CN1946394B - 用于治疗癌症的可注射组合物 - Google Patents

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Abstract

在此公开了一种用于治疗癌症的可注射组合物，其包括水溶性差的抗癌药以及作为该抗癌药的增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚和SolutolHS15。

Description

用于治疗癌症的可注射组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗癌症、包括水溶性差的抗癌药的可注射组合物。更具体地说，本发明涉及一种用于治疗癌症、包括水溶性差的抗癌药、让该抗癌药显示出改善的溶解性以及大大降低的毒性，同时将有效成分的分解和效价损失减小到最少并防止在为配制而稀释时形成沉淀的可注射组合物。该可注射组合物作为静脉给药的注射剂非常有用。
背景技术
紫杉醇，作为一种代表性的抗癌药，是一种从西方紫杉树的树皮中提取的高度不溶于水的生物碱。紫杉醇是一种促进从微管蛋白二聚体形成微管并使微管稳定而不解聚的抗微管剂。此外，紫杉醇对于卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等具有优异的抗癌效果。
紫杉醇在水中的溶解度非常低(约30μg/ml)并且在物理上不稳定。因此，许多关于紫杉醇的这些问题的研究现在正在积极地进行。尤其是，由于其溶解性差，紫杉醇对于配成注射剂有困难。此外，从抗癌药的稳定性差和所用的增溶剂毒性高的方面来说，常规的紫杉醇注射剂具有很多问题。为了解决这些问题，正在积极进行大量研究。
发明内容
技术问题
出版物PCT/AU93/00599公开了一种通过向紫杉醇中添加有机酸以改善抗癌药的稳定性来制备pH为8.1或8.1以下的紫杉醇注射剂的方法。根据该方法，用作增溶剂的聚氧乙烯蓖麻油衍生物(CremophorEL TM，以下简写为“Cremophor EL”)引起严重的过敏症，并从聚氯乙烯树脂系列(set)分离出增塑剂。因为这些副作用，该可注射的紫杉醇组合物不优选作为注射剂。
为了克服上述问题而不使用Cremophor EL，通过使用磷脂酰胆碱作为增溶剂来制备脂质体制剂。然而，仍然存在溶解度低(0.8mg/ml)的问题，并且该脂质体制剂的稳定性不令人满意。因此，对于大量生产有困难[Pharm.Res.，1994，11(2)，206-212；Pharm.Res.，1994，11(6)，889-896]。
近年来，许多通过将紫杉醇化学地结合到由亲水片段和疏水片断组成的生物可降解的嵌段共聚物上以改善紫杉醇溶解性的研究一直在进行。然而，该方法具有在该共聚物的制备过程中工艺复杂如蒸发和冻干、生产成本增大和生物相容性降低的缺点[JP 116,082；JP 206，815/94；EP 0583955A2]。
以商品名“Taxol”可商购的制剂是已知的。Taxol是其中在无水酒精和Cremophor EL(1∶1)的5ml混合溶液中溶解了30mg紫杉醇的液体。对于给药，将该液体制剂稀释在生理盐水或5％葡萄糖溶液中至0.6～1.2mg/ml的浓度。通过静脉经过6～24小时给予175mg/m3剂量的该稀释物。然而，由于作为增溶剂的Cremophor EL本身是有毒的，所以在对人给药后它引起包括过敏、呼吸困难、面红等在内的严重的毒性。为此，例如，为了将在给予Taxol时引起的过敏降低到最小，预先给予肾上腺皮质激素(地塞米松)、抗组胺剂(苯海拉明)和H2拮抗剂(西咪替丁)。此外，还有起因于不稳定的制剂、由紫杉醇的降解引起的效价损失(titer loss)的问题。Taxol需要在低温下贮存。此外，还报道了由于随着时间的推移形成微细粒子而引起的各种副作用，以至于在给予人之前需要另外的过滤处理。
技术方案
因此，考虑到以上问题做出本发明，并且本发明的一个目的是提供一种用于治疗癌症的、包括水溶性差的抗癌药的可注射组合物，该组合物让该抗癌药显示出改善的溶解性以及大大降低的毒性。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗癌症、将有效成分的分解和效价损失减小到最少并防止在为配制而稀释时形成沉淀、从而非常有效地用作静脉给药的注射剂的可注射组合物。
为了实现本发明的以上目的，提供了一种用于治疗癌症的、包括水溶性差的抗癌药以及作为该抗癌药的增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)和Solutol HS15的可注射组合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，该抗癌药是紫杉醇。
根据本发明的另一个优选的实施方案，用于治疗癌症的可注射组合物具有4～6的pH。
根据本发明的另一个优选的实施方案，用于治疗癌症的可注射组合物进一步包括稳定剂。
根据本发明的另一个优选的实施方案，用于治疗癌症的可注射组合物进一步包括用于调节pH的酸和/或缓冲剂。
根据本发明的另一个优选的实施方案，该稳定剂是选自D-α-生育酚、亚硫酸氢钠和EDTA(钠盐)的至少一种化合物。
根据本发明的另一个优选的实施方案，D-α-生育酚的存在量基于该可注射组合物的总重量为1～10重量％。
根据本发明的另一个优选的实施方案，亚硫酸氢钠或EDTA(钠盐)的存在量基于该可注射组合物的总重量为0.005～0.05重量％。单独或组合地添加亚硫酸氢钠和EDTA(钠盐)。
根据本发明的另一个优选的实施方案，该缓冲剂是pH为4～6的醋酸盐缓冲溶液。
根据本发明的另一个优选的实施方案，该缓冲剂是pH为4～5、含有5～20％(w/v)的海藻糖的醋酸盐缓冲溶液。
根据本发明的另一个优选的实施方案，其中作为增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15的重量比基于所述可注射组合物的总重量为20～40％：10～40％。
附图说明
根据以下结合附图所作的详细描述，将会更清晰地理解本发明的上述和其他目的、特征及其他优点，其中：
图1是显示在本发明的实施例1中制备的组合物的粒度分布的直方图；
图2是显示在本发明的实施例2中制备的组合物的粒度分布的直方图；
图3是显示在本发明的实施例3中制备的组合物的粒度分布的直方图；
图4是显示在本发明的实施例4中制备的组合物的粒度分布的直方图；
图5是显示在本发明的实施例5中制备的组合物的粒度分布的直方图；
图6是显示在本发明的实施例6中制备的组合物的粒度分布的直方图；和
图7是显示在本发明的实施例1～3中制备的组合物在鼠中的药物动力学的曲线图。
具体实施方式
以下将更详细地解释本发明。
在本文中使用的术语“水溶性差的抗癌药”总起来说是指具有低的水溶解度以至于它们没有任何特殊处理就难以用作注射剂的抗癌药，并且旨在包括水溶解度不高于30μg/ml的已知抗癌药和在不久的将来开发的新的抗癌药。这些抗癌药的具体例子包括紫杉醇、氟脲嘧啶、多西他赛、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤等，紫杉醇是优选的。
本发明的可注射组合物包括用于改善抗癌药的水溶性的特殊增溶剂。在本发明中，使用四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15作为增溶剂。特别地，四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠醇聚乙二醇醚)是助溶剂，Solutol HS 15(聚乙烯66012-羟基硬脂酸酯)是表面活性剂。
四氢呋喃聚乙二醇醚是亲水性有机溶剂，没有毒性，并且非常适合于水溶性差的抗癌药的增溶作用。四氢呋喃聚乙二醇醚可商购得到，例如，由Sigma Corporation制造的GIycofuro175。
Solutol HS 15是由BASF Corporation以商品名Solutol HS 15制造的一种表面活性剂，其含有约30％的聚乙二醇和约70％的聚乙二醇酯。Solutol HS 15是无毒的，当与四氢呋喃聚乙二醇醚组合使用时在有效地使水溶性差的抗癌药增溶中起作用。
根据下列工序配制注射剂。首先，在搅拌下将SolutolHS15溶解在升高了温度的水介质中以获得第一溶液。将水溶性差的抗癌药溶解在四氢呋喃聚乙二醇醚中以获得第二溶液。此时，优选将稳定剂添加到第一溶液和/或第二溶液中.适合的稳定剂的选择取决于增溶特性。可以添加到水相的第一溶液中的稳定剂的例子包括亚硫酸氢钠、EDTA(钠盐)等。可以添加到油相的第二溶液中的稳定剂的例子包括油酸、油质的D-α-生育酚等。亚硫酸氢钠是亲水性的还原抗氧化剂，而EDTA(钠盐)是固定少量的金属离子如铁和铜离子以形成螯合物并防止抗癌药自动氧化、从而使抗癌药稳定的稳定剂。抗癌药的这种稳定化能够防止由抗癌药的降解引起的效价损失。此外，油酸和油质的D-α-生育酚通过疏水还原抗氧化机理使抗癌药稳定，从而防止由抗癌药的降解引起的效价损失。
添加的稳定剂的量根据稳定剂的种类而变化。如果使用亚硫酸氢钠和/或EDTA(钠盐)，该量基于可注射组合物的总重量优选为0.005～0.05重量％。另一方面，如果使用D-α-生育酚，该该量基于可注射组合物的总重量优选为1～10重量％。
组成第一溶液的水介质可以进一步包括用于稳定抗癌药的缓冲液。尤其，紫杉醇在pH4～6是稳定的。当三重蒸馏水用作水介质时，组配物的最终pH通常在5～7的范围内。因此，可以使用缓冲剂以将pH调整至4～6，并优选5～5.5。缓冲剂为，例如，pH 4～6的醋酸盐缓冲溶液，或pH 4～5、含有5～20％(w/v)海藻糖的醋酸盐缓冲溶液，其使得水介质的比例相对较低从而提高组配物的物理稳定性。在可注射组合物中水介质的含量优选在10～30％的范围内，但并不特别限于该范围。
添加的四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15的量取决于所用的抗癌药的种类和含量。然而，对于四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15之间的混合比例没有特别的限制。四氢呋喃聚乙二醇醚和SolutolHS 15的重量比基于可注射组合物的总重量优选为20～40％：10～40％。在此范围内，可以有效地使水溶性最差的抗癌药增溶。
将第一溶液慢慢地滴加到第二溶液中，然后将该混合物的pH调整到弱酸性范围，优选4～6，并且更优选5～5.5。该混合物的pH范围根据所用的抗癌药的种类变化。将pH调整到这些范围是为了克服随时间的推移抗癌药的不稳定性，也就是说，防止由抗癌药的降解引起的效价损失。用于调整最终溶液的酸性的pH调整剂的例子包括，但不特别地限于，各种酸如醋酸、柠檬酸、磷酸、抗坏血酸、葡糖酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸和它们的盐，并优选醋酸。
在临床给药之前将用于治疗癌症的可注射组合物用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释5～20倍。要求抗癌药在贮存期间具有一致稳定性。此外，当稀释用于临床给药时，抗癌药必须物理且稳定地分散，即使在给定的时间段之后在粒度分布上也没有大的变化。
作为紫杉醇稳定性实验的结果，在pH 4～6、48小时，紫杉醇的残余百分率不低于98％，并且特别是在pH 5左右不低于99％。因此，确认紫杉醇是非常稳定的(参见表1)。
从表4和表5可以看出，即使在30天的长期贮存后本发明的可注射组合物也非常稳定.也可以确认，在室温和40℃抗癌药的残余百分率为约97％或更高。因此，确认抗癌药随时间和温度的变化是稳定的。
在下列实施例中，将可注射组合物用5％葡萄糖溶液稀释5倍，然后在稀释后24小时测量粒度分布。结果，抗癌药是物理且稳定地分散的，即使在给定的时间段之后在粒度分布上也没有大的变化。此结果说明，本发明的用于治疗癌症的可注射组合物将会对临床给药非常有效。
实施例
现在将结合下列实施例更为详细地描述本发明。但是，给出这些实施例是为了说明本发明，而不应解释成为限制本发明的范围。
实施例1和2：含有紫杉醇、溶液佐剂和表面活性剂的纳米分散乳液的制备
<实施例1>
将40g聚乙二醇66012-羟基硬脂酸酯(40重量％，以下称之为“Solutol HS 15”)添加到18ml、pH4.1的醋酸盐缓冲溶液，然后在搅拌下在升高的温度下溶解以获得第一溶液。分别地，将600mg(0.6重量％)紫杉醇溶解在34g(34重量％)四氢糠醇聚乙二醇醚(以下称之为“四氢呋喃聚乙二醇醚”)中以获得第二溶液。
将第二溶液慢慢地滴加到第一溶液中，并添加2N醋酸直到最终体积达到100ml为止。将该混合物在60℃加热10分钟并搅拌3小时以获得最终溶液。最终溶液的pH为5.14。
<实施例2>
除了使用含20％(w/v)海藻糖的醋酸盐缓冲溶液(pH 4.1)代替pH4.1的醋酸盐缓冲溶液外，重复实施例1的工序。最终溶液的pH为5.28。
实施例3和4：含有紫杉醇、油、溶液佐剂和表面活性剂的纳米分散乳液的制备
<实施例3>
将40g(40重量％)Solutol HS 15添加到18ml、pH 4.1的醋酸盐缓冲溶液中，然后在搅拌下在升高的温度下溶解以获得第一溶液。分别地，将600mg(0.6重量％)紫杉醇溶解在28g(28重量％)四氢呋喃聚乙二醇醚和6g(6重量％)油酸的混合溶液中以获得第二溶液。
将第二溶液慢慢地滴加到第一溶液中，并添加2N醋酸直到最终体积达到100ml为止。将该混合物在60℃加热10分钟并搅拌3小时以获得最终溶液。最终溶液的pH为5.01。
<实施例4>
除了使用含20％(w/v)海藻糖的醋酸盐缓冲溶液(pH 4.1)代替pH4.1的醋酸盐缓冲溶液外，重复实施例3的工序。最终溶液的pH为5.28。
实施例5和6：含有紫杉醇、稳定剂、溶液佐剂和表面活性剂的紫杉醇注射剂的制备
<实施例5>
将40g(40重量％)Solutol HS 15添加到18ml、pH 4.1的醋酸盐缓冲溶液中，然后在搅拌下在升高的温度下溶解以获得第一溶液。分别地，将600mg(0.6重量％)紫杉醇溶解在28g(28重量％)四氢呋喃聚乙二醇醚和6g(6重量％)D-α-生育酚的混合溶液中以获得第二溶液。
将第二溶液慢慢地滴加到第一溶液中，并添加2N醋酸直到最终体积达到100ml为止.将该混合物在60℃加热10分钟并搅拌3小时以获得最终溶液。最终溶液的pH为5.08。
<实施例6>
将0.01g(0.01重量％)亚硫酸氢钠和0.01g(0.01重量％)EDTA(钠盐)添加到18ml、pH 4.1的醋酸盐缓冲溶液中，然后向其中添加40g(40重量％)Solutol HS 15。将形成的混合物在搅拌下在升高的温度下溶解以获得第一溶液。分别地，将600mg(0.6重量％)紫杉醇溶解在34g(34重量％)四氢呋喃聚乙二醇醚中以获得第二溶液。
将第二溶液慢慢地滴加到第一溶液中，并添加2N醋酸直到最终体积达到100ml为止。将该混合物在60℃加热10分钟并搅拌3小时以获得最终溶液。最终溶液的pH为5.09。
<试验实施例1>
紫杉醇随pH值变化的稳定性试验
为了制备在稳定pH值的紫杉醇注射剂，进行了紫杉醇随pH值变化的稳定性试验。使用四氢呋喃聚乙二醇醚和Solutol HS 15完全溶解紫杉醇，然后稀释在pH 3～8的McIlvaine缓冲剂中。让该稀释物在40℃静置。24小时和48小时后，通过HPLC测量紫杉醇的残余百分率。结果示于下面的表1中。
<表1>紫杉醇在各pH值的稳定性
  pH   初始残余百分率(0小时)(％)   24小时后的残余百分率(％)   48小时后的残余百分率(％)
  3   100   99.239   97.509
  4   100   99.025   98.221
  5   100   99.414   99.292
  6   100   98.765   98.183
  7   100   96.109   94.344
  8   100   77.297   57.38
从表1可以看出，比较紫杉醇随时间推移在各pH值的残余百分率，紫杉醇在pH4～6是稳定的。从该结果确定，通过添加适当的酸将紫杉醇的pH优选调整到5～5.5的范围内。
<试验实施例2>
粒度分布的测量
如上所述，在临床给药之前用生理盐水或5％葡萄糖溶液将本发明的可注射组合物稀释5～20倍。在该试验实施例中，为了确定随着时间的推移紫杉醇在稀释物中的物理稳定性即沉淀的形成，用5％葡萄糖溶液将在实施例1～6中制备的可注射组合物稀释5倍，然后测量粒度分布。在让稀释物静置24小时后，再次测量粒度分布。结果示于表2和图1～6中。
<表2>稀释之后0小时和24小时的平均粒度
  实施例号   稀释后即刻的平均粒度(nm)   稀释后24小时的平均粒度(nm)
  1   12.7   12.0
  2   13.1   13.2
  3   12.7   21.8
  4   21.7   6880.1
  5   15.7   16.3
  6   12.5   13.5
从表2和图1～6可以明显地看出，由于粒度在稀释之后增大，由于溶液稳定性的降低而发生颗粒的聚集和沉淀，导致粒度的进一步增大。除了其中包括油酸和海藻糖的实施例4的可注射组合物外，在稀释之后24小时实施例1、2、3、5和6的可注射组合物的粒度分布的变化不很大。因此，可以确认，本发明的可注射组合物在为给药而被稀释之后的给定时间段是物理上且稳定地分散的。认为实施例4的可注射组合物的粒度的增大是由于添加油酸和油状海藻糖使紫杉醇的溶解度减小的结果。
<试验实施例3>紫杉醇可注射组合物的药物动力学(使用白鼠)
使用SD白鼠(雄性，体重：230～260g)来测试紫杉醇可注射组合物的药物动力学。将PE-10管插到每只鼠的股静脉中。在将5mg/kg在实施例1～3中制备的各制剂通过PE-10管注入到鼠中之后，在各个时间点抽取血样。分析紫杉醇的血液浓度。实验结果示于表3和图5中。
<表3>药物动力学参数
  实施例号   V<sub>d</sub>(ml)   K<sub>10</sub>(1/ml)   T<sub>1/2β</sub>(min)   AUC(μg·min/ml)   Cl(ml/min)
  1   23.343±1.375   0.130±o.023   36.586±5.664   404.727±73.069   3.027±0.532
  2   22.053±3.709   0.145±0.016   34.901±3.935   381.203±27.705   3.159±o.224
  3 21.903±1.383   0.144±0.031   42795±12.771   386.586±59.042   3.141±0480
<试验实施例4>紫杉醇的残余百分率随时间变化的测量
在长期贮存后测量在实施例1～3中制备的紫杉醇可注射组合物。具体地说，让各紫杉醇可注射组合物在室温(表4)和40℃(表5)静置贮存0、6、13、20和30天。通过HPLC测量组合物的残余百分率。测量结果示于下面的表4和表5中。
<表4>紫杉醇在室温下的残余百分率(％，n＝5)
  实施例号   初始时   6天后   13天后   20天后   30天后
  1   100   99.947±0.402   98.743±0.293   97.447±0.434   98.891±0.233
  2   100   100.216±0.320   99.110±0.425   98.707±0.545   99.688±0.435
  3   100   99.930±0.379   99.731±0.529   98.283±0.422   100.154±0.340
<表5>紫杉醇在40℃下的残余百分率(％，n＝5)
  实施例号   初始时   6天后   13天后   20天后   30天后
  1   100   99.101±0.320   98.337±0.235   97.566±0.159   97.696±0.321
  2   100   98.985±0.534   97.845±0.485   97.121±0.079   98.362±0.279
  3   100   100.034±0.513   98.847±0138   98.475±0.550   99.361±0.287
从表4和表5可以看出，本发明的所有紫杉醇可注射组合物在室温和40℃下都非常稳定。
工业适用性
从以上描述可以明显地看出，由于本发明的可注射组合物包括水溶性差的抗癌药和适合的药学上允许的低毒增溶剂，所以它显示出改善的溶解性以及大大降低的毒性。此外，由于本发明的可注射组合物进一步包括用于将pH调整到最佳范围的酸和缓冲剂以及稳定剂，所以它可将有效成分的分解和效价损失减小到最少，并防止在为配制而稀释时形成沉淀。因此，本发明的可注射组合物作为静脉给药的注射剂非常有用。
尽管为了说明的目的已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领域的技术人员会意识到，在不脱离在附带的权利要求中所公开的本发明的范围和精神的情况下可以做出各种修改、添加和替换。

Claims (6)

1.一种用于治疗癌症的可注射组合物，其包括：
水溶性差的抗癌药；
作为该抗癌药的增溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚和聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯，
用于pH调节的缓冲剂，
其中所述抗癌药是紫杉醇，
其中四氢呋喃聚乙二醇醚和聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯的重量比基于所述可注射组合物的总重量为28～34％∶10～40％，
其中所述缓冲剂是pH为4～6的醋酸盐缓冲溶液或者pH为4～5、含有5～20％(w/v)海藻糖的醋酸盐缓冲溶液。
2.根据权利要求1的可注射组合物，其中所述可注射组合物具有4～6的pH。
3.根据权利要求1的可注射组合物，其进一步包括稳定剂。
4.根据权利要求3的可注射组合物，其中所述稳定剂是选自D-α-生育酚、亚硫酸氢钠和EDTA钠盐的至少一种化合物。
5.根据权利要求4的可注射组合物，其中D-α-生育酚的存在量基于所述可注射组合物的总重量为1～10重量％。
6.根据权利要求4的可注射组合物，其中亚硫酸氢钠或EDTA钠盐的存在量基于所述可注射组合物的总重量为0.005～0.05重量％，并且单独或组合地添加亚硫酸氢钠和EDTA钠盐。
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