JP2015521190A - アプレピタント注射製剤 - Google Patents

Abstract

水性の安定な、かつすぐに使用できるアプレピタント製剤が調製される。特に好ましい製剤は、共溶媒及び界面活性剤の相乗作用的な組み合わせを含み、第二の共溶媒を更に含んでもよい。考えられる製剤の最大の利点は、アプレピタントが高濃度で溶解され、長期間にわたる場合でさえも、溶解され、かつ安定な状態を維持することである。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１２年５月２４日に出願された米国仮出願第６１／６５１５０１号及び２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９８２７６号の優先権を主張するものであり、両仮出願は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の技術分野は、人へのアプレピタント投与のための非経口剤形、特に注射剤形である。特に好ましい剤形においては、アプレピタントは安定かつ溶解された形状である。

アプレピタント（５−（［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）モルホリノ］メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン）は、ニューロキニン（ＮＫ１）受容体を阻害することによってその作用を媒介するサブスタンスＰ拮抗薬の部類に属する制吐化合物である。アプレピタントは、ヒトサブスタンスＰ ＮＫ−１受容体で選択的な親和性の高い拮抗薬であり、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ社により製造されている（イメンド（登録商標）という商標名で入手可能)。これは、化学療法により誘発される急性及び遅発性の悪心及び嘔吐の予防及び抑制、並びに術後の悪心及び嘔吐の予防のための経口カプセルとして入手可能である。

アプレピタントは、以下の構造を有する、分子量５３４．４３の、白色〜灰白色の結晶性固体である。

アプレピタントは実際には水に不溶であり、エタノール及び酢酸イソプロピルにやや溶けにくく、アセトニトリルにわずかに可溶である。エタノールを溶媒（残部は水）として用いるアプレピタントの典型的な溶解度データを以下の表１に示す。表から見て取れるように、製薬関連の濃度に到達するのは、典型的には、エタノールの濃度が許容不可能に高い時のみである。

医薬組成物中のアプレピタントの難溶性に関する問題を克服するために、アプレピタントの経口製剤を調製することができ、平均粒径が約１０００ｎｍ未満のナノ粒子組成物（イメンド（商標）、Ｍｅｒｃｋ社）として市販されている。しかし、経口投与した場合のこの組成物のバイオアベイラビリティは、約６０〜６５％にすぎない。

固形状態を操作することによってアプレピタントを可溶化するために複数の試みが為された。例えば、国際公開番号第２００７／０８８４８３号には非晶質性アプレピタントの調製が記載され、その一方で国際公開番号第２００７／１１２４５７号には、２つの結晶形状、すなわち形状Ｉ及び形状ＩＩの混合及びそれらの医薬組成物が開示されている。米国公開特許番号第２０１０／０１５１０３５号には、ポリマー及び不活性ペレットを含有するアプレピタントの医薬組成物が開示されているが、その薬剤の溶解速度はペレットの粒径に依存する。国際公開番号第２００７／１４７１６０号には、アプレピタントの溶解度を高めた共沈殿物形状の非晶質性アプレピタントの組成物が記載され、米国公開特許番号第２０１１／０００９３６２号には、薬剤とシクロデキストリンとの間に共沈殿物を形成することを含む、溶解度を高めたアプレピタントの形状が開示されている。しかし、溶解状態でのかかる組成物の安定性は一般的に不十分である。本明細書で論じるこれらの及び他のすべての付帯的な物質は、参照によりそのすべてが本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照における用語の定義又は使用が本明細書で用いる用語の定義と不一致である又はそれに反する場合、本明細書で用いる用語の定義を適用し、参照における用語の定義は適用しない。しかし、アプレピタントの溶解度を高めるための数々の試みにもかかわらず、アプレピタントそのものは経口投与用の製剤でのみ入手可能である。

また、アプレピタントは水溶性のプロドラッグ塩の形状（例えば、注射用イメンド（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社)、すなわちフォスアプレピタントジメグルミンとして、静脈内（ＩＶ）投与用に入手可能であるが、これはアプレピタント自体の水溶性が限定的であるためである。フォスアプレピタントはアプレピタントのリン酸化プロドラッグ形であり、ＩＶ投与後急速にアプレピタントに変化する。アプレピタント分子のプロドラッグ形成には、アプレピタント分子をリン酸化し、続いてジメグルミンで塩を形成することが含まれる。フォスアプレピタントは、ＩＶ注入後３０分以内にアプレピタントへ急速に変化することが報告されている。研究によれば、化学療法により誘発される急性及び遅発性の悪心及び嘔吐の予防及び抑制との関連において、フォスアプレピタントはアプレピタントに劣らず、また、生物学的に同等であることが示されている。しかし、フォスアプレピタントを合成するために必要な追加工程により、薬品の複雑さとコストは著しく上がる。更に、アプレピタントのプロドラッグの商用製剤であるイメンド（登録商標）が安定であるのは、再調製後２４時間にすぎないと報告されている。

フォスアプレピタントが生体内において急速に活性形に変化するという事実に鑑み、製造、使用及びコストの観点から、非経口投与用の可溶かつ安定な形状のアプレピタントを調合することは確実に有利であろう。しかし、発明者らの知る限り、かかる可溶かつ安定なアプレピタント製剤が報告されたことはない。このように、非経口投与用の安定なアプレピタント液状製剤の必要性がある。

本発明の主題は、好ましくは静脈内、筋肉内、又は皮下経路での注射のために、すぐに使用できるか又は好適な希釈剤で希釈準備の整った安定な液状製剤中にアプレピタントが存在するアプレピタントの組成、方法及び製剤に関する。本明細書で提供する製剤は、含水量が比較的多く、貯蔵安定性に優れている。

本発明の主題の一実施形態では、注射用のアプレピタント無菌液剤は、水、第一の共溶媒（選ばれた実施形態では、水を含まない第一の共溶媒）、界面活性剤及び第二の共溶媒を含んだ水性の単相溶媒系を含み、このとき第一の共溶媒及び界面活性剤は、アプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｒａｔｉｏ）で存在し、第二の共溶媒は、水と第一の共溶媒を合わせた量の６ｖｏｌ％以下の量で存在し、アプレピタントは無菌液剤中に、少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、より典型的には少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

アプレピタント無菌液剤では、第一の共溶媒は短鎖アルコール、例えばエタノールであり、その一方、界面活性剤は非イオン性界面活性剤、すなわちポリソルベート等である。第二の共溶媒は短鎖ポリエチレングリコール（典型的には３ｖｏｌ％以下で存在）又はジメチルアセトアミド（典型的には１ｖｏｌ％以下で存在）である。一実施形態では、製剤は第一の共溶媒としてエタノールを、第二の共溶媒として短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドを、界面活性剤としてポリソルベート（例えばポリソルベート８０）を含む。一実施形態では、第二の共溶媒は無菌液剤から省かれてもよい。

本発明の主題のやはり他の実施形態では、注射用のアプレピタント無菌液剤の調製のためのキットが本明細書に開示される。一実施形態では、キットは、（ａ）第一の共溶媒、界面活性剤及び任意の第二の共溶媒を含んだ非水溶媒系を含む第１の容器を含み、このとき第一の共溶媒及び界面活性剤はアプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率で存在し、任意の第二の共溶媒は第一の共溶媒と界面活性剤を合わせた量の３０ｖｏｌ％以下の量で存在し、アプレピタントは少なくとも９ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、（ｂ）アプレピタントを少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈するのに十分な量の無菌水性希釈剤を含んだ第２の容器を含み、このとき非水溶媒系及び無菌水性希釈剤は、少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、より典型的には少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度のアプレピタントが、無菌液剤中に完全に可溶かつ安定であるような量で存在する。

一実施形態では、第一の共溶媒は短鎖アルコールであり、界面活性剤は非イオン性界面活性剤であり、及び／又は第二の共溶媒は短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドである。一実施形態では、無菌水性希釈剤は水である。かかるキットにより、水性希釈剤で希釈した後アプレピタントが溶解状態を維持する、水性ですぐに使用できるアプレピタント製剤の調合が可能となる。更に、本明細書で提供する製剤中のアプレピタントは、液状で長期貯蔵された場合にも著しく安定であることに留意されたい。

したがって、また、異なる観点から見て、水溶液中におけるアプレピタントの溶解度と安定性を高める方法が本明細書で開示される。一実施形態では、調合工程は、水、第一の共溶媒及び界面活性剤を含んだ水性の単相溶媒系の調製を含み、このとき第一の共溶媒及び界面活性剤は、アプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率で存在する。一実施形態では、アプレピタントは第二の共溶媒で溶解され、濃縮されたアプレピタント溶液を形成し、やはり他の実施形態では、濃縮されたアプレピタント溶液は水性の単相溶媒系と組み合わされ、アプレピタントの溶解度と安定性が高められたアプレピタント製剤を形成する。

一実施形態では、第一の共溶媒は短鎖アルコールであり、及び／又は界面活性剤は非イオン性界面活性剤であり、及び／又は第二の共溶媒は短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドである。他の実施形態では、アプレピタント製剤は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌのアプレピタントを含有し、４０℃及び相対湿度７５％で貯蔵すると、少なくとも１か月間、製剤中のアプレピタントは化学的に安定であり、溶解状態を維持する。

本発明の主題の様々な目的、特徴、態様及び利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明から、より明らかになるだろう。

発明者らは、完全に可溶化され安定な、注射に好適な形状で液状のアプレピタント製剤を調製することができることを発見した。本明細書で開示するアプレピタントの無菌液剤は、水含有量が比較的多く、著しい貯蔵安定性を示す。考えられる溶液は、使用前、例えば使用前の２４時間以内に好適な希釈剤で希釈される濃縮製剤として調製され得るか、又は希釈せずに注射に使用することができるすぐに使用できる無菌溶液として調製され得る。

本発明の主題の特に好ましい一態様において、発明者らは、アプレピタントが製薬上有用な濃度で可溶であるだけでなく、極めて長時間にわたって安定でもある（すなわち化学変化しない）アプレピタント溶液の調製が可能であることを発見した。更に、本発明の主題による組成及び方法で用いられる溶媒は、注射に好適である。

より具体的には、発明者らは、水、第一の共溶媒及び界面活性剤を含む水性の単相溶媒系を調製することにより、水溶液中でのアプレピタントの溶解度及び安定性が既知の製剤よりも大きく向上し得ることを発見した。発明者らは、第一の共溶媒と界面活性剤を組み合わせてアプレピタントを可溶化するための相乗作用的な混合物を提供し得ること、すなわち、混合溶媒が、第一の共溶媒及び界面活性剤単独でのアプレピタントの可溶化よりも多量にアプレピタントを可溶化することを予想外に発見した。アプレピタントを第二の共溶媒中で予め溶解し、濃縮されたアプレピタント溶液を形成することによって、最終生成物におけるアプレピタントの溶解度をより更に高めることができ、続いてこれを水性の単相溶媒系と組み合わせる。アプレピタントは最終生成物中で少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度に、より典型的には少なくとも３〜４ｍｇ／ｍｌの濃度で、更に典型的には少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度で可溶化され得る。かかる高濃度は、典型的には、許容不可能なほど多量の第一の共溶媒（例えば６０ｖｏｌ％エタノール）又は界面活性剤（例えば３０ｗ／ｖ％ポリソルベート８０）を用いることによってのみ達成されるが、アプレピタント無菌液剤の組成における第一の共溶媒の濃度（例えば約３０ｖｏｌ％エタノール）及び界面活性剤の濃度（例えば約１．５ｗ／ｖ％ポリソルベート８０）は、典型的には著しく低いだろう。一実施形態では、アプレピタント無菌液剤中のアプレピタントは数週間にわたって、４０℃かつ相対湿度７５％で貯蔵すると数か月にさえわたって、溶解された、かつ安定な状態を維持する。本明細書で提供する製剤の多くは多量の水（本来の製剤中の水又は水性希釈剤で希釈後の水のいずれか）を含有するため、かかる発見は特に注目に値する。

特に好ましい態様では、第一の共溶媒は短鎖アルコール（すなわち６炭素原子未満）であり、特にエタノールである。しかし、当然のことながら、本明細書では他の多数の溶媒も考慮され、例示する代替の溶媒には製薬上許容可能な非水溶媒が含まれ、これは極性又は非極性、プロトン性又は非プロトン性であってよい。例えば、他の溶媒の中で考慮される溶媒には、直鎖又は分岐状の炭化水素、ジオキサン、酢酸エチル、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド、短鎖アルコール、酢酸等が含まれる。更に、第一の共溶媒を１つ又は複数の他の共溶媒と組み合わせて混合溶媒を形成してもよいことに留意されたい。特に好ましい態様では、第一の共溶媒は、水又は生理食塩液と混合して水溶媒系を形成する。本発明の主題に限定しないが、一般的には、水及び第一の共溶媒（及び第二の共溶媒及び／又は界面活性剤）が単相溶媒系を形成することが好ましい。しかし、ある代替的な態様では、エマルジョン及び他の多相溶媒系もまた、本明細書における使用に好適であると考えられる。最も典型的には、第一の共溶媒及び水は最終製剤の大部分を形成し、例えば５１〜６０ｖｏｌ％の間、６１〜７０ｖｏｌ％の間、６１〜７０ｖｏｌ％の間、７１〜８０ｖｏｌ％の間、８１〜９０ｖｏｌ％の間、及び場合により９１〜９９ｖｏｌ％の間（及びそれよりも高い値でさえ）を占めるであろう。

特に好ましい界面活性剤には製薬上許容可能な界面活性剤が含まれ、本明細書ではすべての界面活性剤が一般的に考慮される。しかし、界面活性剤が非イオン性又は双性イオン性（生理的ｐＨで中性）の界面活性剤であることが特に好ましい。したがって、特に好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールエステル、グリセリンアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポロキサマー等が含まれる。

より好ましくない態様では、界面活性剤はカチオン性であってもよく、４級アンモニウム基（例えばセチルトリメチルアンモニウムブロマイド）を含むか、又はアミン塩（例えば塩酸オクタデシルアミン）を形成してもよく、また、界面活性剤はアニオン性（例えばステアリン酸ナトリウム／カリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｏｃｔｙｌｓｕｌｐｈｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等）であってもよい。或いは、天然由来の界面活性剤を用いてもよく、これには、例えばジアシルホスファチジルグリセロール 、ジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジル酸（ｄｉａｃｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄｓ）といった様々なリン脂質、及びそれらの前駆体及び誘導体、例えば大豆レシチン及び卵黄、その他が含まれてもよい。

界面活性剤が水中で第一の共溶媒と共に、アプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な組み合わせを、典型的には第一の共溶媒が界面活性剤よりも多量に存在する相乗作用的な比率で形成可能であることが特に好ましい。したがって、界面活性剤に対する第一の共溶媒の考えられる相乗作用的な比率は、２：１と５：１の間、５：１と１０：１の間、１０：１と２０：１の間、２０：１と４０：１の間、或いは４０：１と１００：１の間であろう。例えば、第一の共溶媒がエタノールであり、界面活性剤がポリソルベート８０である場合、好適な比率は４：１と１５：１の間、１５：１と２５：１の間、或いは２５:１と６０：１の間であろう。したがって、当然のことながら、界面活性剤は最終組成物の微量成分であり、典型的には約０．１〜１．０ｗ／ｖ％の間、又は約１．０〜３．０ｗ／ｖ％の間、又は約３〜５ｗ／ｖ％の間（及びこれよりも大きい場合もある）の量で存在するだろう。

好適な第二の共溶媒に関しては、第二の共溶媒は水及び第一の共溶媒と混和するが、その際、用いられた量中で別の相を形成することはない、及び／又は第二の共溶媒は比較的高濃度で（例えば少なくとも１ｍｇ／ｍｌで、一実施形態では少なくとも１０ｍｇ／ｍｌで、他の実施形態では少なくとも５０ｍｇ／ｍｌで、やはり他の実施形態では少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで）アプレピタントを完全に溶解することが可能であろうと一般的に考えられる。したがって、特に好適な第二の共溶媒には、テトラグリコール、ジメチルアセトアミド、短鎖ポリエチレングリコール（典型的には２，０００未満の、一実施形態では１，０００未満の、やはり他の実施形態では５００未満の平均分子量を有する）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ベンジルアルコール、エタノール等が含まれる。第二の共溶媒は、最終製剤の微量部分を形成し、例えば４９〜４０ｖｏｌ％の間、３９〜３０ｖｏｌ％の間、２９〜２０ｖｏｌ％の間、１９〜１０ｖｏｌ％の間、９〜１ｖｏｌ％の間、及び場合により１〜０．０９ｖｏｌ％の間（及びそれよりも低い値でさえ）を占めるであろう。したがって、製剤の一実施例では、第二の共溶媒は、水と第一の共溶媒を合わせた量の３０ｖｏｌ％以下、１０ｖｏｌ％以下、一実施形態では６ｖｏｌ％以下、他の実施形態では３ｖｏｌ％以下、やはり他の実施形態では１ｖｏｌ％以下の量で存在してもよい。製剤の一実施形態では、第二の共溶媒は無菌液剤から完全に省かれてもよい。

本明細書で開示する液状のアプレピタント含有製剤は、薬剤安定性を維持し又は高めるために、他の様々な添加剤を更に含んでもよい。かかる添加剤には、緩衝剤（複数可）、抗酸化剤（複数可）、キレート剤（複数可）等が含まれてもよい。必要であれば、組成物は結晶成長抑制剤も含有してよい。結晶成長抑制剤の例には、ポリビニルピロリドンなどのビニル系ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系ポリマーが含まれる。

本発明の主題の特に好ましい態様では、アプレピタント含有製剤は（例えば濾過、照射、ガス処理等によって調製された）無菌製剤であり、典型的には１回又は複数回の単独投与のため、好適な容器に詰められるであろう。したがって、アプレピタントは、１００〜２００ｍｇ（最も好ましくは１３０ｍｇ）、２００〜４００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、或いはそれよりも多量に、容器内に存在し得る。

特定の最終利用者次第では、アプレピタント製剤は、すぐに使用できる製剤として、すなわち、更に処理せずに患者に投与の準備が為された製剤として、又は、好適な希釈剤、典型的には減菌水又は他の水溶媒、例えば生理食塩液で希釈された濃縮製剤として提供されてもよい。かかる場合、少なくとも２つの構成要素、（ａ）第一の共溶媒、界面活性剤及び任意の第二の共溶媒を含む非水溶媒系、並びに（典型的には少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、より典型的には少なくとも９ｍｇ／ｍｌ、最も典型的には１５ｍｇ／ｍｌの濃度の）アプレピタントを含む第１の容器と、（ｂ）アプレピタントを少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈して投与の準備が完了した最終製剤とするのに十分な量の無菌水性希釈剤を含む第２の容器と、を含むキットが提供される。

かかる濃縮製剤においては、上述のとおり、第一の共溶媒及び界面活性剤は、アプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な混合物を形成するよう、又はアプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率で存在するよう選択されることが一般的に好ましい。任意の第二の共溶媒は、それが含まれる場合最も典型的には、第一の共溶媒及び界面活性剤を合わせた量の３０ｖｏｌ％以下の量で存在する。

本発明の主題の更に考えられる態様では、製剤は、シクロデキストリンなどの錯化剤を用いるか、専らそれのみをベースとする、及び／又はｐＨ調整によることもできる。したがって、好適な錯化剤には、アプレピタントと共に複合物を形成し、これによってアプレピタント錯化剤を好適な溶媒中で可溶性にすることができる任意の分子が含まれるであろう。例えば、好ましい錯化剤には、シクロデキストリン（例えば１つ又は複数のβ-シクロデキストリン、ＨＰβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン等）が含まれる。シクロデキストリンは、０．０５：１〜１０：１の分子比で、好ましくはシクロデキストリンとアプレピタントとの分子比が１：３０で、より好ましくはシクロデキストリンとアプレピタントとの分子比が１：１０で使用することができる。

最も典型的には、アプレピタントと錯化剤との複合物を形成する処理には、固形状のアプレピタントを（典型的には水性の）錯化剤溶液に添加すること、又は固形状の薬剤及び錯化剤を水性媒質に添加すること、又は好適な溶媒を用いて調製した薬剤溶液を錯化剤の水溶液に添加すること、又は好適な溶媒で調製した薬剤及び錯化剤の溶液を水性媒質に添加することが含まれる。最も好ましいのは、好適な溶媒中で薬剤溶液をまず調製し、次いでこれを錯化剤の水溶液に添加することである。この処理は、好適なｐＨ調整剤を用いた溶液のｐＨ調整を更に含んでもよい。

更に考えられる処理では、アプレピタントはｐＨ調整により水で可溶化されてもよい。ｐＨ調整は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、酒石酸等の好適な酸、及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等の好適な基剤を加えることによって達成され得る。最も好ましいのは、酢酸又は酒石酸及び水酸化ナトリウムを加えることによってｐＨが調整されることである。薬剤の化学的安定性を維持するため、ｐＨを所望のｐＨ範囲に、好ましくは３〜８ｐＨユニットの範囲に調整することができる。最も好ましいのは、薬剤が酸性媒質で、例えば酢酸又は酒石酸で可溶化された後に水酸化ナトリウムなどの基剤を加えることである。続いて、こうして得られた薬液に水が加えられて最終的な重量又は体積に調整される。最終的なｐＨは３〜８の範囲に、好ましくは４〜７のｐＨ範囲に調整することができる。無論、ｐＨ管理によって錯化剤の使用を強化してもよい。

本発明の主題のなお更に考えられる態様では、アプレピタントの医薬組成物をエマルジョンとして、好ましくはマイクロエマルジョン、最も好ましくはナノエマルジョンとして調製することもできる。以下により詳細に示すように特に好ましい実施形態では、ナノエマルジョンは、製薬上許容可能な油又は有機溶媒であり得る好適な油相中で薬剤を溶解することにより生成される。次いで、薬剤を含有する油相は、主に水から成り、好適な分散剤を含有する外部水相中で分散される。こうして得られたエマルジョンを更にホモジナイズするか又はミクロ流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）して、所望の粒子径を得ることができる。
実施例

以下の実施例は、出願人の発明の範囲を限定するものではなく、出願人の発明を説明する手段として用いるものである。発明者らは、アプレピタントを可溶化する様々な方法をテストしたが、これらの方法は概念上、異なる部類にグループ分けされ得る。

ｐＨによるアプレピタントの可溶化

アプレピタントはｐｋａ値が９．７であり、生理学的に使用可能なｐＨ範囲の水溶液におけるｐＨ依存性溶解度は十分ではない。実際、水溶液中で可溶性であるためには、１１．７を上回るｐＨが必要である。しかし、かかる高ｐＨの製剤は注射には適さない。更に、かかる製剤が血中で希釈されると、ｐＨ値は即座に約７．４に変化し、これによって薬剤は急速に沈殿することになる。ｐＨ範囲の他端では、アプレピタントは濃縮ギ酸に可溶であるが、水性媒質との２倍希釈でほぼ直ちに沈殿することも分かった。同様の問題は、エタノールの濃度が約５０ｖｏｌ％である水／エタノール混合溶媒中でアプレピタントを溶解するときにも発生した。そこでの問題は、注射部位で起こるであろう希釈により薬剤が沈殿し、化学性塞栓（ｃｈｅｍｏ−ｅｍｂｏｌｉｓｍ）につながる可能性があるというものであった。

共溶媒／錯化剤によるアプレピタントの可溶化

実施例１：ＳＢＥ−β−シクロデキストリン２．９ｇを水５ｍＬ中で溶解した。シクロデキストリン溶液のｐＨを３〜４の間に調整した。別途、アプレピタント１００ｍｇをテトラグリコール３ｍＬ中で溶解した。絶えず撹拌しながらシクロデキストリン溶液に薬液を徐々に加え、可溶性の薬剤・シクロデキストリン複合物を得た。

実施例２：プロピレングリコール２０ｍＬを水２０ｍＬと混合した後、氷酢酸１５ｍＬ、酒石酸１．０ｇ及び２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。別途、薬剤２５ｍｇをテトラグリコール０．５ｍＬ中で溶解した。絶えず撹拌しながらプロピレングリコールと酸の混合物に薬液を徐々に加える。溶液のｐＨを１０Ｎ水酸化ナトリウムで徐々にｐＨ３〜４に調整し、無色透明で微粒子を含まない薬液を得た。

実施例３：プロピレングリコール３．０ｍＬを水２０ｍＬに加えた後、酒石酸３．０ｇを加えた。別途、薬剤２５ｍｇをテトラグリコール０．５ｍＬ中で溶解した。この薬液をプロピレングリコール、酒石酸及び水の混合物に加えた。この溶液のｐＨは１．５であった。１０Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬを素早く加えて溶液をアルカリ性にした。得られた溶液はｐＨが１０であり、アプレピタントの濃度は約１ｍｇ／ｍＬで無色透明であった。

このように、錯化剤及び／又は共溶媒を用いる上記のアプローチにより、少なくともいくつかの実施例で可溶形状のアプレピタントが得られた一方、アプレピタントの濃度は比較的低く、アプレピタントは更に希釈すると沈殿する傾向がある。当業者には既知であるように、アプレピタントの溶解度は、背景技術の表１に示すように、エタノールの濃度が高くなるにつれて指数関数的に増加する。更に、薬剤におけるエタノールの最大許容濃度は、典型的には４９ｖｏｌ％以下である。しかし、その許容濃度以下ではアプレピタントの溶解度はなお比較的低く、エタノール濃度が５０ ％ｖ／ｖ以上のときにのみ、著しく増加する。更に、既に上述のとおり、アプレピタントは注射部位で希釈後急速に沈殿することになるため、エタノール／水の溶媒系は注射には適さない。

界面活性剤を用いたアプレピタントの可溶化：異なる界面活性剤を用いてアプレピタントの溶解度をテストし、ポリソルベート８０を用いるとアプレピタントの溶解度が最も高いことを発明者らは発見した。しかし、アプレピタントを可溶化するためには、ポリソルベート８０の濃度が１０％ｗ／ｖである典型的な注射製剤では７グラムの界面活性剤が必要であり、また３０％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０では９グラムの界面活性剤が必要であった。不運なことに、かかる多量の界面活性剤は注射製剤に全く適さない（例えば、ポリソルベートに対するアレルギーの問題、混合中の発泡等）。以下の表２は、水のみを溶媒として用いたときのアプレピタントの典型的な溶解度データを示す。

表２から容易にわかるように、水溶液中で適度なアプレピタント濃度に達するためには、かなりの量の界面活性剤が必要である。

共溶媒及び界面活性剤を用いたアプレピタントの可溶化：発明者らは、界面活性剤と組み合わせた共溶媒（すなわち、水に加え溶媒）により、アプレピタントの溶解度が上がるか否かを更にテストした。多くの共溶媒ではアプレピタントの溶解度が著しく上がることはなかった（データは示さず）が、短鎖（すなわち６炭素原子未満の）アルコール、特にエタノールを、非イオン性界面活性剤、特にポリソルベート８０とともに用いると、いずれか一方の構成要素のみ用いた場合のアプレピタントの溶解度と比較して、アプレピタントの溶解度を著しく上げる溶媒系を相乗作用的に形成することを発明者らは予想外に発見した。最も好ましい態様では、エタノールと水の混合共溶媒中で比較的低濃度の非イオン性界面活性剤が選択されたが、かかる組み合わせの結果を以下の表３〜５に例示的に示す。

より具体的には、表３は、表に示した界面活性剤濃度の、エタノールを用いない水におけるアプレピタントの溶解度の結果を示す。

同様に、表４は、表に示した界面活性剤濃度のエタノール／水の混合物（３０ｖｏｌ％エタノール、７０ｖｏｌ％水）におけるアプレピタントの溶解度の結果を示し、表５は、表に示した界面活性剤濃度のエタノール／水の混合物（５５ｖｏｌ％エタノール、４５ｖｏｌ％水）におけるアプレピタントの溶解度の結果を示す。

第二の共溶媒を用いたアプレピタントの事前可溶化：発明者らは、アプレピタントが第二の溶媒（例えばジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ））中で予め可溶化された場合に、ポリソルベート８０水溶液中でアプレピタントの溶解度が上がるか否かもテストした。例えば、アプレピタント１００ｍｇにＤＭＡＣ２００μＬを加えて可溶化した後、様々な界面活性剤の溶液１０ｍＬを加えたとき、以下の表６から見て取れるように、上述の例よりも著しく低濃度の界面活性剤で薬剤の溶解度がより高くなることに発明者らは気付いた。驚くべきことに、発明者らが水１０ｍＬ中で可溶化したＤＭＡＣ２００μＬをアプレピタント１００ｍｇに直接（すなわち界面活性剤を用いずに）加えると、アプレピタントは溶液相中で検出されなかった。

このように、当然のことながら、非イオン性界面活性剤と組み合わせた第二の共溶媒が溶解されたアプレピタントの安定性を向上させたことは、様々な溶媒系、特に、水、第一の共溶媒、界面活性剤及び（任意の）第二の共溶媒から成り、第一の共溶媒と界面活性剤がアプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率で存在し、第二の共溶媒が水と第一の共溶媒を合わせた量の６ｖｏｌ％以下の量で存在する、水性の単相溶媒系を形成する溶媒系の調査へと発明者らを駆り立てた。更に、かかる系におけるアプレピタント濃度は、典型的には少なくとも５ｍｇ／ｍｌであった。上記の結果及び更なる検討（データは示さず）に基づき、発明者らは様々な製剤（濃縮製剤及びすぐに使用できる製剤）をテストした。

濃縮製剤：好適な量のエタノール中で必要量のアプレピタントを溶解することによって注射製剤用のアプレピタント濃縮製剤を調製し、その薬剤とエタノールの溶液にポリソルベート８０を加えた。典型的な結果及び組成を以下の表７で提供する。製剤Ｉ及びＩＩは、希釈剤で希釈後直ちに沈殿することがわかった一方、製剤ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩは、希釈剤で希釈後２４時間の間、安定（沈殿形成は見られず）であった。製剤Ｉ中の水を親水性溶媒であるＰＥＧ３００に代えると、製剤からのアプレピタントの沈殿を防止するのに有用であることがわかった。したがって、濃縮製剤を商業利用するためには、アプレピタント溶液を１つのバイアル瓶に入れ、希釈剤（例えば注射用の水）を他のバイアル瓶に入れて、最も典型的にはこれらを合わせて１つのキットとして提供することが想定される。その後アプレピタント溶液は希釈剤と混合され、希釈後２４時間以内に投与されることになる。

すぐに使用できる注射用アプレピタント溶液： ジメチルアセトアミドを用いたいくつかの実施例において、又は好適な量のエタノール中で必要量のアプレピタントを溶解することによって、典型的なすぐに使用できる注射用アプレピタント溶液を調製した。続いて、先のようにポリソルベート８０及びＰＥＧを加えた後、注射用の水を加えた。その結果を以下の表８〜９に示す。特に、低濃度で用いたＰＥＧ３００によりアプレピタントを可溶化することができたが、濃度が高くなると薬剤は沈殿した。

以下の表１０は、表に示したような条件下でテストした、典型的な製剤ＸＶ及びＸｖの典型的な安定性データを示す。容易にわかるように、長期にわたってアプレピタントは溶液中で溶解された状態のまま、化学的に安定な状態を保った。

したがって、本発明の製剤は、少なくとも１回の投与に好適な量（典型的には１投与当たりアプレピタント１３０ｍｇの用量）で容器内に存在するであろうことが考えられる。しかし、当然のことながら、容器は、複数回の単独投与、例えば２回、３回、４回、５回、及びそれ以上の単独投与にさえ好適な十分量のアプレピタントを含んでもよい。

エマルジョン製剤：定説のとおり、アプレピタントは、油にも水にも実質的に不溶である。しかし、発明者らは、アプレピタントが沈殿しない様々なエマルジョン製剤を調製可能であることを発見した。

製剤Ｉ： グリセリンを配合容器で計量した。水（８０ｍＬ）を容器に加え、７０℃に加熱した。大豆油（１３ｍＬ）も７０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド２００μL中でアプレピタント（１３０ｍｇ）を可溶化し、油相に加えた。水相を油相に加え、高速ホモジナイザーを用いて未精製のエマルジョンを形成し、次いで未精製のエマルジョンを高圧ホモジナイザーに通し、表１１に示すような最終的なエマルジョンを形成した。

製剤ＩＩ：グリセリンを配合容器で計量した。水（８０ｍＬ）を容器に加え、７０℃に加熱した。大豆油（１３ｍＬ）も７０℃に加熱した。アプレピタント（１３０ ｍｇ）を油相で分散させた。水相を油相に加え、高速ホモジナイザーを用いて未精製のエマルジョンを形成し、次いで未精製のエマルジョンを高圧ホモジナイザーに通し、表１２に示すような最終的なエマルジョンを形成した。

本明細書の発明概念から逸脱することなく、既に記載した修正以外にもより多くの修正が可能であることが当業者には明らかなはずである。したがって、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲の趣旨を除いては、何ら制限されることはない。更に、明細書及び特許請求の範囲双方を解釈するに際しては、すべての用語は文脈と整合的な最大限広義の態様で解釈されるべきである。特に、「を含む」及び「を含んだ」という用語は、要素、成分、又は工程を非排他的な方法で指すものとして解釈されなければならず、そこで指される要素、成分、又は工程は、明示的には指されない他の要素、成分、又は工程と共に存在し、利用され、又は組み合わせられてもよいことを示している。明細書及び特許請求の範囲が、Ａ、Ｂ、Ｃ、…Ｎからなる群から選択された少なくとも１つの何か指す場合、その文書はその群から１つの要素のみを必要とするものと解釈されるべきであり、Ａ＋Ｎ又はＢ＋Ｎ等と解釈されてはならない。

Claims (20)

1. 水、第一の共溶媒、界面活性剤及び第二の共溶媒を含んだ水性の単相溶媒系を含み、
   前記第一の共溶媒及び前記界面活性剤が、アプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率で存在し、
   前記第二の共溶媒が、前記水及び前記第一の共溶媒を合わせた量の６ｖｏｌ％以下の量で存在し、
   アプレピタントが、前記水性の単相溶媒系中で少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解される、
   注射用アプレピタント無菌液剤。
2. 前記第一の共溶媒が、短鎖アルコールである、請求項１に記載の無菌液剤。
3. 前記短鎖アルコールが、エタノールである、請求項２に記載の無菌液剤。
4. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１に記載の無菌液剤。
5. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項４に記載の無菌液剤。
6. 前記第二の共溶媒が、短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドである、請求項１に記載の無菌液剤。
7. 前記第二の共溶媒が、短鎖ポリエチレングリコールであり、３ｖｏｌ％以下の量で存在する、請求項６に記載の無菌液剤。
8. 前記第二の共溶媒が、ジメチルアセトアミドであり、１ｖｏｌ％以下の量で存在する、請求項６に記載の無菌液剤。
9. 前記第一の共溶媒が、エタノールであり、前記第二の共溶媒が、短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドであり、前記界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項１に記載の無菌液剤。
10. 前記第二の共溶媒が、前記無菌液剤から省かれる、請求項１に記載の無菌液剤。
11. （ａ）第一の共溶媒、界面活性剤及び任意の第二の共溶媒を含む溶媒系を含んだ第１の容器を含み、
    前記第一の共溶媒及び前記界面活性剤がアプレピタントの完全な可溶化に関して相乗作用的な比率で前記溶媒系中に存在し、
    前記任意の第二の共溶媒が、前記第一の共溶媒と前記界面活性剤を合わせた量の３０ｖｏｌ％以下の量で存在し、
    少なくとも９ｍｇ／ｍｌの濃度のアプレピタントを含み、
    （ｂ）アプレピタントを少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈するのに十分な量の無菌水性希釈剤を含む第２の容器を含み、
    少なくとも５ｍｇ／ｍｌの前記濃度の前記アプレピタントが、前記無菌液剤中で完全に可溶かつ安定であるような量で前記非水溶媒系及び前記無菌水性希釈剤が存在する、
    注射用アプレピタント無菌液剤を調製するためのキット。
12. 前記第一の共溶媒が、短鎖アルコールであり、前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１１に記載のキット。
13. 前記第二の共溶媒が、短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドである、請求項１１に記載のキット。
14. 前記無菌水性希釈剤が、水である、請求項１１に記載のキット。
15. 水、第一の共溶媒、及び界面活性剤を含んだ水性の単相溶媒系を調製し、このとき前記第一の共溶媒及び前記界面活性剤がアプレピタントの可溶化に関して相乗作用的な比率で存在することと、
    アプレピタントを第二の共溶媒中で溶解し、前記第二の共溶媒中のアプレピタント濃度が少なくとも５ｍｇ／ｍｌである濃縮されたアプレピタント溶液を形成することと、
    前記濃縮されたアプレピタント溶液を前記水性の単相溶媒系と組み合わせることによって、アプレピタントの溶解度と安定性を高めたアプレピタント製剤を形成することと、
    含む、水溶液中のアプレピタントの溶解度と安定性を高める方法。
16. 前記第一の共溶媒が、短鎖アルコールである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１５に記載の方法。
18. 前記第二の共溶媒が、短鎖ポリエチレングリコール又はジメチルアセトアミドである、請求項１５に記載の方法。
19. アプレピタント製剤が、少なくとも５ｍｇ／ｍｌのアプレピタントを含有する、請求項１５に記載の方法。
20. 前記アプレピタント製剤中のアプレピタントが、４０℃及び相対湿度７５％で貯蔵されると、少なくとも１か月間溶解状態を維持する、請求項１５に記載の方法。