JP2014131966A

JP2014131966A - ドセタキセル含有医薬組成物

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Publication number: JP2014131966A
Application number: JP2013000104A
Authority: JP
Inventors: Tomoharu Takeda; 智治竹田; Takayo Tsuruyama; 貴世鶴山; Yu Yoshioka; 祐吉岡
Original assignee: NAGASE IYAKUHIN KK
Current assignee: NAGASE IYAKUHIN KK
Priority date: 2013-01-04
Filing date: 2013-01-04
Publication date: 2014-07-17
Anticipated expiration: 2033-01-04
Also published as: JP6076744B2; WO2014106943A1

Abstract

【課題】ドセタキセルを有効成分として含有し、安定性に優れ長期保管が可能な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】有効成分としてドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、組成物のｐＨが２．７〜３．４であることを特徴とする医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ドセタキセルを含有する単一液状の安定した医薬組成物に関するものである。

２液製剤「タキソテール点滴静注」が１９９６年１０月９日に承認され、２０１１年１月１４日に１液製剤「ワンタキソテール点滴静注」が追加承認された。ワンタキソテール点滴静注の適応症としては、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌が挙げられる。

ワンタキソテール点滴静注の主な成分は、ドセタキセル、ポリソルベート８０、エタノールである。ドセタキセルは、ワンタキソテール点滴静注の有効成分である。

ドセタキセル（ＣＡＳ１１４９７７−２８−５）は、タキソイドファミリーに属し、１９８６年にパクリタキセルの代替薬として同定された抗新生物薬である。これは、イチイ（セイヨウイチ）の針状葉から抽出された前駆体から開始される半合成過程によって調製される。ドセタキセルは、４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−５，２０−エポキシ−１，７，１０−トリヒドロキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３−イル−３−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートエステルであり、下記の化学式（１）の化学構造を有する。ドセタキセルは、白色または、略白色の粉で、水への溶解度は６〜７μｇ／ｍＬであり難水溶性薬物として知られている。

ドセタキセルは、様々な条件（例えば、温度、酸性媒質、塩基性媒質、酸化剤、還元剤、光条件など）によって変性しやすい化合物であり、変成物（例えば、２−ジベンゾイル−２−ペンタノイルドセタキセル、６−オキソドセタキセル、４−エピドセタキセル、４−エピ−６−オキソドセタキセル等）は、本来の有効成分であるドセタキセルとは異なる薬理学的及び／又は毒性学的プロファイルを示す。このため、ドセタキセルを含有する製剤（以下、ドセタキセル製剤ともいう。）は一般的に保管できる期間が短いという課題があった。

特許文献１には、ドセタキセル、ポリエチレングリコール類、非水溶性溶媒を含むｐＨ２．５〜７の範囲の注射用液状組成物が記載されている。特許文献２には、ポリソルベート８０とドセタキセルの分解阻害剤とを含有させることにより、ドセタキセルの変性物である７−エピドセタキセルの形成を抑えることができることが記載されている。特許文献３には、界面活性剤、無水エタノール及びｐＨ調整剤を含有させ、ｐＨ５以下に調整することによって、ドセタキセル製剤の安定性が向上することが開示されている。しかしながら、これらはいずれも、ドセタキセルの変性を抑えて製剤の長期保管を可能にするためには十分ではなく、より保存安定性に優れたドセタキセル製剤の開発が望まれていた。

特表２００８−５４３７８９号公報特表２００９−５２４７００号公報特表２０１１−５１３２９９号公報

長期間の保管が可能な、より安定性の高いドセタキセル製剤処方を確立すること。特に、４−エピドセタキセルの発生を抑える処方を確立すること。

本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、ドセタキセル及び／又はその薬学的許容可能な塩を含有する医薬組成物のｐＨを２．７〜３．４に調整することで、有効成分の変性を抑えることができることを発見し、さらに検討を重ね、本発明を完成させるに至った。なお、本明細書において、無水状態のドセタキセルを無水ドセタキセルという。

すなわち、本発明は以下に関する。
（１）有効成分としてドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、組成物のｐＨが２．７〜３．４であることを特徴とする医薬組成物。
（２）前記ドセタキセルが、無水ドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする前記（１）に記載の医薬組成物。
（３）クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、酢酸及びシュウ酸からなる群から選択される１種以上を含有することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）注射剤又は点滴静注の形態にあることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。

本発明により、望まれない変性物の形成を抑えて、有効成分であるドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩の安定性を高め、長期間の保管が可能な医薬組成物を提供することができる。

図１は、試験例１の苛酷試験（６０℃／なりゆき相対湿度、４週間）の結果を示す。

有効成分としてドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、組成物のｐＨが２．７〜３．４であることを特徴とする医薬組成物。

本発明において、医薬組成物のｐＨとは、医薬組成物１ｇを水４ｍＬに希釈して得られた液のｐＨを、第十六改正日本薬局方一般試験法の項に記載のｐＨ測定法に従って測定するときの値を意味する。

本発明の別の好ましい態様において、前記医薬組成物のｐＨは、通常ｐＨ２．７〜３．４であり、ドセタキセルの安定性の観点から、好ましくはｐＨ３．０〜３．２である。

本発明のひとつの態様において、ｐＨ調整剤として、有機酸を用いてもよい。前記有機酸としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、これらの有機酸は、無水物であっても、水和物であってもよい。調整するｐＨの値は、上記の範囲であってよい。

本発明のひとつの別の態様において、ドセタキセルの変性阻害剤として、有機酸を用いる。前記有機酸としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、これらの有機酸は、無水物であっても水和物であってもよい。本態様において、前記有機酸の含有量は、特に限定されないが、通常、医薬組成物中０．１〜２００ｍｇ／ｍＬ、ドセタキセルの変性阻害効果の観点から、好ましくは医薬組成物中１〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは医薬組成物中４〜２０ｍｇ／ｍＬである。

本発明の好ましい態様において、前記医薬組成物中のドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、投与する対象の年齢、性別、適用箇所、症状の程度等に応じて適宜選択することができるが、通常、約９０ｍｇ／ｍＬ以下、薬効の観点から、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５〜２５ｍｇ／ｍＬである。

本発明において、薬学的に許容可能な塩としては、特に限定されないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミンとの塩；ピリジン、ピコリンなどの複素環式アミンとの塩；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアルカノールアミンとの塩；シクロへキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミンとの塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどのアルキレンジアミン誘導体との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等のモノカルボン酸との塩；フマル酸、シュウ酸、マレイン酸等の多価カルボン酸との塩；酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸等のオキシカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸との塩；安息香酸との塩等が挙げられる。中性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、グリシン、バリン、ロイシン等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

本発明の好ましい態様において、前記医薬組成物中にドセタキセルの溶解剤としてアルコールを含有させてもよい。薬学的に許容可能なアルコールであれば特に限定されないが、エタノールを好適に用いることができる。ドセタキセルの安定性を高める観点から、本発明に用いる前記エタノールの純度は、９０％以上であることが好ましく、９５％以上であることがより好ましく、無水エタノールであることがさらにより好ましい。

本発明のひとつの態様において、前記アルコールの含有量は、特に限定されないが、通常、医薬組成物中約５０ｖ／ｖ％以下、ドセタキセルの溶解性及び薬学的な許容性の観点から、好ましくは医薬組成物中３０〜５０ｖ／ｖ％、より好ましくは医薬組成物中４５〜５０ｖ／ｖ％である。

本発明の好ましい態様において、前記医薬組成物中に、分散剤として、例えば、非イオン性界面活性剤等の界面活性剤を含有させてもよい。前記非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体等が挙げられる。これらの中でも、特にポリソルベートを用いることが好ましい。

本発明のひとつの態様において、前記非イオン性界面活性剤の含有量は特に限定されず、通常、医薬組成物中約５０ｖ／ｖ％以下、医薬組成物中の成分の分散安定性の観点から好ましくは医薬組成物中３０〜５０ｖ／ｖ％、より好ましくは医薬組成物中４５〜５０ｖ／ｖ％である。

本発明のひとつの好ましい態様において、医薬組成物は、無水ドセタキセル、無水エタノール、無水クエン酸を含有する。各成分の含有量は、上記の通りであってよい。

本発明の医薬組成物の投与方法は特に限定されないが、非経口投与が好ましく用いられる。非経口投与方法としては、例えば、静注（静脈注射）、筋肉注射、または皮下注射等が挙げられる。さらに具体的には、静注で動脈内、腹膜内、髄膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内等に投与してもよく、点滴静脈注射により投与してもよい。

本発明の医薬組成物の剤の形態は、特に限定されないが、注射剤又は点滴静注の形態にあることが好ましい。

本発明の医薬組成物は、所望により、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム等のハロゲンのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩等）又はブドウ糖等を含有させてもよい。滅菌条件下の適当な非経口製剤の製造は、当業者にとって周知の標準的医薬技術によって容易に達成される。

次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。

ドセタキセル含量の測定
（試料溶液の調製）
試料２ｍＬを正確に量り、エタノール（純度９９．５％）２ｍＬを加え、これに希釈液（水／アセトニトリル／酢酸＝１００／１００／０．１（ｖ／ｖ／ｖ））を加えて正確に５０ｍＬとし、試料溶液とする。
（標準溶液の調製）
定量用ドセタキセル約４０ｍｇを精秤し、エタノール（純度９９．５％）２ｍＬを加えて溶かし、これに希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、下記の条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定を実施した。
（測定条件）
装置：Ａｌｌｉａｎｃｅ（日本ウォーターズ製）
カラム：φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍのステンレス管に、３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化剤を充填したものを用いた。
カラム温度：４５℃付近一定
移動相：水／メタノール／アセトニトリル（２１／１６／１３＝ｖ／ｖ／ｖ）混合溶液
検出器：紫外線吸光光度計（２３２ｎｍ）
流量：ドセタキセルの保持時間が約１２分となるように調整した。
（含量の算出）
試料中のドセタキセルの含有量は、下記式により算出した。
ドセタキセル含有量（ｍｇ）＝Ｗｓ×Ａｒ／Ａｓ
Ｗｓ：標準溶液中のドセタキセル含有量（ｍｇ）
Ａｓ：標準溶液のドセタキセルのピーク面積
Ａｒ：測定試料溶液のドセタキセルのピーク面積

ドセタキセル純度の測定
（試料調製）
医薬組成物２ｍＬを正確に量り、エタノール（９９．５％）２ｍＬを加え、これに希釈液（水／アセトニトリル／酢酸＝１００／１００／０．１（ｖ／ｖ／ｖ））を加えて正確に５０ｍＬとし、測定溶液とした。試料溶液１０μＬにつき、下記の条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定を実施した。
（測定条件）
装置：Ａｌｌｉａｎｃｅ（日本ウォーターズ製）
カラム：φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍのステンレス管に、３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化剤を充填したものを用いた。
カラム温度：４５℃付近一定
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエント条件：Ａ／Ｂ＝
（７２／２８）→（７２／２８）（０→９分）
（７２／２８）→（２８／７２）（９→３９分）
（２８／７２）→（０／１００）（３９→４９分）
（０／１００）→（７２／２８）（４９→５０分）
（７２／２８）→（７２／２８）（５０→５５分）
流量：１．２ｍＬ／分
検出器：紫外線吸光光度計（２３２ｎｍ）
（ドセタキセル純度の算出）
試料中のドセタキセルの純度は、試験前のドセタキセルのＨＰＬＣクロマトグラムの面積に対する、試験後のドセタキセルのＨＰＬＣクロマトグラムの面積の比率（％）として算出した。
また、試料中の類縁物質（４−エピドセタキセル）の含有量（％）は、下記式により算出した。
４−エピドセタキセル含有量（％）＝Ａ_Ｕ／Ａ_Ｔ×１００
Ａ_Ｕ：試料中の４−エピドセタキセルのピーク面積
Ａ_Ｔ：検出された全てのピークの総面積（ただし、溶媒ピークを除く）

（実施例１）
無水ドセタキセルを無水エタノール及びポリソルベート８０に溶解させ、無水クエン酸を適量加えてｐＨ２．７に調整し、医薬組成物を得た。
（実施例２）
ｐＨを３．０に調整する以外は、実施例１と同様に行った。
（実施例３）
ｐＨを３．２に調整する以外は、実施例１と同様に行った。
（実施例４）
ｐＨを３．４に調整する以外は、実施例１と同様に行った。
（比較例１）
ｐＨを３．７に調整する以外は、実施例１と同様に行った。

＜試験例１＞
実施例１〜４及び比較例１の医薬組成物を、６０℃／なりゆき湿度で保存し、４週間後にドセタキセル含量及びドセタキセル純度を測定した。結果を表２及び図１に示した。

表中、ドセタキセルの含量（％）^※は、試験開始時のドセタキセル含量に対する値を示し、４−エピドセタキセルの値は、ＨＰＬＣで測定したクロマトグラムのピーク面積比を示した。

実施例１〜４は、比較例１と比較して、医薬組成物中のドセタキセルが安定性試験後も高い純度を維持し、また変性化合物の生成も顕著に少なかった。

本発明により、長期保管が可能なドセタキセル含有医薬組成物を得ることができる。

Claims

有効成分としてドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、組成物のｐＨが２．７〜３．４であることを特徴とする医薬組成物。
前記ドセタキセルが、無水ドセタキセル及び／又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、酢酸及びシュウ酸からなる群から選択される１種以上を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
注射剤又は点滴静注の形態にあることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。