ES2327528T3 - Composicion inyectable para el tratamiento del cancer. - Google Patents

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Abstract

Una composición inyectable para el tratamiento de cánceres, que comprende: un paclitaxel poco soluble en agua como un fármaco anti-canceroso; glicofurol y un tensioactivo como solubilizantes de dicho paclitaxel, donde dicho tensioactivo contiene polietilenglicol al 30% y éster de polietilenglicol al 70% en peso basándose en el peso total de dicho tensioactivo; al menos un compuesto seleccionado entre D-alfa-tocoferol, bisulfito sódico y EDTA (sal sódica) como un estabilizante; y un tampón para el ajuste del pH, donde dicho tampón es una solución de tampón acetato a pH 4~6 o una solución de tampón acetato a pH 4~5 que contiene el 5~20 (p/v) de trehalosa.

Description

Composición inyectable para el tratamiento de cánceres.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición inyectable para el tratamiento de cánceres que comprende el fármaco anti-canceroso poco soluble en agua paclitaxel. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición inyectable para el tratamiento de cánceres que comprende el fármaco anti-canceroso poco soluble en agua paclitaxel que permite que el fármaco anti-canceroso muestre solubilidad mejorada así como toxicidad enormemente reducida, mientras que minimiza la descomposición y la pérdida de título de ingredientes activos y evita la formación de precipitados después de la dilución para la formulación. La composición inyectable es muy útil como una inyección para administración intravenosa.
Técnica antecedente
El paclitaxel, como un fármaco anti-canceroso representativo, es un alcaloide altamente insoluble en agua extraído de la corteza del tejo del Pacífico. El paclitaxel es un agente anti-microtúbulo que promueve la formación de microtúbulos a partir de un dímero de tubulina y estabiliza los microtúbulos frente a despolimerización. Además, el paclitaxel ejerce efectos anti-cancerosos superiores contra cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer pulmonar no microcítico y similares.
El paclitaxel tiene una solubilidad muy baja (aproximadamente 30 \mug/ml) en agua y es físicamente inestable. Por tanto, ahora se están emprendiendo de forma activa varios estudios con respecto a estos problemas de paclitaxel. En particular, el paclitaxel tiene una dificultad en cuanto a la formulación en una inyección debido a su poca solubilidad. Adicionalmente, las inyecciones convencionales de paclitaxel tienen muchos problemas en términos de mala estabilidad de fármacos anti-cancerosos y la alta toxicidad de los solubilizantes usados. Para resolver estos problemas, se está realizando activamente mucha investigación.
Descripción de la invención Problema técnico
La publicación PCT/AU93/00599 describe un método para preparar una inyección de paclitaxel que tiene un pH de 8,1 o menor por adición de un ácido orgánico a paclitaxel para mejorar la estabilidad de un fármaco anti-canceroso. De acuerdo con este método, el derivado de aceite de ricino de polioxietileno (Cremophor EL TM, abreviado en lo sucesivo en este documento "Cremophor EL") usado como un solubilizante provoca una hipersensibilidad grave y separa un plastificante del grupo de resina de cloruro de polivinilo. Debido a estos efectos secundarios, la composición inyectable de paclitaxel no se prefiere como una inyección.
Para superar los problemas que se han mencionado anteriormente sin el uso de Cremophor EL, se prepara una formulación de liposomas mediante el uso de fosfatidilcolina como un solubilizante. Sin embargo, sigue habiendo un problema de baja solubilidad (0,8 mg/ml) y la estabilidad de la formulación de liposomas no es satisfactoria. Por consiguiente, existe una dificultad en cuanto a la producción en serie [Pharm. Res., 1994, 11(2), 206-212; Pharm. Res., 1994, 11(6), 889\sim896].
En los últimos años se han estado realizando varios estudios para mejorar la solubilidad de paclitaxel uniendo químicamente paclitaxel a un copolímero de bloque biodegradable que consiste en un segmento hidrófilo y un segmento hidrófobo. Sin embargo, este método tiene desventajas en términos de procesos complejos, tales como evaporación y liofilización, durante la preparación del copolímero, costes de producción aumentados y biocompatibilidad disminuida [documento JP 116.082; documento JP 206.815/94; documento EP 0 583 955 A2].
Se conoce una preparación disponible en el mercado con el nombre comercial de "Taxol". El Taxol es un líquido en el que se disuelven 30 mg de paclitaxel en 5 ml de una solución mixta de un alcohol absoluto y Cremophor EL (1:1). Para la administración, la preparación líquida se diluye en solución salina fisiológica o una solución de glucosa al 5% hasta una concentración de 0,6\sim1,2 mg/ml. Una dosis de 175 mg/m^{3} de la dilución se administra por vía intravenosa a lo largo de 6-24 horas. Sin embargo, ya que el Cremophor EL como un solubilizante de por sí es tóxico, provoca toxicidad grave, que incluye hipersensibilidad, disnea, congestión, etc., después de la administración a seres humanos. Por este motivo, por ejemplo, para minimizar la hipersensibilidad provocada después de la administración de taxol, previamente se administran una hormona adrenocortical (Dexametasona), anti-histamínicos (Difenhidramina) y antagonista H2 (Cimetidina). Además, existe un problema de pérdida de título provocado por la degradación de paclitaxel, que se produce como resultado de la preparación inestable. El Taxol requiere que se almacene a temperatura baja. Además se describen diversos efectos secundarios, tales como la necesidad de un proceso de filtración adicional antes de la administración a seres humanos debido a la formación de partículas finas con el paso del
tiempo.
Solución técnica
Por lo tanto, la presente invención se ha realizado en vista de los anteriores problemas y es un objeto de la presente invención proporcionar una composición inyectable de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de cánceres que comprenda el fármaco anti-canceroso poco soluble en agua paclitaxel que permite que el fármaco anti-canceroso muestre solubilidad mejorada así como toxicidad enormemente reducida.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición inyectable para el tratamiento de cánceres que minimice la descomposición y la pérdida de título de ingredientes activos y evite la formación de precipitados después de la dilución para la formulación, usándose de este modo de manera muy eficaz como una inyección para administración intravenosa.
Para conseguir los anteriores objetos de la presente invención, se proporciona una composición inyectable para el tratamiento de cánceres que comprende un fármaco anti-canceroso poco soluble en agua y glicofurol y Solutol HS15 como solubilizantes del fármaco anti-canceroso.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el fármaco anti-canceroso es paclitaxel.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, la composición inyectable para el tratamiento de cánceres tiene un pH de 4-6.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, la composición inyectable para el tratamiento de cánceres comprende adicionalmente un estabilizante.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, la composición inyectable para el tratamiento de cánceres comprende además un ácido y/o un tampón para el ajuste de pH.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el estabilizante es al menos un compuesto seleccionado entre D-\alpha-tocoferol, bisulfito sódico y EDTA (sal sódica).
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el D-\alpha-tocoferol está presente en una cantidad del 1\sim10% en peso basándose en el peso total de la composición inyectable.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el bisulfito sódico o EDTA (sal sódica) está presente en una cantidad del 0,005\sim0,05% en peso basándose en el peso total de la composición inyectable. El bisulfito sódico y el EDTA (sal sódica) se pueden añadir solos o en combinación.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el tampón es una solución de tampón acetato a pH 4-6.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el tampón es una solución de tampón acetato a pH 4-5 que contiene el 5\sim20% (p/v de trehalosa.
De acuerdo con otra realización preferida más de la presente invención, el glicofurol y el Solutol HS 15 como solubilizantes están presentes en una proporción en peso del 20\sim40%:10\sim40%, basándose en el peso total de la composición inyectable.
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Descripción de los dibujos
Los anteriores y otros objetos, características y otras ventajas de la presente invención se comprenderán más claramente a partir de la siguiente descripción detallada junto con los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es un histograma que muestra la distribución de tamaño de partícula de una composición preparada en el Ejemplo 1 de la presente invención;
La Figura 2 es un histograma que muestra la distribución de tamaño de partícula de una composición preparada en el Ejemplo 2 de la presente invención;
La Figura 3 es un histograma que muestra la distribución de tamaño de partícula de una composición preparada en el Ejemplo 3 de la presente invención;
La Figura 4 es un histograma que muestra la distribución de tamaño de partícula de una composición preparada en el Ejemplo 4 de la presente invención;
La Figura 5 es un histograma que muestra la distribución de tamaño de partícula de una composición preparada en el Ejemplo 5 de la presente invención;
La Figura 6 es un histograma que muestra la distribución de tamaño de partícula de una composición preparada en el Ejemplo 6 de la presente invención; y
La Figura 7 es un gráfico que muestra la farmacocinética de composiciones preparadas en los Ejemplos 1 a 3 en ratas.
Mejor modo
En lo sucesivo, la presente invención se explicará con más detalle.
La expresión "fármaco anti-canceroso poco soluble en agua" como se usa en este documento se refiere de forma colectiva a fármacos anti-cancerosos que tienen una baja solubilidad en agua de tal forma que son difíciles de usar como inyecciones sin ningún procesamiento particular, y se desea incluir fármacos anti-cancerosos ya conocidos que tengan una solubilidad en agua no superior a 30 \mug/ml y nuevos fármacos anti-cancerosos a desarrollar en el futuro próximo. Los ejemplos específicos de estos fármacos anti-cancerosos incluyen paclitaxel, fluorouracilo, docetaxel, etopósido, lomustina, melfalán, mercaptopurina y similares y se prefiere el paclitaxel.
La composición inyectable de la presente invención comprende solubilizantes particulares para mejorar la solubilidad en agua del fármaco anti-canceroso. En la presente invención se usan glicofurol y Solutol HS 15 como los solubilizantes. Específicamente, el glicofurol (éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico) es un ayudante de solución y el Solutol HS 15 (hidroxiestearato de polietileno 660 12) es un tensioactivo.
El glicofurol es un disolvente orgánico hidrófilo, no tiene toxicidad y es altamente adecuado para la solubilización del fármaco anti-canceroso poco soluble en agua. El glicofurol está disponible en el mercado, por ejemplo, Glycofurol 75 fabricado por Sigma Corporation.
El Solutol HS 15 es un tensioactivo fabricado por BASF Corporation con el nombre comercial de Solutol HS 15, que contiene polietilenglicol aproximadamente al 30% y éster de polietilenglicol aproximadamente al 70%. El Solutol HS 15 no es tóxico y desempeña un papel en la solubilización de forma eficaz del fármaco anti-canceroso poco soluble en agua cuando se usa en combinación con el glicofurol.
Se formula una inyección de acuerdo con el siguiente procedimiento. En primer lugar se disuelve Solutol HS 15 en un medio acuoso a temperatura elevada con agitación para obtener una primera solución. Un fármaco anti-canceroso poco soluble en agua se disuelve en glicofurol para obtener una segunda solución. En este momento, preferiblemente se añade un estabilizante a la primera solución y/o la segunda solución. La selección de estabilizantes adecuados depende de las características de solubilización. Los ejemplos de estabilizantes que se pueden añadir a la primera solución en la fase acuosa incluyen bisulfito sódico, EDTA (sal sódica) y similares. Los ejemplos de estabilizantes que se pueden añadir a la segunda solución en la fase oleosa incluyen ácido oleico, D-\alpha-tocoferol oleoso y similares. El bisulfito sódico es un antioxidante reductor hidrófilo y el EDTA (sal sódica) es un estabilizante que fija una pequeña cantidad de iones metálicos, tales como iones de hierro y cobre, para formar un quelato y para evitar que el fármaco anti-canceroso se oxide automáticamente, estabilizando de este modo el fármaco anti-canceroso. Esta estabilización del fármaco anti-canceroso permite la prevención de pérdida de título provocada por la degeneración del fármaco anti-canceroso. Además, el ácido oleico y el D-\alpha-tocoferol oleoso estabilizan el fármaco anti-canceroso mediante el mecanismo de antioxidación reductor hidrófobo, evitando de este modo la pérdida de título provocada por la degradación del fármaco anti-canceroso.
La cantidad del estabilizante añadido se varía dependiendo del tipo del estabilizante. Si se usa bisulfito sódico y/o EDTA (sal sódica), la cantidad está preferiblemente entre el 0,005 y el 0,05% en peso basándose en el peso total de la composición inyectable. Por otro lado, si se usa D-\alpha-tocoferol, la cantidad está preferiblemente en el intervalo del 1\sim10% en peso basándose en el peso total de la composición inyectable.
El medio acuoso que constituye la primera solución puede comprender además un tampón para la estabilización del fármaco anti-canceroso. En particular, el paclitaxel es estable a pH de 4-6. Cuando se usa agua triplemente destilada como el medio acuoso, el pH final de la formulación está frecuentemente en el intervalo de 5\sim7. Por consiguiente, el tampón se puede usar para ajustar el pH a 4-6 y preferiblemente 5-5,5. El tampón es, por ejemplo, una solución de tampón acetato a pH 4-6 o una solución de tampón acetato a pH 4-5 que contiene el 5\sim20% (p/v) de trehalosa, que hace que la proporción del medio acuoso sea relativamente baja y mejora, por tanto, la estabilidad física de la formulación. El contenido del medio acuoso en la composición inyectable está preferiblemente en el intervalo entre el 10 y el 30% en peso, pero no está limitado particularmente a este intervalo.
La cantidad del glicofurol y Solutol HS 15 añadidos depende del tipo y el contenido del fármaco anti-canceroso usado. Sin embargo, no existen limitaciones particulares con respecto a la proporción de mezcla entre el glicofurol y el Solutol HS 15. El glicofurol y el Solutol HS 15 están presentes preferiblemente en una proporción en peso de 20\sim40%:10\sim40% basándose en el peso total de la composición inyectable. Dentro de este intervalo se pueden solubilizar de forma eficaz la mayoría de los fármacos anti-cancerosos poco solubles en agua.
La primera solución se añade lentamente gota a gota a la segunda solución y después se ajusta el pH de la mezcla al intervalo débilmente ácido, preferiblemente 4-6, y más preferiblemente 5-5,5. El intervalo de pH de la mezcla se varía dependiendo del tipo de los fármacos anti-cancerosos usados. El ajuste de pH a estos intervalos es para superar la inestabilidad del fármaco anti-canceroso con el paso del tiempo, es decir, para evitar la pérdida de título provocada por la degradación del fármaco anti-canceroso. Los ejemplos de agentes de ajuste del pH para el ajuste de la acidez de la solución final incluyen, pero no se limitan particularmente a, diversos ácidos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico y sales de los mismos y se prefiere el ácido acético.
La composición inyectable para el tratamiento de cánceres se diluye aproximadamente 5\sim20 veces con solución salina fisiológica o una solución de glucosa al 5% antes de la administración clínica. Se requiere que los fármacos anti-cancerosos tengan una estabilidad uniforme durante el almacenamiento. Además, cuando se diluyen para administración clínica, los fármacos anti-cancerosos tienen que dispersarse físicamente y de forma estable sin un gran cambio en la distribución de tamaño de partícula incluso después de un periodo de tiempo dado.
Como resultado de un experimento de estabilidad de paclitaxel, el paclitaxel tenía un porcentaje residual no inferior al 98% a pH 4-6 durante 48 horas y particularmente no inferior al 99% a aproximadamente pH 5. Por consiguiente, se confirma que el paclitaxel es muy estable (véase la Tabla 1).
Como se puede observar en las Tablas 4 y 5, la composición inyectable de la presente invención es muy estable incluso después de almacenamiento a largo plazo de 30 días. También se puede confirmar que el fármaco anti-canceroso tiene un porcentaje residual de aproximadamente el 97% o más a temperatura ambiente y 40ºC. Por consiguiente, se confirma que el fármaco anti-canceroso es estable de acuerdo con tiempos y temperaturas variables.
En los siguientes ejemplos, la composición inyectable se diluyó 5 veces con una solución de glucosa al 5% y después se midió la distribución de tamaño de partícula 24 horas después de la dilución. Como resultado, el fármaco anti-canceroso se dispersó físicamente y de forma estable sin un gran cambio en la distribución de tamaño de partícula incluso después de un periodo de tiempo dado. Este resultado sugiere que la composición inyectable para el tratamiento de cánceres de la presente invención será muy eficaz para la administración clínica.
Modo para la invención
La presente invención se describirá a continuación con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustración y no se tiene que considerar que limitan el alcance de la invención.
Ejemplos 1 y 2
Preparación de emulsión en nano-dispersión que contiene paclitaxel, adyuvante de solución y tensioactivo
Ejemplo 1
Se añadieron 40 g de hidroxiestearato de polietilenglicol 660 12 (40% en peso, denominado en lo sucesivo en este documento "Solutol HS 15") a 18 ml de una solución de tampón acetato a pH 4,1 y después se disolvieron a temperatura elevada con agitación para obtener una primera solución. Por separado se disolvieron 600 mg (0,6% en peso) de paclitaxel en 34 g (34% en peso) de éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico (denominado en este documento en lo sucesivo "glicofurol") para obtener una segunda solución.
La segunda solución se añadió lentamente gota a gota a la primera solución y se añadió ácido acético 2 N hasta que el volumen final alcanzó 100 ml. La mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos y se agitó durante 3 horas para obtener una solución final. La solución final tenía un pH de 5,14.
Ejemplo 2
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1, excepto porque se usó una solución de tampón acetato (pH 4,1) que contenía el 20% (p/v) de trehalosa en vez de la solución de tampón acetato a pH 4,1. La solución final tenía un pH de 5,28.
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Ejemplos 3 y 4
Preparación de emulsión nano-dispersa que contiene paclitaxel, aceite, adyuvante de solución y tensioactivo
Ejemplo 3
Se añadieron 40 g (40% en peso) de Solutol HS 15 a 18 ml de una solución de tampón acetato a pH 4,1 y después se disolvieron a temperatura elevada con agitación para obtener una primera solución. Por separado se disolvieron 600 mg (0,6% en peso) de paclitaxel en una solución mixta de 28 g (28% en peso) de glicofurol y 6 g (6% en peso) de ácido oleico para obtener una segunda solución.
La segunda solución se añadió lentamente gota a gota a la primera solución y se añadió ácido acético 2 N hasta que el volumen final alcanzó 100 ml. La mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos y se agitó durante 3 horas para obtener una solución final. La solución final tenía un pH de 5,01.
Ejemplo 4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3, excepto porque se usó una solución de tampón acetato (pH 4,1) que contenía el 20% (p/v) de trehalosa en vez de la solución de tampón acetato a pH 4,1. La solución final tenía un pH de 5,28.
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Ejemplos 5 y 6
Preparación de inyección de paclitaxel que contiene paclitaxel, estabilizante, adyuvante de solución y tensioactivo
Ejemplo 5
Se añadieron 40 g (40% en peso) de Solutol HS 15 a 18 ml de una solución de tampón acetato a pH 4,1 y después se disolvieron a temperatura elevada con agitación para obtener una primera solución. Por separado se disolvieron 600 mg (0,6% en peso) de paclitaxel en una solución mixta de 28 g (28% en peso) de glicofurol y 6 g (6% en peso) de D-\alpha-tocoferol para obtener una segunda solución.
La segunda solución se añadió lentamente gota a gota a la primera solución y se añadió ácido acético 2 N hasta que el volumen final alcanzó 100 ml. La mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos y se agitó durante 3 horas para obtener una solución final. La solución final tenía un pH de 5,08.
Ejemplo 6
Se añadieron 0,01 g (0,01% en peso) de bisulfito sódico y 0,01 g (0,01% en peso) de EDTA (sal sódica) a 18 ml de una solución de tampón acetato a pH 4,1 y después se añadieron a esto 40 g (40% en peso) de Solutol HS 15. La mezcla resultante se disolvió a temperatura elevada con agitación para obtener una primera solución. Por separado se disolvieron 600 mg (0,6% en peso) de paclitaxel en 34 g (34% en peso) de glicofurol para obtener una segunda solución.
La segunda solución se añadió lentamente gota a gota a la primera solución y se añadió ácido acético 2 N hasta que el volumen final alcanzó 100 ml. La mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos y se agitó durante 3 horas para obtener una solución final. La solución final tenía un pH de 5,9.
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Ejemplo Experimental 1
Ensayo de estabilidad de paclitaxel de acuerdo con valores de pH variables
Para preparar una inyección de paclitaxel a un valor de pH estable se realizó el ensayo de estabilidad de paclitaxel de acuerdo con valores de pH variables. El paclitaxel se disolvió completamente usando glicofurol y Solutol HS 15 y después se diluyó en un tampón Mcllvaine a pH 3\sim8. Se dejó reposar la dilución a 40ºC. Después de 24 y 48 horas, los porcentajes residuales de paclitaxel se midieron por HPLC. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
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TABLA 1 Estabilidad de paclitaxel a diversos valores de pH
1
Como se puede observar en la Tabla 1 comparando los porcentajes residuales de paclitaxel con el paso del tiempo a diversos valores de pH, el paclitaxel era estable a pH 4,6. Se determina a partir del resultado que el pH de una inyección de paclitaxel se ajusta preferiblemente dentro del intervalo de 5-5,5 por la adición de un ácido apropiado.
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Ejemplo Experimental 2
Medición de distribución de tamaño de partícula
Como se ha descrito anteriormente, la composición inyectable de la presente invención se diluye 5-20 veces con solución salina fisiológica o una solución de glucosa al 5% antes de la administración clínica. En este ejemplo experimental, las composiciones inyectables preparadas en los Ejemplos 1 a 6 se diluyeron 5 veces con una solución de glucosa al 5% y después se midió la distribución de tamaño de partícula para determinar la estabilidad física de paclitaxel en las diluciones, es decir, en la formación de precipitados, con el paso del tiempo. Después de que se hubieran dejado reposar las diluciones durante 24 horas, la distribución de tamaño de partícula se midió de nuevo. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y las Figuras 1 a 6.
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TABLA 2 Tamaño de partícula promedio a las 0 y 24 horas después de la dilución
2
Como es evidente a partir de la Tabla 2 y las Figuras 1 a 6, cuando el tamaño de partícula aumenta después de la dilución, la aglomeración y precipitación de partículas tienen lugar debido a la estabilidad disminuida en las soluciones, provocando un aumento adicional en el tamaño de partícula. Excepto en la composición inyectable del Ejemplo 4, en el que se incluyeron ácido oleico y trehalosa, no hubo un gran cambio en la distribución de tamaño de partícula de las composiciones inyectables de los Ejemplos 1, 2, 3, 5 y 6 a las 24 horas después de la dilución. Por consiguiente, se puede confirmar que la composición inyectable de la presente invención se dispersa físicamente y de manera estable durante un periodo de tiempo dado después de haberse diluido para la administración. Se supone que el aumento en el tamaño de partícula de la composición inyectable del Ejemplo 4 se atribuye a la disminución de la solubilidad de paclitaxel debido a la adición del ácido oleico y la trehalosa en el estado oleoso.
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Ejemplo Experimental 3
Farmacocinética de composición inyectable de paclitaxel mediante el uso de ratas blancas
Se usaron ratas blancas SD (macho, peso corporal: 230\sim260 g) para ensayar la farmacocinética de las composiciones inyectables de paclitaxel. Un tubo de PE-10 se pasó a través de la vena femoral de cada rata. Después, 5 mg/kg de cada una de las formulaciones preparadas en los Ejemplos 1 a 3 se inyectaron en las ratas a través del tubo de PE-10, se extrajeron muestras de sangre en diversos puntos de tiempo. Se analizó la concentración sanguínea de paclitaxel. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3 y la Figura 5.
TABLA 3 Parámetro de farmacocinética
3 
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Ejemplo Experimental 4
Medición de cambio en el porcentaje residual de inyecciones de paclitaxel con el tiempo
El porcentaje residual de las composiciones inyectables de paclitaxel preparadas en los Ejemplos 1 a 3 se midió después de almacenamiento a largo plazo. Específicamente, cada una de las composiciones inyectables de paclitaxel se dejó reposar a temperatura ambiente (Tabla 4) y 40ºC (Tabla 5) durante 0, 6, 13, 20 y 30 días de almacenamiento. El porcentaje residual de las composiciones se midió por HPLC. Los resultados de la medición se muestran en las siguientes Tablas 4 y 5.
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TABLA 4 Porcentaje residual de paclitaxel a temperatura ambiente (%, n=5)
4 
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TABLA 5 Porcentaje residual de paclitaxel a 40ºC (%, n=5)
5
Como se puede observar en las Tablas 4 y 5, todas las composiciones inyectables de paclitaxel de acuerdo con la presente invención son muy estables tanto a temperatura ambiente como a 40ºC.
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Aplicabilidad industrial
Como es evidente a partir de la anterior descripción, ya que la composición inyectable de acuerdo con la presente invención comprende un fármaco anti-canceroso poco soluble en agua y solubilizantes de baja toxicidad farmacéuticamente admisibles adecuados, muestra solubilidad mejorada así como toxicidad enormemente reducida. Además, ya que la composición inyectable de acuerdo con la presente invención comprende además un ácido y un tampón para el ajuste del pH hasta el intervalo óptimo y un estabilizante, puede minimizar la descomposición y la pérdida de título de ingredientes activos y evitar la formación de precipitados después de la dilución para la formulación. Por lo tanto, la composición inyectable de la presente invención es muy útil como una inyección para administración intravenosa.
Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han descrito con propósitos ilustrativos, los especialistas en la técnica entenderán que son posibles diversas modificaciones, adiciones y sustituciones sin alejarse del alcance y espíritu de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. Una composición inyectable para el tratamiento de cánceres, que comprende:
un paclitaxel poco soluble en agua como un fármaco anti-canceroso;
glicofurol y un tensioactivo como solubilizantes de dicho paclitaxel, donde dicho tensioactivo contiene polietilenglicol al 30% y éster de polietilenglicol al 70% en peso basándose en el peso total de dicho tensioactivo;
al menos un compuesto seleccionado entre D-\alpha-tocoferol, bisulfito sódico y EDTA (sal sódica) como un estabilizante; y
un tampón para el ajuste del pH, donde dicho tampón es una solución de tampón acetato a pH 4\sim6 o una solución de tampón acetato a pH 4\sim5 que contiene el 5\sim20 (p/v) de trehalosa.
2. La composición inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición inyectable tiene un pH de 4\sim6.
3. La composición inyectable de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho D-\alpha-tocoferol está presente en una cantidad del 1\sim10% en peso basándose en el peso total de dicha composición inyectable.
4. La composición inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que dicho bisulfito sódico o dicho EDTA (sal sódica) está presente en una cantidad del 0,005\sim0,05% en peso basándose en el peso total de la composición inyectable y dicho bisulfito sódico y dicho EDTA (sal sódica) se añade sola o en combinación.
5. La composición inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que dicho glicofurol y dicho tensioactivo están presentes en una proporción en peso del 20\sim40%:10\sim40%, basándose en el peso total de dicha composición inyectable.
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