KR20140069225A - 림프종 치료에 있어서의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 용도 - Google Patents

림프종 치료에 있어서의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140069225A
KR20140069225A KR1020147010755A KR20147010755A KR20140069225A KR 20140069225 A KR20140069225 A KR 20140069225A KR 1020147010755 A KR1020147010755 A KR 1020147010755A KR 20147010755 A KR20147010755 A KR 20147010755A KR 20140069225 A KR20140069225 A KR 20140069225A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
azacytidine
day
administered
days
romipeptin
Prior art date
Application number
KR1020147010755A
Other languages
English (en)
Inventor
라인하드 더머
시마 로자티
Original Assignee
셀진 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀진 코포레이션 filed Critical 셀진 코포레이션
Publication of KR20140069225A publication Critical patent/KR20140069225A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 HDAC 저해제 로미뎁신 및 VIDAZA®로도 알려진 DNA 탈메틸화 제제 5-아자사이티딘의 투여를 포함한다. 본원에서 제공되는 방법에 있어서 사용하기에 적합한 약학적 조성물 및 단일 단위 투약 형태 역시 개시된다.

Description

림프종 치료에 있어서의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 용도{Romidepsin and 5-azacytidine for use in treating lymphoma}
본 출원은 2011년 9월 23일 출원된 미국 가출원번호 제61/538,734호 및 2012년 9월 7일 출원된 제61/698,441호의 우선권의 이익을 주장한다; 각각의 개시는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 저해제 및 DNA 탈메틸화 제제의 조합을 사용하여 림프종을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 HDAC 저해제는 로미뎁신(romidepsin)이다. 다른 구현예에서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘이다. 또 다른 구현예에서, 상기 림프종은 피부 T-세포 림프종(CTCL)이다.
림프종은 면역계의 림프계 세포에 있어서의 암이다. 전형적으로, 림프종은 림프구성 세포의 고형 종양으로서 나타난다. 이러한 악성 세포들은 종종 림프절로부터 기원하여, 절의 증대, 즉 종양으로서 나타난다. 이는 또한 다른 장기들에도 영향을 줄 수 있는데 이 경우 절외(extranodal) 림프종으로 지칭된다. 절외 부위는 피부, 뇌, 장 및 뼈를 포함한다. 림프종은 림프계 백혈병에 밀접하게 관련되어 있는데, 림프계 백혈병 역시 림프구로부터 기원하지만 전형적으로 오직 순환하는 혈액 및 골수에만 연관되어 있고 통상적으로 정적인 종양을 형성하지는 않는다(Parham, P. The immune system. New York: Garland Science. p. 414, 2005). 치료는 화학치료와 연관되고 일부 경우에 방사선치료 및/또는 골수 이식과 연관되고, 질환의 조직학, 유형 및 단계(stage)에 따라 치유가능할 수 있다(상기 Parham, P.).
림프종의 분류는 복잡하다. 당업자에게 가장 받아들여지는 분류는 림프종을 성숙 B-세포 림프종(mature B-cell lymphoma), 성숙 T-세포 림프종(mature T-cell lymphoma) 및 자연살해세포 림프종(Natural Killer Cell lymphoma), 호지킨성 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 면역결핍-관련 림프증식 장애(immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorder)로 정의한다.
피부 T 세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)은 성숙 T 세포의 암이고 이러한 세포의 돌연변이에 의해 초래된다. 신체의 악성 T 세포는 먼저 피부로 이주하여, 다양한 병변이 나타나는 것을 초래한다. 이러한 병변은 질환이 진행됨에 따라 모양이 변화하는데, 전형적으로 발진으로 보이는 것으로 시작하여 매우 간지러울 수 있고 결국에는 신체의 다른 부분으로 전이하기 전에 플라크 및 종양을 형성한다.
CTCL에 있어서 종양 세포는 빈번하게(사례의 50%에 달함) 염색체 비정상을 나타내며 PCR로 검출가능한 TCR 유전자 재배열에 의해 특징지어지는 클론 군집을 통상적으로 나타낸다(Dummer et al., Arch Dermatol Res 291(6):307-311, 1999; Schwab et al., Br J Haematol 118(4):1019-1026, 2002). 몇몇 연구가 염색체 이상을 특징짓기 위해 수행되었으나; 밝혀진 비정상은 중등도 재발이었다(Caprini, et al., Cancer Res 69(21):8438-8446, 2009; Pham-Ledard et al., J Invest Dermatol 130(3):816-825, 2010; Van Doom et al., Blood 113(1):127-136, 2009; Vermeer et al., Cancer Res 68(8):2689-2698, 2008). CTCL 종양 세포의 고처리량 유전자 발현 프로파일링에 대한 연구는 어떤 분자들이 질환 발달에 있어서 역할을 수행할 수 있는지에 대해 유용한 힌트를 제공했다(Van Doom et al., Cancer Res 64(16):5578-5586, 2004; Booken et al., Leukemia 22(2):393-399, 2008; Mao et al., Blood 101(4):1513-1519, 2003; Mao et al., J Invest Dermatol 126(6):1388-1395, 2006). 이 관찰은 CTCL의 병인론에 있어서 후생적 제어의 역할의 개념으로 이끌었다.
메틸화의 패턴은 최근 연구의 중요한 주제가 되었다. 연구들은 유전자의 정상적인 조직 메틸화가 암호화 영역에 주로 국한됨을 밝혔는데, 이 영역은 사이토신-포스페이트-구아닌(CpG)이 적은 영역이다. 대조적으로, 상기 유전자의 프로모터 영역은 상기 영역에서 CpG 섬(island)의 높은 밀도에도 불구하고 메틸화되지 않았다.
암은 국한된 과메틸화를 수반하는 지놈 전체의 저메틸화 및 DNA 메틸트랜스퍼라제의 발현 증가가 일어나는 "메틸화 불균형"으로 특징지어진다(Chen et al., Nature 395 (6697):89-93, 1998). 세포에서 전반적 메틸화 상태는 또한 지놈 전체 저메틸화가 염색체 불안정성 및 증가된 돌연변이 속도로 이어질 수 있다고 증거들이 암시하듯이(Baylin et al., Adv. Cancer Res. 72:141-96, 1998) 발암에 있어서 촉발 요인이 될 수 있다.
크로마틴 구조는 DNA 메틸화 및 히스톤 변형, 예를 들어 히스톤 아세틸화(Eden et al., Nature 394(6696):842, 1998)에 의해 유지되고 조절된다. 메틸화된 DNA 신장(DNA stretch)은 히스톤 디아세틸라제를 유인하고 이는 차례로 크로마틴 리모델링 및 변화된 유전자 발현으로 이어진다(Jones et al., Nat Genet 19(2):187-191, 1998; Cameron et al., Nat Genet 21(1):103-107, 999; Witt et al., Cancer Lett 277(1):8-21, 2009; Marks et al., Adv Cancer Res 91:137-168, 2004). 시험관내 실험은 HDAC 저해제 및 탈메틸화 제제가 유전자 발현의 조절(방출/억제)의 측면에서 상승적으로 작용함을 보였다. 또한, 임상적으로 촉망되는 결과가 조혈성 신생물에 있어서 단일치료로서 양 제제 유형에 대하여 관찰되었다.(Wu et al., Arch Dermatol 147(4):443-449, 2011).
CTCL 치료에 대한 임상 실무에서 HDAC의 현재 성공은 반응률을 증가시키기 위하여 조합적 치료의 추구를 고무한다. 효율적이고 안전한 조합적 치료는 치료 대안이 거의 존재하지 않는 유형의 암에 있어서 아주 가치가 높을 것이다.
요약
일 구현예에서, 본원에서는 환자에 있어서 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법으로서 상기 환자에게 유효량의 HDAC 저해제를 DNA 탈메틸화 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 제공되는 방법에 있어서 유용한 HDAC 저해제는 트리코스타틴 A(trichostatin A, TSA), 보리노스타트(Vorinostat, SAHA), 발프론산(Valproic Acid, VPA), 로미뎁신(romidepsin) 및 MS-275를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 HDAC 저해제는 로미뎁신이다.
본원에서 제공되는 방법에 있어서 유용한 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘(5-azacytidine)(아자사이티딘(azacytidine)), 5-아자데옥시사이티딘(5-azadeoxycytidine)(데시타빈 (decitabine)), 제불라린(zebularine) 및 프로카인(procaine)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘이다.
본원에서 제공되는 방법에 의해 치료되는 혈액학적 악성 결절(hematological malignancy)은 림프종(lymphoma), 백혈병(leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 형질세포-유래 암(plasma cell-derived cancer), 재발된 혈액학적 악성 결절(relapsed hematological malignancy), 및 난치성 혈액학적 악성 결절(refractory hematological malignancy)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에 의해 치료될 수 있는 림프종은 성숙 B-세포 림프종, 성숙 T-세포 및 자연살해세포 림프종, 호지킨성 림프종 및 면역결핍-관련 림프증식 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에 의해 치료될 수 있는 림프종은 소림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 외투 세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 미만성 대형 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), B-세포 림프아구성 림프종(B-cell lymphoblastic lymphoma), 소분할 B-세포 림프종(small cleaved B-cell lymphoma), 비분할 B-세포 림프종(non-cleaved B-cell lymphoma), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), 및 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 림프종은 T-세포 림프종이다. 다른 구현예에서, T-세포 림프종은 피부 T-세포 림프종(CTCL)이다.
다른 구현예에서, 본원에서 HDAC 저해제 및 DNA 탈메틸화 제제를 포함하는, 환자에 있어서 림프종을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 약학적 조성물이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 HDAC 저해제는 로미뎁신이다. 다른 구현예에서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘이다.
다른 구현예에서, 본원에서 HDAC 저해제 및 DNA 탈메틸화 제제를 포함하는 단일 단위(unit) 투약 형태, 투약 요법 및 키트가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 HDAC 저해제는 로미뎁신이다. 다른 구현예에서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 다양한 농도의 CTCL 세포주를 로미뎁신(Romidepsin, R) 및 5-아자사이티딘(5-Azacytidine, A)으로 개별적으로 및 조합 처리한 경우 아폽토시스(Annexin V+/PI-에 의한)에 대한 효과를 나타낸다. 상기 CTCL 세포주 SeAx는 증가하는 농도의 5-아자사이티딘으로 48시간 동안 전처리된 후, 24시간 동안 로미뎁신이 추가되었다.
도 2A 및 2B는 CTCL 세포주 SeAx를 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합으로 처리한 후 p21 및 DNMT1의 발현 수준을 나타낸다.
도 3A 및 3B는 CTCL 세포주 SeAx를 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합으로 처리한 후 p21, p15의 유도 수준 및 H3의 아세틸화 수준을 나타낸다.
도 4A 및 4B는 로미뎁신 및 5-아자사이티딘으로 개별적으로 및 조합 처리한 경우 MyLa (4A) 및 SeAx (4B) 세포주에 있어서 세포 생존능력에 대한 효과를 나타낸다.
도 5A-5D는 DMSO (5A), 5-아자사이티딘 (5B), 로미뎁신 (5C), 및 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합 (5D)의 세포 아폽토시스에 대한 효과를 나타낸다(유동 세포계수법에 의해 측정된 Annexin V 분석에 기초).
도 6은 로미뎁신 및 아자사이티딘으로 개별적으로 및 조합 처리한 경우에 기초한 β-액틴 및 DNMT1의 유도 수준 및 H3의 아세틸화 수준을 나타낸다.
도 7은 로미뎁신 및 5-아자사이티딘으로 개별적으로 및 조합 처리한 경우 세포주기 조절을 담당하는 유전자(p21, p15, 및 β-액틴)의 발현에 대한 효과를 보여준다.
도 8A-8D는 DMSO (8A), 5-아자사이티딘 (8B), 로미뎁신 (8C), 및 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합 (8D)로 처리한 경우 면역조직화학 분석에 기초한 세포주기 조절 유전자 p16의 발현에 대한 효과를 보여준다.
도 9는 5-아자사이티딘, 로미뎁신, 및 이들의 조합으로 처리한 경우 카스파제-캐스케이드 아폽토시스 조절 경로(caspase-cascade apoptosis regulating pathway)에 대한 효과를 나타낸다.
정의
앞으로 나오는 일반적인 설명 및 그 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이고 임의의 청구되는 대상 소재에 한정적이 아님이 이해되어야 할 것이다. 본원에서, 달리 특별하게 명시하지 않는 한 단수의 사용은 복수를 포함한다. 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용될 때, 단수 형태인 "하나", "한" 및 "그(또는 "상기")"는 문맥이 달리 기재하고 있지 않은 한 복수 지시 대상을 포함한다. 달리 특별하게 명시되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다는 것이 기억되어야 할 것이다. 더 나아가, "포함하다", "포함하는", 및 "포함되는"과 같이 다른 형태와 마찬가지로 용어 "포함하여"의 사용은 제한적이 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은, 전체 또는 일부에서, 질환 또는 장애(예컨대, 암 또는 종양 증후군)과 관련된 증상을 완화하거나, 그러한 증상의 추가적인 진행 또는 악화를 둔화 또는 정지시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는"은, 전체 또는 일부에서, 장애 또는 질환(예컨대, 암), 또는 이의 증상의 개시, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
본원에서 HDAC 저해제와 관련하여 용어 "유효량"은, 전체 또는 일부에서, 암에 대한 위험이 있는 대상에서, 장애, 예를 들어 암과 관련된 증상을 완화하거나, 이러한 증상의 진행 또는 악화를 둔화 또는 정지시키거나, 암에 대해 예방하거나 예방을 제공할 수 있는 양을 의미한다. HDAC 저해제의 유효량은, 예를 들어 약학적 조성물에서, 원하는 효과를 나타내는 수준일 수 있는데; 예를 들어, 경구 투여 및 비경구 투여 둘 다에 대해 단위 투여량으로 대상의 체중의 약 0.005 mg/kg 내지 대상의 체중의 약 100 mg/kg일 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 본원에서 개시되는 HDAC 저해제의 유효량은 치료되는 지시의 심각성에 따라 다양할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 하나의 장기, 또는 신체의 부분의 투여 위치로부터 또 다른 장기 또는 신체의 부분으로 또는 시험관내 분석 시스템 내에서 대상 화합물을 운반 또는 수송하는 것을 수반하는, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 기타 성분들과 양립가능하고 그것이 투여되는 대상에게 손상을 주지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 또한 허용가능한 담체는 대상 화합물의 특정한 활성을 변화시키지 않아야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여되었을 때 생리학적으로 견딜 수 있고 전형적으로 알러지나 이와 유사한 부적절한 반응, 예를 들어 위장 장애(gastric upset), 현기증과 같은 것을 유발하지 않는 분자적 실체 및 조성물을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이 용어가 지칭하는 화합물의 비-독성 산 및 염기 부가 염을 포괄한다. 허용가능한 비-독성 산부가염은 당업계에 알려진 유기 및 무기산 또는 염기로부터 유래된 것을 포함하는데, 이는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼릭산, 에난트산 과 같은 것들을 포함한다.
본래 산성인 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 염기로 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 비-독성 염기부가염을 형성할 수 있는 것들, 즉 약제학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 소디움 또는 포타슘염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(N-메틸글루카민), 라이신, 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "프로드러그"는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)하에서 가수분해, 산화 또는 다른 식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예로는 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드, 및 생물가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생물가수분해성 부위를 포함하는 본 발명의 면역변형 화합물의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드러그의 그 밖의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부위를 포함하는 본 발명의 면역변형 화합물의 유도체가 포함된다. 프로드러그는 전형적으로 잘 알려진 방법들, 예를 들어 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)에 기술된 것과 같은 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "단위 투여량(unit dose)"은 치료적 조성물에 대한 기재로서 사용될 때 인간에 대한 단위적 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위로서, 각 단위가 요구되는 희석제, 즉 담체 또는 비히클과 관련되어 원하는 치료적 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함하는 것을 지칭한다.
용어 "단위-투약 형태(unit-dosage form)"는 인간 및 동물 대상에게 투여되기에 적합한 물리적으로 분리된 단위로서, 당업계에 알려진 바와 같이 개별적으로 포장되는 것을 지칭한다. 각 단위-투여량(unit-dose)은 요구되는 약학적 담체 또는 부형제와 관련하여 원하는 치료적 효과를 내기에 충분한 미리 결정된 양의 유효 성분을 포함한다. 단위-투약 형태는 분획으로 또는 이의 복수로 투여될 수 있다. 단위-투약 형태의 예는 앰풀, 시린지, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다.
용어 "수회-투약 형태(multiple-dosage form)"는 분리된 단위-투약 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 동일한 단위-투약 형태의 복수를 의미한다. 수회-투약 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
용어 "종양"은 악성이든 양성이든 신생물 세포 성장 및 증식, 그리고 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신생물의"는 악성이든 양성이든, 비정상적인 조직 성장을 야기하는 임의의 형태의 이상조절되거나 조절되지 않는 세포 성장을 지칭한다. 따라서 "신생물 세포"는 이상조절되거나 조절되지 않는 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
용어 "암"은 고형 종양 및 혈액 기원 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁목, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 포함하되 이에 제한되지는 않는 피부 조직, 장기, 혈액 및 혈관의 질환을 지칭한다.
용어 "증식성" 장애 또는 질환은 다세포 유기체에서 1 또는 그 이상의 세포의 집단의 원치않는 세포 증식으로 그 다세포 유기체에게 손상(즉 불쾌함 또는 기대수명의 감소)이 유발되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이, 증식성 장애 또는 질환은 신생물성 장애 및 기타 증식성 장애를 포함한다.
용어 "재발된(relapsed)"은 치료 후에 암의 회복이 있었던 대상에서 암세포가 다시 나타나는 상황을 지칭한다.
용어 "난치성의(refractory)" 또는 "내성의(resistant)"는 대상에서, 집중적인 치료 후에서조차, 체내에 잔류하는 암세포가 있는 상황을 지칭한다.
용어 "림프종"은 면역계의 림프계 세포에서 발생한 암의 유형을 의미하며, 성숙 B-세포 림프종, 성숙 T-세포 및 자연살해세포 림프종, 호지킨성 림프종 및 면역결핍-관련 림프증식성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "피부 T-세포 림프종(CTCL)"은 피부의 림프종을 지칭한다. 이는 T-세포로부터 발생하고, 단일한 질환이 아니라 피부에 주로 영향을 주는 서로 다른 림프종의 군이다. 이들은 특히 균상 식육종(Mycosis fungoides), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부의 망상세포 육종(Reticulum cell sarcoma)을 포함한다.
용어 "유효성분" 및 "유효 물질"은 상태, 장애, 또는 질환의 1 또는 그 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 완화하기 위해 대상에게 단독 또는 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "유효성분" 및 "유효 물질"은 선택적으로 본원에서 기술되는 화합물의 활성이 있는 이성질체 또는 동위원소적 변종일 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제"는 화합물, 또는 이의 약학적 조성물로서, 상태, 장애, 또는 질환의 1 또는 그 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 완화를 위해 대상에게 투여되는 것을 지칭한다.
용어 "공동-투여" 및 "조합하여"는 달리 지시되지 않는 한 특정한 시간 제한 없이 2 또는 그 이상의 치료제를 동시에, 동일 시점에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제제는 세포 내에 또는 대상의 신체 내에 같은 시점에 존재하거나 같은 시점에 그들의 생물학적 또는 치료적 효과를 발휘한다. 일 구현예에서, 상기 치료제는 같은 조성물 또는 단위 투약 형태 내에 있다. 다른 구현예에서, 상기 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투약 형태 내에 있다. 특정 구현예에서, 제 1 제제는 제 2 제제의 투여 전에(예를 들어 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12주 전에), 제 2 제제의 투여에 본질적으로 부수적으로, 또는 제 2 제제의 투여에 순차적으로(예를 들어 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "조성물", "제형", 및 "투약 형태"는 특정한 양의 특정한 성분의 조합으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 산물과 마찬가지로, 특정한 성분(지시가 있는 경우, 특정한 양으로)을 포함하는 제품을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서 지칭되는 사이티딘 유사체(cytidine analog)는 사이티딘 유사체의 유리 염기, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 복합체, 프로드러그, 전구체, 대사체, 및/또는 유도체를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, 본원에서 지칭되는 사이티딘 유사체는 사이티딘 유사체의 유리 염기, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 또는 복합체를 포괄한다. 특정 구현예에서, 본원에서 지칭되는 사이티딘 유사체는 사이티딘 유사체의 유리 염기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포괄한다.
용어 "수화물"은 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 염으로서, 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 더 포함하는 것을 의미한다.
용어 "용매화물"은 본원에서 제공되는 화합물에 대한 1 또는 그 이상의 용매 분자의 연합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물(예를 들어, 반수화물, 단수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물과 같은 것들)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 기술되는 화합물은, 특정한 입체화학이 특정되지 않는 한, 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 전환가능한 경우, 화합물은 단일 호변 이성질체로 또는 호변 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 양성자 호변 이성질 현상; 또는 화합물에 있어서 원자가 호변이성질 현상(valence tautomerism)이라고 불리는 것, 예를 들어 방향성 부분을 포함하는 것의 형태를 취할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 기술되는 화합물은 동위원소적으로 농축된(풍부화된) 유사체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물에서 1 또는 그 이상의 수소 위치는 중수소 및/또는 삼중수소로 농축(풍부화)될 수 있다. 화합물의 특정 위치에서 농축(풍부화)될 수 있는 다른 적합한 동위원소는 C-13, C-14, N-15, O-17, 및/또는 O-18을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 본원에서 기술되는 화합물은 동일하거나 상이한 동위원소들로 1 초과의 위치에서 농축(풍부화)될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정될 때, 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 부분적으로 의존하는, 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
로미뎁신(Romidepsin)
로미뎁신은 후지사와 약품(Fujisawa Pharmaceuticals)에 의해 크로모박테리움 바이오라세움(Chromobacterium violaceum)으로부터 분리된 천연 산물이다(일본 특허 공개번호 제64872호, 1990년 12월 11일 등록된 미국 특허 제4,977,138호, Ueda et al., J. Antibiot (Tokyo) 47:301-310, 1994; Nakajima et al., Exp Cell Res 241:126-133, 1998; 및 WO 02/20817호;각각은 참조에 의해 본원에 포함된다. 로미뎁신은 4개의 아미노산 잔기(D-발린, D-시스틴, 디하이드로부티린, 및 L-발린)를 갖는 이환형(bicyclic) 펩티드이고 아미드 및 에스테르 결합을 둘 다 갖는 신규한 산(3-하이드록시-7-머캅토-4-헵테노인산)이다. 발효를 이용한 C. violaceum으로부터의 생산 뿐 아니라, 로미뎁신은 또한 합성 또는 반-합성 수단으로부터 제조될 수도 있다. Kahn et al. 에 의해 보고된 로미뎁신의 총 합성은 14 단계를 수반하며 총 수율의 18%의 로미뎁신을 생산한다(Kahn et al. J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996).
로미뎁신의 화학명은 (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-에틸리덴-4,21-비스(1-메틸에틸)-2-옥사-12,13-디티아-5,8,20,23-테트라자바이사이클로[8.7.6]트리코스-16-엔-3,6,9,19,22-펜톤((1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1-methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone)이다. 실험식은 C24H36N4O6S2 이다. 분자량은 540.71이다. 실온에서, 로미뎁신은 백색 분말이다.
로미뎁신의 구조는 하기에서 보여진다(식 I):
Figure pct00001
로미뎁신은 항-미생물, 면역억제 및 항-종양 활성을 갖는 것으로 보여진 바 있다. 예를 들어, 로미뎁신은 혈액학적 악성결절(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 다발성 골수종 등) 및 고형 종양(예를 들어 전립선암, 췌장암 등)이 있는 환자 치료에서 사용되는 것에 대해 시험되었고, 디아세틸라제(예를 들어, 히스톤 디아세틸라제, 튜불린 디아세틸라제)를 선택적으로 저해하는 것으로 생각되므로, 새로운 종류의 항암치료의 개발에 대한 촉망되는 신규한 타겟이다(Nakajima et al., Exp Cell Res 241:126-133, 1998). 로미뎁신의 작용 방식 중 하나는 1 또는 그 이상의 종류의 히스톤 디아세틸라제(HDAC)의 저해를 수반한다. 로미뎁신의 제조 및 정제는, 예를 들어 미국 특허 제4,977,138호 및 국제 PCT 출원 공개번호 제 WO 02/20817호에 기술되며, 각각은 본원에 참조로서 포함된다.
로미뎁신의 예시적 형태는, 원하는 활성(예를 들어 디아세틸라제 저해 활성, 공격적 저해, 세포독성)을 갖는, 염, 에스테르, 프로드러그, 이성질체, 입체이성질체(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체), 호변 이성질체, 보호된 형태, 환원된 형태, 산화된 형태, 유도체, 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 로미뎁신은 약학적 등급 물질이고 미국 약전, 일본 약전, 또는 유럽 약전의 표준을 충족한다. 특정 구현예에서, 로미뎁신은 적어도 95 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 99.9 %, 또는 적어도 99.95 % 순도이다. 특정 구현예에서, 로미뎁신은 적어도 95 %, 적어도 98 %, 적어도 99 %, 적어도 99.9 %, 또는 적어도 99.95 %의 단량체이다. 특정 구현예에서, 로미뎁신 물질에서 어떤 불순물(예를 들어, 산화된 물질, 환원된 물질, 이량체화 또는 올리고머화된 물질, 부산물 등)도 검출되지 않는다. 로미뎁신은 전형적으로 기타 미지 물질을 총 1.0 % 미만, 0.5 % 미만, 0.2 % 미만, 또는 0.1 % 미만으로 포함한다. 로미뎁신의 순도는 외관, HPLC, 비선 광도, NMR 분광법, IR 분광법, UV/가시 분광법, 분말 x-선 회절 (XRPD) 분석, 원소 분석, LC-질량 분광법 또는 질량 분광법에 의해 평가 될 수있다.
로미뎁신은 거래명 Istodax®으로 판매되며 종전에 적어도 하나의 전신적 치료를 받은 바 있는 환자에서 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 치료에 대해, 그리고 종전에 적어도 하나의 전신적 치료를 받은 바 있는 환자에서 말초 T-세포 림프종(PTCL)의 치료에 대해, 승인되었다.
DNA 탈메틸화 제제
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 1 또는 그 이상의 DNA 탈메틸화 제제의 투여 또는 공통-투여를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 사이티딘 유사체이다. 특정 구현예에서, 상기 사이티딘 유사체는 5-아자사이티딘(5-azacitidine)이다. 특정 구현예에서, 상기 사이티딘 유사체는 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈, decitabine)이다. 특정 구현예에서, 상기 사이티딘 유사체는 5-아자사이티딘 또는 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈)이다. 특정 구현예에서,상기 사이티딘 유사체는, 예를 들면: l-β-D-아라비노퓨라노실사이토신(l-β-D-arabinofuranosylcytosine)(시타라빈(Cytarabine) 또는 아라-C(ara-C)); 슈도이소-사이티딘(pseudoiso-cytidine)(psi ICR); 5-플루오로-2'-데옥시사이티딘(5-fluoro-2'-deoxycytidine)(FCdR); 2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘(2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine)(젬시타빈, (Gemcitabine)); 5-아자-2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘(5-aza-2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine); 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로사이티딘(5-aza-2'-deoxy-2'-fluorocytidine); l-β-D-리보퓨라노실-2(1H)-피리미디논(l-β-D-ribofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone)(제불라린, (Zebularine)); 2',3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘(2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine)(엠트리바, (Emtriva)); 2'-사이클로사이티딘(2'-cyclocytidine)(안시타빈, (Ancitabine)); l-β-D-아라비노퓨라노실-5-아자사이토신(l-β-D-arabinofuranosyl-5-azacytosine)(파자라빈(Fazarabine) 또는 아라-AC(Ara-AC)); 6-아자사이티딘(6-azacytidine)(6-아자-CR(6-aza-CR)); 5,6-디하이드로-5-아자사이티딘(5,6-dihydro-5-azacytidine)(dH-아자-CR(dH-aza-CR));N4-펜틸옥시-카보닐-5'-데옥시-5-플로오로사이티딘(N4-pentyloxy-carbonyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine)(카페시타빈(Capecitabine));N4-옥타데실-시타라빈(N4-octadecyl-cytarabine); 또는 엘라이드산 시타라빈(elaidic acid cytarabine)이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 사이티딘 유사체는 사이티딘 또는 데옥시사이티딘과 구조적으로 관련되고 기능적 모방체이고/이거나 사이티딘 또는 데옥시사이티딘의 작용을 길항하는 임의의 화합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 예시적인 사이티딘 유사체는 하기 제공되는 구조를 갖는다.
Figure pct00002
Figure pct00003
본원에서 특정 구현예는 본원에서 제공되는 사이티딘 유사체의 염, 공결정, 용매화물(예컨대 수화물), 복합체, 프로드러그, 전구체, 대사체, 및/또는 기타 유도체를 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예는 5-아자사이티딘의 염, 공결정, 용매화물(예컨대 수화물), 복합체, 전구체, 대사체, 및/또는 기타 유도체를 제공한다. 본원에서 특정 구현예는 본원에서 제공되는 사이티딘 유사체의 염, 공결정, 및/또는 용매화물(예컨대 수화물)을 제공한다. 본원에서 특정 구현예는 본원에서 제공되는 사이티딘 유사체의 염 및/또는 용매화물(예컨대 수화물)을 제공한다. 본원에서 특정 구현예는 본원에서 제공되는 사이티딘 유사체의 염, 공결정, 용매화물(예컨대 수화물), 또는 복합체가 아닌 사이티딘 유사체를 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예는 비-이온화된, 비-용매화된(예컨대 무수화물), 비-복합체 형태의 5-아자사이티딘을 제공한다. 본원에서 특정 구현예는 본원에서 제공되는 2 또는 그 이상의 사이티딘 유사체의 혼합물을 제공한다.
본원에서 제공되는 사이티딘 유사체는 본원에 참조된 또는 그 외에 문헌에서 이용 가능한 합성 방법 및 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 5-아자사이티딘의 합성에 대한 특정 방법이, 예컨대 미국 특허 제7,038,038호 및 상기 특허에서 논의되는 참조들에서 개시되는데, 각각은 본원에 참조에 의해 포함된다. 본원에서 제공되는 기타 사이티딘 유사체는 예컨대 당업계에 알려진 과정을 사용하여 제조되거나, 또는 상업적 출처로부터 구입될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 사이티딘 유사체는 특정한 고체 형태(예컨대 무정형 또는 결정형)로 제조될 수 있다. 예컨대 2003.03.17 자로 출원된 미국 특허 출원번호 제10/390,578호 및 2003.03.17 자로 출원된 미국 특허 출원번호 제10/390,530호를 참조하라. 두 문헌 모두 본원에 전체가 참조로서 포함된다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 화합물은 유리 염기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 일 구현예에서, 상기 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 고체이다. 다른 구현예에서, 상기 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 무정형의 고체이다. 또 다른 구현예에서, 상기 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 결정형의 고체이다. 예를 들어, 특정 구현예는 5-아자사이티딘을 고체 형태로 제공하는데, 이는, 예를 들어, 미국 특허 제6,943,249호, 제6,887,855호 및 제7,078,518호, 및 미국 특허 출원 공개번호 제2005/027675호 및 제2006/247189호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 각 문헌은 본원에 전체가 참조로서 포함된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 당업계에 알려진 기타 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 화합물은 사이티딘 유사체의 약학적으로 허용가능한 염이며, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 1,2-에탄디설포네이트(에디실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(납실레이트), 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 또는 운데카노에이트 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
사이티딘 유사체는 당업계에 알려진 방법들에 의해 합성될 수 있다. 일 구현예에서, 합성 방법은 미국 특허 제7,038,038호; 미국 특허 제6,887,855호; 미국 특허 제7,078,518호; 미국 특허 제6,943,249호; 및 미국 일련번호 제10/823,394호에 개시된 방법을 포함하며, 모든 문헌은 본원에 전체가 참조로서 포함된다.
5- 아자사이티딘은 4-아미노-1-β-D-리보퓨라노질-s-트리아진-2(1H)-온(4-amino-1-β-D-ribofuranozyl-s-triazin-2(1H)-one)이며, VIDAZA®로도 알려져 있다. 실험식은 C8H12N4O5이며, 분자량은 244이다. 5-아자사이티딘은 백색에서 오프 화이트(off-white)의 고체이며 아세톤, 에탄올 및 메틸 케톤에 불용성이고; 에탄올/물(50/50), 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜에는 약간 가용성이고; 물, 물-포화 옥탄올, 5% 덱스트로스의 물 희석액, N-메틸-2-피롤리돈, 정상 식염수 및 5% 트윈 80의 물 희석액에 다소 가용성이고, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 가용성이다.
VIDAZA®는 MDS 고위험의 환자에서의 치료에 대해 승인되었다. 상기 약물은 피하 주사를 위해 현탁액으로서 재구성하기 위한 또는 정맥내 주입을 위한 추가적 희석으로 용액으로서 재구성하기 위한 멸균 형태로 제공된다. VIDAZA® 바이알은 100 mg의 5-아자사이티딘 및 100 mg의 만니톨을 멸균 동결건조 분말로서 포함한다.
사용방법
일 구현예에서, 환자에게 유효량의 HDAC 저해제를 DNA 탈메틸화 제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접물 또는 프로드러그와 조합하여 투여함으로써 환자에서 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다.
본원에서 제공되는 방법에서 사용되기 위한 HDAC 저해제는 트리코스타틴 A(TSA), 보리노스타트(SAHA), 발프론산(VPA), 로미뎁신 및 MS-275를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 HDAC 저해제는 로미뎁신이다.
본원에서 제공되는 방법에 유용한 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘(아자사이티딘), 5-아자데옥시사이티딘(데시타빈), 제불라린 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘이다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에 의해 치료될 수 있는 혈액학적 악성결절은 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포 유래-암, 재발된 혈액학적 악성결절, 및 난치성 혈액학적 악성결절을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에 의해 치료될 수 있는 림프종은 성숙 B-세포 림프종, 성숙 T-세포 및 자연살해세포 림프종, 호지킨성 림프종 및 면역결핍-관련 림프증식 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에 의해 치료될 수 있는 림프종은 소림프구 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 림프아구성 림프종, 소분할 B-세포 림프종, 비분할 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 림프종은 T-세포 림프종이다. 다른 구현예에서, T-세포 림프종은 피부 T-세포 림프종(CTCL)이다.
로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 투여는 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정 활성 제제에 적용되는 특정 투여경로의 적합성은 활성 제제 그 자체(예컨대, 혈류에 진입하기 전에 분해되는 일 없이 경구로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 의존적일 것이다.
적합한 투여 경로는 환자에게 경구, 점막(예컨대, 비강내, 설하, 질내, 입점막(buccal) 또는 직장내), 비경구(예컨대 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 국소(topical)(예컨대 점안제 또는 기타 안과적 제제), 경진피(transdermal) 또는 경피(transcutanous) 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 로미뎁신 또는 5-아자사이티딘의 유효량은 치료적으로 유효한 양이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 로미뎁신 또는 5-아자사이티딘의 양은 증상, 전반적인 병의 경과, 또는 당업계에 알려진 기타 기준에 대하여 적어도 환자 일부 집단(subset)에서 개선을 야기하기에 충분한 양을 포함한다. 약학적 조성물에서 로미뎁신 또는 5-아자사이티딘의 치료적 유효량에 대한 정확한 양은 환자의 나이, 체중, 질환, 및 상태에 따라 다양할 것이다.
일 구현예에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 1-6 시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 3-4 시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 5-6 시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 4 시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 로미뎁신은 0.5 mg/m2 내지 28 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 0.5 mg/m2 내지 5 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 1 mg/m2 내지 25 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 1 mg/m2 내지 20 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 1 mg/m2 내지 15 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 2 mg/m2 내지 15 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 2 mg/m2 내지 12 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 4 mg/m2 내지 12 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 6 mg/m2 내지 12 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 8 mg/m2 내지 12 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 8 mg/m2 내지 10 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 8 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 9 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 10 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 11 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 12 mg/m2 의 투여량으로 투여된다.일 구현예에서, 로미뎁신은 약 13 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 14 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 약 15 mg/m2 의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 로미뎁신은 28일 주기의 1, 8 및 15일차에 4시간에 걸친 정맥내 주입으로 14 mg/m2 의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 주기는 매 28일마다 반복된다.
일 구현예에서, 증가하는 투여량의 로미뎁신이 주기의 과정에 걸쳐 투여된다. 일 구현예에서, 약 8 mg/m2 의 투여량, 그 다음 약 10 mg/m2 의 투여량, 12 mg/m2 의 투여량이 주기에 걸쳐 투여된다.
일 구현예에서, 로미뎁신은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 10 mg/m2 내지 300 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 15 mg/m2 내지 250 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 20 mg/m2 내지 200 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 25 mg/m2 내지 150 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 25 mg/m2 내지 100 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 25 mg/m2 내지 75 mg/m2 범위의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 로미뎁신은 매일 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 격일로 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 매 3일, 4일, 5일, 또는 6일마다 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 매주 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 격주로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 예컨대 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 경구 경로로 투여된다. 본원에서 특정 구현예는 이를 필요로 하는 대상에서 상승적인 치료적 효과를 제공하기 위해 5-아자사이티딘과 1 또는 그 이상의 추가적인 활성 제제의 공동-투여를 제공한다. 공동-투여 제제는 본원에서 기술되는 바와 같이 암 치료제일 수 있다. 특정 구현예에서, 공동-투여 제제는 예컨대 경구 또는 주사(예컨대 IV 또는 SC)에 의해 투여될 수 있다.
본원의 특정 구현예는 예컨대 IV, SC, 및/또는 경구 투여 방법을 사용하여 5-아자사이티딘을 투여하는 것을 포함하는 림프종을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 치료 주기는 수 일(예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14일, 또는 14일 초과)의 기간에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상에게 복수 회 투여량이 투여되고, 선택적으로 그 후에 휴약기간(예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28일, 또는 28일 초과)을 갖는 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 방법에 대한 적합한 투여량은, 예컨대 치료적 유효량 및 예방적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에서 투여되는 5-아자사이티딘의 양은, 예컨대 약 50 mg/m2/일 내지 약 2,000 mg/m2/일, 약 100 mg/m2/일 내지 약 1,000 mg/m2/일, 약 100 mg/m2/일 내지 약 500 mg/m2/일, 약 50 mg/m2/일 내지 약 500 mg/m2/일, 약 50 mg/m2/일 내지 약 200 mg/m2/일, 약 50 mg/m2/일 내지 약 100 mg/m2/일, 약 50 mg/m2/일 내지 약 75 mg/m2/일, 또는 약 120 mg/m2/일 내지 약 250 mg/m2/일의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 특정한 투여량은, 예컨대 약 50 mg/m2/일, 약 60 mg/m2/일, 약 75 mg/m2/일, 약 80 mg/m2/일, 약 100 mg/m2/일, 약 120 mg/m2/일, 약 140 mg/m2/일, 약 150 mg/m2/일, 약 180 mg/m2/일, 약 200 mg/m2/일, 약 220 mg/m2/일, 약 240 mg/m2/일, 약 250 mg/m2/일, 약 260 mg/m2/일, 약 280 mg/m2/일, 약 300 mg/ m2/일, 약 320 mg/m2/일, 약 350 mg/m2/일, 약 380 mg/m2/일, 약 400 mg/m2/일, 약 450 mg/m2/일, 또는 약 500 mg/m2/일이다. 특정 구현예에서, 특정 투여량은, 예컨대 최대 약 100 mg/m2/일, 최대 약 120 mg/m2/일, 최대 약 140 mg/m2/일, 최대 약 150 mg/m2/일, 최대 약 180 mg/m2/일, 최대 약 200 mg/m2/일, 최대 약 220 mg/m2/일, 최대 약 240 mg/m2/일, 최대 약 250 mg/m2/일, 최대 약 260 mg/m2/일, 최대 약 280 mg/m2/일, 최대 약 300 mg/ m2/일, 최대 약 320 mg/m2/일, 최대 약 350 mg/m2/일, 최대 약 380 mg/m2/일, 최대 약 400 mg/m2/일, 최대 약 450 mg/m2/일, 최대 약 500 mg/m2/일, 최대 약 750 mg/m2/일, 또는 최대 약 1000 mg/m2/일이다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에서 투여되는 5-아자사이티딘의 양은, 예컨대 약 5 mg/일 내지 약 2,000 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 2,000 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일, 또는 약 150 mg/일 내지 약 250 mg/일의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 특정 투여량은, 예컨대 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 120 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 450 mg/일, 약 500 mg/일, 약 600 mg/일, 약 700 mg/일, 약 800 mg/일, 약 900 mg/일, 약 1,000 mg/일, 약 1,200 mg/일, 또는 약 1,500 mg/일일 수 있다. 특정 구현예에서, 특정 투여량은, 예컨대 최대 약 10 mg/일, 최대 약 20 mg/일, 최대 약 50 mg/일, 최대 약 75 mg/일, 최대 약 100 mg/일, 최대 약 120 mg/일, 최대 약 150 mg/일, 최대 약 200 mg/일, 최대 약 250 mg/일, 최대 약 300 mg/일, 최대 약 350 mg/일, 최대 약 400 mg/일, 최대 약 450 mg/일, 최대 약 500 mg/일, 최대 약 600 mg/일, 최대 약 700 mg/일, 최대 약 800 mg/일, 최대 약 900 mg/일, 최대 약 1,000 mg/일, 최대 약 1,200 mg/일, 또는 최대 약 1,500 mg/일이다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물 또는 투약 형태 내의 5-아자사이티딘의 양은, 예컨대 약 5 mg 내지 약 2,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,000 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 특정 양은, 예컨대 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1,000 mg, 약 1,200 mg, 또는 약 1,500 mg이다. 특정 구현예에서, 특정 양은, 예컨대 최대 약 10 mg, 최대 약 20 mg, 최대 약 50 mg, 최대 약 75 mg, 최대 약 100 mg, 최대 약 120 mg, 최대 약 150 mg, 최대 약 200 mg, 최대 약 250 mg, 최대 약 300 mg, 최대 약 350 mg, 최대 약 400 mg, 최대 약 450 mg, 최대 약 500 mg, 최대 약 600 mg, 최대 약 700 mg, 최대 약 800 mg, 최대 약 900 mg, 최대 약 1,000 mg, 최대 약 1,200 mg, 또는 최대 약 1500 mg일이다.
일 구현예에서, 치료되는 질환 및 대상의 상태에 따라, 5-아자사이티딘은 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 낭내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강내, 질내, 직장내, 설하, 또는 국소(tolical)(예컨대, 경진피 또는 국소적(local)) 투여경로에 의해 투여될 수 있다. 5-아자사이티딘은 단독 또는 1 또는 그 이상의 활성 제제와 함께, 각 투여경로에 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 어쥬번트 및 비히클과 함께 적합한 투여량 단위(unit)으로 조제될 수 있다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 비경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 예컨대 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제와 같은 단일 투여량으로; 또는 예컨대 시간에 걸친 연속적 주입 또는 시간에 걸친 분할된 볼루스 투여량과 같이 시간에 걸쳐 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 필요한 경우, 예를 들어, 환자가 안정 병변(stable disease) 또는 퇴행을 경험하기 전까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 용납할 수 없는 독성을 경험하기 전까지, 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 안정 병변은 일반적으로 측정가능한 병변의 수직 지름이 지난번 측정으로부터 25% 또는 그 이상 증가하지 않은 것을 의미한다. 예컨대, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)를 참조하라. 안정 병변 또는 이의 결핍은 환자의 증상 평가, 물리적 검사, X-레이, CAT, PET 또는 MRI 스캔 및 기타 통상적으로 수용되는 평가 양식을 사용하여 이미지화된 종양의 가시화와 같은 당업계에 알려진 방법들에 의하여 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 일일 1회로, 또는 일일 2회, 일일 3회, 및 일일 4회와 같은 복수의 일일 투여량으로 분할되어 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 투여는 연속적으로(즉, 연이은 날에 걸쳐서 일일로 또는 매일), 간헐적으로, 예컨대 주기로(즉, 약물이 투여되지 않는 휴식의 일, 주, 또는 달을 포함하여) 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 매일, 예를 들어 일정 기간 동안 각 날에 1회 또는 그 이상 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 적어도 7일의 중단되지 않는 기간 동안, 일부 구현예에서는 최대 52주까지 매일 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 간헐적으로, 즉 정기적이거나 비정기적인 간격으로 중단 및 시작하여, 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 주당 1 내지 6일 동안 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 주기로(예컨대 연이은 2 내지 8주 동안 매일 투여하고, 그 다음 최대 1주일까지 투여가 없는 휴식 기간을 가짐; 또는 예컨대 1주일간 매일 투여하고, 그 다음 최대 3주까지 투여가 없는 휴식기간을 가짐) 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 며칠 간격으로 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 주기로(예컨대 매일 또는 연속적으로 일정 기간 동안 투여하고 휴식 기간에 의해 중단됨) 투여된다.
일 구현예에서, 투여의 빈도는 약 매일 또는 약 매월의 범위이다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 일일 1회, 1일 2회, 일일 3회, 일일 4회, 2일에 1회, 1주에 2회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 또는 4주에 1회 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 일일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 일일 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 1일 3회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 일일 4회 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 1일 부터 6개월까지, 1주부터 3개월까지, 1주부터 4주까지, 1주부터 3주까지, 또는 1주부터 2주까지 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 1주 동안 1일 1회 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 2주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 3주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 4주 동안 1일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 6 주, 약 9 주, 약 12 주, 약 15 주, 약 18 주, 약 21 주, 또는 약 26 주 동안 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 간헐적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 50 mg/m2/일 내지 약 2,000 mg/m2/일의 양으로 간헐적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 연속적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 50 mg/m2/일 내지 약 1,000 mg/m2/일의 양으로 연속적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 환자에게 주기(예컨대 1주 동안 매일 투여하고, 그 다음 최대 3주까지 투여가 없는 휴식 기간)로 투여된다. 주기적 치료는 활성 제제를 일정 기간 동안 투여하고, 그 다음 일정 기간 동안 휴식하고, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 수반한다. 주기적 치료는 내성의 발달을 감소시키고, 부작용을 회피 또는 감소시키고, 및/또는 치료의 효율을 개선할 수 있다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 환자에게 주기로 투여된다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 5-아자사이티딘을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 40 주기 초과 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 1 군의 환자들에게 투여되는 주기의 중간값은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 또는 약 30 주기 초과이다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 7일의 치료 기간 및 21일의 휴식 기간으로 구성된 28일의 주기에 걸쳐 본원에서 제공되는 투여량으로 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 1일차부터 7일차까지 매일 5-아자사이티딘이 본원에서 제공되는 투여량으로 투여되고, 그 다음 8일차부터 28일차까지 5-아자사이티딘이 투여되지 않는 휴식 기간이 이어질 수 있다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 환자에게 주기로 투여될 수 있는데, 각 주기는 7일의 치료 기간 다음에 21일의 휴식 기간으로 구성된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 환자에게 약 50, 약 60, 약 70, 약 75, 약 80, 약 90, 또는 약 100 mg/m2/일의 투여량으로, 7일간 환자에게 투여되고, 그 다음 21일의 휴식기간이 이어진다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 주기로 경구로 투여된다.
따라서, 일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 15주, 또는 약 20주 동안 단일 또는 분할된 투여량으로 매일 투여되고, 그 다음 약 1일 내지 약 10주의 휴식기간이 이어진다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 15주, 또는 약 20주의 주기적 치료를 고려한다. 일부 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 또는 약 6주 동안 매일 단일 또는 분할된 투여량으로 투여되고 약 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29, 또는 30일의 휴식기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 1일이다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 3일이다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 7일이다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 3일이다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 7일이다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 14일이다. 일부 구현예에서, 휴식기간은 28일이다. 빈번하게, 투약 주기의 수 및 길이는 증가되거나 감소될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 ⅰ) 대상에게 첫번째 5-아자사이티딘의 일일 투여량을 투여하고; ⅱ) 선택적으로 대상에게 5-아자사이티딘이 투여되지 않는 적어도 하루의 휴식 기간을 갖고; ⅲ) 대상에게 두번째 5-아자사이티딘의 투여량을 투여하고; 및 ⅳ) ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계를 복수 회 반복하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 첫번째 일일 투여량은 약 50 mg/m2/일 내지 약 2,000 mg/m2/일 초과이다. 특정 구현예에서, 두번째 일일 투여량은 50 mg/m2/일 내지 약 2,000 mg/m2/일 초과이다. 특정 구현예에서, 첫번째 일일 투여량은 두번째 일일 투여량보다 높다. 특정 구현예에서, 두번째 일일 투여량은 첫번째 일일 투여량보다 높다. 일 구현예에서, 휴식 기간은 2 일, 3 일, 5 일, 7 일, 10 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 17 일, 21 일, 또는 28 일이다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 2일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 3회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 2일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 5회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 3일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 3회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 3일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 5회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 7일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 3회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 7일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 5회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 14일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 3회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 14일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 5회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 21일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 3회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 21일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 5회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 28일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 3회 반복된다. 일 구현예에서, 휴식기간은 적어도 28일이고 ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계는 적어도 5회 반복된다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 ⅰ) 대상에게 첫번째 5-아자사이티디딘의 일일 투여량을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일간 투여하고; ⅱ) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28일의 기간 동안 휴식하고; ⅲ) 대상에게 두번째 5-아자사이티딘의 일일 투여량을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일간 투여하고; 및 ⅳ) ⅱ) 단계 및 ⅲ) 단계를 복수 회 반복하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 ⅰ) 대상에게 첫번째 5-아자사이티디딘의 일일 투여량을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일간 투여하고; ⅱ) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28일의 기간 동안 휴식하고; ⅲ) ⅰ) 단계 및 ⅱ) 단계를 복수 회 반복하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법은 ⅰ) 대상에게 5- 아자사이티딘의 일일 투여량을 7일간 투여하고, ⅱ) 21일의 기간 동안 휴식하고; 및 ⅲ) ⅰ) 단계 및 ⅱ) 단계를 복수 회 반복하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 일일 투여량은 약 50 mg/m2/일 내지 약 2,000 mg/m2/일이다. 일 구현예에서, 일일 투여량은 약 50 mg/m2/일 내지 1,000 mg/m2/일이다. 일 구현예에서, 일일 투여량은 약 50 mg/m2/일 내지 약 500 mg/m2/일이다. 일 구현예에서,일일 투여량은 약 50 mg/m2/일 내지 약 200 mg/m2/일이다. 일 구현예에서, 일일 투여량은 약 50 mg/m2/일 내지 약 100 mg/m2/일 이다.
특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 1주 내지 약 52주간 연속적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월간 연속적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 14, 약 28, 약 42, 약 84, 또는 약 112일간 연속적으로 투여된다. 치료의 지속기간은 치료되는 대상의 나이, 체중, 및 상태에 따라 다양해질 수 있고, 공지의 시험 프로토콜을 사용하여 또는 치료를 제공 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경험적으로 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 숙련된 임상의는 불필요한 실험 없이, 특정 유형의 암을 가진 개인 대상을 치료하기 위해서, 효과적인 약물 투여량 및 치료 지속기간을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 단일 또는 분할된 (2-3) 일일 투여량으로 약 10 내지 150 mg/m2 (환자의 체표면적에 기초) 또는 약 0.1 내지 4 mg/kg (환자의 체중에 기초)을 제공하기 위한 충분한 양의 5-아자사이티딘을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 투여량은 75 mg/m2을 피하로 7일에 걸쳐, 매 28일에 1회씩, 임상적으로 필요한 한 제공된다. 일 구현예에서, 투여량은 100 mg/m2을 피하로 7일에 걸쳐, 매 28일에 1회씩, 임상적으로 필요한 한 제공된다. 일 구현예에서, 최대 4일, 최대 5일, 최대 6일, 최대 7일, 최대 8일, 최대 9일 또는 그 이상 28일 주기로 투여된다. 5-아자사이티딘의 유효량을 제공하기 위한 기타 방법들은, 예를 들어 "Colon-Targeted Oral Formulations of Cytidine Analogs", 미국 일련번호 제11/849,958호, 및 "Oral Formulations of Cytidine Analogs and Methods of Use Thereof", 미국 일련번호 제12/466,213호에 개시되며, 두 문헌은 본원에 전체가 참조로서 포함된다.
특정 구현예에서, 적용되는 주기의 수는 예컨대 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 22, 적어도 24, 적어도 26, 적어도 28, 적어도 30, 적어도 32, 적어도 34, 적어도 36, 적어도 38, 적어도 40, 적어도 42, 적어도 44, 적어도 46, 적어도 48, 또는 적어도 50 주기의 5-아자사이티딘 치료이다. 특정 구현예에서, 치료는 예컨대 28일 기간에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 기간으로 적용된다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘 투여량은 예컨대 적어도 10 mg/일, 적어도 20 mg/일, 적어도 30 mg/일, 적어도 40 mg/일, 적어도 50 mg/일, 적어도 55 mg/일, 적어도 60 mg/일, 적어도 65 mg/일, 적어도 70 mg/일, 적어도 75 mg/일, 적어도 80 mg/일, 적어도 85 mg/일, 적어도 90 mg/일, 적어도 95 mg/일, 또는 적어도 100 mg/일이다.
특정 구현예에서, 투여는 예컨대 피하 또는 정맥내로 수행된다. 특정 구현예에서, 고려되는 특정한 5-아자사이티딘 투여량은 예컨대 적어도 50 mg/m2/일, 적어도 60 mg/m2/일, 적어도 70 mg/m2/일, 적어도 75 mg/m2/일, 적어도 80 mg/m2/일, 적어도 90 mg/m2/일, 또는 적어도 100 mg/m2/일이다. 본원의 특정 구현예는 각 28일 기간 중 7일간 치료를 적용하는 것을 제공한다. 본원의 특정 구현예는 피하 또는 정맥내로 75 mg/m2의 투약요법을 7일간 매일 제공한다. 본원의 특정 구현예는 피하 또는 정맥내로 100 mg/m2의 투약요법을 7일간 매일 제공한다.
일 구현예에서, 로미뎁신 및 5-아자사이티딘은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 조합은 1-6시간 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 조합은 3-4시간 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 조합은 5-6시간 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 조합은 3-4시간 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 조합은 4시간 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 증가하는 투여량의 로미뎁신으로 상기 조합이 주기의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 약 8 mg/m2 의 투여량, 그 다음 약 10 mg/m2의 투여량, 그 다음 약 12 mg/m2 의 투여량의 로미뎁신이 주기에 걸쳐 투여된다.
일 구현예에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여되고 5-아자사이티딘은 피하로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여되고 5-아자사이티딘은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 로미뎁신 및 5-아자사이티딘은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 단일 또는 분할된 투여량으로 4 내지 40주 기간동안 매 28일 주기에서 7일 내지 14일간 매일 투여되고 약 1주 또는 2주의 휴식기간을 갖는다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 매일 그리고 연속적으로 4 내지 40주 동안 약 10 내지 약 150 mg/m2 의 투여량으로 투여되고 그 다음 1주 또는 2주 동안 중단한다. 특정 구현예에서, 5-아자사이티딘은 약 0.1 내지 약 4.0 mg/일의 양으로 4 내지 40주 동안, 4 내지 6주 주기에서 1주 또는 2주의 휴식을 갖고 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 림프종이 있는 환자에게 정맥내로 일일 약 0.1 내지 약 4.0 mg으로 약 7 내지 약 14일 동안 투여되고 그 다음 약 14 내지 약 21일의 휴식이 이어지는 28일 주기로 투여되고 이와 조합하여 로미뎁신은 상기 28일 주기에서 1, 8 및 15일차에 정맥내로 약 0.5 mg/m2 내지 약 28 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 림프종이 있는 환자에게 정맥내로 일일 약 0.1 내지 약 4.0 mg으로 약 7 내지 약 14일 동안 투여되고 그 다음 약 14 내지 약 21일의 휴식이 이어지는 28일 주기로 투여되고 이와 조합하여 로미뎁신은 상기 28일 주기에서 1, 8 및 15일차에 경구로 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 림프종이 있는 환자에게 피하로 일일 약 0.10 내지 약 4.0 mg으로 약 7 내지 약 14일 동안 투여되고 그 다음 약 14 내지 약 21일의 휴식이 이어지는 28일 주기로 투여되고 이와 조합하여 로미뎁신은 상기 28일 주기에서 1, 8 및 15일차에 정맥내로 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 림프종이 있는 환자에게 피하로 일일 약 0.10 내지 약 4.0 mg으로 약 7 내지 약 14일 동안 투여되고 그 다음 약 14 내지 약 21일의 휴식이 이어지는 28일 주기로 투여되고 이와 조합하여 로미뎁신은 상기 28일 주기에서 1, 8 및 15일차에 경구로 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 림프종이 있는 환자에게 경구로 일일 약 0.10 내지 약 4.0 mg으로 약 7 내지 약 14일 동안 투여되고 그 다음 약 14 내지 약 21일의 휴식이 이어지는 28일 주기로 투여되고 이와 조합하여 로미뎁신은 상기 28일 주기에서 1, 8 및 15일차에 경구로 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 정맥내로 투여되는데, 로미뎁신의 투여는 4주 내지 40주의 주기 동안 5-아자사이티딘의 30 내지 60분 전에 일어난다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 경구로 투여된다. 또 다른 구현예에서 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 정맥내로 투여되는데, 5-아자사이티딘의 투여는 4주 내지 40주의 주기 동안 로미뎁신의 30 내지 60분 전에 일어난다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 경구로 투여된다. 또 다른 구현예에서 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 정맥내로 투여되는데, 4주 내지 40주의 주기 동안 로미뎁신 및 5-아자사이티딘은 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 경구로 투여된다. 또 다른 구현예에서 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 한 주기는 약 3 내지 4주 동안 일당 약 0.1 내지 약 4.0 mg의 5-아자사이딘의 투여 및 일일 약 25 내지 약 150 mg/m2 의 로미뎁신의 투여 및 1 또는 2주의 휴식을 포함한다. 일 구현예에서, 환자에게 조합적 치료가 적용되는 동안 주기의 수는 약 1 내지 약 40주기이거나, 약 1 내지 약 24주기이거나, 약 2 내지 약 16주기이거나, 또는 약 4 내지 약 3 주기이다.
조성물
로미뎁신 및 5-아자사이티딘은 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합될 때 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에서 제공되는 방법에서 유용하다.
본원에서 유효성분으로서 로미뎁신을, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2 또는 그 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2 또는 그 이상의 호변이성질체의 혼합물, 또는 동위원소적 변종; 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그를 포함하여, 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이의 혼합물과 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다.
본원에서 유효성분으로서 5-아자사이티딘을, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이의 혼합물과 조합하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
적합한 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에서 제공된다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 투약 형태에 포함되기에 적합한지 여부는, 투여 방법을 포함하여, 그러나 이에 제한되지 않는, 당업계에 잘 알려져 있는 다양한 인자에 의존한다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투약 형태는 비경구 투약 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 특정 부형제의 적합성은 투약 형태의 특정 유효 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 유효 성분의 분해는 락토스같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 유효 성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 결과적으로, 락토스, 또는 다른 단당류 또는 이당류를, 만약 포함되어 있다면, 아주 적은 양으로 포함하는 제약 조성물 및 제형이 본원에서 제공된다. 본원에서 사용되는, 용어 "무-락토스"는, 만약 존재한다면, 존재하는 락토스의 양이 유효 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분하다는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 무-락토스 조성물은 본원에서 제공되는 유효 성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 포함한다. 다른 구현예에서, 무-락토스 제형은 유효 성분, 미세 결정성 셀룰로오스, 전-젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
부형제의 양 및 유형과 같이, 투약 형태 내의 유효성분의 양 및 특정한 유형은 그것이 환자에게 투여될 경로와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 인자에 따라 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 투약 형태는 로미뎁신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 프로드러그를 약 0.5 mg/m2 내지 28 mg/m2의 양으로 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 투약 형태는 로미뎁신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 프로드러그를 약 8 mg/m2, 10 mg/m2, 12 mg/m2, 또는 14 mg/m2의 양으로 포함한다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 투약 형태는 5-아자사이티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 프로드러그를 약 10 내지 약 150 mg/m2의 양으로 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 투약 형태는 5-아자사이티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 포접물, 또는 프로드러그를 약 10, 25, 50, 75, 100, 125, 또는 150 mg/m2의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, 투약 형태는 5-아자사이티딘을 약 50, 75 또는 100 mg/m2의 양으로 포함한다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 개별적, 단일 단위 투약 형태의 제제로 사용될 수 있다. 단일 단위 투약 형태는 환자에 대해 경구, 점막(예를 들어, 비강내, 설하, 질내, 입점막, 또는 직장내), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 안약 또는 기타 안과용 제제), 경진피(transdermal) 또는 경피(transcutaneous) 투여에 적합하다. 투약 형태의 예로는 정제; 연질 탄력 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 캡릿; 카세제; 트로키제; 로젠지제; 분산제; 좌약; 분말; 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중 유적형 유탁액, 또는 유중 수적형 액상 유탁액), 용액, 및 엘릭서를 포함하여 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투약 형태; 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 안과용 제제; 및 환자에 대해 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 투약 형태로 조제된다.
일 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 다양한 투약 형태로서 조제된다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 정맥내 투여를 위한 다양한 투약 형태로서 조제된다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 피하 투여를 위한 다양한 투약 형태로서 조제된다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 투약 형태로서 제공되며, 상기 조성물은 로미뎁신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그; 및 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 투약 형태는 로미뎁신을 약 10 mg/m2, 25 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2, 200 mg/m2, 또는 300 mg/m2의 양으로 포함하는 캡슐 또는 정제이다. 다른 구현예에서, 캡슐 또는 정제 투약 형태는 로미뎁신을 약 50 mg/m2 또는 75 mg/m2의 양으로 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 투약 형태로서 제공되는데, 상기 투약 형태는 로미뎁신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그;및 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 투약 형태는 로미뎁신을 약 0.5 mg/m2, 2.5 mg/m2, 7.5 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 또는 28 mg/m2의 양으로 포함하는 시린지 또는 바이알이다. 다른 구현예에서, 시린지 또는 바이알 투약 형태는 로미뎁신을 약 8 mg/m2, 10 mg/m2, 12 mg/m2, 또는 14 mg/m2의 양으로 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 투약 형태로서 제공되며, 상기 투약 형태는 5-아자사이티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그;및 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 투약 형태는 5-아자사이티딘을 10, 25, 50, 100, 125, 또는 150 mg/m2의 양으로 포함하는 시린지 또는 바이알이다. 다른 구현예에서, 시린지 또는 바이알 투약 형태는 5-아자사이티딘을 50, 75, 또는 100 mg/m2의 양으로 포함한다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 단위 투약 형태 또는 수회 투약 형태로서 제공될 수 있다. 단위 투약 형태의 예는 앰풀, 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 100 mg 단위 투여량은 약 100 mg의 유효 성분을 포장된 정제 또는 캡슐 내에 포함한다. 단위 투약 형태는 분획 또는 이의 복수로 투여될 수 있다. 수회 투약 형태는 분리된 단위 투약 형태로 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 동일한 단위 투약 형태의 복수이다. 수회 투약 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 1회, 또는 수회 시간적 간격을 두고 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료의 지속기간은 치료될 대상의 나이, 체중, 및 상태에 따라 다양해질 수 있고, 공지의 시험 프로토콜을 사용하여 또는 체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터의 외삽에 의해 경험적으로 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 더 나아가 임의의 특정한 개인에게, 특정한 투약 요법은 개인적 필요 및 제형의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 한다는 것이 이해된다.
A. 경구 투여
본원에서 제공되는 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 액체 투약 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 경구 투여는 또한 입점막, 혀, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투약 형태는 정제, 패스트멜트(fastmelt), 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 환제, 스트립제, 트로키제, 로젠지제, 향정, 카세제, 펠렛, 약용 츄잉검, 벌크 분말, 발포 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 구강 미스트, 용액, 유탁액, 현탁액, 웨이퍼, 분무제(sprinkle), 엘릭서, 및 시럽을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유효 성분에 추가적으로, 약학적 조성물은 또한 1 또는 그 이상의, 결합제, 충진제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이주 저해제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁 및 분산제, 보존제, 용매, 비-수성 액체, 유기산, 및 이산화탄소의 근원을 포함하나 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
결합제 또는 과립제는 접착성을 부여하여 정제가 압축 후에 온전히 유지되도록 보장한다. 적합한 결합제 또는 과립제는 옥수수 전분, 감자 전분, 및 전-젤라틴화된 전분(예컨대 STARCH 1500)과 같은 전분; 젤라틴; 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스와 같은 당; 아카시아, 알긴산, 알지네이트, 아일랜드 이끼의 추출물, 판와 고무(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 아이사브골(isabgol) 껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(arabogalactan), 분말화된 트라가칸스 및 구아검과 같은 천연 및 합성 고무; 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)와 같은 미세결정성 셀룰로오스; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 충진제는 탈크, 칼슘 카보네이트, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화된 전분, 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물 내의 결합제 또는 충진제의 양은 제형의 유형에 따라 다양하고, 당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 결합제 또는 충진제는 본원에서 제공되는 약학적 조성물 내에 중량에 의해 약 50 내지 최대 약 99% 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 설탕을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는, 충분한 양으로 존재할 때, 일부 압축 정제에 씹으면 입 안에서 붕해되도록 하는 성질을 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제(chewable tablet)이다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물 내의 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 다양하고, 당업자에게 용이하게 식별될 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트, 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스; 목제 제품; 천연 해면; 음이온교환 레진; 알긴산; 고무, 예컨대 구아검 및 비검 HV(Veegum HV); 시트러스 섬유; 교차 결합된 셀룰로오스, 예컨대 크로스카멜로오스; 교차 결합 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 교차결합 전분; 칼슘 카보네이트; 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 소디움 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 전-젤라틴화 전분; 점토; 알긴(aligns); 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물 내의 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다양하고, 당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물 내의 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다양하고, 당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 붕해제의 중량에 의해 약 0.5 내지 약 15% 또는 약 1 내지 약 5%를 포함할 수 있다.
적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경량 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 소디움 라우릴 설페이트; 탈크; 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는, 수소 첨가 식물성 오일; 아연 스테아레이트; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송자; 실리카 또는 실리카겔, 예컨대 AEROSIL®200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA); 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 윤활제의 중량에 의해 약 0.1 내지 약 5%를 포함할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), 및 무-아즈베토스 탈크를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 착색제는 임의의 승인된, 보증된, 수용성 F&C 염료 및 알루미나 하이드레이트에 현탁된 수불용성 F&C 염료, 및 레이크안료(color lake) 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 레이크 안료는 중금속의 가수산화물에 대한 수용성 염료의 흡착에 의해 상기 염료의 불용성 형태가 된 조합이다. 적합한 향미제는 식물, 예컨대 과일, 및 기분좋은 맛의 감각을 생산하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸스, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(TWEEN®20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(TWEEN®80), 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸스, 비검, 아카시아, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적합한 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소디움 벤조에이트 및 알코올을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유탁액에 사용하기에 적합한 비-수성 액체는 미네랄 오일 및 면실유를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 이산화탄소 근원(source)은 소디움 바이카보네이트 및 소디움 카보네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다수의 담체 및 부형제는 동일한 제형 내에서조차 복수의 작용을 수행할 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 제공되는 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 압축 정제, 정제 가루약, 씹을 수 있는 로젠지제, 급속 용해 정제, 다중압축정제, 또는 장용코팅 정제, 당의정제 또는 필름코팅정제로서 제공될 수 있다. 장용코팅 정제는 위산의 작용에 내성이 있지만 장에서 용해 또는 붕해되는 물질로 코팅되어 위장의 산성 환경으로부터 유효성분을 보호하는 압축 정제이다. 장용 코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 밀랍, 쉘락, 암모니아 쉘락, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당의정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제인데, 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐하고 산화로부터 정제를 보호하는 이점이 있다. 필름 코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로오스, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 4000, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 같이 동일한 일반적인 성질을 부여한다. 다중압축정제는 한가지 이상의 압축 주기에 의해 만들어진 압축 정제이며, 층 정제, 및 압력-코팅 또는 건조-코팅 정제를 포함한다.
정제 투약 형태는 분말화, 결정화, 또는 과립화 형태로, 단독으로 또는 본원에서 기술되는, 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함하는 1 또는 그 이상의 담체 또는 부형제와 조합으로, 유효 성분으로부터 제조될 수 있다. 향미 및 감미제는 특히 씹을 수 있는 정제 및 로젠지제의 형성에 있어 유용하다.
본원에서 제공되는 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있는데, 캡슐은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분, 또는 칼슘 알지네이트로 제조될 수 있다. 건조-충진 캡슐(dry-filled capsule, DFC)로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 두 부분으로 구성되어 있는데, 한 부분은 다른 부분 위에 끼워져서 유효성분을 완전히 봉인한다. 연질 탄력 캡슐(soft elastic capsule, SEC)은 연질의, 구형 껍질, 예컨대 젤라틴 껍질인데, 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 다가 알코올의 첨가에 의하여 가소화된다. 연질 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 본원에서 기술되는 것들인데, 메틸-및 프로필 파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 본원에서 제공되는 액체, 반고체, 및 고체 투약 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투약 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, 또는 트리글리세라이드 내의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 포함하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 유효성분의 용해를 변형 또는 지속하기 위해 당업자에 의해 알려진 대로 코팅될 수 있다.
본원에서 제공되는 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 액체 및 반고체 투약 형태로 제조될 수 있는데, 유탁액, 용액, 현탁액, 엘릭서, 및 시럽을 포함한다. 유탁액(emulsion)은 한 액체가 작은 소구체의 형태로 다른 액체 내로 분산되는 2상 시스템인데, 유중수적 또는 수중유적형이 될 수 있다. 유탁액은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트 알데히드 디에틸 아세탈; 및 1 또는 그 이상의 하이드록실기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭서는 맑은, 감미된, 그리고 수화알코올 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수성 용액으로서, 또한 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투약 형태에 대하여, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액은 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대 물에 희석되어 투여를 위해 편리하게 측정되도록 할 수 있다.
기타 유용한 액체 및 반고체 투약 형태는 본원에서 제공되는 유효 성분, 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림(diglyme), 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는데, 상기 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적 평균 분자량을 지칭한다. 이러한 제형은 1 또는 그 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 소디움 메타바이설파이트, 티오프로피온산 및 그 에스테르, 및 디티오카바메이트를 더 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 경구투여를 위한 약학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투약 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에서 제공되는 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 비-발포성 또는 발포성 과립 또는 분말로서 액체 투약 형태로 재구성되도록 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말 내에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말 내에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 근원을 포함할 수 있다.
착색 및 향미제는 상기 투약 형태 모두에서 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 즉시, 또는 지연된, 지속된, 펄스, 제어된, 표적화된, 및 프로그램화된 방출 형태를 포함하는 변형된 방출 투약 형태로서 조제될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 국소적 또는 전신적 투여를 위해 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액낭내, 방광내, 및 피하 투여를 포함한다.
본원에서 제공되는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투약 형태로 조제될 수 있는데, 이는 용액, 현탁액, 유탁액, 미셀, 리포좀, 마이크로스피어, 나노시스템, 및 주사 전에 액체 내에 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함한다. 이러한 투약 형태는 약학 과학의 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 참조).
비경구 투여를 위해 의도되는 약학적 조성물은 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있는데, 이는 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장을 막는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 가용성 강화제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 봉쇄 또는 킬레이트제, 냉동보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조절제, 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 염화 나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 비- 수성 비히클은 식물성 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 페퍼민트 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소 첨가 식물성 오일, 수소 첨가 대두유, 및 코코넛 오일의 중간-사슬 중성지방, 야자씨 오일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 수-혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 설폭사이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예컨대, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필- 파라벤, 및 소르브산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 등장화제는 염화 나트륨, 글리세린, 및 덱 스트로스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 바이설파이트 및 소디움 바이설파이트를 포함하는, 본원에 기술되는 것들이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본원에 설명된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80, 트리에탄올아민 올레이트를 포함하는, 본원에 기술된 것들이다. 적합한 봉쇄 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화 나트륨, 염산, 시트르산, 락트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 착화제 는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린 (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)을 포함하는, 사이클로덱스트린을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물이 수회 투여량 투여를 위해 조제될 때, 수회 투여량 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도로 항미생물제를 포함해야만 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 알려지고 실행되는 바와 같이 멸균이어야 한다.
일 구현예에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 즉시 사용 멸균 용액으로서 제공된다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 재구성되도록 동결건조 분말 및 진피하 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 즉시-사용 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 재구성되도록 멸균 건조 불용성 제품으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 즉시-사용 멸균 유탁액으로 제공된다.
본원에서 제공되는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 즉시, 또는 지연된, 지속된, 펄스, 제어된, 표적화된, 및 프로그램화된 방출 형태를 포함하는 변형된 방출 투약 형태로서 조제될 수 있다.
본원에서 제공되는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 이식된 데포로서 투여되기 위해 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 조제될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 체액에서 불용성이지만 약학적 조성물 내의 유효 성분이 이를 통해 확산되도록 하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 기질에 분산된다.
적합한 내부 기질은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레 프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르, 콜라겐, 교차-결합된 폴리비닐 알코올 및 교차-결합된 부분적 가수분해 된 폴리비닐 아세테이트의 하이드로겔을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중 합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 터폴리머(terpolymer), 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
C. 연장 방출 투약 형태
로미뎁신 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포함하는 약학적 조성물은 제어 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 잘 알려진 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 각각 참조로 포함된, 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호에 개시된 것이 예로서 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투약 형태는, 예를 들어, 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하는 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세 입자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합을 사용하여 1 또는 그 이상의 유효 성분의 방출을 느리게 하거나 또는 제어하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하여, 당업자에게 알려져 있는 적합한 제어 방출 제형이 본 발명의 유효 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 방출을 제어하도록 조정된 정제, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 및 캡릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투약 형태를 포괄한다.
모든 제어 방출 약학적 제품은 그들의 비-제어 제품에 의해 달성되는 것 이상의 약물 치료 개선이라는 공통된 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 사용은 치유를 위해 사용되는 약물 물질의 최소 또는 최소 시간에서 상태의 제어로서 특징지어진다. 제어 방출 제형의 장점으로는 약물의 활성 연장, 투약 빈도 감소, 및 환자의 순응도 증가를 들 수 있다. 또한, 제어 방출 제형은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈중 수준과 같은 다른 특성에 영향을 주기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 부작용(예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출 제형은 처음에 원하는 치료 효과를 신속하게 생성하는 약물(유효 성분)의 양을 방출하고, 연장된 기간 동안 이 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 약물의 다른 양을 점진적이고 연속적으로 방출하도록 설계된다. 신체에 이 일정 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되어 몸에서 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 제형으로부터 방출되어야 한다. 유효 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
로미뎁신 제형
일 구현예에서, 로미뎁신은 멸균 동결건조 백색 분말로서 주사를 위해 조제되며 10 mg의 로미뎁신 및 20 mg의 포비돈, USP를 포함하는 단일-사용 바이알로서 공급될 수 있다. 희석제는 멸균된 맑은 용액이고 2 ml 전달가능한 부피를 포함하는 단일-사용 바이알로서 공급된다. 로미뎁신에 대한 희석제는 80%(v/v) 프로필렌 글리콜, USP 및 20%(v/v) 탈수 알코올, USP를 포함한다. 로미뎁신은 2개의 바이알을 포함하는 키트로서 공급될 수 있다.
주사를 위한 로미뎁신은 공급된 희석제와 재구성된 후 그 다음 0.9% 염화나트륨, USP로 추가 희석 후에 정맥내 주입을 위해 의도된다.
5-아자사이티딘 제형
일 구현예에서, 5-아자사이티딘은 멸균 동결건조 분말로서 주사를 위해 조제되고 100 mg의 5-아자사이티딘 및 100 mg의 만니톨을 포함하는 단일-사용 바이알로 공급된다.
주사를 위한 5-아자사이티딘은 추가 희석된 용액으로서 재구성되어 정맥내 주사를 위해 의도된다. 주사를 위한 5-아자사이티딘은 현탁액으로서 재구성된 후 피하 주사를 위해 의도된다.
키트
일 구현예에서, 본원에서 1 또는 그 이상의 로미뎁신 또는 이의 약학적 조성물로 충진된 용기, 및 1 또는 그 이상의 5-아자사이티딘 또는 이의 약학적 조성물로 충진된 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
실시예
실시예 1. 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합의 CTCL 세포주에서 아폽토시스(apoptosis) 및 세포 생존능력(cell viability)에 대한 효과
인간 CTCL 세포주 (Hut78, SeAx, 및 MyLa)가 10% 열-불활화된 소태아혈청(FBS), 글루타민(2 mM) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)로 보충된 RPMI1640 배지에서 37 ℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 성장되었다.
상기 CTCL 일차 세포주 배양물은 하기 약물의 조합으로 처리되었다: 각 제제를 별도로; 중간에 48시간의 제거(clearance) 시간을 가지고 양 약물을 순차적으로 처리; 및 양 약물을 동시에 처리. 로미뎁신은 0.25 nM 내지 10 μM 범위의 농도로 사용되었다. 5-아자사이티딘은 500 nM 내지 10 μM 범위의 농도로 사용되었다. 24시간 내지 72시간의 조합된 약물 처리 후에, 아폽토시스 및 괴사(necrosis)의 수준이 Annexin V-FITC 검출 키트를 사용하여 유동 세포계수법으로 측정되었다. 상기 결과는 도 1, 4A, 4B 및 5A-5D에 보여진다.
CTCL 일차 세포 배양물의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘으로의 조합 처리는 시간 및 투여량 의존적 양상으로 괴사 및 아폽토시스의 증가로 인해 세포 생존능력의 주목할만한 변화를 나타낸다(도 1). 세포 생존능력은 개별적인 제제의 처리와 비교하여 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합으로의 처리 48시간 후에 유의하게 더 감소하였다. MyLa CTCL 세포주(도 4A), 및 SeAx CTCL 세포주(도 4B)의 조합 제제로의 처리 72시간 후에 거의 완전한 세포사가 보여졌다. 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합은 또한 CTCL 세포의 아폽토시스에 있어서 상승적인 효과를 갖는 것으로 보여졌다. 로미뎁신의 개별적 처리가 18.8% 및 5-아자사이티딘의 개별적 처리가 21.4%의 아폽토시스를 야기한 반면, 조합 처리는 48%의 아폽토시스를 야기했다(도 5A-5D).
실시예 2. 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합의 세포주기 조절 유전자의 단백질 발현에 대한 효과
세포주기 조절 유전자 (p15, p16, p21, 및 p27), HDAC (HDAC1, HDAC2, HDAC3,및 HDAC6) 및 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT1, DNMT3a 및 DNMT3b)의 유전자 발현 수준이 RT-PCR 및 면역조직화학적 방법에 의해 조사되었다. 결과는 도 2, 3, 및 6-8에 보여진다.
로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합된 사용은 p21(도 2), p15(도 3 및 7), 및 p16(도 8 A-D)과 같은 세포 주기 조절 유전자의 유의하게 더 높은 발현 수준 및 H3의 아세틸화의 증가(도 6)를 야기했다. 이러한 발견은 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합이 세포 주기 억류를 유도하고 단일 제제보다 더욱 두드러진 형태로 세포 주기 조절의 소실을 정지시킬 수 있음을 암시한다.
실시예 3. 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합의 아폽토틱 카스파제(apoptotic caspase) 경로에 대한 효과
아폽토시스-조절 캐스케이드(cascade)와 연관된 다양한 카스파제의 발현 수준이 웨스턴 블랏에 의해 결정되었다. 결과는 도 9에 보여진다.
로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 조합은 카스파제 3, 7 및 9의 증가된 절단(cleavage)을 나타낸다. 이러한 발견은 상기 조합에 의해 나타나는 상승 효과가 공통(절단된 카스파제 3 및 7) 및 내인적(절단된 카스파제 9) 아폽토틱 경로의 관여에 기초한 것임을 나타낸다.
그러므로, CTCL 일차 세포 배양물의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘으로의 조합 처리는 CTCL 환자에 있어서 이 조합의 사용에 대한 촉망되는 결과를 나타낸다.
이 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 이러한 각 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 포함되도록 가리켜지는 것처럼 참조에 의해 본원에 포함된다.
참조와 함께 상기 기술된 본 개시는 예시적인 실시예에 대한 것이다. 그러나, 당업자는 이 개시를 읽고 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 예시적인 구현예에 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 하기 청구항에 표현된 바와 같이, 변화 또는 변형은 본 개시의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (20)

  1. 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 HDAC 저해제 및 치료적 유효량의 DNA 탈메틸화 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항의 방법에 있어서, 상기 림프종은 T-세포 림프종인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항의 방법에 있어서, 상기 T-세포 림프종은 재발된(relapsed), 난치의(refractory) 또는 기존의 치료에 내성(resistant)인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 T-세포 림프종은 피부의 T-세포 림프종(CTCL)인 방법.
  5. 제4항의 방법에 있어서, 상기 CTCL은 난치의 또는 재발된 CTCL인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 로미뎁신(romidepsin)인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화 제제는 5-아자사이티딘(5-azacitidine)인 방법.
  8. 제7항의 방법에 있어서, 로미뎁신의 양은 일당 약 0.5 내지 약 28 mg/m2이고 상기 5-아자사이티딘의 양은 일당 약 10 내지 150 mg/m2인 방법.
  9. 제8항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 정맥내로 투여되는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘의 양은 일당 약 50, 75 또는 100 mg/m2인 방법.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 로미뎁신의 양은 일당 약 8, 10, 12 또는 14 mg/m2인 방법.
  12. 제7항의 방법에 있어서, 로미뎁신의 양은 일당 약 10 내지 약 300 mg/m2이고 5-아자사이티딘의 양은 일당 약 10 내지 150 mg/m2인 방법.
  13. 제12항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘은 정맥내로 투여되고 로미뎁신은 경구로 투여되는 방법.
  14. 제12항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘은 피하로 투여되고 로미뎁신은 경구로 투여되는 방법.
  15. 제12항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘은 경구로 투여되고 로미뎁신은 정맥내로 투여되는 방법.
  16. 제12항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘 및 로미뎁신은 경구로 투여되는 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 로미뎁신의 양은 일당 약 25 내지 약 200 mg/m2인 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 투여되는 로미뎁신의 양은 일당 약 50, 75 또는 100 mg/m2인 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘의 양은 일당 약 50, 75 또는 100 mg/m2인 방법.
  20. 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 5-아자사이티딘은 일당 약 50, 75 또는 100 mg/m2의 양으로 약 7일 내지 약 14일 동안 투여된 후 약 21일 내지 약 14일간의 휴식이 이어지는 28일 주기로 투여되고, 로미뎁신은 일당 약 10 또는 12 mg/m2의 양으로 상기 28일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되는 방법.



KR1020147010755A 2011-09-23 2012-09-21 림프종 치료에 있어서의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 용도 KR20140069225A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161538734P 2011-09-23 2011-09-23
US61/538,734 2011-09-23
US201261698441P 2012-09-07 2012-09-07
US61/698,441 2012-09-07
PCT/US2012/056485 WO2013043967A1 (en) 2011-09-23 2012-09-21 Romidepsin and 5 - azacitidine for use in treating lymphoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140069225A true KR20140069225A (ko) 2014-06-09

Family

ID=47045157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147010755A KR20140069225A (ko) 2011-09-23 2012-09-21 림프종 치료에 있어서의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 용도

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20130085115A1 (ko)
EP (1) EP2758067A1 (ko)
JP (1) JP2014526558A (ko)
KR (1) KR20140069225A (ko)
CN (1) CN104114182A (ko)
AU (1) AU2012312308B2 (ko)
CA (1) CA2849708A1 (ko)
HK (1) HK1200330A1 (ko)
IL (1) IL231636A0 (ko)
MX (1) MX2014003467A (ko)
WO (1) WO2013043967A1 (ko)
ZA (1) ZA201402151B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015195634A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Celgne Corporation Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine
EP3481404A4 (en) * 2016-07-07 2020-03-25 Miragen Therapeutics, Inc. METHOD FOR TREATING CUTANEOUS T CELL LYMPHOMA (CTCL) WITH MIR-155 INHIBITORS

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8817743D0 (en) 1988-07-26 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901228 substance & preparation thereof
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JPH064872A (ja) 1992-06-19 1994-01-14 Sony Corp 光ディスク再生装置
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US7396665B2 (en) 2000-09-01 2008-07-08 Astellas Pharma, Inc. Method of producing FR901228
US7038038B2 (en) 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
EP1482418A1 (en) 2003-05-28 2004-12-01 Sap Ag A data processing method and system
JP2009532346A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 腫瘍増殖制御のための新規組成物
WO2007145704A2 (en) * 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
US20110269699A1 (en) * 2008-10-24 2011-11-03 Mitchell Keegan Cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014526558A (ja) 2014-10-06
HK1200330A1 (en) 2015-08-07
IL231636A0 (en) 2014-05-28
CN104114182A (zh) 2014-10-22
AU2012312308A1 (en) 2013-05-02
WO2013043967A1 (en) 2013-03-28
EP2758067A1 (en) 2014-07-30
NZ622752A (en) 2016-06-24
US20130085115A1 (en) 2013-04-04
AU2012312308B2 (en) 2015-11-19
ZA201402151B (en) 2015-06-24
MX2014003467A (es) 2014-07-30
CA2849708A1 (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101633134B1 (ko) 시티딘 유사체의 경구 제형 및 그의 사용 방법
RU2543348C2 (ru) Способ лечения путем применения комбинированной терапии
JP6063628B2 (ja) ５−アザシチジンを用いる、非小細胞肺癌の治療方法
JP6162709B2 (ja) シチジンアナログの経口製剤を使用して癌を治療する方法
KR20170045237A (ko) 항-pd1 또는 항-pdl1 단클론성 항체와 조합된 시티딘 유사체의 경구 제제를 사용한 질환 또는 장애를 치료하는 방법
AU2013202507B2 (en) Inhibition of drug resistant cancer cells
JP5948332B2 (ja) Ｍｌｌ再構成白血病の治療法
KR20140069225A (ko) 림프종 치료에 있어서의 로미뎁신 및 5-아자사이티딘의 용도
AU2012316266B2 (en) Combination therapy for chemoresistant cancers
NZ622752B2 (en) Romidepsin and 5 - azacitidine for use in treating lymphoma
AU2009230499B2 (en) Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin
WO2020090698A1 (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid