KR20020050225A - 펜타플루오로벤젠술폰아미드를 사용하는 복합 치료법 - Google Patents

펜타플루오로벤젠술폰아미드를 사용하는 복합 치료법 Download PDF

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윌리엄 제이. 리플린
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Abstract

본 발명에 의해서, 화학식(I)의 펜타플루오로벤젠술폰아미드 및 시스플라틴과 같은 항종양성 플래티늄 배위착체를 사용하는 증식장애를 치료하기 위한 복합 치료제가 제공된다.

Description

펜타플루오로벤젠술폰아미드를 사용하는 복합 치료법{COMBINATION THERAPY USING PENTAFLUOROBENZENESULFONAMIDES}
암은, 제어되지 않는 성장, 분화 결핍, 국소조직을 침범하여 전이하는 성질로 특징되는 광범위한 세포성 악성 종양의 일반명이다. 이러한 악성 종양은 다양한 정도의 유병률(prevalence)로 체내의 모든 조직 및 기관에 영향을 미친다. 다양한 유형의 암을 치료하기 위해서 다수의 치료제가 수십년에 걸쳐서 개발되어 오고 있다. 항암제로 가장 일반적으로 사용되는 것으로는, DNA-알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 폴레이트 길항제, 5-플루오로우라실, 피리미딘 길항제), 미세관 차단제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파실리탁셀), DNA 삽입제(예를 들어, 독소루비신, 다우노마이신, 시스플라틴) 및 호르몬 치료제(예를 들어, 타목시펜, 플루타미드)가 있다. 이상적인 항종양 약물은 비-악성종양 세포에 대한 독성에 따라서 다양한 치료지수를 갖기 때문에 암세포를 선택적으로 죽인다. 또한, 이러한 항종양 약물은 약물에 장기적으로 노출시킨 후라 하더라도 종양세포에 대한 효능을 여전히 유지하고 있다.불행히도, 현재 화학치료제 중 어느 것도 이상적인 프로파일을 보유하고 있진 않은 실정이다. 대부분은 좁은 치료지수를 보유하며, 실제적으로 모든 예에 있어서 근소한 준치사 농도의 화학치료제에 노출된 암세포의 제제에 대한 내성이 점차적으로 증가되며, 종종 다수의 기타 항종양제에 대해서도 교차내성이 상당히 높다.
신규한 항암제의 개발에 의해서, 이러한 질병을 치료하는데 보다 효과적인 것으로 판명되고 있는 신규한 치료 양생법(regimen) 및 신규한 복합치료제도 아울러 개발되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 활발하게 분화하는 세포에 대하여 직접적으로 또는 간접적으로 독성을 미치며, 암의 치료에 유용한 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 암세포, 균세포 또는 상피세포와 같은 활발하게 증식하는 세포을 죽이고, 모든 유형의 암 및 일반적인 증식조건을 치료하기 위한 방법을 제공하는데 있다. 또 다른 목적은 건선 및 기타 피부장애와 같은 급속하게 증식하는 세포의 존재로 특징된 기타 의료조건을 치료하기 위한 방법을 제공하는데 있다.
기타 목적, 특성 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 당업자에게 명백하게 주지될 것이다.
본 발명은 비정상 세포의 증식을 억제할 수 있는 펜타플루오로벤젠술폰아미드와 시스플라틴의 복합체에 관한 것이다.
도 1은 부최적 투여량의 각 제제를 사용하여, 흉선없는 마우스의 MX-1 인간 유암(mammary tumor) 이종이식체(xenografts)를 치료하는 경우에 시스플라틴과 화합물(1)의 시너지 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 부최적 투여량의 각 제제를 사용하여, 흉선없는 마우스의 MX-1 인간 유암 이종이식체를 치료하는 경우에 시스플라틴과 화합물(2)의 시너지 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 흉선없는 마우스의 MX-1 인간 유암 이종이식체에 대한 5-플루오로우라실 및 화합물(2) 사이의 시너지 활성의 결핍을 나타내는 그래프이다.
도 4는 흉선없는 마우스의 MX-1 인간 유암 이종이식체에 대한 아드리아마이신(adriamycin) 및 화합물(2) 사이의 시너지 활성의 결핍을 나타내는 그래프이다.
도 5는 화합물(1), 화합물(2) 및 화합물(3)의 구조를 제공한다.
한 일면에서, 본 발명은 암 및 비정상적인 세포증식과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용한 조성물을 제공한다. 본 조성물은 시스플라틴(또는 관련된 플래티늄 배위결합 착체, 예를 들어 카르보플라틴) 및 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함한다:
상기 식에 있어서,
R은 수소, 치환되거나 비치환된 (C1- C10)알킬, 또는 치환되거나 비치환된 (C3- C6)알케닐을 나타낸다. 기호 Ar은 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
다른 일면에서, 본 발명은 상기 제공된 조성물을 사용하는, 암 및 증식장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
정의
단독으로서 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"이라는 용어는, 특별히 언급되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하는데, 이들은 충분히 포화되거나, 단불포화 또는 다불포화될 수 있으며, 정해진 탄소수를 갖는 이가 및 다가 라디칼(예를 들어, C1- C10은 탄소수가 1개 내지 10개 라는 것을 의미한다)이 여기에 속할 수 있다. 포화된 탄화수소 라디칼에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, s-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체가 있다. 불포화된 알킬기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬기로는, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고가의 동족체 및 이성질체가 있다. 특별히 언급되지 않는 한, "알킬"이라는 용어는, 하기 '헤테로알킬"로서 보다 상세하게 정의된 알킬의 유도체에 포함되는 것을 의미한다. 탄화수소기에만 한정되는 알킬기를 "호모알킬"이라고 정의한다.
단독으로서 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알킬렌"이란 용어는 화학식 -CH2CH2CH2CH2-의 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하는데, 여기에는 "헤테로알킬렌"으로서 하기한 기가 포함된다. 일반적으로, 알킬(또는 알킬렌)기의 탄소수는 1개 내지 24개이며, 본 발명에서는 탄소수가 10개 이하인 것이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 보다 더 단사슬의 알킬 또는 알킬렌기로서, 일반적으로 이들의 탄소수는 8개 이하이다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오(또는 티오알콕시)"이라는 용어는 통상적인 의미로 사용되는 것으로서, 이들은 산소원자, 아미노기 또는 황원자 각각을 통하여 분자의 잔기에 결합된 알킬기를 의미한다.
단독으로서 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 "헤테로알킬"이라는 용어는, 특별히 언급되지 않는 한 직쇄 또는 측쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하는데, 이는 지정된 탄소수를 가지며, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어져 있는데, 상기 질소원자 및 황원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급회될 수 있다. 헤테로원자인 O, N 및 S는 헤테로알킬기의 내부 위치중 어느 한 곳에 위치할 수 있는데, 이중 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 잔기에 결합되는 위치를 포함하여 헤테로알킬기 위치 중 어느 한 곳에 위치할 수 있다. 그 예로는, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속되어 배치될 수 있다. 이와 유사하게, 단독으로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "헤테로알킬렌"이라는 용어는 화학식 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-의 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로원자는 사슬 말단부중 어느 하나 또는 모두(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등)를 점유할 수도 있다. 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 있어서, 상기 연결기의 배향(orientation)도 포함되지 않는다.
단독으로나 다른 용어와 조합되어 사용되는 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는, 특별히 언급되지 않는 한, "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 시클릭 버전을 나타낸다. 또한, 헤테로시클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 이 헤테로사이클이 분자의 잔기에 결합되는 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 예로는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 있다. 헤테로시클로알킬로는, 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 있다.
단독으로서 또는 다른 치환기의 일부로서 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 특별히 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, "할로(C1- C4)알킬"이라는 용어에는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등이 포함된다.
"아릴"이라는 용어는, 특별히 언급되지 않는 한, 함께 접합되거나 공유결합되어 있는 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 다불포화된 일반적으로 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 의미하는데, 여기에서 질소원자 및 황원자는 임의적으로 산화되며, 질소원자(들)는 임의적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통하여 분자의 잔기에 결합될 수 있는데, 아릴 및 헤테로아릴기의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 있다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환기는 하기 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
간단히, 기타 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합되어 사용될 경우의 "아릴"이라는 용어에는, 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 모두에서의 의미가 포함된다. 따라서, "아릴알킬"이라는 용어에는 예를 들어, 산소원자(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)에 의해서 탄소원자(예를 들어, 메틸렌기)가 대체된 알킬기를 포함하는, 아릴기(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)가 알킬기에 결합되어 있는 라디칼이 포함된다.
상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")에는, 치환기 및 비치환된 형태의 상기 라디칼이 포함된다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기가 이하에 기재되어 있다.
(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 언급된 기를 포함하는) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기에는, 하기 군으로부터 선택된 다양한 기가 있다: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)2R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R". -CN 및 -NO2.이러한 치환기는 0 내지 (2m' + 1)의 수로 존재하는데, 여기에서 m'는 라디칼 중에 존재하는 총탄소수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1- C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1- C4)알킬기를 의미한다. R' 및 R"가 동일한 질소원자에 결합되는 경우, 이들은 질소원자와 함께 5-, 6- 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"에는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐이 포함되며, 치환기에 대한 상기 설명으로부터 당업자는 "알킬"이라는 용어에 할로알킬(예를 들어, -CF3및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3등)과 같은 기가 포함된다.
마찬가지로, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양한데, 이들도 또한 하기 군으로부터 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O2)R', -S(O2)NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1- C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1- C4)알킬.이러한 치환기는 0 내지 방향족 고리계 상의 개방된 원자가의 총수로 존재하는데, 여기에서 R', R" 및 R"'는 수소, (C1- C8)알킬 및 헤테로알킬, 치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1- C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1- C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접원자 상에 있는 치환기중 2개는 식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의적으로 대체할 수 있는데, 여기에서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 또한, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접원자 상의 치환기중 2개는 식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의적으로 대체될 수 있는데, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 이런 방식으로 형성된 신규한 고리의 단일 결합중 하나는 이중결합으로 임의적으로 대체될 수 있다. 또한, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접원자 상의 치환기중 2개는 식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의적으로 대체될 수 있는데, 여기에서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'중의 치환기 R'는 수소 또는 비치환 (C1- C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로원자"라는 용어에는 산소(O), 질소(N),황(S) 및 실리콘(Si)이 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어에는, 본원에 기재된 화합물 상에서 확인된 특수한 치환기에 따라 달라지긴 하지만, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우에는, 염기 부가염을 순수하거나 적당한 불활성 용매중에서 중성형태의 이러한 화합물을 충분량의 원하는 염기와 접촉시켜서 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우에는, 순수하거나 적당한 불활성 용매중에서 중성형태의 이러한 화합물과 충분량의 원하는 산을 접촉시킴으로써 산 부가염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 니트르산, 카르본산, 모노히드로카본산, 인산, 모노히드로젠포스폰산, 디히드로젠포스폰산, 술폰산, 모노히드로젠술폰산, 히드리오딘산(hydriodic) 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 술베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-토릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염이 있는데, 아르기네이트 등과 같은 아미노산염 및 글루쿠로닌산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산염도 여기에 속한다[참조문헌:Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1~19]. 본 발명의 일부 특정 화합물에는 이러한 화합물을 염기 또는 산부가염중 어느 하나로 전환시킬 수 있는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유하고 있다.
중성형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시켜서, 이 모 화합물을 종래 방법으로 분리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 모(parent) 형태의 화합물은 극성용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질면에서 각종 염 형태와는 상이하지만, 어떤 면에서는 이 염은 본 발명의 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리조건하에서 화학적 변화를 쉽게 일으키는 화합물이다. 또한, 전구약물을 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해서 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 적당한 효소 또는 화학반응 시약과 함께 경피 패치 저장소내에 위치할 경우, 이들은 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화형을 포함한 용매형 뿐만 아니라 비용매형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매형은 비용매형과 동일하며, 이는 본 발명의 범주 이내에서 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 정질형 또는 비정질형으로 존재할 수 있으며, 본 발명에 의해서 의도된 용도에 대한 모든 물리적 형태가 대체로 동일하며, 이것 역시 본 발명의 범주 이내에 존재한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소원자(광중심) 또는 이중결합을 보유하며; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 이 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 인위적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 이 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사선활성 동위원소로 방사선표지될 수 있다. 방사선활성을 띄거나 띄지 않거나에 상관없이, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소의 변종은 본 발명의 범주 이내에 포함된다.
일반적인 사항
비정상적인 세포증식 및 상승된 플라즈마 콜레스테롤 수치로부터 유발되는 장애 및 상태를 치료하기 위해서 다수의 아릴술폰아미드에 관한 연구서가 최근에 기술되고 있는데, 참조문헌으로 예를 들어 PCT 공보 WO 97/30677, WO 98/05315 및 WO 99/10320가 있다. 이러한 새로운 군의 항암제중 대표적인 것이 WO 98/05315에 기재된 펜타플루오로벤젠술폰아미드이다. 이러한 제제는 β-투불린에 결합되어 미세관형성을 억제시킴으로써 효능을 발현하도록 되어 있는데, 이것에 대한 세부적 내용은 T-화합물 활성에 대한 공보를 참고하길 바란다.
또 다른 펜타플루오로벤젠술폰아미드가 일련의 출원서[시리얼 넘버 60/090,681(출원일: 1998년 6월 25일), 09/336,062(출원일: 1999년 6월 18일); 시리얼 넘버 60/093,570(출원일: 1998년 7월 20일), 09/353,976(1999년 7월 15일); 시리얼 넘버 60/100,888(출원일: 1998년 9월 23일)]에 기재되어 있다.
펜타플루오로벤젠술폰아미드 군의 암치료용 화합물을 평가하기 위한 임상적인 시험이 진행중에 있다.
시스플라틴(시스-디아민디클로로플래티늄(II))은 세포독성제로서 1965년에 최초로 확인된 플래티늄 배위착체이다. 이것은 항종양제로서 광범위한 활성을 보유하며, 특히 상피 악성종양을 치료하는데 유용하다. 임상시험에 의해서 평가된 기타 플래티늄 배위착체에는, 카르보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴 및 옥살리플라틴이 있다[참조문헌:Kelland, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 15: 191~219(1993)].
시스플라틴 및 펜타플루오로벤젠술폰아미드 유도체로 된 복합체의 쥐에서의 종양 이종이식체에 대한 평가가 이미 실시되어 있으며, 매우 놀랍게도 이 복합체의 활성이 시너지 효과를 갖는다는 사실이 확인되었다.
구체예에 대한 설명
조성물:
한 일면에서, 본 발명은 항종양성 플래티늄 배위착체 및 하기 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이것의 염을 포함하는 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R은 수소, 치환되거나 비치환된 (C1- C10)알킬, 또는 치환되거나 비치환된(C3- C6)알케닐을 나타낸다. 기호 Ar은 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
바람직한 실시예에서, R은 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C1- C4)알킬기, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
Ar이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 나타내는 구체예 또한 바람직하며, 단일 고리(예를 들어, 치환된 페닐, 치환된 피리딜 및 치환된 피리미딜)를 갖는 것도 바람직하다. Ar이 치환된 페닐인 것 또한 특히 바람직한 구체예이다. Ar이 치환된 페닐인 구체예에 있어서, 치환기의 수는 일반적으로 1개 내지 3개이다. 바람직한 치환기는, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', 퍼플루오로(C1- C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1- C4)알킬로부터 선택되는데, 여기에서 R', R" 및 R"'는 수소, (C1- C4)알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1- C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1- C4)알킬기로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 치환기는, 할로겐, (C1- C4)알킬, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R", 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1- C4)알킬인데, 여기에서 R, R' 및 R"는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다. Ar이 하기 화학식의 화합물들로부터 선택되는 구체예들이 보다 더 바람직하다:
본 발명의 가장 바람직한 구체예중에서, 조성물에 사용된 펜타플루오로벤젠술폰아미드 화합물은 하기 화학식의 화합물로부터 선택된다:
본 발명의 조성물은 항종양성 플래티늄 배위착체를 더 포함할 것이다. 그러한 착체의 예로는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴, 옥살리플라틴 등이 있다. 플래티늄 배위착체가 시스플라틴 또는 카르보플라틴인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 시스플라틴이다.
증식장애의 치료방법
또 다른 일면에서, 본 발명은 증식장애의 치료방법을 제공한다. 일 구체예에서, 치료에는 항종양성 플래티늄 배위착체 및 화학식(I)의 펜타플루오로페닐술폰아미드의 개별투여가 포함된다.
i.복합 조성물
본 발명의 구체예에서, (상기한) 2개 성분으로 된 조성물이 치료를 요하는 환자에게 투여된다. 단독으로 투여될 경우, 각 성분량은 일반적으로 치료효과를 제공할 수 있을 정도의 양 미만일 것이다. 투여의 정확한 방법은 환자 및 임상의(clinician)의 판단에 따라 달라지긴 하지만, 정맥투여가 바람직할 것이다.
ii.연속적으로 사용된 조성물(각각 개별적으로 투여됨)
본 발명의 구체예에서, 시스플라틴(항종양성 플래티늄 배위착체중 대표적인 것) 및 화합물(1)(화학식(I)의 화합물중 대표적인 것)을 투여하기 위한 통상적인 프로토콜이 기재되어 있다. 용도에 따라 선택된 특정 성분 및 투여경로와 투여시간에 따라서 달라지긴 해도, 당업자는 임상의에 의해서 실시될 수 있는 다양한 변형을 이해할 수 있을 것이다.
시스플라틴은 화합물(1)을 먼저 투여하고 나서 약 4시간이 경과한 후에 투여하는 방식으로, 1일 1회 단일 정맥주사로 투여하는 것이 바람직하다. 충분히 수화시키기 위해서, 20meq KCl/L가 용해된 1ℓ의 표준 식염수 및 1gm의 황산마그네슘을 시스플라틴을 주사하기 전후에 약 250㎖/시간의 속도로 투여한다. 주사액중의 시스플라틴의 양은 환자의 체표면적(㎡)당 25 내지 300mg인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50 내지 150mg/㎡, 가장 바람직하게는 75 내지 100mg/㎡이다. 적당한 소변 배출량을 유지하기 위해서 부가적인 유체를 첨가시킬 수 있다. 시스플라틴을 12.5gm 만니톨을 함유하는 500㎖의 표준 식염수와 함께 1시간에 걸쳐서 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 상기한 시스플라틴의 투여량을 2 내지 5일에 걸쳐서 투여할 수 있다. 환자의 체표면적이 100mg/일/㎡ 이하일 경우에는 5일 동안 연속적으로 매일 투여할 수 있다.
화합물(1)을 투여한 첫날로부터 약 28 내지 42일, 바람직하게는 28일이 경과한 후에, 화합물(1)은 1일 1회 그리고 투여기간중 매일 연속적으로 투여하며, 시스플라틴은 1일 1회 이하, 바람직하게는 2 내지 5일의 기간에 걸쳐서 투여하는 방식의 또 다른 투여 사이클을 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물(1)의 투여기간인 5일에 대하여 시스플라틴의 투여기간은 1일이며, 이 화합물(1)은 28일의 치료 사이클을 갖기 때문에 치료기간은 실질적으로 5일 동안이 되며(화합물(1)의 치료기간은 1 내지 5일이며, 시스플라틴의 치료기간은 단 1일이다), 어떠한 치료도 실시되지 않는 기간은 28-5=23일이기 때문에, 실질적인 치료기간인 5일이 더 지나면 제2 사이클이 시작된다.
임상 반응이 나타나거나 견딜 수 없는 부작용이 나타날 때까지 치료 사이클은 지속될 수 있다. 견딜 수 없는 부작용이 나타나지 않는 한, 화합물(1) 및/또는 시스플라틴의 투여량을 각각의 새로운 치료 사이클마다 증가시킬 수 있는 반면, 상기와 같은 부작용이 발현될 경우에는 투여량을 감소시킬 수 있다. 시스플라틴 투여량을 일정하게 유지하면서, 화합물(1)의 투여량을 서서히 조절하는 것이 바람직하다.
흔하지만, 시스플라틴의 부작용중 그나마 견딜만한 것은 멀미와 구토증상인데, 진토제(예를 들어, 온단세트론, 그라니세트론, 데카드론, 할돌, 베나드릴, 아티반 등)를 투여하여 이러한 증상들을 경감시킬 수 있다.
물론, 비내 분무, 경피, 좌약, 지효성 투여형태, IV 주사 등에 의해서와 같은 두 활성성분의 기타 투여형태도 고려되고 있다. 활성성분이 파괴되지 않은 상태로 부최적 투여량이 전달되는 한, 투여형태는 크게 중요하지 않을 것이다.
치료의 효능은 제어된 임상시험에 의해서 측정될 수 있다. 측정가능하거나 평가가능한 종양이 있는 암을 앓고 있는 환자가 연구중에 포함되는 것인데, 여기에서 측정가능한 종양이라는 것은, 통기된 폐, 피부결절 또는 얕은 림프절에 의해서 둘러싸인 폐 종양과 같이 적어도 이차원적으로 측정할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 평가가능한 종양이라는 것은, 일차원적으로 측정할 수 있는 통기된 폐에 의해서 충분하게 둘러싸여 있지 않은 폐종양, 또는 촉진가능한 복부 또는 연조직질과 같은 일차원적으로 측정할 수 있는 것을 의미한다. 중증도와 밀접하게 연관되어 있는 것으로 여겨진 종양 메이커는 전립선암의 PSA, 난소암의 CA-125, 유방암의 CA-15-3 등과 같은 평가가능한 질환을 유발하는 것으로 여겨지고 있다.
특정 수단에 의해서 치료하기 전후에, 종양을 CT 스캔, MRI 스캔, 초음파검사 등과 같은 고도로 정확한 측정수단에 의해서 측정하거나 평가할 것이다. 이미 X선 치료된 부분에서 신규한 종양의 출현 또는 이것의 결핍으로 항종양 반응을 평가하는데 사용할 수도 있다. 반응의 평가기준은 하기 문헌[WHO Handbook of Reporting Results of Cancer Treatment, WHO Offset Publication 1979, 49-World Health Organization, Geneva]에 기재되어 있는 것과 유사할 것이다. 하기 결과는 일차원 및 이차원적으로 측정가능한 종양에 대하여 정의하는데 사용된다.
완전한 반응: 4주 미만 기간 동안에 실시된 각 2회의 관찰에 의해서 측정하였을 때, 모든 임상적으로 관찰가능한 악성종양 질환이 완전하게 소멸한 경우를 이른다.
부분적 반응: (a) 4주 미만 기간 동안에 실시된 각 2회의 관찰에 의해서 측정된, 모든 측정가능한 종양의 최대 수직 직경을 갖는 생성물의 합계중 50% 이상이 감소하는 경우를 이른다. (b) 일차원적으로 측정가능한 종양에 있어서, 4주 미만기간 동안에 실시된 각 2회의 관찰에 의해서 측정된, 모든 종양의 최대 직경의 합계중 50% 이상까지 감소하는 경우를 이른다. 환자가 복합 종양을 앓고 있다면, 상기 정의한 부분적 반응을 달성하기 위해서 모든 종양을 퇴행시킬 필요는 반드시 없지만, 어떠한 종양도 진전되지 않을 뿐만 아니라, 어떠한 새로운 종양도 나타나지 않을 것이다.
안정적인 질환: (a) 이차원적으로 측정가능한 종양에 있어서, 모든 측정가능한 종양중의 최대 수직 직경을 갖는 생성물의 합계중에서 50% 미만 감소 내지 25% 미만의 증가를 이른다. (b) 일차원적으로 측정가능한 종양에 있어서, 모든 종양의 직경의 합계중에서 50% 미만의 감소 내지 25% 미만의 증가를 이른다. (a) 및 (b)의 경우에는 새로운 종양이 전혀 발생되지 않는다.
임상 미반응: 예를 들어 진행성 질환의 경우, 1개 이상의 이차원적으로 측정가능한 종양에 대한 최대 수직 직경을 갖는 생성물중에서 50%를 초과하는 양으로의 증가 또는 1개 이상의 일차원적으로 측정가능한 종양의 측정가능한 차원내에서의 25%를 초과하는 양으로의 증가를 이른다.
특히 상기한 것과 같은, 기타 공지된 신호 또는 암의 증상을 제거시키거나 경감시키는 방법을 본 발명의 효능을 평가하는데 사용할 수도 있다.
예를 들어 측정된 종양 등과 같은 암은 치료를 시작하기 단 14일 전에 평가되며, 이러한 암은 화합물(1) 및 시스플라틴을 최초로 투여한 날로부터 약 28일이 경과한 후에 재평가된다. 이 초기 투여로부터 28일이 경과한 후에 또 다른 투여기간을 실시할 수 있으며, 이 제2 사이클이 시작된 날로부터 28일이 경과한 후에 다시 평가한다. 치료 사이클은 임상 반응이 나타나거나 허용불가능한 독성이 유발될 때까지 지속될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 시스플라틴과 연관된 일반적인 부작용을 감소시키는 암치료법에 관한 것이다. 이러한 목적은, 2개의 활성성분을 보다 적은 양으로 투여하거나, 복합체의 시너지 효과에 의해 유발되는 투여 지속시간을 더 짧게 함으로써 달성될 수 있다.
시스플라틴의 가장 일반적인 부작용이 신독성(nephrotoxicity)이다. 투여량 한정 독성은 투여한 날로부터 2주 넘는 기간 동안 지속되는 2.2mg/㎗를 초과하는 양의 혈청 크레아틴으로부터 유발된다.
본 실시예는 흉선없는 마우스에서 MX-1 인간 유암 이종이식체에 대한 시스플라틴 및 2-플루오로-1-메톡시-4-(펜타플루오로페닐술폰아미도)벤젠의 나트륨염 사이에서 확인된 시너지 효과를 나타내고 있다.
2-플루오로-1-메톡시-4-(펜타플루오로페닐술폰아미도)벤젠의 나트륨염(화합물(1))은 β-튜불린에 공유결합으로 결합되어 튜불린 중합을 방지하며, 성장 및 배양시 각종 종양 세포 라인의 콜론성 포텐셜을 억제한다. 이것의 활성은 다중약물 내성(MDR) 페노타입의 영향을 받지 않았다. 4시간 동안 30mg/kg/시간의 투여량으로 정맥 주사된 화합물(1)은 흉선없는 마우스의 MX-1 인간 유암 이종이식체의 성장을 억제하는데 매우 효과적인 것으로 확인되었으며, 시스플라틴 또한 이 종양에 대하여 매우 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 이 두가지 성분의 효능에는 체중 감소가 동반되었다.
4시간 동안 화합물(1)은 15mg/kg/시간의 부최적 투여량으로 정맥주사하고, 시스플라틴은 3mg/kg의 부최적 투여량으로 정맥내 일시주사하여 투여한 다음, MX-1 종양에 대한 동시투여의 효능을 비교하였다. 화합물(1)과 시스플라틴을 복합하여 투여하면, 어느 하나의 화합물을 단독으로 투여한 것과 비교해서 효능이 현저하게 증강되었다(도1을 참조). 유효 투여량의 이러한 화합물들을 단독으로 투여하는 경우에 비해서 부최적 투여량을 동시투여하면, 체중 감소 및 치명성이 훨씬 더 적어진다. 이러한 발견사실로부터, 부최적 투여량의 화합물(1) 및 시스플라틴을 복합하여 투여하면, 약물 독성이 감소되면서 동시에 종양성장이 시너지적으로 억제되게 된다.
N-(1-메톡시-4-(펜타플루오로페닐술폰아미도)벤젠 우레아(화합물(2), 도2를 참조)에 대해서도 유사한 결과가 얻어지지만, 화합물(2)와, 5-플루오로우라실(도3을 참조) 또는 아드리아마이신(도4를 참조)중 어느 하나를 복합하여 사용하면 유사한 결과가 얻어지지 않았다.
본 명세서내에 인용된 모든 공고와 특허출원서는 본원에 참고로 기재하였다. 보다 명확하게 이해시키고자 하는 목적으로, 지금까지 본 발명을 화학식 및 실시예를 사용하여 보다 상세하게 기재하였다고 하더라도, 첨부된 청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않는 범위내에서 특정한 변형과 수정이 실시될 수 있다는 것은 본 발명을 계시한다는 면에서 당업자에게 명백하게 주지될 것이다.

Claims (12)

  1. 항종양성 플래티늄 배위착체와 하기 화학식의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 염을 포함하는 증식장애 치료용 조성물:
    상기 식에서,
    R은 수소 및 치환되거나 비치환된 (C1- C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 성분이며,
    Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 성분이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 항종양성 플래티늄 배위착체가 시스플라틴, 카르보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 항종양성 플래티늄 배위착체가 시스플라틴임을 특징으로하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 수소 또는 비치환된 (C1- C4)알킬임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar이 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 페닐기 상의 치환기가 할로겐, (C1- C4)알콕시, (C1- C4)알킬, -OPO3H2로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, Ar이
    로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 나타냄을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 항종양성 플래티늄 배위착체가 시스플라틴이며, 화합물은
    로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  9. 증식장애의 치료방법으로서,
    치료를 요하는 대상에게 유효량의 제 1 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 증식장애의 치료방법으로서,
    치료를 요하는 대상에게
    i) 제 1 량의 항종양성 플래티늄 배위착체와
    ii)제 2 량의 하기 화학식의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    R은 수소 및 치환되거나 비치환된 (C1- C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 성분이며,
    Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 성분이며,
    상기 제 1 량 및 제 2 량은 복합적으로 사용되어 증식장애를 치료하는데 효과적이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 항종양성 플래티늄 배위착체가 시스플라틴, 카르보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 항종양성 플래티늄 배위착체가 시스플라틴, 카르보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 화합물은
    로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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