TW201622705A - 包含度他雄胺之用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物 - Google Patents

包含度他雄胺之用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物，其包含度他雄胺、一油類以及一作為一界面活性劑的PEG-40氫化蓖麻油之。該組合物具有下列特徵：(1)調配物的大小可藉由降低賦形劑的量而減少，導致方便的藥物攝取；以及(2)該組合物可在一水溶液中一安定的乳化液狀態中被乳化，以使得在長時間的儲存之後展現優良的藥物溶解安定性以及優良的生物可利用性。根據本發明之組合物可被使用於良性前列腺增生、前列腺癌或者雄性基因禿的治療或預防。

Description

包含度他雄胺之用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物 發明領域
本發明關於一種包含度他雄胺之用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物。更具體地，本發明關於一種用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物，其包含度他雄胺、一油類以及一作為一界面活性劑的PEG-40氫化蓖麻油。
發明背景
一氮類固醇(azasteroid)化合物係重要的藥學活性化合物之一者。在該等氮類固醇化合物之中，如下列式1所表示，度他雄胺(化學名稱：17β-N-(2,5-雙(三氟甲基))苯胺甲醯基-4-氮雜-5-α-雄-1-烯-3-酮)係一5-α還原酶抑制劑，且係已知的對於良性前列腺增生、前列腺癌，雄性基因禿的治療係有用的(參見美國專利號5565467)。
式1
美國專利申請案公開號2009/0069364揭示度他雄胺在乙醇、異丙醇、Capmul MCM NF以及丙二醇中的溶解度分別為4.4g/100g、3.06g/100g、2.75g/100g以及1.34g/100g。
度他雄胺目前在市場上係以產品名為AVODART®販售。其可藉由將0.5mg的度他雄胺溶解於349.5mg的辛酸/癸酸的單-及雙-甘油酯油以及丁基化羥基甲苯(BHT)的混合物中，且然後將生成物填充至一軟膠囊中而製備，其係使用作為良性前列腺增生、前列腺癌或者雄性基因禿的一治療劑。然而，組成該產品之賦形劑的量相對於該活性成分係大得多，導致所產生之軟膠囊具有較大的尺寸且使得攝取此類膠囊變得困難。
為了解決此問題，本發明人等已研發一種體積較AVODART®小，卻又具有優異的生物可利用性的自發性乳化藥物傳輸系統。然而，卻出現一個問題，當在一特定的條件下長時間地儲存，HCO-50(一PEG-50氫化蓖麻油)，一使用作為一界面活性劑之氫化蓖麻油，造成度他雄胺之分解的延遲，從而降低度他雄胺的溶解安定性。
因此，本發明人等試圖改善度他雄胺的溶解安定性，並且發現藉由使用一具有適當程度之取代的氫化蓖麻 油，即使在一特定的條件下長時間地儲存，可維持度他雄胺的初始溶解速率。
發明概要
因此，本發明的一個目的係提供一包含度他雄胺之用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物，即使具有少量的賦形劑，其顯示優良的生物可利用性，且即使在一特定的條件下長時間地儲存，其顯示優良的溶解安定性。
根據本發明的一個目的，其提供一用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物，其包含(a)量為0.1至1重量%的度他雄胺；(b)量為50至95重量%的一油類；以及(c)量為4至40重量%的一作為一界面活性劑的PEG-40氫化蓖麻油。
本發明的組合物具有下列特徵：(1)調配物的大小可藉由降低賦形劑的量而減少，導致方便的藥物攝取；以及(2)該組合物可在一水溶液中一安定的乳化液狀態中被乳化，以使得在長時間的儲存之後展現優良的藥物溶解安定性以及優良的生物可利用性。
因此，本發明之組合物可被使用於良性前列腺增生、前列腺癌或者雄性基因禿的治療或預防。
本發明之上述以及其它的目的及特徵，將會由以下本發明之敘述以及附隨之圖式而變得顯而易見。
圖1顯示實施例1至4以及比較實施例1及2之組合 物在初始點以及在40℃、75%相對溼度(RH)下儲存3個月及6個月之後之溶解速率(在45分鐘)的測量結果。
圖2顯示實施例1以及比較實施例1及2之組合物在40℃、75%RH下儲存6個月之後之溶解速率(在45分鐘)的比較性結果。
圖3顯示實施例1以及比較實施例1之組合物在40℃、75%RH下儲存6個月之後在15、30、45及60分鐘之溶解偏差(%)的比較性結果。
較佳實施例之詳細說明
本發明提供一種用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物，其包含度他雄胺、一油類以及一界面活性劑。本發明之組合物的特徵在於當與水混合時的自發性乳化以形成一乳化液。
在本發明的一實施態樣中，基於該組合物的總重，本發明的組合物包含：(a)量為0.1至1重量%的度他雄胺；(b)量為50至95重量%的一油類；以及(c)量為4至40重量%的一作為一界面活性劑的PEG-40氫化蓖麻油。
在本發明的另一實施態樣中，基於該組合物的總重，本發明的組合物包含：(a)量為0.1至1重量%的度他雄胺；(b)量為59至95重量%的一油類；以及 (c)量為4至40重量%的一作為一界面活性劑之PEG-40氫化蓖麻油。
較佳地，基於該組合物的總重，本發明的組合物可包含量為0.3至0.6重量%的度他雄胺，量為70至85重量%的一油類，以及量為4至40重量%的一作為一界面活性劑之PEG-40氫化蓖麻油。
較佳地，基於該組合物的總重，本發明的組合物可包含量為0.3至0.6重量%的度他雄胺，量為70至85重量%的一油類，以及量為14至28重量%的一作為一界面活性劑之PEG-40氫化蓖麻油。
(a)度他雄胺
基於該組合物的總量，在本發明之用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物中被使用作為一活性成分之度他雄胺可以以一0.1至1重量%的量被包含，較佳地係0.3至0.6重量%。度他雄胺的量應為0.1重量%或更多，以降低賦形劑的量以及所產生之膠囊的質量，從而允許一藥物可被病患方便地服用。另一方面，為了該活性成分的簡易溶解以及軟膠囊的簡易製備，度他雄胺的量應為1重量%或更少。進一步地，度他雄胺的單一劑量係固定為0.5mg。
(b)油類
為了本發明的組合物能在水中成為乳化以形成一安定的乳化液，且對度他雄胺具有足夠的溶解度，可使用諸如能與一界面活性劑混合之藥學上可接受之油類。可在本發明中被使用之油類的例子包括： ①一脂肪酸的單-、雙-或者單/雙-甘油酯，較佳地係辛酸/癸酸的單-或雙-甘油酯(產品名：Capmul MCM)；②一脂肪酸的三酸甘油酯，較佳地係一脂肪酸的中級三酸甘油酯(medium grade triglycerides)，例如分餾椰子油(產品名：Capriole)；③一脂肪酸與一單價烷醇之酯類，較佳地係一具有8至20個碳之脂肪酸與一具有2至3個碳之單價烷醇的酯類，例如肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸乙酯或者油酸乙酯；以及④游離脂肪酸，較佳地係在一液相中的油酸或者亞麻油酸。
基於該組合物的總重，一油類可以以一50至95重量%的量被包含在本發明的組合物中，較佳地係70至85重量%。油類的量應為50重量%或更多，以藉由充分地溶解該主要成分而防止沉澱形成。另一方面，油類的量應為95重量%或更少，以藉由使用一適當量的界面活性劑而維持該調配物的乳化的能力。
(c)界面活性劑：PEG-40氫化蓖麻油
使用於本發明之組合物中的一界面活性劑在水中安定地乳化該油類成分以形成一乳化液扮演一重要的角色。使用於本發明之組合物中的氫化蓖麻油(HCO)係一具有極高安定性的非離子界面活性劑，其係已知的幾乎不具有刺激作用或溶血性質。該氫化蓖麻油，其特徵在於相較於其它具有環氧乙烷添加至其中的非離子界面活性劑係具有 一顯著大的分子量，作為一用於在水中溶解一脂溶性物質的助溶劑係優異的。如表1中所示，根據每個PEG單位之經取代乙氧基化的程度，該氫化蓖麻油可被分為數個具有不同分級的群組。
根據本發明之實驗結果，相較於一包含PEG-60氫化蓖麻油(例如NIKKOL HCO-60)或一PEG-50氫化蓖麻油(例如NIKKOL HCO-50)之軟膠囊調配物，一包含一PEG-40氫化蓖麻油(例如NIKKOL HCO-40或Cremophor RH40)之軟膠囊調配物具有優異的溶解安定性。此外，已發現相較於一包含一PEG-30氫化蓖麻油(例如NIKKOL HCO-30)或一PEG-20氫化蓖麻油(例如NIKKOL HCO-20)之軟膠囊調配物，一包含一PEG-40氫化蓖麻油之軟膠囊調配物具有優異的乳化液形成的能力。
基於該組合物的總重，在本發明之組合物中被使用作為一界面活性劑的HCO-40可以以一4至40重量%的量 被包含，較佳地係17至33重量%或者14至28重量%。該界面活性劑的量應為4重量%或更多以完成一所欲的乳化液調配物，而相對於所添加之界面活性劑的量，其應為小於40重量%以展現優良的乳化液調配物。
在本發明之組合物中的成分的比率(度他雄胺：油類：界面活性劑)可以為1：100-500：1-100、1：100-400：1-90、1：100-350：1-85、1：100-300：1-80或者1：100-200：1-70的重量比率，較佳地係1：160：60。
本發明之組合物可進一步包含一選自於由水、乙醇、甘胺酸、丙二醇、聚乙二醇、二乙二醇一乙基醚、二甲基異山梨醇酯、鯨蠟醇及其混合物所組成之群組的特性安定劑。較佳地，該特性安定劑可以是水、乙醇或者甘胺酸。並且，本發明之組合物可以進一步包含一或多個其它藥學上可接受之添加劑。
本發明之組合物可以適當地被投藥一次或數次，以使得度他雄胺可以以一眾所周知的每日劑量(例如成人的普遍劑量為0.5mg Q.D.)被投藥。
本發明的組合物，作為一藥學組合物，可以有效地被使用在良性前列腺增生、前列腺癌或者雄性基因禿的預防或治療。
同時，本發明提供一包含用於該自發性乳化藥物傳輸系統之上述組合物的膠囊調配物。該膠囊調配物可以藉由將本發明之組合物填充至一膠囊中而製備，較佳地，至一軟膠囊中。
在根據本發明之膠囊調配物中的填充物質的總量可以係90mg至150mg，較佳地100mg至120mg。由於其填充物質相較於市售之AVODART®(350mg，6號長形的大小)的較輕重量，根據本發明的膠囊調配物可以以2號卵形(卵形#2)或3號卵形(卵形#3)，3號長形(長形#3)等的形狀與大小被製備。根據卵形號碼及長形號碼的體積在藥學產業中係眾所皆知。例如，2號卵形(2 oval)、3號卵形(3 oval)以及3號長形(3 oblong)分別相當於0.092至0.142ml、0.148至0.185ml以及0.142至0.185ml。由於該軟膠囊相較於市售之調配物的小體積(重量)，根據本發明的膠囊調配物可以被病人更方便地服用。
當相較於市售的AVODART®，其係藉由將0.5mg的度他雄胺溶解於349.5mg的辛酸/癸酸的單-及雙-甘油酯油中而製備並且具有一大體積，本發明的組合物，即使係藉由將0.5mg的度他雄胺溶解於110mg的一油類及一界面活性劑的混合物中而製備，不但藉由在一水溶液中形成一安定的乳化液而顯示相同的藥物吸收速率，當該PEG-40氫化蓖麻油被使用作為一界面活性劑時也顯示優異的溶解安定性。
在下文中，將藉由下列實施例更具體地描述本發明，但此等實施例僅提供作為說明目的，且本發明不限於此。
實施例1至4：包含一作為一界面活性劑之PEG-40氫化蓖麻油之軟膠囊調配物的製備
如下列表2所示，度他雄胺係溶解於Capmul MCM油中，然後添加一作為一界面活性劑的PEG-40氫化蓖麻油，諸如Cremophor RH40(BASF)或HCO-40(NIKKOL)，以獲得一自發性乳化乳化液(自發性乳化乳化液溶液)之預備濃縮溶液。
該經製備之自發性乳化乳化液的預備濃縮溶液被填充至一軟膠囊中以獲得一膠囊調配物。具體地，使用用於一軟膠囊之包括明膠、塑化劑等等(43mg的牛明膠、19mg的甘油以及0.5mg的甘胺酸)之眾所周知的成分，一膜組合物係藉由一普遍的膜製備方法所製造。然後，使用一軟膠囊填料(Bochang Press，韓國)，該經製備之自發性乳化乳化液的預備濃縮溶液係藉由一習知的填充方法被填充至一具有2號圓形(2 round)形狀以及0.65mm之帶狀厚度(ribbon thickness)的軟膠囊中，然後其被修剪及乾燥以製備一軟膠囊配方。
比較實施例1至4：包含一作為一界面活性劑之PEG-60、PEG-50、PEG-30或PEG-20氫化蓖麻油之軟膠囊調配物的製備
如下列表3所示，除了使用HCO-60(NIKKOL)、HCO-50(NIKKOL)、HCO-30(NIKKOL)或者HCO-20(KIKKOL)代替Cremophor RH40(BASF)之外，重複實施例1中的程序以製備比較實施例1至4的軟膠囊配方。
實驗實施例1：用於自發性乳化藥物傳輸系統之組合物之顆粒大小的比較
用蒸餾水將實施例1至4以及比較實施例1至4中所製備之該自發性乳化乳化液的預備濃縮溶液稀釋100倍，並且基於光子交叉相關光譜(PCCS)原理測量其顆粒大小，光學地觀察在一液體中的顆粒流動，使用一顆粒測量儀器(Nanophox，Sympatec，德國)。該等結果係顯示於表4中。
如表4所示，實施例1至4以及比較實施例1及2之組合物形成具有100nm或更小之小顆粒尺寸的乳化液，而比較實施例3及4之組合物形成具有大顆粒尺寸的乳化液，指示其藥物吸收係不容易。該等結果指示，雖然該PEG-30等級或更低等級之氫化蓖麻油具有低HLB值，使得其容易溶解該主要成分，它們並不適合用於本發明之調配物因為它們不形成具有小顆粒尺寸的乳化液。
實驗實施例2：溶解安定性的評估
為了檢視上述所製備之該等軟膠囊的溶解安定性，將實施例1至4以及比較實施例1及2中所製備之軟膠囊裝進包含1g之矽膠的HDPE瓶中，並且在40℃，75% RH下儲存，然後在初始點以及在3個月及6個月儲存之後進行溶解測試。該溶解測試係依照下列的條件進行，接著是HPLC(HITACHI，Model 2000，日本)的分析。
<HPLC條件>
管柱：Zorbax SB-phenyl(4.6mm X 15mm,3.5μm)
流速：1.0ml/分
管柱溫度：40℃
洗滌液：乙腈：經純化的水=6：4(v/v)
進樣量：100μL
波長：210nm
<溶解測試條件>
方法：溶解測試方法(第二方法)，Korea Pharmacopoeia,8th ed.
測試溶液：經純化的水
測試液體溫度：37.5℃
攪拌速率：50rpm
該等結果係顯示於表5及6及圖1至3中。表5顯示在初始點以及在3個月及6個月儲存之後的溶解結果(在45分鐘)。表6顯示在6個月儲存之後的溶解結果。圖1係一說明表5之結果的圖表。圖2顯示在6個月儲存之後的溶解結果(在45分鐘)。圖3顯示在6個月儲存之後在各個時間點的溶解偏差。
表6在6個月之後的溶解結果
如表5及6以及圖1及2之該等結果所示，當測試在經加速的條件下儲存6個月後之包含PEG-60氫化蓖麻油或PEG-50氫化蓖麻油作為一界面活性劑的組合物時，觀察到軟膠囊的遲發性溶解。其被認為是明膠橋接的促進所致，由於PEG-60或PEG-50氫化蓖麻油之不同程度的經取代乙氧基化，導致軟膠囊分解的延遲。另一方面，已發現本發明之使用一PEG-40氫化蓖麻油的調配物不顯示明膠橋接，從而在初期展現顯著地較快的溶解。
此等結果指示，即使在長期儲存之後，使用一PEG-40氫化蓖麻油可以維持溶解安定性，導致一致性的藥物功效。
此外，各自來自於實施例1及比較實施例1之調配物的6個樣品在40℃，75% RH下儲存6個月，且在15、30、45及60分鐘後測量溶解速率以計算在個別的樣品之間的溶解偏差(%)。相較於包含一PEG-60氫化蓖麻油之調配物(參見圖3)，已發現本發明之使用一PEG-40氫化蓖麻油的調配物展示相對較小的溶解偏差。
此等結果指出，使用一PEG-40氫化蓖麻油作為一界面活性劑可降低樣品之間的偏差，造成均一的藥物功效。

Claims (9)

  1. 一種用於自發性乳化藥物傳輸系統的組合物，其包含：(a)量為0.1至1重量%的度他雄胺；(b)量為50至95重量%的一油類；以及(c)量為4至40重量%的一作為一界面活性劑的PEG-40氫化蓖麻油。
  2. 如請求項1之組合物，其包含(a)量為0.3至0.6重量%的該度他雄胺；(b)量為70至85重量%的該油類；以及(c)量為14至28重量%的該PEG-40氫化蓖麻油。
  3. 如請求項1之組合物，其中該油類係選自於由一脂肪酸的單-、雙-或者單/雙-甘油酯、一脂肪酸的三酸甘油酯、一脂肪酸與一單價烷醇之酯類，以及游離脂肪酸所組成之群組。
  4. 如請求項1之組合物，其係使用於良性前列腺增生、前列腺癌或者雄性基因禿的預防或治療。
  5. 一口服膠囊調配物，其包含請求項1至4中任一項之組合物。
  6. 如請求項5之口服膠囊調配物，其中該膠囊係一軟膠囊。
  7. 如請求項5之口服膠囊調配物，其中在該膠囊中的填充物質的總量係90mg至150mg。
  8. 如請求項6之口服膠囊調配物，其中該軟膠囊具有2號卵 形(2 oval)至3號卵形(3 oval)的形狀與大小。
  9. 如請求項6之口服膠囊調配物，其中該軟膠囊具有3號長形(3 oblong)的形狀與大小。
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