JP4434486B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、活性成分として２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物およびキット用組成物に関する。さらに詳しくは、臓器（腎臓、肝臓、心臓、小腸等）または骨髄移植時の拒絶反応の抑制もしくはその維持免疫療法または自己免疫疾患の処置に適した、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合したことを特徴とする液剤として処方しうる医薬組成物に関する。
背景技術
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、たとえば、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報により臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用であることが知られている。
上記化合物は、経口投与用製剤として開発されているが、臓器または骨髄移植時の拒絶反応の抑制剤として使用する場合、できるだけ速やかに効果を発揮させるためには移植直後に投与することが望ましいが、患者の状態から経口投与は困難であるため、注射によらなければならない。また、上記化合物をベーチェット病等の眼疾患に使用する場合、点眼液として適用する必要がある。
上記国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報には、該化合物を注射剤として調製することが記載されており、そのための溶解剤としてポリエチレングリコールおよびエタノールを用いることが開示されている。しかしながら、ポリエチレングリコールは局所刺激性や溶血性等の好ましくない作用を有するため、その使用には問題がある。また、エタノールも局所刺激性のため、注射剤の処方には適さない。
さらに、国際公開ＷＯ９７／２４１１２号公報には、上記化合物の外用剤として、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解補助剤として用いた該化合物の点眼剤が記載されている。
上記化合物、特に２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、本明細書を通して本化合物ともいう）を蒸留水に溶解した場合、その水溶液は溶血性に加え、本化合物自身がもつ界面活性作用によって泡立ちが生じたり、本化合物が水溶性であるにもかかわらず、本化合物特有の溶解機序の影響により特定の濃度において水溶液中に本化合物の結晶の析出が認められるという問題点があった。また、注射剤や点眼剤等の液剤に通常使用される添加剤として、塩化ナトリウム等の等張化剤および／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の溶解補助剤あるいはポリビニルピロリドン等の粘稠剤を配合した本化合物の水溶液においても、溶血性、泡立ち、あるいは結晶析出が認められるといった前記問題点を有し、いずれも満足のいくものではなかった。
特開平７−３１６０６５号公報には溶血性および局所刺激性を軽減させたシクロデキストリンを含有するＦＲ９０１４６９物質製剤が、特開平７−２２８５３２号公報には難水溶性薬剤の水溶解性および水安定性を高めたシクロデキストリンを含有する水性液剤がそれぞれ開示され、また、特開昭５１−１３３９６０号公報には発泡した工業用界面活性剤水溶液にシクロデキストリンを添加することを特徴とする界面活性剤によって生じた泡の消泡方法が開示されている。
発明の開示
上記の状況を鑑み、本発明者等は、溶血性等の副作用や局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物が結晶として析出することのない注射剤や点眼剤等の液剤とすることができる２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物を得るべく、種々研究を重ねた結果、シクロデキストリン類を配合することにより、その目的が達成されることを知り、本発明を完成した。
すなわち、本発明は２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩にシクロデキストリン類を配合することを特徴とする、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物が結晶として析出しない液剤に適した医薬組成物を提供するものである。本発明では２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合することにより、前記したすべての問題点が同時に解決されることが特徴であり、とりわけ消泡性に優れ、かつ有効成分化合物が結晶として析出しない液剤が得られることが特徴である。本発明はまた、該組成物に、さらに単糖類、二糖類または糖アルコールから選ばれる糖類を配合することによって、局所刺激性が一層改良された液剤組成物が得られることも見出した。
本発明の医薬組成物は、活性成分として２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩および安定化剤としてシクロデキストリン類、所望により、さらに糖類からなる。
本発明はまた、シクロデキストリン類を含有する有効成分化合物の結晶析出が防止された医薬組成物、シクロデキストリン類を含有する医薬組成物中の有効成分化合物の結晶析出防止剤、および医薬組成物中の有効成分化合物の結晶析出が防止された薬剤を調製するためのシクロデキストリン類の使用を提供する。
本発明の医薬組成物における活性成分である２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報に記載された方法によって製造される。好ましい化合物は、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオール塩酸塩である。その他の酸付加塩として、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の配合量は、組成物の全重量に対して０．０１〜２０重量％、特に０．１〜１０重量％が好ましい。
本発明で使用するシクロデキストリン類とは、天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキストリンであり、具体的にはα−シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックスＡ−１００（日本食品化工（株）製）〕、β−シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックスＢ−１００（日本食品化工（株）製）〕、γ−シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックスＧ−１００（日本食品化工（株）製）〕、ドデカキス−２，６−Ｏ−メチル−α−シクロデキストリン、テトラデカキス−２，６−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、ヘキサデカキス−２，６−Ｏ−メチル−γ−シクロデキストリン、テトラデカキス−２，６−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたα−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣｙＤ）〔例えば、商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ（日本食品化工（株）製〕〕、またはグルコースやマルトースがα−１，６−グルコシド結合した分岐α−シクロデキストリンもしくは分岐β−シクロデキストリン等があげられる。これらシクロデキストリンの配合量は、上記活性成分１重量部に対して１〜５０重量部、特に１０〜３０重量部が好ましい。
本発明で使用する糖類としては、単糖類、二糖類または糖アルコールから選ばれ、具体的にはブドウ糖、果糖、Ｄ−マルトース、乳糖、白糖（ショ糖）、Ｄ−マンニトール、Ｄ−キシリトール、Ｄ−ソルビトールが挙げられ、これらは１種または２種以上で配合することができる。これら糖類の配合量は、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩１重量部に対して１〜１００重量部、特に５〜８０重量部が好ましい。
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩（特に塩酸塩）は水溶液にした場合、０．０１〜２０重量％の濃度では泡立ちが観察され、かつ溶血性および局所刺激性を示す。また、本化合物は０．１重量％より高濃度の水溶液にした場合ミセルを形成することにより溶解し、一方、０．０５重量％より低濃度の水溶液ではミセルを形成することなく溶液として溶解するという本化合物特有の溶解機序を有するが、この特異な溶解機序の影響によって０．０５〜０．１重量％の濃度の水溶液では結晶の析出が認められる。当該水溶液にシクロデキストリン類を配合することにより、ミセル形成に基づく結晶析出を抑制するばかりではなく、泡立ち、溶血性および局所刺激性といった問題点も同時に解決できることが本発明の特徴である。
本発明の医薬組成物の製剤形態は、液剤であって、具体的には注射剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、点滴用剤、経口投与用液剤、吸入剤用液剤、ローション用液剤等であり、好ましくは、注射剤（静脈用、皮下用、筋肉内用等）、点眼剤、点滴用剤である。これらの製剤形態は、適応症、その症状、患者の性別・年齢、適用場所等によって好適に選択され、当業者に公知の方法で製剤化される。
本発明の医薬組成物は、液剤製剤完成品として市販に供することもできるし、活性成分等含有粉末または凍結乾燥品と溶解液とのキットとして市販に供することもできる。たとえば、活性成分の２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩（特に塩酸塩）を精製水に溶解して得た溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に充填し、次いで真空凍結乾燥して凍結乾燥品とする。一方、溶解液として本発明にて用いるシクロデキストリン類および必要に応じて糖類を蒸留水に溶解した水溶液を調製する。前記凍結乾燥品は当該溶解液にて用時溶解するとよい。これら溶解液は、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に対し、５倍量から２０００倍量（重量部）用いる。ここで、蒸留水とは、注射剤の場合、注射用蒸留水が好ましい。前記凍結乾燥品は、通常バイアル瓶に充填され、窒素置換後、ゴム栓にて封栓し、アルミシールを施すことによって、室温でそのまま長期間保存が可能となる。なお、シクロデキストリン類および必要に応じてさらに添加される糖類は、上記のように溶解液に配合する代りに、活性成分の２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩と一緒に凍結乾燥品に含有させておくこともできる。シクロデキストリン類の配合量は、上記活性成分１重量部に対して１〜５０重量部、特に１０〜３０重量部が好ましい。また、必要に応じてさらに添加される糖類は上記活性成分１重量部に対して１〜１００重量部、特に５〜８０重量部が好ましい。
本発明の医薬組成物中には、上記成分の他に、例えば溶剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、抗酸化剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、保湿剤、芳香剤および着色剤等も適宜配合することもでき、これら添加物は、本発明の組成物を製剤化する際に、配合することもでき、上記キット製剤において用時溶解するための溶解液に添加しておくこともできる。
本発明の医薬組成物は、液剤として、特に、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚炎の治療等に使用し得る。さらに詳細には、本発明の医薬製剤は、従来経口製剤で行われていた各種適応症（臓器または骨髄移植における免疫抑制、各種自己免疫疾患、各種アレルギー疾患等）の予防または治療に用いることができる。
すなわち、本発明の組成物は、液剤として器官または組織の移植（たとえば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗または拒絶反応、骨髄または小腸移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防に使用できる。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも使用できる。本発明組成物は、より特定的には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および／または毛髪を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに使用できる。
本発明の組成物は呼吸器疾患、たとえばサルコイドーシス、肺繊維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（たとえば遅発性喘息および気道過敏）、気管支炎等を含む喘息のような症状の治療にも適用可能である。本発明組成物は虚血に関連した肝障害の治療にも使用できる。さらに、特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等にも有効である。
本発明組成物は、また、粘膜もしくは血管の炎症〔たとえば、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性大腸炎〕、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも使用できる。本発明組成物は間質性腎炎、グッドバスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経病；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病のような内分泌疾患；純粋赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺繊維症および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患；強皮症、ペグネル肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒性症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療または予防でも使用できる。
本発明組成物は腸の炎症／アレルギー、たとえばＣｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；ならびに食品に関連したアレルギー性疾患であって、胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。
本発明の医薬組成物における活性成分である２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、肝臓再生活性および／または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有することから、本発明組成物は免疫原性疾患（たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変のような肝疾患の治療および予防に使用できる。
本発明組成物はまた、抗菌剤用組成物としても使用でき、したがって病原体微生物等による病気の治療に使用することができる。さらに、本発明組成物は悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿疱性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用することができる。
本発明の組成物は、場合によっては他の免疫抑制剤、ステロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロイド性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。他の免疫抑制剤として特に好ましいものは、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイドおよびＯＫＴ−３から選択される。
本発明の組成物は、適応症、その症状、患者の性別・年齢、適用場所等により異なり得るが、本化合物等活性成分を０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％含むものを、１日に１回または数回（例えば、２回〜５回）に分けて適用することにより、臨床上好ましい効果を示し得る。
発明を実施するための最良の形態
以下実施例、比較例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
以下の実施例において、特に記載のない限り、割合はすべて重量に基づき、ｗ／ｖ％を示す。なお、実施例中、本化合物とは２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を意味することは上記した通りである。
実施例１
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
α−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＡ−１００） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例２
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例３
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
α−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＡ−１００） １．０％
上記組成物を注射用蒸留水（必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る）にて溶解させ、無菌濾過後、全量１０ｍｌをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、注射剤とする。
実施例４
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） １．０％
上記組成物を注射用蒸留水（必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る）にて溶解させ、無菌濾過後、全量１０ｍｌをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、注射剤とする。
実施例５
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） ２．０％
塩化ナトリウム ０．９％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例６
下記組成の本化合物含有点眼剤を製造する。
本化合物 ０．１％
α−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＡ−１００） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を滅菌精製水にて溶解させ、全量１０ｍｌの点眼剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例７
下記組成の本化合物含有点眼剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を滅菌精製水にて溶解させ、全量１０ｍｌの点眼剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
比較例１
本化合物 ０．１％
本化合物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例２
本化合物 ０．１％
塩化ナトリウム ０．９％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例３
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例４
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ラウリル硫酸ナトリウム １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例５
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ポリソルベート８０ １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例６
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０） １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例７
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ポリビニルピロリドン１２ＰＦ １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
実験例１：溶血性試験
実施例１および２の製剤に対して、薬安第２号（注射剤の局所障害性に関する試験法（案）、昭和５４年１月１２日厚生省薬務局安全課）に従い試料溶液を調製し、イングロット（Ｉｎｇｌｏｔ）らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１７巻２６９頁１９６８年）により５４０ｎｍでの吸光度を測定した結果、実施例１および２の製剤は、有意に溶血性が低減されていることが判った。これに対し、比較例１〜７の製剤は溶血性を示した。
実験例２：局所刺激性試験
実施例１の製剤について、５週齢のＬＥＷラットに５日間反復静脈内投与し、尾の腫脹率｛（薬物投与群の尾の直径−コントロールの尾の直径）÷コントロールの尾の直径×１００｝を指標とし局所刺激性の有無を確認した結果、実施例１では０％となり、実施例１の製剤は、局所刺激性を示さないことが判った。
実験例３：結晶析出性試験
実施例１および２の製剤を無菌濾過後、アンプルに充填・熔封し、１２１℃で２０分間加熱滅菌して全量２ｍｌの注射剤を調製した。これら製剤について、室温で１週間静置させた結果、実施例１または２の製剤は結晶の析出は観察されないことが判った。また、実施例１または２の製剤を冷蔵庫中で１週間静置させた結果、いずれの製剤も結晶の析出はみられないことが判った。これに対し、比較例１、２、３、４および７の製剤は室温下および冷蔵下のいずれにおいても結晶の析出が認められた。
実験例４：泡立ち試験
アンプルを正立させた後、側立させ、次いで正立させる操作を１回とし、実施例１および２の製剤について、この操作を１０回繰り返した結果、実施例１および２の製剤は生じた泡立ちが１分以内に消失し、消泡時間が著しく短いことが判った。これに対し、比較例１〜７の製剤は生じた泡立ちが全て５分以上消失しなかった。
産業上の利用可能性
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合することにより、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物の結晶析出を防止する２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する液剤に適した医薬組成物が提供される。この組成物に糖類を配合すると一層局所刺激性が低減される。
本出願は、日本で出願された平成１０年特許願第８０４５号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
本発明は、活性成分として２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物およびキット用組成物に関する。さらに詳しくは、臓器（腎臓、肝臓、心臓、小腸等）または骨髄移植時の拒絶反応の抑制もしくはその維持免疫療法または自己免疫疾患の処置に適した、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合したことを特徴とする液剤として処方しうる医薬組成物に関する。
背景技術
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、たとえば、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報により臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用であることが知られている。
上記化合物は、経口投与用製剤として開発されているが、臓器または骨髄移植時の拒絶反応の抑制剤として使用する場合、できるだけ速やかに効果を発揮させるためには移植直後に投与することが望ましいが、患者の状態から経口投与は困難であるため、注射によらなければならない。また、上記化合物をベーチェット病等の眼疾患に使用する場合、点眼液として適用する必要がある。
上記国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報には、該化合物を注射剤として調製することが記載されており、そのための溶解剤としてポリエチレングリコールおよびエタノールを用いることが開示されている。しかしながら、ポリエチレングリコールは局所刺激性や溶血性等の好ましくない作用を有するため、その使用には問題がある。また、エタノールも局所刺激性のため、注射剤の処方には適さない。
さらに、国際公開ＷＯ９７／２４１１２号公報には、上記化合物の外用剤として、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解補助剤として用いた該化合物の点眼剤が記載されている。
上記化合物、特に２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、本明細書を通して本化合物ともいう）を蒸留水に溶解した場合、その水溶液は溶血性に加え、本化合物自身がもつ界面活性作用によって泡立ちが生じたり、本化合物が水溶性であるにもかかわらず、本化合物特有の溶解機序の影響により特定の濃度において水溶液中に本化合物の結晶の析出が認められるという問題点があった。また、注射剤や点眼剤等の液剤に通常使用される添加剤として、塩化ナトリウム等の等張化剤および／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の溶解補助剤あるいはポリビニルピロリドン等の粘稠剤を配合した本化合物の水溶液においても、溶血性、泡立ち、あるいは結晶析出が認められるといった前記問題点を有し、いずれも満足のいくものではなかった。
特開平７−３１６０６５号公報には溶血性および局所刺激性を軽減させたシクロデキストリンを含有するＦＲ９０１４６９物質製剤が、特開平７−２２８５３２号公報には難水溶性薬剤の水溶解性および水安定性を高めたシクロデキストリンを含有する水性液剤がそれぞれ開示され、また、特開昭５１−１３３９６０号公報には発泡した工業用界面活性剤水溶液にシクロデキストリンを添加することを特徴とする界面活性剤によって生じた泡の消泡方法が開示されている。
発明の開示
上記の状況を鑑み、本発明者等は、溶血性等の副作用や局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物が結晶として析出することのない注射剤や点眼剤等の液剤とすることができる２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物を得るべく、種々研究を重ねた結果、シクロデキストリン類を配合することにより、その目的が達成されることを知り、本発明を完成した。
すなわち、本発明は２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩にシクロデキストリン類を配合することを特徴とする、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物が結晶として析出しない液剤に適した医薬組成物を提供するものである。本発明では２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合することにより、前記したすべての問題点が同時に解決されることが特徴であり、とりわけ消泡性に優れ、かつ有効成分化合物が結晶として析出しない液剤が得られることが特徴である。本発明はまた、該組成物に、さらに単糖類、二糖類または糖アルコールから選ばれる糖類を配合することによって、局所刺激性が一層改良された液剤組成物が得られることも見出した。
本発明の医薬組成物は、活性成分として２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩および安定化剤としてシクロデキストリン類、所望により、さらに糖類からなる。
本発明はまた、シクロデキストリン類を含有する有効成分化合物の結晶析出が防止された医薬組成物、シクロデキストリン類を含有する医薬組成物中の有効成分化合物の結晶析出防止剤、および医薬組成物中の有効成分化合物の結晶析出が防止された薬剤を調製するためのシクロデキストリン類の使用を提供する。
本発明の医薬組成物における活性成分である２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報に記載された方法によって製造される。好ましい化合物は、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオール塩酸塩である。その他の酸付加塩として、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の配合量は、組成物の全重量に対して０．０１〜２０重量％、特に０．１〜１０重量％が好ましい。
本発明で使用するシクロデキストリン類とは、天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキストリンであり、具体的にはα−シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックスＡ−１００（日本食品化工（株）製）〕、β−シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックスＢ−１００（日本食品化工（株）製）〕、γ−シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックスＧ−１００（日本食品化工（株）製）〕、ドデカキス−２，６−Ｏ−メチル−α−シクロデキストリン、テトラデカキス−２，６−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、ヘキサデカキス−２，６−Ｏ−メチル−γ−シクロデキストリン、テトラデカキス−２，６−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたα−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣｙＤ）〔例えば、商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ（日本食品化工（株）製〕〕、またはグルコースやマルトースがα−１，６−グルコシド結合した分岐α−シクロデキストリンもしくは分岐β−シクロデキストリン等があげられる。これらシクロデキストリンの配合量は、上記活性成分１重量部に対して１〜５０重量部、特に１０〜３０重量部が好ましい。
本発明で使用する糖類としては、単糖類、二糖類または糖アルコールから選ばれ、具体的にはブドウ糖、果糖、Ｄ−マルトース、乳糖、白糖（ショ糖）、Ｄ−マンニトール、Ｄ−キシリトール、Ｄ−ソルビトールが挙げられ、これらは１種または２種以上で配合することができる。これら糖類の配合量は、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩１重量部に対して１〜１００重量部、特に５〜８０重量部が好ましい。
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩（特に塩酸塩）は水溶液にした場合、０．０１〜２０重量％の濃度では泡立ちが観察され、かつ溶血性および局所刺激性を示す。また、本化合物は０．１重量％より高濃度の水溶液にした場合ミセルを形成することにより溶解し、一方、０．０５重量％より低濃度の水溶液ではミセルを形成することなく溶液として溶解するという本化合物特有の溶解機序を有するが、この特異な溶解機序の影響によって０．０５〜０．１重量％の濃度の水溶液では結晶の析出が認められる。当該水溶液にシクロデキストリン類を配合することにより、ミセル形成に基づく結晶析出を抑制するばかりではなく、泡立ち、溶血性および局所刺激性といった問題点も同時に解決できることが本発明の特徴である。
本発明の医薬組成物の製剤形態は、液剤であって、具体的には注射剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、点滴用剤、経口投与用液剤、吸入剤用液剤、ローション用液剤等であり、好ましくは、注射剤（静脈用、皮下用、筋肉内用等）、点眼剤、点滴用剤である。これらの製剤形態は、適応症、その症状、患者の性別・年齢、適用場所等によって好適に選択され、当業者に公知の方法で製剤化される。
本発明の医薬組成物は、液剤製剤完成品として市販に供することもできるし、活性成分等含有粉末または凍結乾燥品と溶解液とのキットとして市販に供することもできる。たとえば、活性成分の２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩（特に塩酸塩）を精製水に溶解して得た溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に充填し、次いで真空凍結乾燥して凍結乾燥品とする。一方、溶解液として本発明にて用いるシクロデキストリン類および必要に応じて糖類を蒸留水に溶解した水溶液を調製する。前記凍結乾燥品は当該溶解液にて用時溶解するとよい。これら溶解液は、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に対し、５倍量から２０００倍量（重量部）用いる。ここで、蒸留水とは、注射剤の場合、注射用蒸留水が好ましい。前記凍結乾燥品は、通常バイアル瓶に充填され、窒素置換後、ゴム栓にて封栓し、アルミシールを施すことによって、室温でそのまま長期間保存が可能となる。なお、シクロデキストリン類および必要に応じてさらに添加される糖類は、上記のように溶解液に配合する代りに、活性成分の２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩と一緒に凍結乾燥品に含有させておくこともできる。シクロデキストリン類の配合量は、上記活性成分１重量部に対して１〜５０重量部、特に１０〜３０重量部が好ましい。また、必要に応じてさらに添加される糖類は上記活性成分１重量部に対して１〜１００重量部、特に５〜８０重量部が好ましい。
本発明の医薬組成物中には、上記成分の他に、例えば溶剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、抗酸化剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、保湿剤、芳香剤および着色剤等も適宜配合することもでき、これら添加物は、本発明の組成物を製剤化する際に、配合することもでき、上記キット製剤において用時溶解するための溶解液に添加しておくこともできる。
本発明の医薬組成物は、液剤として、特に、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚炎の治療等に使用し得る。さらに詳細には、本発明の医薬製剤は、従来経口製剤で行われていた各種適応症（臓器または骨髄移植における免疫抑制、各種自己免疫疾患、各種アレルギー疾患等）の予防または治療に用いることができる。
すなわち、本発明の組成物は、液剤として器官または組織の移植（たとえば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗または拒絶反応、骨髄または小腸移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病、自己免疫性疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防に使用できる。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも使用できる。本発明組成物は、より特定的には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および／または毛髪を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに使用できる。
本発明の組成物は呼吸器疾患、たとえばサルコイドーシス、肺繊維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（たとえば遅発性喘息および気道過敏）、気管支炎等を含む喘息のような症状の治療にも適用可能である。本発明組成物は虚血に関連した肝障害の治療にも使用できる。さらに、特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等にも有効である。
本発明組成物は、また、粘膜もしくは血管の炎症〔たとえば、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性大腸炎〕、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも使用できる。本発明組成物は間質性腎炎、グッドバスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経病；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病のような内分泌疾患；純粋赤血球無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆症のような骨の病気；サルコイドーシス、肺繊維症および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患；強皮症、ペグネル肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒性症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療または予防でも使用できる。
本発明組成物は腸の炎症／アレルギー、たとえばＣｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；ならびに食品に関連したアレルギー性疾患であって、胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。
本発明の医薬組成物における活性成分である２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、肝臓再生活性および／または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有することから、本発明組成物は免疫原性疾患（たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変のような肝疾患の治療および予防に使用できる。
本発明組成物はまた、抗菌剤用組成物としても使用でき、したがって病原体微生物等による病気の治療に使用することができる。さらに、本発明組成物は悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿疱性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、活動性慢性肝炎、Ｅｖａｎｓ症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用することができる。
本発明の組成物は、場合によっては他の免疫抑制剤、ステロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロイド性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。他の免疫抑制剤として特に好ましいものは、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイドおよびＯＫＴ−３から選択される。
本発明の組成物は、適応症、その症状、患者の性別・年齢、適用場所等により異なり得るが、本化合物等活性成分を０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％含むものを、１日に１回または数回（例えば、２回〜５回）に分けて適用することにより、臨床上好ましい効果を示し得る。
発明を実施するための最良の形態
以下実施例、比較例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
以下の実施例において、特に記載のない限り、割合はすべて重量に基づき、ｗ／ｖ％を示す。なお、実施例中、本化合物とは２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を意味することは上記した通りである。
実施例１
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
α−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＡ−１００） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例２
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例３
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
α−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＡ−１００） １．０％
上記組成物を注射用蒸留水（必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る）にて溶解させ、無菌濾過後、全量１０ｍｌをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、注射剤とする。
実施例４
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） １．０％
上記組成物を注射用蒸留水（必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る）にて溶解させ、無菌濾過後、全量１０ｍｌをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、注射剤とする。
実施例５
下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） ２．０％
塩化ナトリウム ０．９％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例６
下記組成の本化合物含有点眼剤を製造する。
本化合物 ０．１％
α−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＡ−１００） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を滅菌精製水にて溶解させ、全量１０ｍｌの点眼剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
実施例７
下記組成の本化合物含有点眼剤を製造する。
本化合物 ０．１％
２−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ−β−ＣＤ） １．０％
Ｄ−マンニトール ５．０％
上記組成物を滅菌精製水にて溶解させ、全量１０ｍｌの点眼剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。
比較例１
本化合物 ０．１％
本化合物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例２
本化合物 ０．１％
塩化ナトリウム ０．９％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例３
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例４
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ラウリル硫酸ナトリウム １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例５
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ポリソルベート８０ １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例６
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０） １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
比較例７
本化合物 ０．１％
マンニトール ５．０％
ポリビニルピロリドン１２ＰＦ １．０％
上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量１０ｍｌの注射剤とする。
実験例１：溶血性試験
実施例１および２の製剤に対して、薬安第２号（注射剤の局所障害性に関する試験法（案）、昭和５４年１月１２日厚生省薬務局安全課）に従い試料溶液を調製し、イングロット（Ｉｎｇｌｏｔ）らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１７巻２６９頁１９６８年）により５４０ｎｍでの吸光度を測定した結果、実施例１および２の製剤は、有意に溶血性が低減されていることが判った。これに対し、比較例１〜７の製剤は溶血性を示した。
実験例２：局所刺激性試験
実施例１の製剤について、５週齢のＬＥＷラットに５日間反復静脈内投与し、尾の腫脹率｛（薬物投与群の尾の直径−コントロールの尾の直径）÷コントロールの尾の直径×１００｝を指標とし局所刺激性の有無を確認した結果、実施例１では０％となり、実施例１の製剤は、局所刺激性を示さないことが判った。
実験例３：結晶析出性試験
実施例１および２の製剤を無菌濾過後、アンプルに充填・熔封し、１２１℃で２０分間加熱滅菌して全量２ｍｌの注射剤を調製した。これら製剤について、室温で１週間静置させた結果、実施例１または２の製剤は結晶の析出は観察されないことが判った。また、実施例１または２の製剤を冷蔵庫中で１週間静置させた結果、いずれの製剤も結晶の析出はみられないことが判った。これに対し、比較例１、２、３、４および７の製剤は室温下および冷蔵下のいずれにおいても結晶の析出が認められた。
実験例４：泡立ち試験
アンプルを正立させた後、側立させ、次いで正立させる操作を１回とし、実施例１および２の製剤について、この操作を１０回繰り返した結果、実施例１および２の製剤は生じた泡立ちが１分以内に消失し、消泡時間が著しく短いことが判った。これに対し、比較例１〜７の製剤は生じた泡立ちが全て５分以上消失しなかった。
産業上の利用可能性
２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合することにより、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物の結晶析出を防止する２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する液剤に適した医薬組成物が提供される。この組成物に糖類を配合すると一層局所刺激性が低減される。
本出願は、日本で出願された平成１０年特許願第８０４５号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (15)
- 活性成分として２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、ならびに天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンおよびヒドロキシアルキルシクロデキストリンから選択されるシクロデキストリン類を含む医薬組成物。
- シクロデキストリン類が、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩１重量部当り１〜５０重量部配合してなる請求項１に記載の医薬組成物。
- 糖類を含有してなる請求項１に記載の医薬組成物。
- 糖類が単糖、二糖類および糖アルコールから選ばれる請求項３に記載の医薬組成物。
- 糖類がＤ−マンニトール、ブドウ糖、Ｄ−キシリトール、Ｄ−マルトース、Ｄ−ソルビトール、乳糖、果糖および白糖から選ばれる１種または２種以上である請求項３または４に記載の医薬組成物。
- 糖類が、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩１重量部当り１〜１００重量部含有される請求項３に記載の医薬組成物。
- 活性成分の結晶析出を防止する請求項１に記載の医薬組成物。
- 活性成分が組成物中に０．０５〜０．１重量％含有され、該活性成分１重量部に対してシクロデキストリン類を１〜５０重量部含有する請求項１または７に記載の医薬組成物。
- 液剤の形態である請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 溶血性を軽減し、局所刺激性の少ない消泡性に優れた請求項１に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥品の２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩と、天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンおよびヒドロキシアルキルシクロデキストリンから選択されるシクロデキストリン類を含有する水溶液を含む溶解液からなるキット用組成物。
- ２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、ならびに天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンおよびヒドロキシアルキルシクロデキストリンから選択されるシクロデキストリン類を含有する凍結乾燥品と、蒸留水を含む溶解液とからなるキット用組成物。
- シクロデキストリン類が、２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩１重量部当り１〜５０重量部含有される請求項１１または１２に記載のキット用組成物。
- 糖類が凍結乾燥品もしくは溶解液のいずれか、または両方に配合されている請求項１１または１２に記載のキット用組成物。
- 糖類が２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩１重量部当り、１〜１００重量部含有される請求項１４に記載のキット用組成物。
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