WO1999036065A1

WO1999036065A1 - Compositions medicinales

Info

Publication number: WO1999036065A1
Application number: PCT/JP1999/000152
Authority: WO
Inventors: Atsushi Sakai; Rumiko Masuda; Tsuneo Fujii; Tadashi Mishina; Kenji Chiba
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-01-19
Filing date: 1999-01-19
Publication date: 1999-07-22
Also published as: EP1050301A1; CN1191062C; CA2319217C; CN1294511A; PT1050301E; NZ506408A; IL137362A0; KR100546450B1; IL137362A; EP1050301A4; KR20010034240A; ATE426402T1; BR9907099A; CA2319217A1; RU2204387C2; AU1891199A; JP4434486B2; ES2323199T3; JPH11209277A; DE69940633D1

Description

明細書

医薬糾.成物

技術分野

本 ¾明は、活性成分として 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン— 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物およびキット用組成物に関する。さらに詳しくは、臓器（腎臓、肝臓、心脇、小腸等）または骨髄移植時の拒絶反応の抑制もしくはその維持免疫療法または^ 免疫疾患の処置に適した、 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン— 1 , 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合したことを特徴とする液剤として処方しうる医薬組成物に関する。

背景枝術

2—アミノー 2 — 〔2 — （4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許^しうる酸付加塩は、たとえば、 M際公開 W O 9 4 / 0 8 9 4 3 ^公報により臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチヱッ卜病の様々な自己免疫疾忠およびリゥマチ疾患の治療薬としてお fflであることが知られている。

上記化合物は、絰 U投与用製剤として開発されているが、臓器または骨髄移植時の拒絶反応の抑制剤として使川する場合、できるだけ速やかに効果を発揮させるためには移植直後に投与することが望ましいが、患者の状態から絰 Π投は闲難であるため、注射によらなければならない。また、上記化合物をべ一チヱッ卜病等の眼疾忠に使川する場合、点眼液として適用する必要がある。

上記国際公開 W O 9 4 / 0 8 9 4 3号公報には、該化合物を注射剤として調製することが記載されており、そのための溶解剤としてポリエチレングリコ一ルおよびェ夕ノールを用いることが開示されている。しかしながら、ポリエチレングリコールは局所刺激性や溶血性等の好ましくない作用を有するため、その使用には問題がある。また、エタノールも局所刺激性のため、注射剤の処方には適さない。さらに、国際公^ W 0 9 7 Z 2 4 1 1 2号公報には、ヒ記化合物の外用剤として、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解補助剤として用いた該化合物の点眼剤が記載されている。

上記化合物、特に 2—アミノー 2— 〔2— （4一才クチルフエニル）ェチル〕プロパン— 1 , 3—ジオール塩酸塩（以下、本明細書を通して本化合物ともいう）を蒸留水に溶解した場合、その水溶液は溶血忤に加え、本化合物向身がもつ界面活性作用によって泡立ちが生じたり、本化合物が水溶性であるにもかかわらず、本化合物特の溶解機序の影響により特定の濃度において水溶液巾に本化合物の結晶の析出が認められるという問題点があつた。また、注射剤や点眼剤等の液剤に通常使用される添加剤として、塩化ナ卜リゥム等の等張化剤および/またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の溶解補助剤あるいはポリビエルピロリドン等の粘稠剤を配合した本化合物の水溶液においても、溶血性、泡立ち、あるいは結晶析出が認められるといった前記問題 ^を有し、いずれも満足のいくものではなかった。

特開平 7— 3 1 6 0 6 5号公報には溶血性および局所刺激性を軽減させたシクロデキストリンを含有する F R 9 0 1 4 6 9物質製剤が、特閧; F 7— 2 2 8 5 3 2号公報には難水溶性薬剤の水溶解性および水安定性を高めたシクロデキストリンを苻する水性液剤がそれぞれ開-小され、また、特!！昭 5 1 - 1 3 3 9 6 0号公報には発泡した工業用界面活性剤水溶液にシクロデキストリンを添加することを特徴とする界面活忤剤によって生じた泡の消泡方法が開示されている。

発明の開示

上記の状況を鑑み、本発明者等は、溶血性等の副作用や局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物が結晶として析出することのない注射剤や点眼剤等の液剤とすることができる 2—アミノー 2— 〔2— （4一才クチルフヱニル）ェチル〕プロパン一 1 , 3—ジオールまたはその医薬ヒ許容しうる酸付加塩を含有する薬組成物を得るべく、種々研究を重ねた結果、シクロデキストリン類を配合することにより、その的が達成されることを知り、本発明を完成した。

すなわち、本発明は 2—アミノー 2— 2 - ( 4ーォクチルフエニル）ェチル〕プ口パン一 1 , 3—ジオールまたはその医薬ヒ許容しうる酸付加塩にシクロデキス卜リン類を配合することを特徴とする、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、 ^所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化^物が結品として析出しない液剤に適した医桀組成物を提供するものである。本発明では 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬卜-許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキス卜リン類を配合することにより、前記したすべての問題点が同時に解决されることが特徴であり、とりわけ消泡性に優れ、かつ有効成分化合物が結晶として析出しない液剤が得られることが特徴である。本発明はまた、該組成物に、さらに単糖類、二糖類または糖アルコールから選ばれる糖類を配合することによって、局所刺激性が一層改良された液剤組成物が得られることも見出した。

本発明の医薬組成物は、活性成分として 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフェニル）ェチル〕プロパン— 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩および安定化剤としてシクロデキストリン類、所望により、さらに糖類からなる。本発明はまた、シクロデキストリン類を含有する有効成分化合物の結品析出が防止された医薬組成物、シクロデキストリン類を含有する医薬組成物屮の有効成分化^ Γ物の結晶析出防止剤、および医藥組成物中の有効成分化合物の結晶析出が防止された薬剤を調製するためのシクロデキストリン類の使用を提供する。

本発明の医薬組成物における活性成分である 2—ァミノ— 2— 〔2— ( 4—才クチルフエニル）ェチル〕プロパン— 1 , 3—ジオールまたはその医薬上許^しうる酸付加塩は、国際公開 W O 9 4 / 0 8 9 4 3 ^公報に記載された方法によって製造される。好ましい化合物は、 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエ二ル）ェチル〕プロパン— 1 , 3—ジオール塩酸塩である。その他の酸付加塩として、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、メ夕ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。

2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の配合量は、組成物の全重景に対して 0 . o i〜 2 o .B.%, 特に 0. 1〜 1 0重量％が好ましい。

本発明で使用するシクロデキス卜リン類とは、天然シクロデキストリン、分岐シクロデキス卜リン、アルキルシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキストリンであり、 β体的にはひ一シクロデキス卜リン〔例えば、商品名：セルデヅクス A— 100 (Η本食品化工（株）製）〕、 ?—シクロデキストリン〔例えば、商品名：セルデックス Β— 100 (日本食品化工（株）製）〕、アーシクロデキス卜リン〔例えば、商品名：セルデックス G— 100 (口本食品化工（株）製）〕、ドデカキスー 2, 6—0—メチル一ひ一シクロデキストリン、テトラデカキス一 2, 6 -0- メチルー/?—シクロデキストリン、へキサデ力キス _2， 6— 0—メチル一y—シクロデキストリン、テトラデカキスー 2， 6—〇一ェチル一 3—シクロデキストリン、 2—ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたひーシクロデキス卜リン、 2—ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化された/?—シクロデキストリン（HP— ?— CyD) 〔例えば、商品名：セルデックス ΗΡ_ ?— CD (H本食品化丁. （株）製）〕、またはグルコースやマルト一スがひ— 1， 6—グルコシド結合した分岐ひ一シクロデキストリンもしくは分岐/?—シクロデキストリン^があげられる。これらシクロデキス卜リンの配合量は、上記活性成分 1 量部に対して 1〜 5 0熏罱部、特に 10〜 30 S量部が好ましい。

本発明で使用する糖類としては、 ^糖類、二糖類または糖アルコールから選ばれ、具体的にはブドウ糖、果糖、 D—マルトース、乳糖、白糖（ショ糖）、 D—マンニトール、 D—キシリトール、 D—ソルビトールが挙げられ、これらは 1種または 2極以上で配合することができる。これら糖類の配合量は、 2—アミノー 2— 〔2— (4— ォクチルフエ二ル）ェチル〕プロパン一 1 , 3—ジオールまたはその医薬上許しうる酸付加塩 1重量部に対して 1〜 100重鲎部、特に 5〜 80重量部が好ましい。

2—アミノー 2— 〔2— （4ーォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩（特に塩酸塩）は水溶液にした埸合、 0. 01〜20重量％の濃度では泡立ちが親察され、かつ溶血性および局所刺激性を示す。また、本化合物は 0. 1重量％より高濃度の水溶液にした場合ミセルを形成することにより溶解し、 -方、 0 . 0 5重量％ょり低濃度の水溶液ではミセルを形成することなく夜どして ¾解するという本化合物特有の溶解機^を有するが、この特 ¾な溶解機序の影響によって 0 . 0 5〜0 . 1 ¾罱％の濃度の水 ¾液では結晶の析出が認められる。当該水溶液にシクロデキストリン類を配合することにより、ミセル形成にづく結晶析出を抑制するばかりではなく、泡立ち、溶血件および局所刺激性といった | 題点も同時に解決できることが本発明の特徴である。

本発明の医薬組成物の製剤形態は、液剤であって、具体的には注射剤、点眼剤、点鼻剤、点写剤、点滴用剤、経口投与用液剤、吸入剤； H液剤、ローション用液剤等であり、好ましくは、注射剤（静脈用、皮下用、筋肉内用^) 、点眼剤、点滷用剂である。これらの製剤形態は、適応症、その疱状、患者の性別 ·年齢、適用場所等によって好適に選択され、当業者に公知の方法で製剤化される。

本発明の医薬組成物は、液剤製剤完成品として市販に供することもできるし、活性成分等含有粉末または凍結乾燥品と溶解液とのキットとして販に供することもできる。たとえば、活忤成分の 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—才クチルフエニル）ェチル〕プロパン— 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩（特に塩酸塩）を精製水に溶解して得た溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に允填し、次いで空結乾燥して凍結乾燥品とする。方、溶解液として本 ¾明にて用いるシクロデキストリン類および必要に応じて糖類を蒸留水に溶解した水溶液を調製する。前記凍結乾燥品は当該溶解液にて用時溶解するとよい。これら溶解液は、 2—ァミノ— 2— 〔2—

( 4一才クチルフエニル）ェチル〕プロバン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩に対し、 5倍 Sから 2 0 0 0倍量（S 部）用いる。ここで、蒸留水とは、注射剤の場合、注射用蒸留水が好ましい。前記凍結乾燥品は、通常バイアル瓶に充填され、窒素置換後、ゴム栓にて封栓し、アルミシールを施すことによって、室温でそのまま長期間保が可能となる。なお、シクロデキストリン類および必要に応じてさらに添加される糖類は、上記のように溶解液に配合する代りに、活性成分の

2—アミノー 2— 〔2— （4ーォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1 , 3—ジォ —ルまたはその医薬上許容しうる酸付加塩と一緒に凍結乾燥品に含有させておくこともできる。シクロデキストリン類の配合量は、上記活性成分 1電 S部に対して 1〜 5 0重量部、特に 1 0〜 3 0重量邰が好ましい。また、必要に j じてさらに添加される糖類は上記活性成分 1重量部に対して 1〜 1 O O ffl量部、特に 5 ~ 8 0重 :部が好ましい。

本発明の医薬組成物中には、上記成分の他に、例えば溶剤、等張化剤、 p H調整剤、緩衝剤、抗酸化剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、保湿剂、芳香剤および ^色剤等も適宜配合することもでき、これら添加物は、本発明の組成物を製剤化する際に、配合することもでき、上記キット製剤において用時溶解するための溶解液に添加しておくこともできる。

本発明の医莱組成物は、液剤として、特に、臓器または髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾 .、アトピ一性皮慮炎、接触皮慮炎およびアレルギー性皮膚炎を含む皮慮炎の治療等に使用し得る。さらに詳細には、本発明の医薬製剤は、従来経 U製剤で行われていた各種適応^

(臓器または骨髄移植における免疫抑制、各種 ΰ己免疫疾患、各種アレルギー疾忠等）の了'防または治療に用いることができる。

すなわち、本タ g明の組成物は、液剤として器官または組織の移植（たとえば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、滕臓、小腸、四肢、筋肉、神絰、脂肪髄、十指腸、皮虜、滕島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗または拒絶反応、 ^髄または小腸移植による移植片対宿主（G v H ) 病、自己免疫性疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、樯木甲状腺腯、多発性硬化症、重症筋無力症、 I型糖尿病、 I I型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、于掌足底 E疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染 ί£の治療および子防に使用できる。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮廇疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮虜における発 ώ!、たとえば乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトビー性皮膚炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏甲苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮谪好酸球増加症、ざ瘡、 I 'j形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも使川できる。本究明組成物は、より特定的には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および/または毛髪を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もしくは男†牛 ¾脱毛^または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに使用できる。

本発明の紐成物は呼吸器疾患、たとえばサルコィドーシス、肺繊維^、特発性問 K 性肺炎ならびに可逆的閉性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘总、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息

(たとえば遅発性喘息および気道過敏）、気管支炎等を含む喘息のような症状の治療にも適用可能である。本発明組成物は虚血に関連した肝陣害の治療にも使用できる。さらに、特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベ一チェッ卜病に関連したブドウ膜炎、ヘルべス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜

1 斑、眼天疱疳、モ一レン瀵瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等にも荷効である。

本発明組成物は、また、粘膜もしくは血管の炎淀〔たとえば、ロイコトリェン B 4 媒介疾患、宵潢瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管损傷、虛【iil性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および潰瘰性大腸炎）、壊死忤大腸炎〕、熱忤熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも使用できる。本発明組成物は間質性锊炎、グッドバスチヤ一症候群、溶血性尿毒性症候群および糖尿病性ネフ口パシーのような腎疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経病；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病のような内分泌疾患；純粋赤血球無形成症、無形成貧血、再生不^性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、 Α己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆痖のような骨の病気；サルコィドーシス、肺繊維症および特究性問質性肺炎のような呼吸器疾患；皮廇筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮廇 T細胞リンパ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋のような循環器疾患；強皮症、ぺグネル肉芽腫およびシェ一グレン症候群のような膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒性症候群；ならびに筋ジストロフィ一の治療または了防でも使用できる。

本発明組成物は腸の炎症/アレルギー、たとえば C o e 1 i a c病、 ιέί腸炎、酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性人腸炎；ならびに食品に関連したアレルギー忤疾患であって、胃腸管には直接関係のない状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。

本発明の医薬組成物における活性成分である 2—アミノー 2— 〔2— （4一才クチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、肝臓再生活性および/または肝細胞の肥大および過形成を促進する沽性をィ J することから、本発明組成物は免疫原性疾患（たとえば、 β己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、 Β型ウィルス性肝炎、非 Α型 Ζ非 Β型肝炎および肝硬変のような肝疾患の治療および予防に使用できる。

本究明組成物はまた、抗菌剤 ffl組成物としても使用でき、したがって病原体微生物等による病気の治療に使用することができる。さらに、本発明組成物は悪性関節リウマチ、アミロイド一シス、劇症肝炎、シャイ ' ドレーガー症候群、膿疱性乾癬、ベ一チェット病、全身性エリテマ卜一デス、内分泌性眼障、進行性全性硬化 .、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、 W e g e n e r肉芽腿、活動性慢性肝炎、 E v a n s症候群、花粉症、特発性副状腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副臂炎）、 S己免疫性睾丸炎、自 tJ免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素、作性寒冷血色 ^:屎症、悪性貧血、成人性 T細胞 ώ血病、 Θ己免疫性萎縮性胃炎、ルポィド肝炎、尿細管間賀性腎炎、 fl 性腎炎、筋娄縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、感性眼炎の予防または治療に使用することができる。

本発明の組成物は、場合によっては他の免疫抑制剤、ステロイド剤（プレドニゾ口ン、メチルブレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロィド性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。他の免疫抑制剤として特に好ましいものは、ァザチォブリン、ブレキナールナトリウム、デォキシスパ一ガリン、ミゾリピン、ミコフエノ一ル酸 2—モルホリノェチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、夕クロリムス水和物、レフルノマイドおよび OKT— 3から選択される。本発明の組成物は、適応_£、その症状、患者の性別 ·年齢、適用場所等により異なり得るが、本化合物等活性成分を 0. 0000 1~20透量％、好ましくは 0 · 00 01〜： I 0 «量％含むものを、 1曰に 1回または数回（例えば、 2 ~5回）に分けて適用することにより、臨床上好ましい効果を示し得る。

発明を実施するための最良の形態

以下実施例、比蛟例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

以下の実施例において、特に記載のない限り、割合はすべて ¾最にづき、 wノ v%を示す。なお、実施例中、本化合物とは 2—ァミノ— 2— 〔2— (4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオール塩酸塩を意味することは上記した通りである。

実施例 1

下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。

本化合物 0. 1%

ひーシクロデキストリン（商品名：セルデヅクス A— 100) 1. 0%

D—マンニトール 5. 0% 上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全最 10mlの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。

実施例 2

下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。

本化合物 0. 1%

2—ヒドロキシプロビルによって部分的にェ一テル化された/?ーシクロデキストリン（商品名：セルデックス HP— — CD) 1. 0%

D—マンニトール 5. 0 % 上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量 10mlの注射剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。実施例 3

下記糾成の本化合物含有注射剤を製造する。

本化合物 0. 1%

ひーシクロデキス卜リン（商品名：セルデヅクス A— 100) 1. 0%

上記組成物を注射用蒸水（必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る）にて溶解させ、無菌濾過後、全量 ί 0mlをバイアル瓶に充嫫し、常法に従い凍結乾燥し、注射剤とする。

実施例 4

ド記組成の本化合物含冇注射剤を製造する。

本化合物 ◦. 1%

2—ヒドロキシプロビルによって部分的にェ一テル化された/?—シクロデキス卜リン（商品名：セルデックス HP— ^— CD) 1. 0%

上記組成物を注射用蒸留水（必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を ffi合し ¾る）にて溶解させ、無菌濾過後、全量 10 mlをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、注射剤とする。

実施例 5

下記組成の本化合物含有注射剤を製造する。

本化合物 0. 1%

2—ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化された/?ーシクロデキス卜リン（商品名：セルデヅクス HP— ?— CD) 2. 0%

塩化ナトリウム 0. 9% ヒ記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量 10mlの注射剤とする。必¾に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。

実施例 6

下記組成の本化合物含有点眼剤を製造する。

本化合物 0. 1%

ひ一シクロデキストリン（商品名：セルデックス A— 100) 1. 0% D—マンニ卜一ル 5. 0 %

1:記組成物を滅菌精製水にて溶解させ、全 1 Om 1の点眼剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。

実施例 7

下記組成の本化合物含有点眼剤を製造する。

本化合物 0. 1%

2—ヒドロキシプロビルによって部分的にエーテル化された/?—シクロデキストリン（商品名：セルデックス HP— ?— CD) 1 · 0%

D—マンニトール 5. 0 %

上記組成物を滅菌精製水にて溶解させ、全量 10mlの点眼剤とする。必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。

比較例 1

本化含物 0. 1%

本化合物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量 1 Omlの注射剤とする。

比較例 2

本化合物 0. 1%

塩化ナトリウム 0. 9%

上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量 1 Omlの注射剤とする。

比較例 3

本化合物 0. 1%

マンニトール 5. 0%

比較例 4

本化合物 0· 1%

マンニトール 5. 0%

ラウリル硫酸ナトリウム 1. 0%

上記組成物を注射 ffl蒸留水にて溶解させ、全≤1 Omlの注射剤とする。比較例 5

本化合物 0. 1 % マンニトール 5. 0 % ポリソルべ一ト 80 1. 0% 上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、量 10 m 1の注射剤とする。

比較例 6

本化合物 0. 1% マンニトール 5. 0 % ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 (HCO— 60) 1. 0% ヒ ¾組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量 1 0mlの注射剤とする。

比較例 7

木化合物 0. 1% マンニトール 5. 0 % ポリビニルピロリドン 1 2 P F 1. 0% 上記組成物を注射用蒸留水にて溶解させ、全量 10mlの注射剤とする。

実験例 1 ：溶血性試験

突施例 1および 2の製剂に対して、薬安第 2号（注射剤の局所障 S性に関する試験法（案）、昭和 54年 1月 1 2日厚生省菜務^安仝¾) に従い試料溶液を調製し、ィングロッ卜（Inglot) らの法（Biochem. Pharmacol. 第 1 7卷 269^ 1 9 68 年）により 540mn での吸光度を測定した結果、突施例 1および 2の製剤は、冇意に溶血性が低減されていることが判った。これに対し、比較例 1〜 7の製剤は溶血性を示した。

実験例 2 ：局所刺激性試験

実施例 1の製剤について、 5週齢の L E Wラッ卜に 5 Π間反復静脈内投し、尾の腫脹率 { (薬物投群の尾の直侄—コントロールの尾の a径） ÷コントロールの尾の直径 X 100 } を指標とし局所刺激性の有無を確認した結 ¾、 ¾施例 1では 0 %となり、実施例 1の製剤は、局所刺激性を示さないことが判った。実験例 3 ：結晶析出性試験

実施例 1および 2の製剤を無閑濾過後、アンプルに充¾ ·熔封し、 1 2 Cで 2 0 分間加熱滅菌して全量 2 m 1の' :射剤を調製した。これら製剤について、室温で 1週間静置させた結果、実施例 1または 2の製剤は結品の析出は観察されないことが判つた。また、実施例 1または 2の製剤を冷蒇庫屮で 1週問静置させた結果、いずれの製剤も結品の析出はみられないことが判った。これに対し、比較例 1、 2、 3、 4および 7の製剤は室温下および冷蔵下のレ、ずれにおいても結晶の析出が認められた。

実験例 4 ：泡、 Λち試験

アンプルを正立させた後、側立させ、次いで（立させる操作を 1 とし、尖施例 1 および 2の製剤について、この操作を 1 0回繰り返した結果、実施例 1および 2の製剤は生じた泡ちが 1分以内に ϊ'ί失し、消泡時問が ^:しく短いことが判った。これに対し、比較例 1〜 7の製剤は生じた泡立ちが全て 5分以上消失しなかった。

産業上の利用 "J能性

2—ァミノ一 2— 〔2— （4ーォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1 , 3—ジオールまたはその医薬ヒ許容しうる酸付加塩に安定化剤としてシクロデキストリン類を配合することにより、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、局所刺激性が少なく、しかも消泡性に優れ、有効成分化合物の結晶析出を防止する 2—アミノー 2— 〔2— （4—才クチルフエ二ル）ェチル〕プロパン一； I， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する液剤に適した薬組成物が提供される。この組成物に糖類を配合すると一層局所刺激性が低減される。本出願は、 I I本で出願された Ψ·成 10 年特許願第 8 0 4 5号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1. —性成分として 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕ブ口パン一 1 , 3—ジオールまたはその医薬ヒ許容しうる酸付加塩および安定化剂としてシクロデキストリン類を含む医桀組成物。

2. シクロデキストリン類が天然シクロデキストリン、分岐シクロデキス卜リン、アルキルシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキス卜リンである請求の範囲 1に記載の K桨組成物。

3. シクロデキストリン類が、 2—ァミノ一 2— 〔2— （ 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医憨上許容しうる酸付加塩 1 ¾ 量部り 1〜 5 0 ¾量部配合してなる請求の範囲 1に記載の医薬組成物。

4. 糖類を含右してなる請求の範囲 1に記載の医薬組成物。

5. 糖類が単糖、二糖類および糖アルコールから選ばれる請求の範囲 4に記載の - 薬組成物。

6. 糖類が D—マンニトール、ブドウ糖、 D—キシリトール、 D—マルト一ス、 D —ソルビトール、乳糖、果糖および白糖から選ばれる 1種または 2種以上である請求の範 H 4または 5に記載の医薬組成物。

7. 糖類が、 2—ァミノ一 2— 〔2— （4—ォクチルフエ二ル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその桀上許容しうる酸付加塩 1重最部当り 1〜1 0 0重量部含有される請求の範囲 4に記載の医薬組成物。

8. 活性成分の結晶析出を防止する請求の範囲 1に ¾載の医薬組成物。

9. 活性成分が組成物中に 0 . 0 5〜0 . 1 ^員％含有され、，该活性成分 1車. ：部に対してシクロデキス卜リン類を 1〜5 0 ®量部含有する諧求の範囲 1または 8 に記載の薬組成物。

10. シクロデキス卜リン類を含する、医薬組成物中の有効成分化合物の結品析出が防止された医薬組成物。

11. シクロデキストリン類を含有する医薬組成物中の効成分化合物の結晶析出防止剤。

12. ' 効成分化物が水溶液の態である請求の範囲 1 1に記載の結品析出防止剤。

13. 血性を籽減し、 ^所刺激性の少ない消泡性に優れた請求の範 1に載の医薬組成物。

14. 凍結乾燥品の 2—ァミノ一 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエ二ル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩と、シクロデキス卜リン類を含冇する水溶液をむ溶解液からなるキッ卜用組成物。

15. 2—ァミノ一 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一 1， 3 ージオールまたはその医薬 I：許容しうる酸付加塩とシクロデキストリン類を^ する凍結乾燥品と蒸留水を含む溶解液とからなるキット用糾成物。

16. シクロデキストリン類が、 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエ二ル）ェチル〕プロパン一 1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩 1甫 S部当り 1〜5 0重量部含有される請求の範囲 1 4または 1 5に記載のキク卜用組成物。

17. 糖類が凍結乾燥品もしくは溶解液のいずれか、または両方に配合されている請求の範 ffl 1 4または 1 5に記戦のキット用組成物。

18. 糖類が 2—アミノー 2— 〔2— ( 4—ォクチルフエニル）ェチル〕プロパン一

1， 3—ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩 1重量部^!り、 1〜 1 0 0重量部含有される請求の範 Bit 1 7に記載のキット用組成物。