MXPA01008245A

MXPA01008245A - Combinaciones para el tratamiento de las enfermedades que comprenden angiogenesis.

Info

Publication number: MXPA01008245A
Application number: MXPA01008245A
Authority: MX
Inventors: Peter David Davis
Original assignee: Angiogene Pharm Ltd
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2002-10-23
Also published as: ATE288264T1; US7087627B1; NZ513429A; CA2362281C; HK1040919B; NO20013966D0; EP1161235B1; NO20013966L; HK1040919A1; AU2559000A; AU775242B2; DE60017878T2; KR20070034642A; BR0008254A; US20060198846A1; WO2000048591A1; JP4708569B2; CN1344159A; CA2362281A1; IL144847A0

Abstract

Se proporcionan las composiciones para la inhibicion de la formacion de nueva vasculatura debido angiogenesis que comprenden la combinacion de un agente danino para la vasculatura y un inhibidor de la formacion o accion del oxido nitrico en sistemas mamarios. Tambien se proporciona el uso de dichas combinaciones en medicamentos y juegos de dichos compuestos y en tratamiento que emplean dichos materiales.

Description

COMBINACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES QUE COMPRENDEN ANGIOGENESIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN. El presente invento se relaciona con un método para tratar enfermedades que incluyen angiogénesis activa, con composiciones útiles para tratar enfermedades que incluyen angiogénesis y con el uso de las composiciones en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades que incluyen angiogénesis activa. En un aspecto del invento el método incluye la administración a un mamífero de un inhibidor del óxido nítrico combinado con un compuesto que induce daño vascular. La formación de nueva vasculatura por angiogénesis es una característica patológica clave de diversas enfermedades (J Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763, 1995) . Por ejemplo, para que un tumor sólido crezca debe desarrollar su propio suministro sanguíneo, del cual depende de manera crítica para recibir oxígeno y nutrientes; si este suministro de sangre se corta mecánicamente, el tumor experimenta muerte p -.r necrosis. La neovascularización es también una característica clínica de las lesiones cutáneas en psoriasis, del pannus invasivo en las articulaciones de enfermos de artritis reumatoide y de las placas Ref: 132396 HiTtUftiiiitf-ri.' , í. I ?.? , aterosclerósicas. La neovascularización de la retina es patológica en la degeneración macular y en la retinopatía diabética. En todas estas enfermedades se espera que la inversión de la neovascularización por daño al endotelio 5 vascular recién formado ejerza un efecto terapéutico benéfico. Se ha demostrado que ciertos compuestos tienen actividad de daño vascular contra el endotelio recién formado de tumores sólidos. Estos agentes incluyen, por 10 ejemplo, el fosfato de combretastatina A4 (Dark et al., Cáncer Research 57, 1829-1834, 1997), los análogos de la combretastatina (p. ej . , los que se describen en J Med Chem 41, 3022-32, 1998 por Ohsumi et al.), los ácidos acéticos de flavona, por ejemplo el ácido 5, 6-dimetilxantenona acético 15 (Zwi, Pathology, 26, 161-9, 1994), la colchicina (Baguley et al. Eur J Cáncer 27, 482-7, 1991). No obstante, algunos tumores son resistentes a estos agentes. Una característica de los tumores relativamente resistentes a los agentes que provocan daño vascular es su 20 capacidad de producir grandes cantidades del óxido nítrico. El papel del óxido nítrico en el crecimiento de tumor es poco claro y se tienen reportes de efectos tanto de estimulación como de inhibición del tumor (Chinje y Stratford, Essays Biochem. 32, 61-72, 1997) . Se ha sugerido que los efectos antitumorales del ácido 5, 6-dimetilxantenona acético son mediados en parte por la producción de óxido nítrico (Tho psen et al. Cáncer Chemother Pharmacol. 31, 151-5, 1992) . WO-A 9509621 y Br. J Cáncer (1998), 77(3), 426-433 revelan combinaciones de agentes anticancerígenos liberadores de citocinas (agentes liberadores de TNF) . Éstos se relacionan con la reducción de los efectos de las citocmas proinflamatorias . No hay sugerencia de actividad sinérgica por la combinación con algún agente que provoque daño vascular, muchos de los cuales carecen de actividad promflamatoria, con un inhibidor del NO. Hemos encontrado que la eficacia de los agentes que provocan daño vascular puede mejorarse combinando el tratamiento con inhibidores de la formación o acción del óxido nítrico en un sistema mamífero. En particular, la eficacia de los agentes que provocan daño vascular puede mejorarse por combinación con inhibidores de las sintasas del óxido nítrico, las enzimas que producen óxido nítrico a partir de arginina. En particular, la eficacia de los agentes que provocan daño vascular contra tumores relativamente resistentes a sus efectos mejora mediante el tratamiento con un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico. En consecuencia, en un aspecto del invento suministramos un método para el tratamiento de un mamífero que tenga una enfermedad que incluya angiogénesis activa, y dicho método incluye la administración de una cantidad terapéutica o subterapéutica de un agente que provoca daño vascular junto con un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico en cantidad suficiente para aumentar el efecto del agente que provoca daño vascular. El método es útil para el tratamiento de enfermedades como cánceres, en particular tumores sólidos, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, aterosclerosis y artritis reumatoide.

El agente que provoca daño vascular y el inhibidor de la smtasa del óxido nítrico pueden administrarse juntos o por separado. El método puede emplearse como terapia única o en combinación con otros tratamientos. Para tratar tumores sólidos, los compuestos del invento pueden administrarse combinados con radioterapia o combinados con otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las elegidas entre inhibidores de la mitosis, como vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo, cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, como por ~ . - ¿ . ^^¿^^^.^M^ ^,^^.... ~~ ^¿ L- ., . . .. ._ J.J. —^ ^.^t..., ^-^s .iAi. ejemplo 5-fluorouracilo, citosín arabinósido e hidroxiurea; agentes intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo aspariginasa; inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo etopósido, topotecan e irinotecan; inhibidores de la timidilato sintasa, por ejemplo raltitrexed; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, interferón; anticuerpos, por ejemplo edrecolomab; y antihormonales, por ejemplo tamoxifén. Este tipo de tratamiento combinado puede incluir la aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales del tratamiento . El agente que provoca daño vascular y el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico, pueden administrarse por la misma vía o por vías distintas. Estas vías de administración incluyen administración oral, bucal, nasal, tópica, rectal y parenteral. Cada componente del método, el agente que provoca daño vascular y el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico pueden administrarse independientemente en una forma adecuada para la ruta de administración que se desea y estas formas pueden prepararse de manera convencional utilizando excipientes convencionales. Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de tabletas o cápsulas. Para la administración nasal o administración por inhalación, los compuestos pueden suministrarse de manera conveniente en forma de polvo o en solución. La administración tópica puede efectuarse como ungüento o crema, y la administración rectal en forma de supositorio. Para la inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o venoclisis) la composición puede tomar forma, por ejemplo, de solución estéril, suspensión o emulsión. La ruta preferencial de administración de cada componente dependerá de la enfermedad que se esté tratando. Para tumores sólidos, los componentes pueden ser suministrados con ventaja, como venoclisis, ya sea juntos o separados. Los agentes que provocan daño vascular son compuestos que inducen daños selectivos a la vasculatura recién formada más bien que a la vasculatura establecida. Se conocen muchos compuestos de este tipo y se considera que este invento es generalmente aplicable a dichos agentes. Dichos agentes incluyen agentes enlazantes de tubulina; por ejemplo, las combretastatinas y sus profármacos, los colchinoles y sus profármacos y la (Z) -2-metoxi-5- [2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) vinil] fenilamina y sus profármacos, los agentes inductores de TNF-alfa, como los ácidos xantenona acéticos, por ejemplo el ácido dimetilxantenonacético, y anticuerpos que tienen como blanco la vasculatura. Se puede emplear gran diversidad de compuestos que inhiben la formación o la acción del óxido nítrico en los sistemas mamíferos. De manera específica, los inhibidores de la sintasa del óxido nítrico son aquellos compuestos que inhiben cualquiera de las formas de la sintasa del óxido nítrico. Estos agentes incluyen derivados de arginina, ornitma, lisina y citrulina, S-alquiltioureas y aminoguanidinas. Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la arginina, puede ser por ejemplo, una L-arginina NG-sustituida elegida entre la NG-nitro-L-arginina y esteres alquilados de la misma, NG-metil- L-arginina y NG-amino-L-arginina. Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la ornitina, puede ser por ejemplo la L-N6- (1-iminoetil ) -ornitina . Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la lisina, puede ser, por ejemplo, la L-N6- (1-iminoetil) -lisina. Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la citrulina, puede ser, por ejemplo, la L-tiocitrulina, L-homotiocitrulina o una S-alquiltiocitrulina, como la S-metil-L-tiocitrulina .

En otra realización del invento se proporciona una composición para el tratamiento de enfermedades que incluyen angiogénesis activa. La composición del invento incluye un agente que provoca daño vascular en combinación con un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico, en donde tanto el agente que provoca daño vascular como el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico son como se define en la presente memoria . De este modo, por ejemplo, la composición puede contener un derivado de combretastatina, un derivado de la colchicina, un derivado del colchinol, un derivado del ácido xantenona acético o un anticuerpo que tenga blanco vascular, combinado con un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico, por ejemplo, un derivado de arginina, un derivado de la ornitina, un derivado de la lisina, un derivado de la citrulina, una S-alquiltiourea, o una aminoguanidina . Ejemplos particulares de agentes que provocan daño vascular y que pueden estar presentes en la composición incluyen la combretastatina A4 y sus profármacos; por ejemplo, fosfato de combretastatina A4, (Z) -2-metoxi-5- [2-(3, 4, 5-trimetoxifenil) vinil] fenilamina y sus profármacos, N-acetilcolchinol y sus profármacos, por ejemplo, N- acetilcolchinol-O-fosfato y ácido 5, 6-dimetilxantenona acético . Ejemplos particulares de inhibidores de la sintasa del óxido nítrico que pueden estar presentes en la composición 5 incluyen derivados de arginina, ornitina, lisina y citrulina, S-alquiltioureas, aminoguanidinas y aminopiridinas. Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la arginina, puede ser, por ejemplo, una L-arginina NG-sustituida elegida entre la NG- 10 nitro-L-arginina y los esteres alquílicos de la misma, NG- metil-L-arginina y NG-amino-L-arginina . Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la ornitina, puede ser, por ejemplo la L-N6- (1-iminoetil) - ornitina. Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido 15 nítrico es un derivado de la lisina, puede ser, por ejemplo, la L-N6- (1-iminoetil) -lisina. Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es un derivado de la citrulina puede ser, por ejemplo, L-tiocitrulina, L-homotiocitrulina, o una S-alquiltiocitrulina como la S-metil-L-tiocitrulina . 20 Cuando el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es una aminopiridina puede ser, por ejemplo, la 2-amino-4- metilpiridina .

La composición es útil para el tratamiento de enfermedades que incluyen angiogénesis activa, por ejemplo, tumores sólidos, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, aterosclerosis y artritis reumatoide. La proporción relativa de cada componente se determinará identificando cada agente individual que provoca daño vascular o inhibidor de la sintasa del óxido nítrico y por la enfermedad que se va a tratar. La composición puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables elegidos teniendo en cuenta la ruta de administración deseada y las prácticas farmacéuticas estándar. La composición puede tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, nasal, tópica, rectal o parenteral y puede prepararse de una manera convencional empleando excipientes convencionales. Por ejemplo, para la administración oral la composición puede tomar forma de tabletas o cápsulas. Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos pueden suministrarse convenientemente en forma de polvo o solución. La administración tópica puede ser como ungüento o crema, y la administración rectal, como supositorio. Para inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o venoclisis) , la composición .,i.£U3¡¡2£ puede tener la forma de, por ejemplo, una solución estéril, una suspensión o una emulsión. La dosis de un compuesto del invento que se requiere para la profilaxis o tratamiento de una afección específica variará dependiendo de la identidad de los componentes individuales, la vía de administración, la forma y gravedad de la afección y si el compuesto se va a administrar solo o combinado con otro fármaco. De este modo, la dosis precisa será determinada por el médico que la administre y dependerá del agente específico que provoque daño vascular y del inhibidor de sintasa del NO en la composición. Sin embargo, la dosis de agente que provoca daño vascular que suele utilizarse, se encuentra, por ejemplo, en el rango de 10-1 000 mg/m2 de la superficie del cuerpo, de preferencia, de 20-200 mg/m2 y la del inhibidor del óxido nítrico es de 1-1 000 mg/m2 y de preferencia, 5-500 mg/m2. Una forma de dosis unitaria del agente que provoca daño vascular, por ejemplo, una solución estéril para inyección, generalmente contendrá, por ejemplo, 40-400 mg del ingrediente activo. Una forma para dosis unitaria del inhibidor de la sintasa del óxido nítrico, por ejemplo, una solución estéril para inyección, generalmente contendrá, por ejemplo, 10-1 000 mg del ingrediente activo. Una forma para dosis unitaria de una composición que contenga tanto un agente que provoque daño vascular como un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico, por ejemplo, una solución estéril para inyección, contendrá generalmente, por ejemplo, 40-400 mg del agente que provoca daño vascular y 10-1 000 mg del inhibidor de sintasa del óxido nítrico. La composición del invento puede administrarse como terapia única o combinada con otros tratamientos. Para tratar tumores sólidos, la composición puede administrarse combinada con radioterapia, o combinada con otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las elegidas entre inhibidores de la mitosis, por ejemplo, vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo, cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosin arabinósido e hidroxiurea; agentes intercalantes, por ejemplo, adriamicma y bleomicina; enzimas, por ejemplo, aspariginasa; inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo, etopósido, topotecan e irinotecan; inhibidores de la timidilato sintasa, por ejemplo, raltitrexed; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, interferón; anticuerpos, por ejemplo, edrecolomab, y antihormonales, por ejemplo, tamoxifén. Este tratamiento combinado puede incluir la JS ,. . . ,.¿ ,.,... . . . ; í^. - .^?átM-,^..¿¿., ^.^ ? , „ ,„„ ... ., ^ ^>. <, _ ».< A»« -.t-«BB,ma .«.t, aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales del tratamiento. En una realización adicional del invento, suministramos el uso de una composición del invento para la preparación de 5 un medicamento para tratar una enfermedad que incluya angiogénesis activa. El invento se ilustra a continuación mediante los siguientes Ejemplos, en los cuales se utilizan ensayos biológicos para ilustrar el invento: 10 Inducción de necrosis Ratones que presentaban tumores CaNT o SaS fueron tratados con el compuesto de prueba y los tumores se 15 extirparon tras 24 h, se fijaron con formalina, se embebieron en parafina, y se cortaron y tiñeron con hematoxicilma y eosina. Los cortes fueron calificados basándose en el área de necrosis como sigue: Los tumores de control tuvieron calificaciones medias de 2.0 (CaNT) y 1.0 (SaS) .

EJEMPLO 1 En este ensayo puede compararse el efecto de una dosis dada ya sea de un agente que provoca daño vascular, o de un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico administrados por 10 sí solos, contra el efecto de una combinación de los dos agentes .

Tabla 1: Mejoría de la actividad del fosfato de combretastatina A4 (CA4P) en tumores SaS por 15 coadministración de L-NG-nitroarginina (L-NNA) EJEMPLO 2 Tabla 2: Mejoría de la actividad del fosfato de combretastatina (CA4P) en tumores SaS por coadministración de 2-amino-4-metilpiridina (AMP) EJEMPLO 3 Actividad contra la vascuiatura tumoral medida por tinte fluorescente . El siguiente experimento demuestra más ampliamente la capacidad de los compuestos para dañar la vasculatura tumoral . Se midió el volumen vascular funcional tumoral en ratones que presentaban tumores CaNT empleando el tinte fluorescente Hoechst 33342 según el método de Smith et al (Brit J Cáncer 57, 247-253, 1988) . El tinte fluorescente se disolvió en solución salina a razón de 6.25 mg/ml y se inyecto por vía intravenosa a 10 mg/kg 24 horas tras el tratamiento mtraperitoneal con el fármaco. Un minuto después, los animales fueron sacrificados y los tumores se extirparon y se congelaron; se efectuaron cortes de 10 µm a tres niveles distintos y se observaron bajo luz UV empleando un microscopio Olympus equipado con epifluorescencia . Los vasos sanguíneos se identificaron por sus rebordes fluorescentes y el volumen vascular se cuantificó usando un sistema de calificación puntual basado en el descrito por Chalkey (J Nati Cáncer Inst., 4, 47-53, 1943). Todas las estimaciones se basaron en contar un mínimo de 100 campos de cortes obtenidos a los tres distintos niveles.

Tabla 3: Mejoría de la actividad del fosfato de combretastatina A4 (CA4P) en tumores CaNT por coadmmistración de L-NG-nitroarginina (L-NNA) . -. 4z* Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición para el tratamiento de una enfermedad que incluye angiogénesis activa, caracterizada porque comprende un agente que provoca daño vascular distinto de un agente anticancerígeno liberador de citocinas junto con un inhibidor de la formación o acción del óxido nítrico en un sistema mamífero.
2. Una composición para dañar la formación de nueva vasculatura por angiogénesis caracterizada porque incluye una combinación de un agente que provoca daño vascular, distinto de un agente anticancerígeno liberador de citocmas y una cantidad de un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico en una cantidad suficiente para aumentar el efecto del agente que provoca daño vascular.
3. Una composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el agente que provoca daño vascular se elige de un agente de enlace de tubulina o un anticuerpo que tiene como blanco la vasculatura.
4. Una composición según las reivindicaciones 2 y 3 caracterizada porque el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico se elige entre un derivado de arginina, ormtma, lisina, citrulina, S-alquiltioureas o aminoguanidina .
5. Una composición según la reivindicación 4 caracterizada porque el inhibidor de la sintasa del óxido nítrico es una L-arginina NG sustituida, elegida de N"-nitro-L-arginina y esteres alquílicos de la misma, N^-metil-L-arginina y NG-amino-L-arginina .
6. Una composición según la reivindicación 4 caracterizada porque el derivado de la ornitina es L-N6-(l-iminoetil) -ornitina.
7. Una composición según la reivindicación 4 caracterizada porque el derivado de lisina es L-N6-(l-íminoetil) -lisina.
8. Una composición según la reivindicación 4 caracterizada porque el derivado de la citrulina se elige entre L-tiocitrulina, L-homotiocitrulina o una S-alquiltiocitrulina, en particular S-metil-L-tiocitrulina .
9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que también comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para el método de administración.
10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizada porque la composición se encuentra en forma de un estuche; una parte del estuche contiene el agente que provoca daño vascular y la segunda parte del estuche contiene el inhibidor del óxido nítrico.
11. El uso en la preparación de un medicamento para tratamiento de las enfermedades que incluyan angiogénesis activa y que contengan un agente que provoque daño vascular, distinto de un agente anticancerígeno liberador de citocinas, que se caracteriza porque el medicamento también contiene una cantidad de un inhibidor de la formación o acción del óxido nítrico en cantidad suficiente para aumentar el efecto del agente que provoca daño vascular.
12. El uso según la reivindicación 11 que se caracteriza porque donde dicho inhibidor de la formación o acción del óxido nítrico es la sintasa del óxido nítrico.
13. Un método para tratar a un mamífero que tenga una enfermedad que incluya angiogénesis activa, caracterizado porque dicho método incluye la administración de un agente que provoca daño vascular, distinto de un agente anticancerígeno liberador de citocinas y una cantidad de un inhibidor de la formación o acción del óxido nítrico en cantidad suficiente para aumentar el efecto del agente que provoca daño vascular.
14. Un método según la reivindicación 13 caracterizado porque el agente que provoca daño vascular y el inhibidor del óxido nítrico se administran sustancialmente de manera simultánea pero por separado, al mamífero bajo tratamiento.
15. El uso de inhibidores de la formación o acción del óxido nítrico en la preparación de un medicamento para aumentar los efectos de un agente que provoca daño vascular distinto de un agente liberador de citocinas. RESUffiN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan las composiciones para la inhibición de la formación de nueva vasculatura debido angiogénesis que comprenden la combinación de un agente dañino para la vasculatura y un inhibidor de la formación o acción del óxido nítrico en sistemas mamarios. También se proporciona el uso de dichas combinaciones en medicamentos y juegos de dichos compuestos y en tratamiento que emplean dichos materiales .