JP2007531725A - 癌治療用の注射可能な組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、水難溶性の抗癌剤と、前記抗癌剤の可溶化剤としてグリコフロール及びSolutol HS15とを含有する癌治療用の注射可能な組成物を開示する。
【選択図】図5
【選択図】図5
Description
本発明は、水難溶性の抗癌剤を含有する癌治療用の注射可能な組成物に関する。より詳細には、本発明は、水難溶性の抗癌剤の溶解度を改善するとともに、毒性を大きく緩和させるだけでなく、活性成分の分解及び力価のロスを最小化させ、製剤化のために希釈するとき、沈殿物の形成を防止することができるようにした、人体静脈内への注射剤としてがん治療のために非常に有用な注射剤組成物に関する。
水難溶性の代表的な抗癌剤であるパクリタキセルは、西洋イチイ(yew)の木皮から抽出したアルカロイド(alkaloid)であり、細管2重合体から微細管の形成を促進し、脱重合化を防止することにより、微細管を安定化させる抗微細管剤(antimicrotubule agent)である。さらに、パクリタキセルは、卵巣がん、乳がん、頭・頸部がん、及び非小細胞性肺がんなどに卓越な抗がん効果を有している。
しかし、前記パクリタキセルは、水に対する溶解度(約30μg/ml)が非常に低く、物理的に不安定であるため、これに関して多くの研究が進められている。特に、前記パクリタキセルは、その難溶性のために注射剤に適用することが難しく、また、パクリタキセルの注射剤は、抗癌剤の安定性の問題及び可溶化剤の使用による高い毒性など多くの問題を有しているため、これを解決するための研究が活発に進められている。
従来、抗癌剤の安定性向上のためにパクリタキセルに有機酸を添加して溶液のpHを8.1以下に調整する方法が公開特許公報PCT/AU93/00599に開示されている。しかし、前記方法において、可溶化剤として使用されるポリオキシエチレン・カスターオイル誘導体(Cremophor EL TM、以下‘Cremophor EL’と称する)は、深刻な過敏反応を誘発し、ポリ塩化ビニル樹脂セットから可塑剤を遊離させるなどの副作用を有しているので、前記注射剤組成物は注射剤として好ましくない。
而して、前記の問題点を改善するために、可溶化剤としてホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)などを使用して製造したリポゾーム(liposome)製剤は、Cremophor ELの使用を排除することができたが、依然として低い溶解度の問題(0.8mg/ml)が改善されなく、前記リポゾーム製剤の安定性も問題になり、従って大量生産が難しくなっている(Pharm. Res., 1994, 11(2), 206〜212;Pharm. Res., 1994, 11(6), 889〜896)。
最近、可溶化剤として親水性及び疎水性部分で構成された生分解性ブロック共重合体(block copolymer)にパクリタキセルを化学的に結合させ、溶解度を改善させる研究も進行められている。しかし、前記方法は、疎水性及び親水性の2高分子の重合と、製剤過程での脱溶媒(evaporation)、冷凍乾燥などの製剤工程の難度、これによるコストアップ、さらに、生体適合性の低下などの問題で、抗癌剤として使用することに難点がある(JP116082;JP206815/94;EP0583955A2)。
現在、タキソール(Taxol)という商品名で市販されている製剤が開示されているが、前記製剤はパクリタキセル30mgを無水アルコール/Cremophor EL(1:1)混合液5mlに溶解させて液剤とし、投与する時は、生理食塩水或は5%ブドウ糖溶液によって0.6〜1.2mg/mlの濃度に希釈して175mg/m3の容量ほどを6〜24時間に掛けて静脈内に点滴投与する。しかし、前記可溶化剤として使用されるCremophor ELは、それ自体に毒性を包含しているので、人体投与の時、過敏症(hypersensitivity)、呼吸困難(dyspnea)、及び紅潮(flushing)などの深刻な毒性を誘発する。このような理由により、例えばタキソール投与時に現れる副作用である過敏反応を最小化するために、副腎皮質ホルモン剤(Dexamethasone)、抗ヒスタミン剤(Diphenhydramine)、H2拮抗剤(Cimetidine)を事前投与しているのが実情である。なお、製剤の安定性が劣りパクリタキセルの分解によって力価(titer)が低下する問題点があるので、低温状態での保管を要し、さらに、経時変化により微粒子が発生するので、人体投与に先立ってろ過過程を必ず経らねばならないなど様々な副作用が報告されている。
本発明は、前記従来技術に有する問題を解決するために案出されたもので、その目的は、水難溶性の抗癌剤の溶解度の改善と同時に、毒性を大きく緩和させた癌治療用の注射可能な組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、活性成分の分解及び力価のロスを最小化し、製剤化のために希釈する場合の沈殿物の形成を防止することができ、人体の静脈内に投与する注射剤として非常に有用な癌治療用の注射可能な組成物を提供することにある。
前記の目的を達成するために、本発明は、水難溶性の抗癌剤を含有する癌治療用の注射可能な組成物において、前記水難溶性の抗癌剤の可溶化剤として、グリコフロール及びSolutol HS15を包含してなる癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記抗癌剤がパクリタキセルである癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記注射剤組成物がpH4〜6に調整される癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記注射剤組成物が安定化剤をさらに含有する癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記注射剤組成物がpHを調節するために所定の酸及び/又は緩衝剤を包含する癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記安定化剤がD-α-トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム、EDTA(ナトリウム塩)から選択される少なくとも1種を包含する癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、 前記D-α-トコフェロールの含量は、全体注射剤組成物の重量対比1〜10重量%である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記重亜硫酸ナトリウム、又は、EDTA(ナトリウム塩)の含量は、全体注射剤組成物の重量対比各々0.005〜0.05重量%であって、単独又は混合して添加される癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記緩衝剤がpH4〜6の酢酸緩衝溶液である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記緩衝剤はトレハロースが5〜20%(w/v)含有されたpH4〜5の酢酸緩衝溶液である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
本発明は、好ましくは、前記可溶化剤としてグリコフロール:Solutol HS15の比は、全体注射剤組成物の重量対比20〜40%:10〜40%である癌治療用の注射可能な組成物を提供する。
以下、本発明の内容をより詳細に説明する。
本発明において、水難溶性の抗癌剤は、水に対する溶解度が低いため、特定加工のない、そのままの状態では、注射剤としての使用が困難な抗癌剤を総称する。即ち、通常的に溶解度が30μg/ml以下の抗癌剤で、既に知られている抗癌剤又はこれから開発される如何なる抗癌剤もこれに包含される。このような抗癌剤の具体的な例を挙げると、パクリタキセル(paclitaxel)、フルオロウラシル(fluorouracil)、ドセタキセル(docetaxel)、エトポシド(etoposide)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、メルカプトプリン(mercaptopurine)などがある。
本発明の注射剤組成物は、前記抗癌剤の水に対する溶解度を高めるために特定の可溶化剤を導入する。本発明において、グリコフロールとSolutol HS15は可溶化剤として使用される。特に、グリコフロール(テトラヒドロフルフリール・アルコール・ポリエチレングリコール・エーテル(tetrahydrofurfuryl alcohol polyethyleneglycol ether)は溶解補助剤として使用され、Solutol HS15(ポリエチレン 660 12-ヒドロキシステアレート)は界面活性剤として使用される。
グリコフロールは、親水性有機溶媒として毒性がなく、水難溶性の抗癌剤を可溶化するにおいて非常に好適な溶媒である。グリコフロールは、現在商業的に市販されている製剤であり、代表的な商品としてはシグマ社のグリコフロール75がある。
Solutol HS15は、BASF社から製造される界面活性剤の商品名であって、約30%のポリエチレングリコールと約70%のポリエチレングリコール・エーテルを含有し、毒性がなく、グリコフロールと共に使用する場合、極めて効果的に水難溶性の抗癌剤を可溶化させる役割を果たすことができる。
注射剤の製造工程は、先ず、Solutol HS15を加温攪拌することにより水相溶液を得てこれを第1溶液とし、水難溶性の抗癌剤をグリコフロールに溶解させて得た溶液を第2溶液として、各溶液を製造した後、溶解特性によって選択される安定化剤を第1溶液及び/又は第2溶液に各々、又は一緒に添加するのが好ましい。前記において、溶解特性により選択される安定化剤の例を挙げると、水相の第1溶液に添加することができる安定化剤としては、重亜硫酸ナトリウム、EDTA(ナトリウム塩)などがあり、油相の第2溶液に添加されることができる安定化剤としては、オレイン酸(oleic acid)、油相のD-α-トコフェロールなどが挙げられる。重亜硫酸ナトリウムは親水性の還元性抗酸化剤であり、EDTA(ナトリウム塩)は金属イオンを固定する安定剤であって鉄、銅のような微量金属とキレート化合物を形成し、抗癌剤の自動酸化を防止する作用機作により抗癌剤を安定化させ、分解による力価のロスを防止することができる。なお、オレイン酸、油相のD-α-トコフェロールは、親油性の還元性抗酸化の作用機作により抗癌剤を安定化させて分解による力価のロスを防止することができる。
前記のような安定化剤は、その種類によって添加される含量に差異がある。重亜硫酸ナトリウム及び/又はEDTA(ナトリウム塩)が使用される場合には、全体注射剤組成物の重量対比、それぞれ0.005〜0.05重量%の添加で充分であり、D-α-トコフェロールが使用される場合には、全体注射剤組成物の重量対比、1〜10重量%の範囲で添加することが好ましい。
なお、前記第1溶液を構成する水相は、抗癌剤の安定化のために緩衝溶液を包含することができる。特に、パクリタキセルの場合、pH4〜6の間には安定するが、水相で第3次蒸留水を使用して製剤化する場合、通常的に製剤の最終pHは、5〜7の範囲内である。従って、pHの範囲をpH4〜6、より好ましくはpH5〜5.5に調整するために緩衝剤を使用することができ、このような緩衝剤の例を挙げると、pH4〜6の酢酸緩衝溶液、又は水相の比を相対的に少なくして製剤の物理的な安定性を改善するために、トレハロースを5〜20%(w/v)含有するpH4〜5の酢酸緩衝溶液が挙げられる。このような水相の全体注射剤組成物内における含量は、特別な限定を必要としないが、好ましくは10〜30重量%である。
グリコフロールとSolutol HS15の混入量は、使用される抗癌剤の種類及び含量により差異があるので特別に限定する必要はないが、好ましくは、全体注射剤組成物の重量対比20〜40%:10〜40%の比で添加される。前記の組成比の範囲内である場合、水難溶性の殆どの抗癌剤を効率的に可溶化させることができる。
前記のように調製された前記第1溶液に前記第2溶液を徐々に滴加して混和した後、具体的な抗癌剤によって異なるが、好ましくは最終液のpHは弱酸性の範囲、より好ましくはpH4〜6であり、さらに好ましくはpH5〜5.5の範囲で調節するのが好適である。このように、pHを前記の範囲で調節する理由は、通常使用される抗癌剤は時間の経過による安定性低下の問題、つまり、抗癌剤の分解による力価のロスを減少させるためである。このように最終液の酸度を調節するためのpH調節剤は、特別に限定されないが、各種の酸、例えば、酢酸、クエン酸(citric acid)、燐酸、アスコルビン酸(ascorbic acid)、グルコン酸(gluconic acid)、こはく酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、及び、乳酸(lactic acid)などと、これらの塩を利用することができる。好ましくは酢酸を使用する。
前記癌治療用の注射可能な組成物は、実際の臨床投与の時、生理食塩水又は5%ブドウ糖溶液に約5〜20倍ほどに希釈して点滴される。抗癌剤は、保存時の安定性だけでなく、実際の臨床投与のために前記注射剤組成物を希釈する場合にも、特に、粒度分布において変化が大きくないので、一定時間が経過した後にも物理的に安定した状態で分散されることが要求される。
前記組成により調製されたパクリタキセルを対象にして安定性を実験した結果、pH4〜6において、48時間後の残存率が98%以上を示し非常に安定的であることが確認された。特に、pH5の近傍においては、99%以上を示し、極安定的であることを確認することができた。(次の実施例に記載の表1参照)
なお、同表4と5を参照するとき、30日間の長期間保存の場合にも、本発明による注射剤組成物は極安定的であることが確認でき、常温と40℃の温度においても抗癌剤の残存率が約97%以上を示しているので、経時及び温度に対する安定性も確認することができた。
また、次の実施例で前記注射剤組成物を5倍の5%ブドウ糖溶液に希釈した後の時間経過による粒度分布を測定した結果によって、希釈した直後と24時間の間静置した時の粒度分布において変化が大きくないので、一定時間の経過後にも物理的に安定的に分散されていることが確認できた。このような結果は、本発明の癌治療用の注射可能な組成物が実際の臨床投与の時にも非常に効果的であることを示唆している。
[実施例]
[実施例]
以下、本発明の内容を実施例によってより詳細に説明する。ただし、これらの実施例は、本発明の内容を理解するために提示されるのみで、本発明の権利範囲はこれらの実施例に限定されない。
実施例1及び2:パクリタキセル、溶解補助剤及び界面活性剤を含有するナノ分散体の調製
ポリエチレン・グリコール660 12-ヒドロキシステアレート40g(40wt%、以下、Solutol HS15と称する。)をpH4.1の酢酸緩衝溶液18mlに入れて、加温攪拌により溶解させて第1溶液を得た。別途にテトラヒドロフルフリール・アルコール・ポリエチレングリコール・エーテル(以下、グリコフロールと称する。)34g(34wt%)にパクリタキセル600mg(0.6wt%)を溶解させて第2溶液を得た。
前記第1溶液に第2溶液を徐々に滴加して混和した後、2N酢酸で最終体積が100mlになるよう調整した。この混合液を60℃で10分間加温し、3時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。 調製された最終溶液のpHは5.14であった。
実施例1と同一の方法に従って調製するが、pH4.1の酢酸緩衝溶液の代りに、トレハロース20%(w/v)が含有されたpH4.1の酢酸緩衝溶液を使用した。調製された最終溶液のpHは5.28であった。
実施例3及び4:パクリタキセル、オイル、溶解補助剤及び界面活性剤を含有するナノ分散体エマルジョンの調製
40gの Solutol HS15(40wt%)をpH4.1の酢酸緩衝溶液18mlに入れて、加温攪拌により溶解させて第1溶液を得た。次いでグリコフロール28g(28wt%)とオレイン酸6g(6wt%)を混合した溶液にパクリタキセル600mg(0.6wt%)を溶解させて第2溶液を得た。
前記第1溶液に第2溶液を徐々に滴加して混和した後、2N酢酸で最終体積が100mlになるよう調整した。この混合液を60℃で10分間加温し、3時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。調製された最終溶液のpHは5.01であった。
実施例3と同一の方法に従って調製するが、pH4.1の酢酸緩衝溶液の代りに、トレハロース20%(w/v)が含有されたpH4.1の酢酸緩衝溶液を使用した。調製された最終溶液のpHは5.28であった。
実施例5及び6:パクリタキセル、安定化剤、溶解補助剤及び界面活性剤を含有するパクリタキセル注射剤の調製
40gの Solutol HS15(40wt%)をpH4.1の酢酸緩衝溶液18mlに入れて、加温攪拌により溶解させて第1溶液を得た。別途にグリコフロール28g(28wt%)とD-α-トコフェロール6g(6wt%)を混合した溶液にパクリタキセル600mg(0.6wt%)を溶解させて第2溶液を得た。
前記第1溶液に第2溶液を徐々に滴加して混和した後、2N酢酸で最終体積が100mlになるよう調整した。この混合液を60℃で10分間加温し、3時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。調製された最終溶液のpHは5.08であった。
pH4.1の酢酸緩衝溶液18mlに重亜硫酸ナトリウム0.01g(0.01wt%)とEDTA(ナトリウム塩)0.01g(0.01wt%)を入れて溶解させた後、40gのSolutol HS15(40wt%)を入れて加温攪拌により溶解させて第1溶液を得た。別途にグリコフロール34g(34wt%)にパクリタキセル600mg(0.6wt%)を溶解させて第2溶液を得た。
前記第1溶液に第2溶液を徐々に滴加して混和した後、2N酢酸で最終体積が100mlになるよう調整した。この混合液を60℃で10分間加温し、3時間に掛けて攪拌して最終液を調製した。調製された最終溶液のpHは5.09であった。
<試験例1> pH値の変化によるパクリタキセルの安定性試験
安定的なpH値でパクリタキセル注射剤を調製するために、pH値の変化によるパクリタキセルの安定性を試験した。グリコフロールとSolutol HS15を利用してパクリタキセルを完全に可溶化させた後、pH3〜8の範囲にあるMcIlvaine緩衝溶液に希釈して40℃で静置し、24時間と48時間後にHPLCを利用してパクリタキセルの残存率を測定した。その結果を以下の表1に示した。
安定的なpH値でパクリタキセル注射剤を調製するために、pH値の変化によるパクリタキセルの安定性を試験した。グリコフロールとSolutol HS15を利用してパクリタキセルを完全に可溶化させた後、pH3〜8の範囲にあるMcIlvaine緩衝溶液に希釈して40℃で静置し、24時間と48時間後にHPLCを利用してパクリタキセルの残存率を測定した。その結果を以下の表1に示した。
前記表1のように、いろいろなpH値の時間経過によるパクリタキセルの残存率を比較してみると、pH4〜6においてパクリタキセルが安定していることが確認された。従って、前記結果からパクリタキセル注射剤を調製するとき、適当な酸を加えることにより注射剤のpHを5〜5.5に調整するべく決定した。
<試験例2> 粒度分布の測定
臨床投与の時は約5〜20倍の生理食塩水又は5%ブドウ糖溶液に希釈して点滴するので、希釈液内におけるパクリタキセルの物理的な安定性、つまり、時間の経過による沈殿物形成の有無を確認する試験を行った。即ち、前記実施例において調製されたパクリタキセル注射剤を5倍の5%ブドウ糖溶液に希釈した直後に、粒度分布を測定し、24時間静置した後に改めて粒度分布を測定した。測定結果を表2と別添の図1〜6に示した。
臨床投与の時は約5〜20倍の生理食塩水又は5%ブドウ糖溶液に希釈して点滴するので、希釈液内におけるパクリタキセルの物理的な安定性、つまり、時間の経過による沈殿物形成の有無を確認する試験を行った。即ち、前記実施例において調製されたパクリタキセル注射剤を5倍の5%ブドウ糖溶液に希釈した直後に、粒度分布を測定し、24時間静置した後に改めて粒度分布を測定した。測定結果を表2と別添の図1〜6に示した。
前記表2と図1〜6に示したように、希釈後の粒度変化、特に、粒度が増加する場合は、溶液内におけるパクリタキセルの安定性の低下により粒子間の凝集と沈殿によって粒度が増加することもある。従って、前記試験の結果、オレイン酸とトレハロースを添加した実施例4以外の実施例1、2、3、5、6は、希釈後24時間静置した場合にも粒度分布に大きな変化がなかったので、本願発明の注射剤組成物は、希釈した後、一定時間が経過しても物理的に安定して分散されていることが確認された。ただし、前記表2における実施例4の粒子度増加の原因は、油相であるオレイン酸及びトレハロースの影響でパクリタキセルの溶解度の低下によると推定される。
<試験例3> 白ラットを利用したパクリタキセル注射剤組成物の薬物動態試験
SD系白ラット(雄性、体重:230〜260g)を使用してパクリタキセル注射剤組成物の薬物動態試験を行った。白ラットの大腿部静脈にPE−10チューブを挿入して前記実施例1〜3の製剤を5mg/kgになるように注射した後、時間別に採血して血中濃度を分析した。試験結果は下記表3と別添図5に示した。
SD系白ラット(雄性、体重:230〜260g)を使用してパクリタキセル注射剤組成物の薬物動態試験を行った。白ラットの大腿部静脈にPE−10チューブを挿入して前記実施例1〜3の製剤を5mg/kgになるように注射した後、時間別に採血して血中濃度を分析した。試験結果は下記表3と別添図5に示した。
<試験例4> パクリタキセル注射剤の時間経過による残存率の測定
前記実施例1〜3において調製したパクリタキセル注射剤組成物を長期間保存するときのパクリタキセル残存率を測定した。前記パクリタキセル注射剤組成物を常温(表4)と40℃(表5)において0日、6日、13日、20日と30日間静置した後、HPLCを利用して残存率を測定した。前記の測定結果は下記の表4と5に示した。
前記実施例1〜3において調製したパクリタキセル注射剤組成物を長期間保存するときのパクリタキセル残存率を測定した。前記パクリタキセル注射剤組成物を常温(表4)と40℃(表5)において0日、6日、13日、20日と30日間静置した後、HPLCを利用して残存率を測定した。前記の測定結果は下記の表4と5に示した。
前記表4と5の試験におけるパクリタキセルの残存率測定結果は、常温と40℃において、本発明による全てのパクリタキセル注射剤組成物は非常に安定していることを示している。
本発明によると、水難溶性の抗癌剤を薬剤学的に許容される低毒性の可溶化剤を用いて適切に混合することにより、抗癌剤の溶解度を改善するとともに、毒性を多きく緩和させることができる。また、ここに酸及び緩衝剤を添加してpHを適当な範囲に調節するか、安定化剤を添加する場合には、活性成分の分解及び力価のロスを最小化し、製剤化のために希釈する時、沈殿物の形成を防止することができるので、人体静脈内への注射剤として非常に有用である。
Claims (11)
- 水難溶性の抗癌剤と、前記抗癌剤の可溶化剤としてグリコフロール(glycofurol)及びSolutol HS15とを含むことを特徴とする癌治療用の注射可能な組成物。
- 抗癌剤が、パクリタキセル(paclitaxel)であることを特徴とする請求項1に記載の注射可能な組成物。
- pH4〜6であることを特徴とする請求項1又は2に記載の注射可能な組成物。
- 安定化剤をさらに含有することを特徴とする請求項1又は2に記載の注射可能な組成物。
- pHを調節するために酸及び/又は緩衝剤をさらに含有することを特徴とする請求項1又は2に記載の注射可能な組成物。
- 安定化剤が、D-α-トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム(sodium bisulfite)、EDTA(ナトリウム塩)から選択される少なくとも1種の化合物であることを特徴とする請求項4に記載の注射可能な組成物。
- D-α-トコフェロールが、注射可能な組成物の全重量に対して1〜10重量%で含有されることを特徴とする請求項6に記載の注射可能な組成物。
- 重亜硫酸ナトリウム又はEDTA(ナトリウム塩)が、注射可能な組成物の全重量に対して各々0.005〜0.05重量%で含有され、前記重亜硫酸ナトリウム又はEDTA(ナトリウム塩)が単独又は組み合わせて添加されることを特徴とする請求項6に記載の注射可能な組成物。
- 緩衝剤が、pH4〜6の酢酸緩衝溶液であることを特徴とする請求項5に記載の注射可能な組成物。
- 緩衝剤が、5〜20%(w/v)のトレハロース(trehalose)が含有されたpH4〜5の酢酸緩衝溶液であることを特徴とする請求項5に記載の注射可能な組成物。
- グリコフロール:Solutol HS15が、注射可能な組成物の全重量に対して20〜40%:10〜40%の重量比で含有されることを特徴とする請求項1又は2に記載の注射可能な組成物。
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