KR20220100927A - 우르소데옥시콜린산의 주입가능한 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 우르소데옥시콜린산 및 (b) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 우르소데옥시콜린산의 예기치 못한 가용성 및 안정성을 나타내어 우르소데옥시콜린산과 화학양론적으로 동등한 양으로 존재하는 다량의 강염기를 사용하지 않고 우르소데옥시콜린산의 치료 투여량을 투여하게 할 수 있다.

Description

우르소데옥시콜린산의 주입가능한 조성물

본 발명은 우르소데옥시콜린산(UDCA: ursodeoxycholic acid) 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물, 및 예컨대 우르소데옥시콜린산에 치료적으로 반응성인 장애 및 질환을 치료하기 위한 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

우르소데옥시콜린산(UDCA: ursodeoxycholic acid)은 담석용해제(litholytics)(담석 용해 및 예방)로서의 치료법에서 그리고 간 담즙정체(hepatic cholestasis), 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis)과 같은 간의 다양한 병리학적 상태의 치료에서 널리 사용되는 약물이다. 우르소데옥시콜린산은 또한 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)의 치료에 대해 보고되었다. 또한 우르소데옥시콜린산은 경구 투여가 불가능하거나 어려운 환자에서 간의 병리학적 상태의 치료에도 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 우르소데옥시콜린산은 2회 또는 3회 분할 용량으로 8 내지 10 mg/kg/일 및 600 mg/일(2회 분할 용량)의 용량으로 각각 투여되는 담석 용해 및 담석 예방의 치료용으로 Actigall®(300 mg 경구 캡슐)이라는 브랜드명으로 미국에서 판매된다. 추가로 우르소데옥시콜린산은 Urso®(250 mg 및 500 mg 경구 정제)라는 브랜드명으로 Allergan에 의해 판매되고 있으며 원발성 담즙성 간경변증의 치료에 권장되는 용량은 13 내지 15 mg/kg/일이며 음식과 함께 2 내지 4회 분할 투여량으로 투여된다.

우르소데옥시콜린산을 기반으로 하는 주입가능한 약학 제형은 이의 물리화학적 특성 및 높은 투여량의 우르소데옥시콜린 투여로 인해 제조에 문제가 있기 때문에 현재 시판되고 있는 것이 없다.

우르소데옥시콜린산은 물에 거의 녹지 않는 약산이며; 이의 가용성은 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 강염기의 존재 하에서 크게 증가한다. 그러나, 우르소데옥시콜린산, 및 강염기로만 이루어진 수용액은 제제에서 강염기의 양이 조금만 변해도 결과적으로 종종 정맥 내 투여와 양립할 수 없는 주사용 용액의 pH가 변하기 때문에 정맥 내 투여에 적합하지 않다.

또한, 우르소데옥시콜린산은 정맥 관류용 수용액에 첨가되는 경우 포말을 일으키는 세제 화합물이다.

정맥 내 투여에 적합한 안정하고 잘 완충된 정맥 내 용액을 개발하기 위해, 미국 특허 제5,955,456호의 발명자들은 정맥 내 투여에 적합한 강염기 및 트로메타몰을 포함하는 우르소데옥시콜린산의 주사용 제형을 개발하였다. 추가로 미국특허 제US '456호는 바람직하게는 강염기로서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 사용하고 이러한 염기는 사용된 산(우르소데옥시콜린산)에 대해 화학양론적으로 등가량, 보다 바람직하게는 약 1% w/v의 수산화 나트륨으로 사용되는 것을 개시하고 있다. 미국특허 제US '456호는 우르소데옥시콜린산의 동일한 화학량론적 비율로 다량의 강염기를 사용하는데, 이는 pH의 변화를 유발하는 정맥 내 투여에 적합하지 않다는 단점이 있다.

유럽특허 제EP1147779B1호는 우르소데옥시콜린산을 가용성 형태로 만드는 방법을 개시하고 있으며, 구체적으로 실시예-4는 우르소데옥시콜린산과 β-사이클로덱스트린을 1:2의 비율로 물에 용해시켜 2 mg/mL 우르소데옥시콜린산의 정맥 내 용액을 제조하는 주입가능한 제형을 개시하고 있다. 2 mg/mL 우르소데옥시콜린산을 함유하는 β-사이클로덱스트린의 정맥 내 투여용 주사 용액은 정맥 투여용으로 다량의 액체를 필요로 한다(담석 예방의 예방용으로 약 300 mL).

상기와 같은 단점을 극복하기 위하여, pH 변화 없이 정맥 내 투여에 안정적인 우르소데옥시콜린산을 포함하는, 부피가 현저히 감소된(보다 우수한 환자 안전성, 소아, 체액 제한 환자 등) 정맥 내 투여용 주입가능한 약학 조성물의 개발이 필요하다.

본 발명은 정맥 내 투여용으로 현저히 감소된 부피로 주위 및/또는 냉장된 조건 하에 안정하고 다량의 강염기를 필요로 하지 않고 완전히 용해된 우르소데옥시콜린산을 제공할 수 있는 정맥 내 투여에 적합한 우르소데옥시콜린산 조성물에 관한 것이다. 본원에 기술된 바와 같이, 우르소데옥시콜린산과 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 비경구 투여에 적합한 조성물.

본 발명은 우르소데옥시콜린산, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체 및 선택적인 완충제를 포함하는 주입가능한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 우르소데옥시콜린산, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL 사이클로덱스트린 유도체 및 선택적인 완충제를 포함하는 주입가능한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 우르소데옥시콜린산과 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다. 가장 바람직하게는 본 발명에서 사용되는 사이클로덱스트린 유도체는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명은 (a) 우르소데옥시콜린산 및 (b) 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 (a) 우르소데옥시콜린산 및 (b) 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공하며, 여기서 이러한 조성물은 우르소데옥시콜린산과 화학량론적으로 동등한 양으로 존재하는 다량의 강염기(바람직하게는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨)를 함유하지 않는다.

일 실시형태에서, 본 발명은 우르소데옥시콜린산, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체 및 선택적인 완충제를 포함하는 정맥 내 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 우르소데옥시콜린산, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체 및 선택적인 완충제를 포함하는 안정한 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 우르소데옥시콜린산, 보다 바람직하게는 약 15 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 우르소데옥시콜린산, 가장 바람직하게는 약 25 mg/mL의 우르소데옥시콜린산을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 보다 바람직하게는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 우르소데옥시콜린산 및 (b) 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 우르소데옥시콜린산 및 (b) 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공하며, 여기서 이러한 조성물은 우르소데옥시콜린산과 화학량론적으로 동등한 양으로 존재하는 다량의 강염기(바람직하게는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨)를 함유하지 않는다.

본 발명의 실시형태에서, 본 발명은 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 우르소데옥시콜린산, (b) 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 사이클로덱스트린 유도체 및 선택적인 완충제를 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 우르소데옥시콜린산, (b) 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL 사이클로덱스트린 유도체 및 선택적인 완충제로 본질적으로 이루어진 안정한 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 실시형태에서, 본 발명은 약 25 mg/mL 우르소데옥시콜린산과 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 사이클로덱스트린 유도체로 본질적으로 이루어진 안정한 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 간 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간의 다양한 병리학적 상태의 치료에 사용되는, 약 25 mg/mL 우르소데옥시콜린산과 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 사이클로덱스트린 유도체로 본질적으로 이루어진 안정한 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 우르소데옥시콜린산, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체, 선택적으로 pH 조정제 및 물을 포함하는 안정한 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

본원의 주입가능한 약학 조성물은 선택적으로 pH 조정제를 추가로 포함한다. 본 발명에서 사용되는 pH 조정제는 수산화 나트륨 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 주입가능한 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 8.0이다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 주입가능한 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0이다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 우르소데옥시콜린산, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린 유도체, 선택적으로 pH 조정제 및 물을 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 8.0이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 (a) 우르소데옥시콜린산 (b) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, (c) 물 및 (d) 선택적으로 pH 조정제를 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

추가의 실시형태에서, 본 발명은 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 우르소데옥시콜린산 (b) 약 150 mg/mL 내지 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, (c) 물 및 (d) 선택적으로 pH 조정제를 포함하는 주입가능한 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 우르소데옥시콜린산, (b) 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 (c) 물로 이루어진 주입가능한 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0이다.

조성물의 삼투압농도(osmolality)는 빙점 강하 방법(freezing point depression method)에 의해 결정될 수 있지만, 임의의 다른 적합한 방법이 또한 사용될 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 본 발명의 조성물의 삼투압농도는 약 180 mOs/Kg 내지 약 900 mOs/Kg, 바람직하게는 약 600 mOs/Kg 내지 약 800 mOs/Kg의 범위이다.

본 발명은 추가로 (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 우르소데옥시콜린산, (b) 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 (c) 물로 이루어진 주입가능한 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0이고 상기 조성물의 삼투압농도는 약 600 mOs/Kg 내지 약 800 mOs/Kg이다.

이의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 간 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간의 병리학적 상태의 치료에 적합한 주입가능한 제형의 제조를 위한 우르소데옥시콜린산의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 실시형태에서, 본 발명은 특히 느린 관류(slow perfusion)에 의한 정맥 내 투여를 위한 우르소데옥시콜린산의 주입가능한 제형에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 우르소데옥시콜린산의 주입가능한 제형은 느린 관류에 의해 투여되도록 정맥 내 관류용 용액에 희석된다. 정맥 내 관류에 특히 유리한 용액은 기존 등장성 용액(0.9% 염화 나트륨 함유)이다.

바람직하게는 본 발명의 대상체를 형성하는 제형에 의해 투여되는 우르소데옥시콜린산의 느린 정맥 내 관류를 포함하는 치료 지속기간은 치료될 병리학적 상태에 따라 변한다. 일반적으로, 상기 지속기간은 1 내지 30일, 유리하게는 3 내지 10일, 바람직하게는 5 내지 7일로 가변적이다. 필요한 경우 여러 회의 치료 주기를 수행할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따라 투여되는 우르소데옥시콜린산의 일일 용량은 2 내지 30 mg/kg 체중 사이, 유리하게는 4 내지 20 mg/kg 사이, 바람직하게는 8 내지 15 mg/kg 사이이다. 정상 체질의 성인의 경우, 일일 용량은 500 내지 2000 mg 사이이다.

따라서 단위 용량은 100 내지 2000 mg의 우르소데옥시콜린산을 함유한다. 하나의 바람직한 양태에 따르면, 단위 용량은 10 ml, 20 ml 및 25 ml의 부피 중에 각각 250 mg, 500 mg 또는 625 mg의 우르소데옥시콜린산을 함유한다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예에 기술된 특정 조건 또는 세부사항으로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 실시예는 단지 본 발명 및 이의 다양한 양태의 이해 및 실행에 유용한 특정 방법론을 제공하기 때문에 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 특정 바람직한 및 대안적인 실시형태가 본 발명을 개시할 목적으로 제시되었지만, 개시된 실시형태에 대한 수정이 당업자에게 일어날 수 있다.

실시예 1: 우르소데옥시콜린산의 주입가능한 조성물

제조 과정:

설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린을 필요한 양의 주사용수에 용해시키고 추가로 우르소데옥시콜린산을 용해시키고 pH를 수산화 나트륨으로 7.3 내지 7.5 사이로 조정하여 최종 용액을 형성하고 이를 무균 여과를 사용하고/사용하거나 오토클레이브에 의해 여과 및 멸균하였다.

실시예 1에서 제조된 바와 같은 주입가능한 약학 조성물을 40℃/75% RH에서 약 6개월 동안 보관하였고 pH, 삼투압농도, 분석 및 관련 물질을 표 1에 제시하였다.

실시예 2: 우르소데옥시콜린산의 주입가능한 조성물

제조 과정:

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 필요한 양의 주사용수에 용해시키고 추가로 우르소데옥시콜린산을 용해시키고 pH를 수산화 나트륨으로 7.3 내지 7.5 사이로 조정하여 최종 용액을 형성하고 이를 무균 여과를 사용하고/사용하거나 오토클레이브에 의해 여과 및 멸균하였다.

실시예 3: 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD) 중의 우르소데옥시콜린산 가용성.

우르소데옥시콜린산을 물 중의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린과 혼합하고 생성된 용액을 0.22μm 필터에 통과시켜 여과하고 맑은 여액을 HPLC로 분석하였다. 우르소데옥시콜린산의 분석을 표 2에 제시하였다.

실시예 4: 우르소데옥시콜린산의 주입가능한 조성물

제조 과정

설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 필요한 양의 주사용수에 용해시키고 추가로 우르소데옥시콜린산을 용해시키고 pH를 수산화 나트륨 또는 염산으로 2.5 내지 4.0 사이로 조정하여 최종 용액을 형성하고 이를 무균 여과를 사용하고/사용하거나 유리 바이알에서 오토클레이브에 의해 여과 및 멸균하였으며, 각각의 유리 바이알은 25 mL의 최종 용액(625 mg의 UCDA 함유)을 함유한다.

실시예 4에서 제조된 바와 같은 주입가능한 약학 조성물을 40℃/75% RH에서 약 3개월 동안 보관하였고 pH, 삼투압농도, 분석 및 관련 물질을 표 3에 제시하였다.

Claims (9)

1. 주입가능한 약학 조성물로서,
   (a) 우르소데옥시콜린산 및
   (b) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는, 주입가능한 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 우르소데옥시콜린산을 포함하는, 조성물
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 상기 우르소데옥시콜린산과 화학량론적으로 동등한 양으로 존재하는 다량의 강염기를 함유하지 않는, 조성물.
4. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 mg/mL의 우르소데옥시콜린산을 포함하는, 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하는, 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 간 담즙정체(hepatic cholestasis), 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis) 및 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)과 같은 간의 다양한 병리학적 상태의 치료에 사용하기 위한 것인, 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 정맥 내 주사 또는 주입에 적합한 수용액 형태인, 조성물.
8. 주입가능한 약학 조성물로서,
   (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 우르소데옥시콜린산,
   (b) 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린,
   (c) 물, 및
   (d) 선택적으로 pH 조정제를 포함하는, 주입가능한 약학 조성물.
9. 주입가능한 약학 조성물로서,
   상기 조성물은
   (a) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 우르소데옥시콜린산,
   (b) 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및
   (c) 물로 이루어지고,
   여기서, 상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0인, 주입가능한 약학 조성물.