ES2261648T3 - Metodo de terapia para el cancer. - Google Patents
Metodo de terapia para el cancer.Info
- Publication number
- ES2261648T3 ES2261648T3 ES02714140T ES02714140T ES2261648T3 ES 2261648 T3 ES2261648 T3 ES 2261648T3 ES 02714140 T ES02714140 T ES 02714140T ES 02714140 T ES02714140 T ES 02714140T ES 2261648 T3 ES2261648 T3 ES 2261648T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- approximately
- day
- formula
- days
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 74
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 83
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 19
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 19
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 241001108995 Messa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Combinación de un primer componente que consiste en una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en ¿H, - CH3 y ¿CH2OH, y R2 es ¿CH3; y un segundo componente que consiste en paclitaxel para la preparación de un medicamento.
Description
Método de terapia para el cáncer.
La presente invención se refiere al uso de
(i) una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de fórmula (I)
y (ii) una composición farmacéutica
que contiene paclitaxel (comercialmente disponible como
Taxol^{TM}) para la preparación de un medicamento. La invención
también se refiere a un kit y a una composición farmacéutica que
contiene los dos compuestos antes
mencionados.
Se sabe que los compuestos de fórmula (I) que
aparecen a continuación son inhibidores del ciclo celular que
tienen potente actividad terapéutica anticancerígena, en particular
en tumores sólidos como ser cánceres de mama y de colon. Véase, por
ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.057.614 y
6.048.887.
También se sabe que Paclitaxel es útil en
terapias para el cáncer. Véase, por ejemplo, las Patentes de los
Estados Unidos 5.641.803 y 5.670.537 (y las referencias citadas en
las mismas).
Se ha descubierto ahora que los compuestos de
fórmula (I) son especialmente efectivos en la terapia para el
cáncer cuando son administrados en combinación con paclitaxel.
La presente invención se refiere a un uso para
la preparación de un medicamento de un primer componente que
consiste en una composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un segundo
componente que consiste en una composición farmacéutica que
contiene paclitaxel, administrados concomitante o secuencialmente.
La cantidad de cada componente es tal que la combinación de
componentes es terapéuticamente efectiva.
Esta combinación de compuestos
quimioterapéuticos es particularmente útil en el tratamiento de
enfermedades cancerígenas, y más particularmente útil en el
tratamiento de cánceres de mama, colon, rectal, pulmón, uterino y
de próstata.
Inesperadamente, se descubrió que la
administración de los dos componentes de acuerdo con la presente
invención da como resultado efectos antineoplásticos mejorados que
son significativamente superiores a los resultados obtenidos con
cada compuesto solo. Básicamente, la administración de los dos
componentes de conformidad con la presente invención dio como
resultado un índice terapéutico mejorado (es decir, eficacia
superior) en comparación con el componente solo sin un aumento
significativo en la toxicidad. Alternativamente, la invención
permite la reducción de la cantidad de por lo menos un componente
(en comparación la cantidad típicamente administrada en
monoterapia) reteniendo al mismo tiempo un índice terapéutico
deseable. En realizaciones preferidas, la cantidad de ambos
componentes (en comparación la cantidad típicamente administrada en
monoterapia) se reduce proporcionando toxicidad reducida reteniendo
aún un índice terapéutico deseable.
Los hallazgos antes mencionados fueron
inesperados puesto que estudios in vitro diseñados
similarmente utilizando compuestos de fórmula (I) en combinación
con otros agentes antineoplásticos (como gemcitabine,
5-FU y carboplatina) no produjeron la magnitud de
efecto observado con los compuestos de fórmula (I) en combinación
con paclitaxel.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
kit. El kit comprende un primer componente y un segundo componente.
El primer componente contiene una o más formas de dosificación
unitarias orales de un ingrediente activo seleccionado entre un
compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto. El segundo componente contiene una o
más formas de dosificación unitarias inyectables de paclitaxel.
La Fig. 1 muestra la actividad antiproliferativa
aumentada de Compuesto (II) en combinación con paclitaxel en un
panel de líneas celulares cancerígenas cultivadas in vitro.
El Compuesto II y paclitaxel fueron ensayados en combinación contra
siete líneas celulares tumorales diferentes. Ambos compuestos fueron
agregados, en las dosis mostradas, 24 horas después de la
colocación en placas de las células. Se determinó el efecto
inhibidor del crecimiento mediante ensayo de MTT en puntos en el
tiempo que dieron lugar a que los controles no tratados se
dupliquen al menos cuatro veces. Los resultados representan la media
+ la desviación estándar de valores triplicados de un solo
experimento. Se obtuvieron datos similares en por lo menos un
experimento adicional.
La Fig. 2 (2A, 2B y 2C) muestra la actividad
antitumoral aumentada del Compuesto II en combinación con paclitaxel
contra el xenoinjerto in vivo de adenocarcinoma de mama
MDA-MB-435.
El término "antineoplástico" significa
inhibir o evitar el desarrollo, maduración o proliferación de
células malignas.
Como se utiliza en la presente, el término
"concomitante" significa la administración de ambos componentes
durante el mismo período de 24 horas, preferentemente dentro de una
o dos horas uno del otro.
El término "éster farmacéuticamente
aceptable" de un compuesto de fórmula (I) significa un compuesto
convencionalmente esterificado de fórmula (I) que tiene un grupo
carboxilo, ésteres que retienen la eficacia biológica y las
propiedades del compuesto de fórmula (I).
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" de un compuesto de fórmula (I) como se utiliza en la
presente es cualquier sal o sal de adición de base convencional que
retiene la eficacia biológica y las propiedades del compuesto de
fórmula (I) y que se forma a partir de un ácido orgánico o
inorgánico adecuado no tóxico o base orgánica o inorgánica. Las
sales preferidas son sales catiónicas, por ejemplo, de metales
alcalinos, especialmente sales de sodio.
Como se utiliza en la presente "secuencial"
(como en administración secuencial) significa que un componente es
administrado más de veinticuatro horas después del otro componente,
preferentemente dentro de 2-15 días del otro
componente.
Como se utiliza en la presente,
"terapéuticamente efectivo" significa una cantidad de fármaco,
o combinación o composición, efectiva para producir un efecto
terapéutico deseado luego de la administración a un paciente, por
ejemplo, para detener el crecimiento, o da como resultado el
encogimiento de un tumor canceroso.
"Índice terapéutico" es un término bien
reconocido de la técnica y es un parámetro importante en la
selección de agentes anticancerígenos para ensayo clínico. El
índice terapéutico toma en cuenta la eficacia, farmacocinética,
metabolismo y biodisponibilidad de agentes anticancerígenos. Véase,
por ejemplo, J. Natl. Cancer Inst. 81 (13): 988-94
(5 de julio, 1989).
"Control tumoral" significa que los
diámetros perpendiculares de las lesiones medibles no ha aumentado
en 25% o más de la última medición. Véase, por ejemplo, World
Health Organization ("WHO") Handbook for Reporting Results of
Cancer Treatment, Geneva (1979).
La presente invención se refiere a un uso de dos
componentes antineoplásticos administrados concomitante o
alternativa o secuencialmente. El primer componente de la presente
invención consiste en una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), o una sal o
éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. El segundo
componente consiste en una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo paclitaxel. La cantidad de cada componente
en la combinación es tal que la combinación es terapéuticamente
efectiva para tratar o aliviar un tumor canceroso. La cantidad de
cada componente administrado de conformidad con el presente proceso
puede ser terapéuticamente efectiva por si misma pero no es
necesario que lo sea. Es decir, esta invención contempla
específicamente combinaciones en donde la cantidad de compuesto I
y/o la cantidad de paclitaxel en la combinación es inferior a una
cantidad terapéuticamente efectiva según las cantidades
recomendadas en monoterapia (es decir, una cantidad
"subóptima").
De acuerdo con la presente invención, la
administración de los dos componentes, en forma concomitante o
secuencial, sinérgicamente aumenta el tratamiento del cáncer en
comparación con la administración de cada componente en forma
independiente en monoterapia. El efecto sinérgico da como resultado
un índice terapéutico mejorado en comparación con cualquiera de los
dos agentes solo mientras que la toxicidad permanece aceptable.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) es
administrado al paciente en una forma de dosificación unitaria
oral, más preferentemente en forma de cápsula o tableta. El segundo
componente, paclitaxel, es administrado por administración
parenteral, preferentemente por administración intravenosa, en
asociación con un compuesto de fórmula (I) según lo descrito en la
presente.
El primer componente y el segundo componente de
la presente invención son administrados en cualquier cantidad y
durante cualquier duración que sea efectiva para mantener o
disminuir el tamaño del tumor.
En una realización preferida, la administración
del primer componente y el segundo componente se produce el primer
día de un ciclo de 21-28 días (es decir, un ciclo de
repeticiones de 3 a 4 semanas). El primer componente es
administrado diariamente durante hasta aproximadamente 14 días,
preferentemente durante aproximadamente 7 días, y más
preferentemente durante aproximadamente 4 días. En una realización
más preferida, el segundo componente es administrado solamente el
primer día del ciclo de 21-28 días.
El transcurso de un ciclo preferido es 21 ó 28
días, si bien también son efectivos y contemplados ciclos entre
aproximadamente 21 y aproximadamente 28 días. Cuando el primer
componente es administrado durante aproximadamente 7 a
aproximadamente 14 días, se prefiere un ciclo de tratamiento de 28
días. Cuando el primer componente es administrado durante
aproximadamente 4 días, se prefiere un ciclo de tratamiento de 11
días. Al final de los 21-28 días de cada ciclo, el
ciclo de dosificación se repite durante un período tan largo como
sea tolerado clínicamente y el tumor esté bajo control o hasta la
regresión del tumor. El "control" tumoral es un parámetro bien
conocido, según lo definido anteriormente. En una realización
preferida, el ciclo de dosificación se repite durante hasta
aproximadamente ocho ciclos.
En una realización alternativa, el segundo
componente, paclitaxel, es administrado en el día 1 y día 8 de un
ciclo de 3 semanas (21 días) o de 4 semanas (28 días),
preferentemente un ciclo de 3 semanas.
En otra realización preferida, el segundo
componente, paclitaxel, es administrado el día 1, 8 y 15 de un ciclo
de 3 semanas o de 4 semanas.
En una realización preferida, la cantidad de un
compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 800 mg/m^{2} a
aproximadamente 2.988 mg/m^{2} administrada durante un período de
hasta aproximadamente 14 días, más preferentemente entre
aproximadamente 1.068 mg/m^{2} y aproximadamente 2.988 mg/m^{2}
y más preferentemente entre aproximadamente 1.492 mg/m^{2} y
aproximadamente 2.348 mg/m^{2}.
En otra realización preferida, la cantidad de un
compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 800 mg/m^{2} a
aproximadamente 2.240 mg/m^{2} administrada durante un período de
hasta aproximadamente 4 días, más preferentemente entre
aproximadamente 1.120 mg/m^{2} y aproximadamente 1.760
mg/m^{2}.
En una realización preferida, la intensidad de
la dosis del compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 267
mg/m^{2}/semana a aproximadamente 747 mg/m^{2}/semana, más
preferentemente entre aproximadamente 373 mg/m^{2}/semana y
aproximadamente 587 mg/m^{2}/semana.
En una realización preferida, la cantidad de
paclitaxel es de aproximadamente 135 mg/m^{2} a aproximadamente
250 mg/m^{2} administrada durante un período de hasta
aproximadamente 8 días, más preferentemente entre aproximadamente
150 mg/m^{2} y aproximadamente 200 mgm^{2} y más preferentemente
aproximadamente 175 mg/m^{2}.
En una realización preferida, la intensidad de
la dosis de paclitaxel es de aproximadamente 45 mg/m^{2}/semana a
aproximadamente 83 mg/m^{2}/semana, más preferentemente entre
aproximadamente 50 mg/m^{2}/semana y aproximadamente 67
mg/m^{2}/semana.
La intensidad de la dosis de compuesto de
fórmula (I) es de aproximadamente 267 mg/m^{2}/semana a
aproximadamente 747 mg/m^{2}/semana. La dosis total para el
compuesto de fórmula (I) para un período de hasta 14 días es de
aproximadamente 800 mg/m^{2} a aproximadamente 2.988 mg/m^{2}.
Una medición del cuerpo del paciente en metros cuadrados
("m^{2}"), esto es una ``medición BSA ("body surface
area" o área de superficie corporal), típicamente oscila entre
aproximadamente 1,4 m^{2} y aproximadamente 2,2 m^{2}. Por ende,
la cantidad total de compuesto de fórmula (I) a ser administrada en
un ciclo de tratamiento (mg) se calcula de la siguiente manera:
[\text{Intensidad de la dosis} \
(mg/m^{2}/semana)] \ x \ [BSA \ (m^{2})] \ x \ [\text{número de
semanas en el ciclo de
tratamiento}]
La cantidad que antecede de compuesto de fórmula
(I) se divide, preferentemente en dosis iguales (aunque no es
necesario), y se administra diariamente, como una sola dosis o
dividida en dos o más dosis diarias, preferentemente dos veces por
día, más preferentemente en intervalos de 12 horas ("Q12" o
"BID"). La longitud del ciclo de tratamiento preferido es de
alrededor de 3 a alrededor de 4 semanas.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) es
administrado dos veces por día durante un período de aproximadamente
cuatro días. Los regímenes terapéuticos preferidos para la
administración de los compuestos de fórmula (I) son sintetizados en
las Tablas 1 y 2 a continuación.
| Intensidad | Rango de Dosis | Rango de | Nº de días de | Dosis | |
| de la dosis | total/ciclo | BSA (m^{2}) | dosificación | individual | |
| (mg/m^{2}/semana) | (mg/m^{2}) | (mg/m^{2} BID) | |||
| Deseado | 267-747 | 800-2.240 | 1,4-2,2 | 4 | 100-280 |
| Preferido | 373-587 | 1.120-1.760 | 1,4-2,2 | 4 | 140-220 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Intensidad | Rango de Dosis | Rango de | Nº de días de | Dosis | |
| de la dosis | total/ciclo | BSA (m^{2}) | dosificación | individual | |
| (mg/m^{2}/semana) | (mg/m^{2}) | (mg/m^{2} BID) | |||
| Deseado | 267-747 | 1.068-2.988 | 1,4-2,2 | 4 | 38-107 |
| Preferido | 373-587 | 1.492-2.348 | 1,4-2,2 | 14 | 53-84 |
\vskip1.000000\baselineskip
La intensidad de la dosis de paclitaxel es de
aproximadamente 45 mg/m^{2}/semana a aproximadamente 83
mg/m^{2}/
semana. La dosis total del segundo componente, paclitaxel, es de aproximadamente 135 mg/m^{2} a aproximadamente 250 mg/m^{2}, administrada durante un período de quince días comenzando el primer día de un ciclo de 21-28 días. En una realización preferida, el paclitaxel es administrado en una dosis en el primer días de un ciclo de 21 días. En una segunda realización preferida, el paclitaxel es administrado en dos dosis, uno el primer día y el otro el octavo día, de un ciclo de 21-28 días. En una tercera realización preferida, el paclitaxel es administrado en tres dosis, una dosis cada uno en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Si bien las dosis no tienen que ser iguales, típicamente lo son. En una realización más preferida, la dosis total de paclitaxel es administrada al paciente el primer día de un ciclo de 21 días mediante aproximadamente una infusión de tres horas ("i.v.").
semana. La dosis total del segundo componente, paclitaxel, es de aproximadamente 135 mg/m^{2} a aproximadamente 250 mg/m^{2}, administrada durante un período de quince días comenzando el primer día de un ciclo de 21-28 días. En una realización preferida, el paclitaxel es administrado en una dosis en el primer días de un ciclo de 21 días. En una segunda realización preferida, el paclitaxel es administrado en dos dosis, uno el primer día y el otro el octavo día, de un ciclo de 21-28 días. En una tercera realización preferida, el paclitaxel es administrado en tres dosis, una dosis cada uno en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Si bien las dosis no tienen que ser iguales, típicamente lo son. En una realización más preferida, la dosis total de paclitaxel es administrada al paciente el primer día de un ciclo de 21 días mediante aproximadamente una infusión de tres horas ("i.v.").
Los regímenes terapéuticos preferidos para la
administración de paclitaxel son sintetizados en la Tabla 3 que
aparece a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Intensidad | Rango de Dosis | Rango de | Nº de días de | Dosis | |
| de la dosis | total/ciclo | BSA (m^{2}) | dosificación | individual | |
| (mg/m^{2}/semana) | (mg/m^{2}) | (mg/m^{2} BID) | |||
| Deseado | 45-83 | 135-250 | 1,4-2,2 | 1 (q3w) | 135-250 |
| Preferido | 373-587 | 1.492-2.348 | 1,4-2,2 | 1 (q3w) | 150-200 |
| Intensidad | Rango de Dosis | Rango de | Nº de días de | Dosis | |
| de la dosis | total/ciclo | BSA (m^{2}) | dosificación | individual | |
| (mg/m^{2}/semana) | (mg/m^{2}) | (mg/m^{2} BID) | |||
| Deseado | 45-83 | 135-250 | 1,4-2,2 | 3 (qwx3)* | 45-83 |
| Preferido | 50-67 | 150-200 | 1,4-2,2 | 3 (qwx3) | 50-67 |
| *qwx3 = una vez por semana durante tres semanas |
Los niveles de dosificación de cada uno de los
componentes pueden ser modificados por el médico para que sean
superiores o inferiores que los indicados en la presente dependiendo
de las necesidades del paciente y de la reacción del paciente al
tratamiento. Las dosificaciones pueden ser administradas de acuerdo
con cualquier programa de dosificación determinado por el médico de
acuerdo con los requerimientos del paciente. Por ejemplo, las
dosificaciones de cada uno de los dos componentes pueden ser
administradas en dosis únicas o en dosis divididas durante un
período de varios días, o programas diarios alternativos.
Preferentemente, se repiten cuatro programas de
tratamiento diario cada veintiún días, o lo antes posible según lo
permitido por recuperación de toxicidad, durante el tiempo que el
tumor esté bajo control y el paciente tolere el régimen o la
regresión del tumor. Preferentemente, se repiten programas de
tratamiento de siete, catorce y quince días cada veintiocho días.
Preferentemente, estos ciclos de tratamiento son repetidos durante
un total de hasta aproximadamente ocho ciclos (es decir un total de
aproximadamente veinticuatro o aproximadamente treinta y dos
semanas).
En una realización particular, la presente
invención se refiere al uso de
(i) un primer componente que consiste en una
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de fórmula (I):
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto,
en donde
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en -H, -CH_{3} y -CH_{2}OH y
R^{2} es -CH_{3} y en donde el ingrediente
activo del primer componente es administrado diariamente como una
formulación de liberación sostenida oral durante un período de
administración de hasta aproximadamente 14 días, en una cantidad
total de entre aproximadamente 800 mg/m^{2} y aproximadamente
2.988 mg/m^{2} dividida durante el período de administración;
y
(ii) un segundo componente consiste en una
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo
paclitaxel, en donde el paclitaxel es administrado en una cantidad
total de entre aproximadamente 135 mg/m^{2} y aproximadamente 250
mg/m^{2}, durante aproximadamente 15 días, comenzando el primer
día del ciclo de 21-28 días para el tratamiento de
un paciente que sufre de cáncer, en particular un tumor canceroso
sólido.
Dicho ciclo de tratamiento puede ser repetido
cada 21-28 días durante el tiempo que el tumor
permanece bajo control y el régimen es clínicamente tolerado.
Un compuesto preferido de formula (I) es:
Este es un compuesto conocido. Véase la Patente
de los Estados Unidos 5.057.614.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I)
son
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos III y IV antes mostrados son
también compuestos conocidos. Véase la Patente de los Estados Unidos
6.048.887.
La determinación del control tumoral (también
denominado "mantenimiento") o reducción (también denominado
"regresión" se realiza mediante procesos conocidos. Por
ejemplo, mediante evaluación de los síntomas del paciente, examen
físico, rayos X, MRI o CAT scan u otras modalidades de evaluación
comúnmente aceptadas.
Se prefiere el uso de
(i) un primer componente constituido por la
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de la fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) ha de administrarse en una cantidad de 200 mg/m^{2} por día a
560 mg/m^{2} por día durante hasta 4 días a partir del primer día
de un ciclo de 21 días,
y
(ii) un segundo componente constituido por una
solución de inyección conteniendo como ingrediente activo paclitaxel
que ha de administrarse en una cantidad de 150 mg/m^{2} a 200
mg/m^{2} el primer día de un ciclo de 21 días, y repitiéndose
dicho ciclo de 21 días mientras que el tumor permanezca bajo
control.
en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de cáncer.
Se prefiere el uso de
(i) un primer componente constituido por la
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de la fórmula (II).
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(I)) ha de administrarse en una cantidad de 200 mg/m^{2} por día a
560 mg/m^{2} por día durante hasta 4 días a partir del primer día
de un ciclo de 21 días,
y
(ii) un segundo componente constituido por una
solución de inyección conteniendo como ingrediente activo paclitaxel
que ha de administrarse en una cantidad de 67 mg/m^{2} a 125
mg/m^{2} el primer día de un ciclo de 21 días, y repitiéndose
dicho ciclo de 21 días mientras que el tumor permanezca bajo
control,
en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de cáncer.
En otra realización más preferida, 220
mg/m^{2} de Compuesto II se administra dos veces al día (dosis
diaria total de 440 mg/m^{2}) durante 4 días consecutivos
comenzando el día 1 de un ciclo de 21 días. También el día 1 del
ciclo, preferentemente comenzando al mismo tiempo que la primera
dosis de Compuesto II, se administran 135 mg/m^{2} de paclitaxel
como una infusión i.v. de 3 horas. Este tratamiento es repetido cada
veintiún días, o lo antes permitido por recuperación de la
toxicidad, durante el tiempo en el cual el tumor esté bajo control
y el paciente tolere el régimen o la regresión del tumor.
Preferentemente, los ciclos son repetidos durante un total de hasta
ocho ciclos (es decir veinticuatro semanas).
En otra realización más preferida, 220
mg/m^{2} de Compuesto II se administran dos veces al día (dosis
diaria total de 440 mg/m^{2}) durante 4 días consecutivos
comenzando el día 1 de un ciclo de 21 días. También el día 1 del
ciclo, preferentemente comenzando al mismo tiempo que la primera
dosis de Compuesto II, se administran 150 mg/m^{2} de paclitaxel
como una infusión i.v. de 3 horas. Este tratamiento es repetido cada
veintiún días, o lo antes permitido por recuperación de la
toxicidad, durante el tiempo en el cual el tumor esté bajo control
y el paciente tolere el régimen o la regresión del tumor.
Preferentemente, los ciclos son repetidos durante un total de hasta
ocho ciclos (es decir veinticuatro semanas).
En otra realización más preferida, 220
mg/m^{2} de Compuesto II se administran dos veces al día (dosis
diaria total de 440 mg/m^{2}) durante 4 días consecutivos
comenzando el día 1 de un ciclo de 21 días. También el día 1 del
ciclo, preferentemente comenzando al mismo tiempo que la primera
dosis de Compuesto II, se administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel
como una infusión i.v. de 3 horas. Este tratamiento es repetido cada
veintiún días, o lo antes permitido por recuperación de la
toxicidad, durante el tiempo en el cual el tumor esté bajo control
y el paciente tolere el régimen o la regresión del tumor.
Preferentemente, los ciclos son repetidos durante un total de hasta
ocho ciclos (es decir treinta y dos semanas).
En otra realización preferida, 85 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
170 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 135 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 100 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
200 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 150 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 110 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
220 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 150 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 121 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
242 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 134 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
268 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
Se prefiere el uso de
(i) un primer componente constituido por la
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) ha de administrarse en una cantidad de 114 mg/m^{2} por día a
320 mg/m^{2} por día durante hasta 7 días a partir del primer día
de un ciclo de 21 días,
y
(ii) un segundo componente constituido por una
solución de inyección conteniendo como ingrediente activo paclitaxel
que ha de administrarse en una cantidad de 150 mg/m^{2} a 200
mg/m^{2} el primer día de un ciclo de 28 días, y repitiéndose
dicho ciclo de 28 días mientras que el tumor permanezca bajo
control,
en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de cáncer.
En otra realización preferida, 85 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
170 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 147 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
294 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 160 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
320 mg/m^{2}) durante 7 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
Se prefiere el uso de
(i) un primer componente constituido por la
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) ha de administrarse en una cantidad de 76 mg/m^{2} por día a
214 mg/m^{2} por día durante hasta 14 días a partir del primer
día de un ciclo de 28 días,
y
(ii) un segundo componente constituido por una
solución de inyección conteniendo como ingrediente activo paclitaxel
que ha de administrarse en una cantidad de 135 mg/m^{2} a 250
mg/m^{2} el primer día de un ciclo de 28 días, y repitiéndose
dicho ciclo de 28 días mientras que el tumor permanezca bajo
control,
en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de cáncer.
En otra realización preferida, 75 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
150 mg/m^{2}) durante 14 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 135 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, los ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho días (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 75 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria de 150
mg/m^{2}) durante 14 días consecutivos comenzando el día 1 de un
ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II se
administran 150 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del tumor. Preferentemente, lo ciclos son
repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y
dos semanas).
En otra realización preferida, 75 mg/m^{2} de
Compuesto II se administran dos veces al día (dosis diaria total de
150 mg/m^{2}) durante 14 días consecutivos comenzando el día 1 de
un ciclo de 28 días. También el día 1 del ciclo, preferentemente
comenzando al mismo tiempo que la primera dosis de Compuesto II, se
administran 175 mg/m^{2} de paclitaxel como una infusión i.v. de
3 horas. Este tratamiento es repetido cada veintiún días, o lo
antes permitido por recuperación de la toxicidad, durante el tiempo
en el cual el tumor esté bajo control y el paciente tolere el
régimen o la regresión del
tumor. Preferentemente, los ciclos son repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y dos semanas).
tumor. Preferentemente, los ciclos son repetidos durante un total de hasta ocho ciclos (es decir treinta y dos semanas).
Las líneas celulares utilizadas para los
estudios in vitro eran las siguientes: LS1034 y LS513 (ambas
líneas celulares de carcinoma de colon humano),
MDA-MB-231 y
MDA-MB-435 (ambas líneas celulares
de adenocarcinoma mamario humano), MTLn3 (línea celular de
adenocarcinoma mamario de rata), H460a (carcinoma de pulmón humano),
MES-SA/Dx5 (línea celular de carcinoma uterino
humano).
Las líneas celulares se mantuvieron en el medio
designado (RPMI 1640 para LS1034, LS513
MDA-MB-435, MTLn3 y H460A; medio
modificado de Dulbecco para
MDA-MB-231; medio McCoy's 5ª para
MES-SA/Dx5) suplementado con 10% Suero Bovino Fetal
inactivado por calor (HI-FBS; Gibco/BRL,
Gaithersburg, MD), 2-4 mM
L-glutamina (Gibco/BRL), 50-100
unidades/ml de penicilina y 50-100 \mug/ml de
estreptomicina (Gibco/BRL) con las siguientes modificaciones.
Las células H460a fueron cultivadas en 20%
HI-FBS (Gibco/BRL) y se cultivaron en ausencia de
antibióticos. Las células MES-DA/Dx5 se mantuvieron
continuamente en 52 \mug/ml de doxorubicina (Sigma). A menos que
se indique lo contrario, todos los medios son de GIBCO/BRL
(Gaithersburg, MD).
La línea celular H460a fue una donación generosa
del Dr. Jack Roth del M.D. Anderson Cancer Center en la Universidad
de Texas. Las células MDA-MB-435
fueron donadas a nosotros por Dr. Patricia Steeg del National Cancer
Institute con permiso de Dr. Janet Price de M.D. Anderson Cancer
Center en la Universidad de Texas. Las células MTLn3 fueron
obtenidas de Anthony Neri, Departamento de Oncología,
Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ. Las otras
líneas celulares fueron obtenidas del American Tissue Culture
Collection (ATCC), Manassas, VA.
Experimento de Cultivo Tisular y Ensayo MTT. Las
células fueron cosechadas en crecimiento de fase log, suspendidas
en medios de cultivo tisular, y se agregaron 180 \mul de
suspensión celular que contenía 2 x 10^{3} células a los pocillos
individuales en una placa de microtítulo de 96 pocillos. Las placas
se incubaron durante la noche a 37ºC en una atmósfera humidificada
de 5% CO_{2} antes de agregar los compuestos. Se prepararon las
soluciones base de paclitaxel (NaPro Biotherapeutics) y Compuesto II
en DMSO y se diluyeron en medio completo antes del agregado a los
pocillos apropiados en un volumen de 10 \mul. La concentración
final de DMSO no excedió 0,2%. Las placas se incubaron durante seis
días adicionales a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5%
CO_{2}, en cuyo momento la actividad antiproliferativa de las
combinaciones de compuestos fue ensayada utilizando el ensayo de
MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio)
de acuerdo con el procedimiento de Denizot y Lang (Denizot, F. y
Lang, R. J. Immunol. Methods 1986, 89, 271-277).
Cincuenta \mul de 5 mg MTT (Sigma)/ml de RPMI 1640 libre de rojo
fenol suplementados con 1 mM de piruvato de sodio y se ajustaron a
pH 7,2, se agregó al contenido de cada pocillo y las placas se
incubaron durante 3 horas adicionales. Las soluciones de
sobrenadante se retiraron invirtiendo y sometiendo a blotting a las
placas y se agregaron 50 \mul de etanol a cada pocillo. Las
placas fueron agitadas en un aparato agitador
micro-orbital Bellco durante aproximadamente 15
minutos para disolver los cristales de formazan. La absorbancia de
los pocillos se leyó en un espectrofotómetro de microplacas
utilizando 570 nm de longitud de onda de ensayo y 660 nm de
longitud de onda de referencia (Bio-Tek EL320). La
absorbancia media de los pocillos tratados con fármacos por
triplicado se comparó con la de los pocillos control (células
cultivadas sin fármaco) y los resultados fueron expresados como
porcentaje de control utilizando la fórmula.
[(Experimental
- Control)/Control] \ x \
100
Hallazgos: La actividad antiproliferativa del
Compuesto II en combinación con paclitaxel fue evaluada in
vitro utilizando un ensayo de tinte de tetrazolio en siete
líneas celulares tumorales diferentes derivadas de una variedad de
cánceres. La Figura 1 y la Tabla 4 muestran que en estudios de
cultivos celulares con células tumorales
MDA-MB-435 (mama), H460a (pulmón,
MES-SA/dx5 (uterino), LS513 (colon), MTLn3 (mama),
LS1034 (colon) y MDA-MB-231 (mama),
el Compuesto II en combinación con paclitaxel produjeron un mayor
efecto inhibidor del crecimiento estadísticamente significativo en
comparación con el producido por cualquiera de los dos compuestos
solo en las mismas concentraciones. Los resultados fueron más
dramáticos en las células
MDA-MB-435, donde las dosis que
dieron una inhibición del crecimiento del 10-15%
como agentes únicos dieron más del 80% de inhibición cuando se
combinaron. Los estudios in vitro demuestran combinaciones de
dosis de Compuesto II con paclitaxel que proveen una actividad
antiproliferativa superior en comparación con dosis correspondientes
de estos mismos agentes en monoterapia.
| Línea celular | Concentración | Concentración | Vapor p |
| Paclitaxel (nm) | Compuesto II | ||
| MDA-MB-435 | 1,0 | 35 | < 0,001 |
| MESSA/dx5 | 3.000 | 100 | < 0,001 |
| MTLn3 | 3 | 65 | < 0,001 |
| LS513 | 30 | 100 | 0,002 |
| MDA-MB-231 | 2 | 100 | < 0,001 |
| LS1034 | 20 | 75 | 0,005 |
| H460a | 2 | 100 | 0,01 |
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 4: La importancia de la terapia de
combinación en la inhibición del crecimiento se determinó comparando
la actividad antiproliferativa de cada compuesto utilizado como un
agente único contra la actividad de los compuestos cuando se
utilizan en combinación en las mismas concentraciones. Los análisis
estadísticos se llevaron a cabo utilizando el ensayo t no apareado.
SigmaStat para Windows (Jandel Scientific, San Rafael, CA) se
utilizó para cálculos estadísticos.
Ratones: Se obtuvieron ratones desnudos atímicos
hembra, BALB/c nu/nu con 4-6 semanas de edad de
Charles River Laboratories. Los animales tenían libre acceso al
alimento y al agua y fueron albergados en un ciclo de luz/oscuridad
de 12 horas.
Preparación del Fármaco y Tratamiento. Las
suspensiones de Compuesto II se prepararon combinando el fármaco y
copolímero de bloques Pluronic F68 en relaciones de 1:9 ó 1:18 de
fármaco a polímero, para preparar suspensiones en el rango de
concentración 0-10 mg/ml y 20 mg/ml respectivamente.
La mezcla se calentó hasta entre 150-190ºC, y el
fármaco se solubilizó en el polímero fundido para obtener una
solución transparente. Esta solución (el "vidrio") se enfrió
luego para formar una dispersión sólida. La dispersión sólida para
formulación intraperitoneal se hidrató con solución de dextrosa al
2,5% (acuosa) agitando a 4ºC durante la noche para obtener una
suspensión fina. El paclitaxel fue adquirido como un polvo de NaPro
Biotherapeutics, Inc. (CAS #
33069-62-4). Se pesó el paclitaxel
y se disolvió en EtOH con vigoroso mezclado y sonicación. Se agregó
Cremophor (a 37ºC) a la solución de paclitaxel/EtOH. Las diluciones
se realizaron a partir de esta solución base y el excipiente final,
se agregó NaCl al 0,9% a 37ºC a cada formulación de dosis justo
antes de la dosificación. La relación final de componentes líquidos
(EtOH, Cremophor y solución salina) era 5:5:90, respectivamente. El
experimento consistió en 16 grupos los cuales contenían un grupo
vehículo, 3 grupos a los que se les administró paclitaxel a 7,5, 15
y 30 mg/kg como un agente único, 3 grupos a los que se les
administró el Compuesto II a 12,5, 25 y 50 mg/kg como agente único
y 6 grupos de combinación de todas las dosis de paclitaxel y el
Compuesto II. El vehículo paclitaxel (Etanol/Cremophor/ Solución
salina) fue administrado intra-peritonealmente
(i.p.), 0,5 ml, q.d., 5x/semana, junto con el vehículo de Compuesto
II (18% Pluronic en solución de dextrosa al 2,5%) administrado
i.p., 0,2 ml, dos veces por día (b.i.d.), 7 días/semana. El
Compuesto II fue administrado como 0,2 ml a ratones i.p., b.i.d.,
7x/semana, utilizando una jeringa de 1 cc y una aguja de calibre 25.
El paclitaxel fue administrado a los ratones i.p. a 7,5 y 15 mg/kg,
q.d. 5x/semana mientras que la dosis de 30 mg/kg se administró q.d.,
3x/semana. El paclitaxel fue administrado en 0,5 ml utilizando una
jeringa de 3 cc y una aguja de
calibre 26.
calibre 26.
Mediciones: Las células fueron implantadas en la
almohadilla de grasa mamaria en el flanco derecho de ratones a 1,5
x 10^{6} células/ratón. Los tumores se dejaron establecer durante
28 días. Los ratones con tumores establecidos fueron asignados en
16 grupos de tratamiento que consisten en 10 ratones por grupo de la
siguiente manera: Los tumores se midieron y se calificaron según el
tamaño y los ratones con tumores excesivamente pequeños y grandes
no fueron considerados. Los ratones que quedaron fueron distribuidos
con un número igual de ratones de cada tamaño de tumor en cada
grupo. Los tamaños de los tumores fueron monitoreados 3 veces por
semana por mediciones de calibre durante tres semanas. Los
diámetros de los tumores se midieron en dos direcciones ortogonales.
Se calcularon los volúmenes de los tumores utilizando la siguiente
fórmula:
Volumen \ del
\ Tumor \ (mm^{3}) =
Dxd^{2}/2,
donde D es el diámetro más largo y
d es el diámetro más
pequeño.
Todos los ratones fueron observados y pesados
como grupos, 7 veces por semana durante tres semanas. El peso
promedio de los ratones individuales se calculo dividiendo el peso
del grupo la cantidad de animales por grupo. El porcentaje de
cambio del peso corporal se calculó utilizando la fórmula:
(Peso \
Promedio \ Actual \ - \ Peso \ Promedio \ Inicial / Peso \ Promedio
\ Inicial) \ x \
100.
Análisis Estadístico: la medición de la
importancia estadística de los volúmenes de tumores medios entre los
grupos de tratamiento se llevó a cabo utilizando un Ensayo de Suma
de Calificaciones Wilcoxon (p<0,05).
Hallazgos: La Figura 2 y la Tabla 5 muestran que
la eficacia significativa (oscilando entre estasis y regresión) se
produjo combinando dosis bajas de Compuesto II y paclitaxel los
cuales fueron solamente mínimamente efectivos (por ejemplo
inhibición del crecimiento tumoral leve) como agentes únicos. Esta
combinación en particular fue bien tolerada, mostrando poca
evidencia de toxicidad aumentada, los estudios in vivo
demuestran combinaciones de dosis de Compuesto II con paclitaxel
que proveen un índice terapéutico superior en comparación con
regímenes correspondientes utilizando estos mismos agentes en
monoterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto II | Paclitaxel | % de Pérdida de Peso | % Cambio de Peso | Muertes/ |
| Dosis como | Dosis como | Máx. ^{b} durante | ^{c} al final del | Total |
| mg/kg | Mg/kg | el tratamiento | Tratamiento | |
| 0 | 0 | NWL ^{d} | + 9,5 | 0/10 |
| 0 | 7,5 | NWL | + 1,0 | 2/10 |
| 0 | 15 | NWL | + 5,8 | 0/10 |
| 0 | 30 | NWL | + 4,9 | 0/10 |
| 12,5 | 0 | NWL | + 10,0 | 0/10 |
| 25 | 0 | - 4,7 | + 4,0 | 0/10 |
| 50 | 0 | - 5,7 | + 7,0 | 3/10 |
| 12,5 | 7,5 | - 1,7 | + 2,1 | 0/10 |
| 25 | 7,5 | - 3,4 | - 6,2 | 2/10 |
| 50 | 7,5 | - 14,4 | NA ^{e} | 10/10 |
| 12,5 | 15 | - 14,6 | + 3,9 | 3/10 |
| 25 | 15 | - 11,4 | + 3,3 | 1/10 |
| 50 | 15 | - 17,7 | NA | 10/10 |
| 12,5 | 30 | - 10,4 | - 0,4 | 1/10 |
| 25 | 30 | - 9,5 | + 2,8 | 2/10 |
| 50 | 30 | 18,8 | NA | 10/10 |
Nota: Durante la preparación de esta solicitud,
se observó que algunos de los ratones en el experimento antes
descrito pudieron haberse infectado con S. aureus (en base a
análisis patológicos). Como tales, algunas muertes de los animales
informadas en lo que antecede pueden ser atribuidas verdaderamente,
al menos en parte, a la infección por S. aureus y no al
tratamiento combinado antes descrito. También es formalmente posible
que la infección bacteriana tuviera otros efectos sobre los
resultados experimentales.
Los datos in vitro e in vivo antes
proporcionados identifican combinaciones de dosis de Compuesto II y
paclitaxel que son eficaces con toxicidad mínima, y que son
estadísticamente superiores en términos de actividad
antiproliferativa y/o eficacia a las dosis correspondientes de cada
agente utilizado en monoterapia.
Contrariamente a los resultados reportados en lo
que antecede, estudios similares llevados a cabo utilizando
combinaciones de Compuesto II con gemcitabine,
5-fluorouracilo o carboplatina capecitabine no
dieron como resultado la misma magnitud de efectos sinérgicos.
Específicamente, los efectos de la combinación in vitro con
estos agentes no produjeron la magnitud o importancia de la
actividad diferencia contra la monoterapia observada con el
Compuesto II por paclitaxel.
Claims (31)
1. Combinación de un primer componente que
consiste en una composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, en
donde
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en -H, -CH_{3} y -CH_{2}OH, y
R^{2} es -CH_{3};
y un segundo componente que consiste en
paclitaxel para la preparación de un medicamento.
2. El uso de la combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades de cáncer.
3. El uso de la combinación de acuerdo con la
reivindicación 2 para la preparación de medicamentos para el
tratamiento del cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón,
cáncer uterino y cáncer de próstata.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde ambos componentes son administrados
concomitante o secuencialmente.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en donde la cantidad de compuesto de fórmula
(I) en la combinación no es en sí misma una cantidad
terapéuticamente efectiva.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en donde la cantidad de paclitaxel I en la
combinación no es en sí misma una cantidad terapéuticamente
efectiva.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en donde el primer componente es una forma
de dosificación unitaria oral.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en donde el ingrediente activo del primer
componente es un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o éster farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en donde el ingrediente activo del primer
componente es un compuesto de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o éster farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en donde el ingrediente activo del primer
componente es un compuesto de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o éster farmacéuticamente
aceptable.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde la cantidad de un compuesto de
fórmula (I) es de aproximadamente 800 mg/m^{2} a aproximadamente
2.988 mg/m^{2} administrados durante un período de hasta
aproximadamente 14 días.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde la cantidad de un compuesto de
fórmula (I) es de aproximadamente 800 mg/m^{2} a aproximadamente
2.240 mg/m^{2} administrados durante un período de hasta
aproximadamente 4 días.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 12, en donde la intensidad de la dosis del
compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 267 mg/m^{2}/semana
a aproximadamente 747 mg/m^{2}/semana.
14. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 13, en donde el ingrediente activo del segundo
componente es paclitaxel.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 14, en donde la cantidad de paclitaxel es de
aproximadamente 135 mg/m^{2} a aproximadamente 250 mg/m^{2}
administrados durante un período de hasta aproximadamente 8
días.
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 15, en donde el paclitaxel es administrado el
día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días.
17. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 16, en donde la intensidad de la dosis de
paclitaxel es de aproximadamente 45 mg/m^{2}/semana a
aproximadamente 83 mg/m^{2}/semana.
\newpage
18. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 17, en donde el paclitaxel es administrado el
día 1 y el día 8 de un ciclo de tratamiento de 21-28
días.
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 18, en donde el paclitaxel es administrado en
los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 19 que comprende administrar a un paciente:
(i) un primer componente que consiste en una
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) es administrado en una cantidad de entre aproximadamente 76
mg/m^{2} por día y 214 mg/m^{2} por día durante hasta
aproximadamente 14 días comenzando el primer día de un ciclo de 28
días,
y
(ii) un segundo componente que consiste en una
solución para inyección que contiene como ingrediente activo
paclitaxel el cual es administrado en cantidad de entre
aproximadamente 135 mg/m^{2} y aproximadamente 250 mg/m^{2} el
primer día de un ciclo de 28 días, siendo repetido dicho ciclo de 28
días mientras que el tumor permanezca bajo control.
21. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 19 que comprende administrar a un paciente:
(i) un primer componente que consiste en una
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) es administrado en una cantidad de entre aproximadamente 114
mg/m^{2} por día y aproximadamente 320 mg/m^{2} por día durante
hasta aproximadamente 7 días comenzando el primer día de un ciclo
de 28 días,
y
(ii) un segundo componente que consiste en una
solución para inyección que contiene como ingrediente activo
paclitaxel el cual es administrado en cantidad de entre
aproximadamente 150 mg/m^{2} y aproximadamente 200 mg/m^{2} el
primer día de un ciclo de 28 días, y siendo repetido dicho ciclo de
28 días mientras que el tumor permanezca bajo control.
22. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 19 que comprende administrar a un paciente:
(i) un primer componente que consiste en una
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de fórmula (II)
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) es administrado en una cantidad de entre aproximadamente 200
mg/m^{2} por día y aproximadamente 560 mg/m^{2} por día durante
hasta aproximadamente 4 días comenzando el primer día de un ciclo
de 21 días,
y
(ii) un segundo componente que consiste en una
solución para inyección que contiene como ingrediente activo
paclitaxel el cual es administrado en cantidad de entre
aproximadamente 150 mg/m^{2} y aproximadamente 200 mg/m^{2} el
primer día de un ciclo de 21 días, y siendo repetido dicho ciclo de
21 días mientras que el tumor permanezca bajo control.
23. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 19 que comprende administrar a un paciente:
(i) un primer componente que consiste en una
composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un
compuesto de fórmula:
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto,
en donde el compuesto de fórmula
(II) es administrado en una cantidad de entre aproximadamente 200
mg/m^{2} por día y aproximadamente 560 mg/m^{2} por día durante
hasta aproximadamente 4 días comenzando el primer día de un ciclo
de 21 días,
y
(ii) un segundo componente que consiste en una
solución para inyección que contiene como ingrediente activo
paclitaxel el cual es administrado en cantidad de entre
aproximadamente 67 mg/m^{2} y aproximadamente 125 mg/m^{2} el
primer y el octavo día de un ciclo de 21 días, y siendo repetido
dicho ciclo de 21 días mientras que el tumor permanezca bajo
control.
24. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 que comprende someter adicionalmente al
paciente a radioterapia.
25. Un kit que comprende:
a) un primer componente que contiene una o más
formas de dosificación unitaria orales de un ingrediente activo,
conteniendo cada unidad aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200
mg del ingrediente activo, en donde el ingrediente activo es un
compuesto seleccionado de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, en
donde
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en -H, -CH_{3} y -CH_{2}OH y
R^{2} es -CH_{3}, y
b) un segundo componente que contiene un frasco
o una serie de frascos, conteniendo cada frasco una única dosis de
solución inyectable o múltiples dosis de solución inyectable,
conteniendo cada dosis como ingrediente activo aproximadamente 30
mg a aproximadamente 400 mg de paclitaxel.
26. El kit de acuerdo con la reivindicación 25,
en donde el primer componente contiene una cantidad suficiente de
unidades de modo que un paciente puede administrar aproximadamente 2
gramos por día del compuesto de fórmula (I) o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto durante un período de
aproximadamente 4 a aproximadamente 14 días y el segundo componente
contiene una cantidad suficiente de dosis de modo que un paciente
puede administrar aproximadamente 400 mg por día de paclitaxel
durante un período de aproximadamente
tres días.
tres días.
27. El kit de acuerdo con las reivindicaciones
25 y 26 en donde el ingrediente activo del primer componente es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28. El kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27, en donde el ingrediente activo del primer
componente es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
29. El kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28, en donde el ingrediente activo del primer
componente es un compuesto de la fórmula
30. Uso de una composición farmacéutica que
contiene un compuesto de fórmula (I) y una composición farmacéutica
que contiene paclitaxel según lo definido en las reivindicaciones 1
a 24 en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de
cáncer.
31. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), un segundo componente que consiste en
paclitaxel y un portador farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26787401P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| US267874 | 2001-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2261648T3 true ES2261648T3 (es) | 2006-11-16 |
Family
ID=23020488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02714140T Expired - Lifetime ES2261648T3 (es) | 2001-02-09 | 2002-02-01 | Metodo de terapia para el cancer. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548531B2 (es) |
| EP (1) | EP1359979B1 (es) |
| JP (1) | JP4128872B2 (es) |
| KR (1) | KR100542069B1 (es) |
| CN (1) | CN1265786C (es) |
| AR (2) | AR035429A1 (es) |
| AT (1) | ATE324145T1 (es) |
| AU (1) | AU2002246080B2 (es) |
| BR (1) | BR0206954A (es) |
| CA (1) | CA2435921C (es) |
| DE (1) | DE60210926T2 (es) |
| DK (1) | DK1359979T3 (es) |
| ES (1) | ES2261648T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03007036A (es) |
| PT (1) | PT1359979E (es) |
| WO (1) | WO2002064214A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200305967B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2440555A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| WO2002094271A1 (en) * | 2001-05-15 | 2002-11-28 | Faulk Pharmaceuticals, Inc. | Targeted delivery of bioaffecting compounds for the treatment of cancer |
| WO2002092116A1 (en) * | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Faulk Pharmaceuticals, Inc. | Targeted delivery of drugs for the treatment of viral infections |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| CA3054535A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| US8735394B2 (en) * | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| EP2552415B1 (en) | 2010-03-29 | 2016-09-07 | Abraxis BioScience, LLC | Methods of treating cancer |
| MX2012011155A (es) | 2010-03-29 | 2012-12-05 | Abraxis Bioscience Llc | Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos. |
| NZ706745A (en) | 2010-06-04 | 2017-01-27 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
| TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
| KR102325778B1 (ko) | 2016-11-15 | 2021-11-12 | 노파르티스 아게 | HDM2-p53 상호작용 억제제에 대한 용량 및 요법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| US6080777A (en) * | 1992-01-31 | 2000-06-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Taxol as a radiation sensitizer |
| CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| JPH08500112A (ja) * | 1992-08-12 | 1996-01-09 | ジ・アップジョン・カンパニー | タキソールと組み合わせるプロテインキナーゼ阻害剤および関連化合物 |
| PT1064279E (pt) | 1998-03-17 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular |
| EP1071414A1 (en) * | 1998-04-24 | 2001-01-31 | Mitokor | Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases |
| US6277844B1 (en) * | 1998-09-14 | 2001-08-21 | Sydney Spector | Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis |
| US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| US6335194B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of survivin expression |
-
2002
- 2002-01-23 US US10/055,451 patent/US6548531B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 AU AU2002246080A patent/AU2002246080B2/en not_active Expired
- 2002-02-01 DK DK02714140T patent/DK1359979T3/da active
- 2002-02-01 JP JP2002564006A patent/JP4128872B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 ES ES02714140T patent/ES2261648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 WO PCT/EP2002/001042 patent/WO2002064214A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-01 PT PT02714140T patent/PT1359979E/pt unknown
- 2002-02-01 EP EP02714140A patent/EP1359979B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 CA CA002435921A patent/CA2435921C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 KR KR1020037010445A patent/KR100542069B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-01 DE DE60210926T patent/DE60210926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 CN CNB028047516A patent/CN1265786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 BR BR0206954-7A patent/BR0206954A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-01 MX MXPA03007036A patent/MXPA03007036A/es active IP Right Grant
- 2002-02-01 AT AT02714140T patent/ATE324145T1/de active
- 2002-02-07 AR ARP020100400A patent/AR035429A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-01 ZA ZA2003/05967A patent/ZA200305967B/en unknown
-
2014
- 2014-12-12 AR ARP140104645A patent/AR098745A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1265786C (zh) | 2006-07-26 |
| BR0206954A (pt) | 2004-02-25 |
| PT1359979E (pt) | 2006-08-31 |
| DK1359979T3 (da) | 2006-08-28 |
| JP2004517961A (ja) | 2004-06-17 |
| EP1359979A2 (en) | 2003-11-12 |
| WO2002064214A2 (en) | 2002-08-22 |
| US6548531B2 (en) | 2003-04-15 |
| AR098745A2 (es) | 2016-06-08 |
| KR100542069B1 (ko) | 2006-01-11 |
| ATE324145T1 (de) | 2006-05-15 |
| CA2435921A1 (en) | 2002-08-22 |
| US20020156118A1 (en) | 2002-10-24 |
| WO2002064214A3 (en) | 2003-05-30 |
| ZA200305967B (en) | 2005-01-26 |
| CA2435921C (en) | 2009-12-22 |
| MXPA03007036A (es) | 2003-11-18 |
| DE60210926D1 (de) | 2006-06-01 |
| CN1491126A (zh) | 2004-04-21 |
| AR035429A1 (es) | 2004-05-26 |
| KR20040025894A (ko) | 2004-03-26 |
| DE60210926T2 (de) | 2007-01-11 |
| WO2002064214A8 (en) | 2004-02-19 |
| JP4128872B2 (ja) | 2008-07-30 |
| AU2002246080B2 (en) | 2006-08-10 |
| EP1359979B1 (en) | 2006-04-26 |
| AU2002246080C1 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2221874T3 (es) | Uso de paclitaxel estabilizado con albumina para preparar un farmaco para el tratamiento de tumores solidos y el farmaco asi obtenido. | |
| RU2401662C2 (ru) | Фармацевтические композиции и способы лечения рака и его метастазов | |
| ES2762250T5 (es) | Tratamiento combinado del cáncer | |
| ES2204894T3 (es) | Composicion que contiene cisplatino y topotecan como agente antitumoral. | |
| ES2719052T3 (es) | Terapia de combinación con un antibiótico antitumoral | |
| ES2261648T3 (es) | Metodo de terapia para el cancer. | |
| ES2862340T3 (es) | Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel | |
| ES2268764T3 (es) | Combinacion antitumoral de 1,4-dioxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platino. | |
| AU2002246080A1 (en) | Method for Cancer Therapy | |
| US10080807B2 (en) | Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C | |
| ES2241639T3 (es) | Terapia de combinacion que usa un compuesto de pentafluorobencensulfonamidas y platino. | |
| WO2022068918A1 (zh) | 包含酸碱中和组合的药物组合物及其应用 | |
| ES2316565T3 (es) | Composicion antitumoral que contiene tolueno sulfonamida y su procedimiento de uso. | |
| EP1304111A2 (en) | Use of methylol-containing compounds for the treatment of breast cancer | |
| CN104869986A (zh) | 用于癌症的组合疗法 | |
| ES2761311T3 (es) | Tratamiento terapéutico | |
| CN111407748B (zh) | 酪醇在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用 | |
| Gupta | Treatment of advanced gastric cancer with 5‐fluorouracil versus mitomycin C | |
| RU2019120278A (ru) | Виды комбинированной лекарственной терапии с использованием лекарственных препаратов, целенаправленно воздействующих на костную ткань, для лечения костей и заболевания, связанного с костной тканью | |
| CN103877114A (zh) | 一种用于胃癌治疗含有卡培他滨的药物组合物 | |
| MXPA05003625A (es) | Terapia de combinacion con gencitabina y zd6126. | |
| CN101181233A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的吉马替康缓释植入剂 |