ES2323199T3 - Composiciones medicinales que contienen 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol.sp. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo y ciclodextrina como estabilizante.
Description
Composiciones medicinales que contienen
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
como ingrediente activo y a una composición para un kit. Más
específicamente, la presente invención se refiere a una composición
que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
y ciclodextrina como estabilizante, que es adecuada para la
supresión del rechazo en el órgano (p. ej., riñón, hígado, corazón,
intestino delgado, etc.) o transplante de médula ósea, terapia de
sustentación inmunosupresora para éste y el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias, y que puede formularse en un agente
líquido.
El
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
son conocidos por ser útiles como supresores del rechazo en el
órgano o en el transplante de médula ósea y como agentes
terapéuticos para varias enfermedades autoinmunitarias, tal como la
psoriasis, enfermedad de Behçet y similares, y enfermedades
reumáticas, como se describe en el documento
WO-A-94/08943.
Aunque este compuesto se ha desarrollado como
una preparación para administración oral, cuando se utiliza como
supresor de rechazo en el órgano o en el transplante de médula ósea,
la administración del mismo inmediatamente después del trasplante
se desea para el esfuerzo más rápido posible del efecto. A la vista
de la enfermedad del paciente, sin embargo, ya que la
administración oral es difícil para el paciente, se administra por
inyección. Cuando este compuesto se utiliza para enfermedades de
los ojos, tal como la enfermedad de Behçet, además, necesita ser
aplicada en forma de colirio.
El documento
WO-A-94/08943 mencionado
anteriormente describe una preparación de este compuesto en forma de
inyección, y da a conocer la utilización de polietilenglicol y
etanol como disolventes. Sin embargo, el polietilenglicol presenta
efectos indeseables tales como la irritación local y la hemólisis y
su utilización es problemática. El etanol no es adecuado para
inyección porque produce irritación local.
El documento
WO-A-97/24112 da a conocer, como
agente externo de este compuesto, un colirio que contiene este
compuesto, como disolvente, aceite de ricino con polioxietileno
hidrogenado, que es un tensioactivo.
Cuando el compuesto mencionado anteriormente,
particularmente el hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
(en lo sucesivo para ser denominado también como presente compuesto
en toda la memoria) se disuelve en agua destilada, ocurren
problemas de que la solución acuosa presenta la propiedad
hemolítica, espumas debidas a la propiedad activadora de superficie
que el propio compuesto tiene, y presenta precipitación del presente
compuesto en la solución acuosa en forma de cristales a una
determinada concentración debido al mecanismo de disolución
peculiar del presente compuesto, a pesar del hecho de que el
presente compuesto es soluble en agua. Además, una solución acuosa
del presente compuesto que incorpora un agente de isotonicidad (p.
ej., cloruro sódico, etc.) y/o un disolvente (p. ej., aceite de
ricino con polioxietileno hidrogenado, etc.) o un agente de
mordiente (p. ej., polivinilpirrolidona, etc.) como aditivos, que se
utilizan generalmente para agentes líquidos tal como inyectables y
colirios, está asociada a los problemas de hemólisis mencionados
anteriormente, formación de espumas y precipitación de cristales, y
ninguno de los anteriores son satisfactorios.
El documento
JP-A-7-316065 da a
conocer una preparación de FR901469 que contiene ciclodextrina, que
presenta una propiedad hemolítica disminuida y menos irritación
local y el documento
JP-A-7-228532 da a
conocer un agente líquido acuoso que contiene ciclodextrina, que
presenta solubilidad en agua aumentada y estabilidad aumentada en
agua de un agente apenas soluble en agua. El documento
JP-A-133960/1976 da a conocer un
método de eliminación de espumas producidas por un tensiactivo para
utilización industrial, que comprende añadir ciclodextrina a una
solución acuosa espumosa que contiene el tensiactivo.
El documento
EP-A-335545 da a conocer un fármaco
parenteral en una solución acuosa para inyectables al que se añade
ciclodextrina beta o gamma para impedir la precipitación.
El documento
JP-A-63-253022 da a
conocer que las ciclodextrinas proporcionan alta solubilidad a una
solución acuosa de baclofeno.
En vista de la situación anterior, los presentes
inventores han realizado intensos estudios en un intento de obtener
una composición farmacéutica que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
que está asociada a menos efectos secundarios, tal como la
hemólisis, o la irritación local, que es superior en rendimiento
antiespumante, y que puede formularse en un agente líquido, tal
como una inyección o un colirio, que esta exenta de precipitación de
cristales del compuesto ingrediente activo, y se observa que la
incorporación de ciclodextrina puede conseguir dicho objetivo, que
da como resultado la consecución de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
y ciclodextrina, que puede prepararse fácilmente en un agente
farmacéutico, que está asociada a menos efectos secundarios, tal
como la hemólisis, o la irritación local, que es superior en
rendimiento antiespumante, y que es adecuada para un agente líquido
exento de precipitación de cristales del compuesto ingrediente
activo. La presente invención resuelve de manera característica
todos los problemas mencionados anteriormente simultáneamente
mediante la incorporación de ciclodextrina como estabilizante junto
con
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
y se caracteriza específicamente porque proporciona un agente
líquido superior en rendimiento antiespumante y exenta de
precipitación de cristales del compuesto ingrediente activo. En la
presente invención, se ha descubierto también que la incorporación
de un sacárido seleccionado de monosacáridos, disacáridos y
alcoholes de azúcar produce una composición líquida más mejorada en
irritación local.
La composición farmacéutica de la presente
invención contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
como ingrediente activo y ciclodextrina como estabilizante, y
cuando se desee, un sacárido.
Se utiliza ciclodextrina para la preparación de
una composición farmacéutica que contiene ciclodextrina, en la que
se ha inhibido la precipitación de cristales del compuesto
ingrediente activo; como inhibidor de la precipitación de cristales
del compuesto ingrediente activo en una composición farmacéutica que
contiene ciclodextrina, y como agente médico en donde se ha
inhibido la precipitación de cristales del compuesto ingrediente
activo en una composición farmacéutica.
El
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
que son los ingredientes activos de la composición farmacéutica de
la presente invención, puede producirse según el método descrito en
el documento WO-A-94/08943. El
compuesto preferido es hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
Como otras sales de adición de ácido, se ponen a título de ejemplo
el hidrobromuro, sulfato, acetato, fumarato, maleato, benzoato,
citrato, maleato, metansulfonato, bencensulfonato y similares.
El
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
se añade en un proporción del 0,01 al 20% en peso, en particular
preferentemente del 0,1 al 10% en peso del peso total de la
composición.
La ciclodextrina que ha de utilizarse en la
presente invención es la ciclodextrina natural, la ciclodextrina
ramificada, la alquilciclodextrina o la hidroxialquil ciclodextrina.
Específicamente ejemplificadas son la
\alpha-ciclodextrina (p. ej., marca registrada:
Cerdex A-100 fabricada por Nihon Shokuhin Kako Co,
Ltd.), \beta-ciclodextrina (p. ej., marca
registrada: Cerdex B-100 fabricada por Nihon
Shokuhin Kako Co, Ltd.), \gamma-ciclodextrina (p.
ej., marca registrada: Cerdex G-100 fabricada por
Nihon Shokuhin Kako Co, Ltd.),
dodecakis-2,6-O-metil-\alpha-ciclodextrina,
tetradecakis-2,6-O-metil-\beta-ciclodextrina,
hexadecakis-2,6-O-metil-\gamma-ciclodextrina,
tetradecakis-2,6-O-etil-\beta-ciclodextrina,
\alpha-ciclodextrina parcialmente eterificada con
2-hidroxipropilo,
\beta-ciclodextrina parcialmente eterificada con
2-hidroxipropilo
(HP-\beta-CyD, p. ej., marca
registrada Cerdex HP-\beta-CD
fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.),
\alpha-ciclodextrina ramificada y
\beta-ciclodextrina ramificada, en donde la
glucosa y la maltosa se han unido mediante un enlace
\alpha-1,6-glucósido, y similares.
Estas ciclodextrinas se añaden en una cantidad de 1 a 50 partes en
peso, en particular preferentemente de 10 a 30 partes en peso, por
parte en peso del ingrediente activo mencionado anteriormente.
El sacárido que debe utilizarse en la presente
invención se selecciona de monosacáridos, disacáridos y alcoholes
de azúcar, y está ejemplificado por la glucosa, fructosa,
D-maltosa, lactosa, sacarosa,
D-manitol, D-xilitol y
D-sorbitol, que pueden utilizarse solos o
combinados. Estos sacáridos se añaden en una cantidad de 1 a 100
partes en peso, en particular preferentemente de 5 a 80 partes en
peso, por parte en peso de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
Cuando el
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
(particularmente hidrocloruro) se prepara en solución acuosa, forma
espuma a una concentración de 0,01 a 20% en peso y produce
hemólisis e irritación local. El presente compuesto presenta un
mecanismo de disolución especial, en el que, cuando se prepara en
solución acuosa con una concentración superior al 0,1% en peso, se
disuelve después de formar micelas, y a una concentración inferior a
0,05% en peso, se disuelve para dar una solución sin formar
micelas. Como resultado de este único mecanismo de disolución, se
precipitan los cristales en una solución acuosa que tiene una
concentración de 0,05 a 0,1% en peso. La incorporación de
ciclodextrina en la solución acuosa permite la inhibición de la
precipitación de los cristales debido a la formación de micelas,
así como la resolución simultánea de los problemas de espumación,
hemólisis e irritación local, que caracterizan la presente
invención.
invención.
La composición farmacéutica de la presente
invención toma la forma de preparación de un agente líquido, que
puede ser inyectable, colirio, gotas nasales, gotas para los oídos,
infusión, líquido para administración oral, líquido para
inhalación, líquido para loción y similares, con preferencia
proporcionados para inyección (intravenosa, subcutánea,
intramuscular, etc.) colirio e infusión. Estas formas de preparación
se seleccionan apropiadamente según las enfermedades que han de
tratarse, sus afecciones, sexo y edad del paciente, punto de
aplicación y similares, y la preparación se formula por un método
conocido por cualquier experto en la materia.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede colocarse en el mercado como una preparación líquida
completa, o como un kit que incluye un polvo o un producto
liofilizado que contiene el ingrediente activo, etc. y un líquido
para disolución. Por ejemplo, el ingrediente activo,
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
(particularmente hidrocloruro) se disuelve en agua purificada y la
solución resultante se esteriliza por filtración, se rellena en
viales y se liofiliza al vacío para proporcionar productos
liofilizados. Como líquido para disolución, se prepara una solución
acuosa disolviendo la ciclodextrina que debe utilizarse en la
presente invención y, cuando sea necesario, sacárido, en agua
destilada. El producto liofilizado mencionado anteriormente puede
disolverse en el líquido para su disolución cuando se vaya a
utilizar. El líquido para disolución se utiliza en una cantidad de 5
veces a 2000 veces (partes en peso) en relación con la cantidad de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el agua destilada es
preferentemente agua destilada para inyectables en el caso de un
inyectable. El producto liofilizado mencionado anteriormente se
rellena generalmente en viales, y después del desplazamiento con
nitrógeno, se aplica a un tapón de goma y se sella con aluminio,
tras lo cual el producto puede almacenarse durante un largo periodo
a temperatura ambiente. La ciclodextrina y el sacárido que debe
añadirse además cuando sea necesario pueden estar contenidos en el
producto liofilizado junto con el ingrediente activo,
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
en lugar de en el líquido para la disolución como se mencionó
anteriormente. La ciclodextrina se añade en una cantidad de 1 a 50
partes en peso, en particular preferentemente 10 a 30 partes en
peso por parte en peso del ingrediente activo mencionado
anteriormente. El sacárido que debe añadirse además cuando sea
necesario se añade en una cantidad de 1 a 100 partes en peso, en
particular preferentemente 5 a 80 partes en peso, por parte en peso
del ingrediente activo mencionado anteriormente.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede contener de manera apropiada, además de los
ingredientes mencionados anteriormente, solubilizante, agente de
isotonicidad, agente para ajuste de pH, tampón, antioxidante,
espesante, tensioactivo, conservante, humectante, aromatizante,
agente colorante y similares. Estos aditivos pueden añadirse cuando
se formula la composición farmacéutica de la presente invención en
una preparación o pueden añadirse al líquido para disolución en la
preparación del kit para disolución cuando se utilicen.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede utilizarse para la supresión del rechazo después
del trasplante de órgano o de médula ósea, la terapia de
sustentación inmunosupresora para ésta o el tratamiento de las
enfermedades oculares tales como la enfermedad de Behçet, uveítis y
similares, dermatitis inclusive de psoriasis, dermatitis atópica,
dermatitis de contacto y dermatitis alérgica, y similares. Más
específicamente, la preparación farmacéutica de la presente
invención puede utilizarse para la profilaxis y tratamiento de
varios síntomas aplicables convencionalmente interpretados con
preparaciones orales, tal como para la inmunosupresión en el
transplante del órgano o de médula ósea, varias enfermedades
autoinmunitarias, varias enfermedades alérgicas y similares.
Por consiguiente, la composición de la presente
invención puede utilizarse como agente líquido para la profilaxis y
el tratamiento de resistencia o rechazo en el trasplante del órgano
o tejido (p. ej., trasplante inclusive de alotrasplante de corazón,
riñón, hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino
delgado, extremidad, músculo, nervio, médula grasa, duodeno, piel,
células de islotes pancreáticos, etc.), enfermedad
trasplante-contra-hospedador (GvH)
en el trasplante de médula ósea o de intestino delgado, enfermedades
autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso
generalizado, lupus del síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus tipo I,
diabetes mellitus al comienzo de adulto tipo II, uveítis, síndrome
nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a
esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomieltits alérgica,
glomerulonefritis, etc.) y enfermedades infecciosas producidas por
microorganismos patógenos. La composición de la presente invención
puede utilizarse también para el tratamiento del comienzo de
enfermedades de la piel inflamatorias, proliferantes y
ultraproliferantes y enfermedades de la piel inmunológicamente
mediadas, tales como la psoriasis, artritis psoriática, eccema
atópico (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y además,
dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo,
penfigoide vesicular, epidermólisis vesicular, urticaria,
angioedemas, vasculítides, eritema, eosinofilias cutáneas, acné,
alopecia circunscrita, fascitis eosinófila y aterosclerosis. La
composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse
mas específicamente para la revitalización del cabello, tal como en
el tratamiento de la alopecia de modelo femenino o masculino o la
alopecia senil proporcionando prevención de la depilación,
germinación del cabello y/o estimulación de la generación de
cabello y del crecimiento del cabello.
La composición de la presente invención puede
utilizarse también para el tratamiento de enfermedades respiratorias
tales como la sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía idiopática
intersticial y enfermedad de las vías respiratorias obstructiva
reversible incluyendo enfermedades tales como el asma, incluyendo el
asma bronquial, asma infantil, asma alérgico, asma intrínseco, asma
extrínseco y asma por polvo, particularmente el asma crónico o
incurable (p. ej., el asma tardío y la hipersensibilidad de las
vías respiratorias) y la bronquitis y similares. La composición de
la presente invención puede utilizarse también para los trastornos
hepáticos asociados a la isquemia. Además, es eficaz para
enfermedades oculares específicas tales como conjuntivitis,
queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis primaveral, uveítis
asociada a la enfermedad de Behçet, queratitis herpética,
queratocono, distrofia del epitelio de la córnea, queratoleucemia,
pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de
Graves, inflamación intraocular grave y similares.
La composición de la presente invención puede
utilizarse también para la profilaxis y el tratamiento de la
inflamación de las mucosas o de los vasos sanguíneos tal como las
enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlcera gástrica, lesión
de los vasos sanguíneos debida a enfermedades isquémicas y
trombosis, enfermedad isquémica de los intestinos, enfermedades
inflamatorias de los intestinos (p. ej., enfermedad de Crohn y
colitis ulcerosa y enterocolitis necrosante), y lesiones
intestinales asociadas a quemaduras térmicas. La composición de la
invención puede utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de
enfermedades renales tales como la nefritis intersticial, el
síndrome de Goodpasture, el síndrome hemolítico urémico y la
neuropatía diabética; neuropatía seleccionada de la miositis
múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de
Meniere y radiculopatía; enfermedades endocrinas tales como el
hipertiroidismo y la enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas
tales como la aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica,
anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica hidiopática, anemia
hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis y aneritroplasia,
enfermedades óseas tales como la osteoporosis; enfermedades
respiratorias tales como sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía
intersticial idiopática; enfermedades de la piel tal como la
dermatomiositis, vitíligo vulgaris, ictiosis vulgaris,
sensibilidad fotoalérgica y linfoma de linfocitos T cutáneo;
enfermedades circulatorias tales como la arteriosclerosis, aortitis,
poliarteritis nudosa y amiocardosis; enfermedades del colágeno
tales como escleroderma, granulomatosis de Wegener y síndrome de
Sjögren; adiposis, fasciitis eosinófila, periodontitis, síndrome
nefrótico, síndrome hemolítico urémico y distrofia muscular.
La composición de la invención es también
adecuada para la profilaxis y el tratamiento de la
inflamación/alergia del intestino, tal como la enfermedad celíaca,
rectitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa; y enfermedades alérgicas asociadas a
alimentos, que presentan síntomas directamente irrelevantes para el
aparato digestivo, tales como la jaqueca, rinitis y eccema.
El
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
que son los ingredientes activos de la composición farmacéutica de
la presente invención, tienen actividad de regeneración del hígado
y/o actividad de estimulación de la hipertrofia e hiperplasia de
hepatocitos. Por consiguiente, la composición de la invención puede
utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
hepáticas tales como las enfermedades inmunógenas (p. ej.,
enfermedades hepáticas autoinmunitarias crónicas incluyendo la
hepatitis autoinmunitaria, la cirrosis biliar primaria y la
colangitis esclerosante), la hepatectomía parcial, la necrosis
hepática aguda (p. ej., necreosis causada por toxinas, hepatitis
vírica, choque o anóxia), hepatitis por virus B, hepatitis no A/no
B y cirrosis.
La composición de la presente invención puede
utilizarse también como una composición para agentes
antibacterianos, y por consiguiente, puede utilizarse para el
tratamiento de las enfermedades producidas por microorganismos
patógenos. Además, la composición de la invención puede utilizarse
para la profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide
maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de
Shy-Drager, psoriasis pustulosa, enfermedad de
Behçet, lupus eritematoso generalizado, oftalmopatía endocrina,
esclerosis progresiva generalizada, enfermedad del tejido conectivo
mixto, síndrome de aortitis, granulomatosis de Wegener, hepatitis
activa crónica, síndrome de Evans, polenosis, hipoparatiroidismo
idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis autoinmunitaria),
orquitis autoinmunitaria, ovaritis autoinmunitaria, enfermedad de
criohemaglutinina, criohemoglubinuria paroxísmica, anemia
perniciosa, leucemia de los linfocitos T del adulto, gastritis
atrófica autoinmunitaria, hepatitis lupoide, nefritis
tubulointersticial, nefritis membranosa, esclerosis lateral
amiotrófica, fiebre reumática, síndrome del infarto posmiocárdico y
oftalmitis simpática.
Cuando proceda, la composición de la presente
invención puede utilizarse simultáneamente con otros agentes
inmunosupresores, esteroides (p. ej., prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona, etc.) o
antiinflamatorios no esteroideos. Específicamente preferible se
seleccionan otros inmunosupresores a partir de azatioprina,
brequinar sódico, desoxiespergualina, mizoribina, éster
2-morfolinoetílico del ácido micofenólico,
ciclosporina, rapamicina, monohidrato de tacrólimo, leflunomida y
OKT-3.
Aunque el objeto del cambio que depende de la
enfermedad que debe tratarse, de sus condiciones, del sexo y edad
del paciente, del punto de aplicación y similares, la composición de
la presente invención que contiene el ingrediente activo del
presente compuesto y similares en una proporción de 0,0001 a 20% en
peso, preferentemente de 0,0001 a 10% en peso, puede aplicarse una
a varias veces (p. ej., 2 a 5 veces) al día para conseguir un
efecto clínicamente preferible.
La presente invención se explica con más detalle
en lo siguiente haciendo referencia a los Ejemplos, Ejemplos
Comparativos y Ejemplos Experimentales.
En los Ejemplos siguientes, cualquier proporción
se expresa en peso y se presenta en p/v en %, a menos que se
especifique de otra manera. En los Ejemplos, el presente compuesto
significa hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol,
tal como se mencionó anteriormente.
\newpage
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml. Cuando sea necesario, pueden
incorporarse aditivos típicos, tal como un conservante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml. Cuando sea necesario, pueden
incorporarse aditivos típicos, tal como un conservante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables que contiene aditivos típicos, tal como
un conservante, cuando sea necesario. Después de la esterilización
por filtración, la cantidad total de 10 ml se envasa en un vial,
que está liofilizado por un método convencional para dar una
inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables que contiene aditivos típicos, tal como
un conservante, cuando sea necesario. Después de la esterilización
por filtración, la cantidad total de 10 ml se envasa en un vial,
que está liofilizado por un método convencional para proporcionar
una inyección.
\newpage
Ejemplo
5
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección con una
cantidad total de 10 ml. Cuando sea necesario, pueden incorporarse
aditivos típicos, tal como un conservante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se produce un colirio que contiene el presente
compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
purificada esterilizada para proporcionar un colirio que tiene la
cantidad total de 10 ml. Cuando sea necesario, pueden incorporarse
aditivos típicos, tal como un conservante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se produce un colirio que contiene el presente
compuesto, que tiene la formulación siguiente.
La composición anterior se disuelve en agua
purificada esterilizada para proporcionar un colirio que tiene la
cantidad total de 10 ml. Cuando sea necesario, pueden incorporarse
aditivos típicos, tal como un conservante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
El presente compuesto se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que tiene
la cantidad total de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml.
Ejemplo Comparativo
3
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
4
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
5
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
6
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
7
La composición anterior se disuelve en agua
destilada para inyectables para proporcionar una inyección que
tiene la cantidad total de 10 ml.
Ejemplo Experimental
1
Las preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1 y
2 se prepararon en soluciones de la muestra de acuerdo con
"Yakuan nº 2" (Test method for topical disorder caused by
injection (borrador), 12 de Enero de 1979, Safecty Section,
Pharmaceutical Affaire Bureau, Ministry of Health and Welfare) y se
midió la absorbancia a 540 nm según el método de Inglot et
al., Biochem. Pharmacol. Vol. 17, pág. 269 (1968). Como
resultado, se descubrió que las preparaciones de los Ejemplos 1 y 2
tienen una propiedad hemolítica significativamente menor. En
cambio, las preparaciones de los Ejemplos Comparativos 1 a 7
presentaban la propiedad hemolítica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
2
La preparación obtenida en el Ejemplo 1 se
administró repetida por vía intravenosa a ratas LEW de 5 semanas de
vida durante 5 días consecutivos y se confirmó la irritación local
utilizando la relación de hinchamiento de la cola {(diámetro de la
cola del grupo de administración del fármaco - diámetro de la cola
de referencia) \div diámetro de la cola de referencia x 100} como
índice. Como resultado, la preparación del Ejemplo 1 consiguió 0%,
demostrando la presencia de ausencia de irritación local.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
3
Las preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1 y
2 se esterilizaron por filtración, se rellenaron en ampollas, se
sellaron por fusión y se esterilizaron por calentamiento a 121ºC
durante 20 minutos para dar inyecciones con la cantidad total de 2
ml. Estas preparaciones se dejaron en reposo a temperatura ambiente
durante 1 semana. Como resultado, las preparaciones de los Ejemplos
1 y 2 no presentaban precipitación de cristales. Las preparaciones
de los Ejemplos 1 y 2 se dejaron en reposo en un frigorífico durante
1 semana. Ninguna preparación presentaba precipitación de
cristales. En cambio, las preparaciones de los Ejemplos Comparativos
1, 2, 3, 4 y 7 presentaban precipitación de cristales tanto a
temperatura ambiente como en el almacenamiento en frío.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
4
Las ampollas se mantuvieron verticales, se
tumbaron y a continuación se mantuvieron verticales, cuyas etapas
se toman como un ciclo. Este ciclo se repitió 10 veces para las
preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1 y 2. Las espumas
generadas desaparecieron en 1 minuto en el caso de las preparaciones
obtenidas en los Ejemplos 1 y 2, demostrando un periodo de
desespumación notablemente corto. En cambio, las espumas generadas
no desaparecieron durante al menos 5 minutos en el caso de las
preparaciones de los Ejemplos Comparativos 1 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición farmacéutica que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
que es adecuada para un agente líquido, que puede prepararse
fácilmente en un agente farmacéutico, que presenta menos efectos
secundarios, tal como hemólisis, menos irritación local y
rendimiento de desespumación superior, y que inhibe la precipitación
de cristales del compuesto ingrediente activo, puede proporcionarse
mediante la adición de ciclodextrina a
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o a una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable. La incorporación del sacárido en esta composición
produce una irritación local aún más reducida.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica que comprende
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
como ingrediente activo y ciclodextrina como estabilizante.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la ciclodextrina es la ciclodextrina
natural, la ciclodextrina ramificada, la alquilciclodextrina o la
hidroxialquilciclodextrina.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la ciclodextrina se incorpora en una
cantidad de 1 a 50 partes en peso por parte en peso de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que comprende además un sacárido.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el sacárido se selecciona entre
monosacáridos, disacáridos y alcohol de azúcar.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4 o 5, es una o más especies seleccionadas entre
D-manitol, glucosa, D-xilitol,
D-maltosa, D-sorbitol lactosa,
fructosa y sacarosa.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el sacárido está contenido en una
cantidad de 1 a 100 partes en peso por parte en peso de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el ingrediente activo se inhibe en la
precipitación en forma de cristales.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 o la reivindicación 8, en la que el ingrediente
activo está contenido en una proporción de 0,05 a 0,1% en peso de
la composición y la ciclodextrina está contenida en una proporción
de 1 a 50 partes en peso del ingrediente activo.
10. Un kit que comprende un producto liofilizado
de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
y un líquido para disolución que comprende una solución acuosa que
contiene ciclodextrina.
11. El kit de la reivindicación 10 que comprende
un producto liofilizado que comprende
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
y ciclodextrina, y un líquido para disolución que comprende agua
destilada.
12. El kit de la reivindicación 10 o de la
reivindicación 11, en el que la ciclodextrina está contenida en una
proporción de 1 a 50 partes en peso por parte en peso de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
13. El kit de la reivindicación 10 o de la
reivindicación 11, en el que uno o ambos productos liofilizados y
el líquido para disolución comprende(n) sacáridos.
14. El kit de la reivindicación 13, en el que el
sacárido está contenido en una cantidad de 1 a 100 partes en peso
por parte en peso de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
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