JPH01242527A - 抗癌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はシアニン化合物を含有する抗癌性組成物に関す
る。

〔従来の技術〕

癌が、現代の世界特に先進国において悩みの種であるこ
とは繰り返す必要はあるまい。成る推定によると、先進
国において１００．０００人の人口のうち、２０．００
０人までが癌にかかり、有効な治療を受けられないもの
と予想されている。ｒＤｙｎａｍｉｃｓａｎｄ　ｏｐｐ
ｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ＣａｎｃｅｒＭａｎａｇ
ｅｍｅｎｔＪ　（ＳＲＩＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）
　（１９８５）第１巻第６頁に報告されているとおり、
１９８６年には約５百万人が癌で死亡するものと思われ
る。これは、癌による痛み、及び実際に死に到らざるを
得ない無力感の点でゆゆしきことである。

従って、抗腫瘍剤を発見するために多くの試みが行われ
てきたことは驚ろくべきことではない。

有効な抗腫瘍剤に対する需要は極めて良く知られている
ので、それが発見されたという噂がある場合にはいつで
も、報４機関が情報を要求する。

癌治療における通常の化学療法医薬における１つの問題
点は、その医薬が癌細胞だけでなく健康な細胞に対して
も非常に毒性となる傾向がある点である。その結果、前
記の医薬は望ましくない副作用例えば脱毛症、吐気、腎
毒症（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉ　ｔｙ）、心臓前症（
ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉ　ｔｙ）等を生じる。別の問
題としては、最も評判のよい医薬を使用する場合であっ
ても、成功率が比較的低い点である。例えば、ｒＡｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｊ　Ｖｏｌ、
２４．　　ｐ、１４９−１５９（１９７Ｂ）に報告され
ているとおり、公知の化学療法剤である「アドリアマイ
シン」　（商品名）は日本での胃癌の治療において１４
．５％の有効応答率しか示さなかった。

癌の問題は依然として重大であるので、人々は副作用が
耐え難いものになる前に癌が緩和されることを希望して
、前記のような医薬を摂取し、前記のような副作用を受
けている。現在、毒性に関して若干の選択性が利用でき
るようになっている、すなわち、化学療法剤が健康な細
胞ではなく癌細胞を選択的に殺すことができるが、多く
のそのような通常の化学療法剤においては、その選択性
は、例えばヒトの癌のインビトロ研究でのＩＣ３゜値で
規定した場合に、２又は３を越えるものではない。

このような、２又は３という通常の選択性は充分なもの
ではない。なぜなら、望ましくない副作用が依然として
患者を悩ませるからである。望ましくない副作用の減少
を予想するのに充分有意な選択性とするには、ＩＣ５ｏ
比で規定する選択性が少なくとも５：１になる必要があ
る。

〔課題を解決するための手段〕

従って、少なくとも１部の癌に対して有意な選択的毒性
をもつ化学療法医薬は、解決が望まれていた、長期に亘
る需要のある問題であった。特に、この要求は、Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒ、　１９８６年３月、第３７頁に説明されて
いるように、分化癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）が癌の約８５％を占めるようになっ
てから分化癌の領域に存在する。このような癌には、い
わゆるＵ中空（ｈｏｌｌｏｗ）Ｊ器官例えば脳、結腸、
膀胱、肺、前立腺、胃及び膵臓の癌が含まれる。

結腸癌については、現在のところこれに対する非常に有
効な公知医薬が存在しないので、有効な化学療法剤が要
求されている（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、　１９８６年３月、
３６〜４６頁特に３８頁）。

従来から、シアニン色素は蒸処理に有用なものであると
示唆されてきた。特開昭５４−１５７８３９号公報によ
れば、各種のシアニン顔料（実際には染料）がすべての
型の癌の抑制剤であるものとされている。この広大な特
許請求の範囲は、供試シアニン類が癌細胞の内呼吸を顕
著に阻害（従って、これは癌細胞が死めであることを意
味する）することを示す試験だけに基づくものである。

しかしながら、すべての癌系統はおろかいかなる癌系統
に対しても、そして正常の細胞対照に対しても色素のＩ
Ｃ，。値を確立するための前記シアニン類のクローン原
生試験の結果は報告されていない。供試シアニン類のい
ずれかが、ヌードマウス中の特定の異種移植ヒト腫瘍を
実際に阻害するか否かを確立するインビボのデータもな
い。

広範なりローン原生スクリーニング及び動物モデル研究
の後で、本発明者等は、前記特開昭公報に記載のシアニ
ン色素よりも、成る癌に対して活性な別の種類のシアニ
ン色素が存在することを見出した。実際に、この群のシ
アニン類は、前記特開昭公報記載のシアニン類の選択性
と比較して、正常細胞を除外してしまうほど、癌細胞に
対して予想外に顕著な選択性を示す。このような選択性
は、副作用が病気それ自体を衰弱させるほどのものでは
ほとんどない、医薬を、癌の化学療法において初めて、
確認したことを意味する。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、構造式 （式中、Ｘ、及びＸ２は各々独立してＯ，Ｓ又はＳｓで
あり、Ｚは６員炭素環原子の飽和又は芳香族縮合環を完
成するのに必要な原子であり、Ａは＝　ＣＨ−ＣＨ＝又
は Ｒ３ であるが但しＸｔが０である場合にはＡは後者の基であ
るものとし、そしてｎはＯ又は１であり、Ｒ１，Ｒ１及
びＲ１は各々独立してメチル基又はエチル基であり、Ｒ
３及びＲ４は各々独立して水素原子又はハロゲン原子で
あり、そしてＱは医薬的に許容できるアニオンである） で表されるシアニン化合物を含み、宿主咄乳動物の体内
に含まれる黒色腫又は癌細胞を処理するのに特に有効な
抗癌組成物が提供される。

前記式Ｎ）の化合物はシアニン色素として知られている
。従って、以下、シアニン色素と称することもある。

本発明を、以下、詳細に説明する。

本明細書において「分化癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｅｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）　Ｊとしては、腺癌（この
型は、６５才以上の米国の男性の約５０％において起き
る前立腺癌の約９０％が含まれる）、はとんどの扁平上
皮癌、及びすべての移行上皮癌が含まれる。前記の分化
癌には、燕麦細胞癌、肺中の大細胞癌、そしてほとんど
分化してない癌は含まれない。これらの癌は本発明によ
って影響を受けないものと考えられる。

分化癌の有効な処理には、腫瘍の後退及び軽減の促進、
腫瘍の緩解及び生長阻害が含まれる。

従って、本発明の組成物によって処理することのできる
癌の種類には、すべての器官例えば肺（前記のものを除
く）、結腸、脳、膀胱、前立腺、膵臓、胃、膣、食道、
舌、鼻咽頭、肝臓、卵巣及び翠丸からの癌が含まれる。

本発明は前記構造式（１）で表されるシアン色素の使用
を特徴とするものである。この群に含まれる有用な色素
としては以下のものが含まれる。

３−メチル−２−Ｃ３−（３−メチル−４−ベンゾチア
ゾリン−２−イリデン−２−プロペン−３−イル〕ペン
ゾチアゾリウムヨージド；３−エチル−２−（３−（３
−エチル−４−ベンゾチアプリン−２−イリデン）−２
−プロペン−３−イル〕−ベンゾチアゾリウムヨージド
；５−クロロ−３＝エチル−２−（３−（３−エチル−
４−ベンゾチアゾリン−２−イリデン）−２−プロペン
−３−イル〕ペンゾセレナゾリウムヨージド；３−エチ
ル−２−（３−エチル−５−（２−（３−エチル−４−
ベンゾキサゾリン−２−イリデン）エチリデン）−４−
オキソ−２−チアゾリジニリデンメチルｌ−４，５，６
，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムヨージド；５−
クロロ−３−メチル−２−（３−（３−メチル−４−ベ
ンゾチアゾリン−２−イリデン）−２−プロペン−３−
イル〕ペンゾチアゾリウムヨージド；５−クロロ−３−
エチル−２−（３−エチル−５−Ｃ２−（３−エチル−
４−ベンゾキサプリン−２−イリデン）エチリデンクー
４−オキソ−２−チアゾリジンイリデンメチルｌ−４，
５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムヨージド
；３−メチル−２−（３−メチル−４−ベンゾチアゾリ
ン−２−イリデンメチル）ペンゾセレナゾリウムヨージ
ド；５−クロロ−３−メチル−２−（３−メチル−４＝
ベンゾチアゾリン−２−イリデンメチル）ペンゾチアゾ
リウムヨージド及び５−クロロ−３−エチル−２−（３
−エチル−４−ペンゾキサソリン＝２−イリデンメチル
）−４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウム
ヨージドである。ヨーシトの代りに後述する対イオンの
いずれかを含む前記化合物も含まれる。

特に好ましいものは以下のとおりである。

３−メチル−２−（３−（３−メチル−４−ヘンジチア
ゾリン−２−イリデン−２−プロペンー３−イル〕ペン
ヅチアゾリンクロライド；３−エチル−２−（３−（３
−エチル−４−ベンゾチアゾリン−２−イリデン）−２
−プロペン−３−イル〕ペンヅチアゾリンヨージド；５
−クロロ−３−エチル−２−（３−（３−エチル−４−
ベンゾチアゾリン−２−イリデン）−２−プロペン−３
−イル〕ペンゾセレナゾリウムヨージド；及び３−エチ
ル−２−（３−エチル−５−（２−（３−エチル−４−
ベンゾキサゾリン−２−イリデン）エチリデン−４−オ
キソ−２−チアゾリジニリデンメチル）−４，５，６，
７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムヨージドである。

医薬的に許容できるものであればいずれのアニオンも、
本発明のシアニン類と使用することができる。本明細書
において「医薬的に許容できるアニオン」とは、宿主哺
乳類に非毒性で、少なくとも０．１■／ａ／の色素に水
性溶解度を提供するアニオンを意味する。その例として
は、ハライド例えばクロライド、ブロマイド、ヨーシト
、及びフルオライド；スルホネート例えば脂肪族及び芳
香族スルホネート例えばメタンスルホネート、トリフル
オロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート（
トシレート）、ナフタレンスルホネート及び２−ヒドロ
キシエタンスルホネート；スルファメート例えばシクロ
ヘキサンスルファメート；スルフェート例えば硫酸メチ
ル及び硫酸エチル；ビスルフエート；ポレート；リン酸
アルキル及びジアルキル例えばリン酸ジメチル、リン酸
ジエチル、及びリン酸水素メチル；ピロホスフェート例
えばトリメチルピロホスフェート及びピロリン酸水素ジ
エチル；並びにカルボキシレート好ましくはカルボキシ
及びヒドロキシ置換カルボキシレートが含まれる。その
カルボキシレートの例としては、アセテート、プロピオ
ネート、バレレート、サイトレート、マレエート、フマ
レート、ラクテート、スクシネート、タートレート及び
ヘンシェードが含まれる。

ハライドは他のアニオンよりも大きい水溶解度を色素に
付与するので、最も好ましいアニオンはハライドである
。

本発明のシアニン類及びその製造方法は、どちらもそれ
自体公知である。

色素の投与方法として゛は、医薬的に許容できる担体溶
媒を使用する腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）又は膀胱
内注入あるいはインブランテッド医薬ポンプが含まれる
。前記のＩＰ投与方法は腹膜腔に転移した癌の処理に特
に有用である。例えば、卵巣癌の処理はｒｐ注入によっ
て広（行われる。

医薬的に許容できる担体は任意の担体例えばシアニン色
素を充分に溶解する溶媒であることができる。ヒトへの
使用に適した担体溶媒の例としては、５％デキストロー
ス水溶液、又はポリエトキモル化ヒマシ油のようなポリ
オールとエタノールとの混合物（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅから“Ｄｉｌｕｅｎｔ
　１１ｈ１２”として市販〕がある。更に別の許容でき
る担体溶媒としては、ＴＶ及びＩＰ注入用の等張塩溶液
、膀胱的注入用のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
そして或′る場合には水だけである。

しかしながら、現在のところ淡水は好ましくない。

有用な他の担体としては以下のものが含まれる。

ゼラチン等の材料、天然の糖例えばシュークロース又は
ラクトース、レシチン、ペクチン、デンプン（例えばコ
ーンスターチ）、アルギン酸、タイロース（ｔｙｌｏｓ
ｅ）、タルク、リコボジウム、シリカ（例えばコロイド
状シリカ）、グルコース、セルロース、セルロース誘導
体例えばセルロースヒドロキシ基が低級脂肪族アルコー
ル及び／又は低級飽和オキシアルコールで部分的にエー
テル化されているセルロースエーテル（例えばメチルヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース）、ステアレート例えばステア
リン酸メチル及びステアリン酸グリセリル、炭素原子１
２〜２２個の脂肪酸特に飽和酸のマグネシウム塩及びカ
ルシウム塩（例えばステアリン酸カルシウム、ラウリル
酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸
カルシウム、ベヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグ
ネシウム）、乳化剤、油脂特には植物起源のもの（例え
ばビーナツツ油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実
油、ト′ウモロコシ油、麦芽油、ヒマワリ実油、タラ肝
油）、飽和脂肪酸（Ｃ，□１１□４０□ないしＣｌ８１
１３６０□及びそれらの混合物）のモノ、ジ及びトリグ
リセリド例えばグリセリルモノステアレート、グリセリ
ルジステアレート、グリセリルトリステアレート、グリ
セリルトリラウレート、医薬的に適合性の１価又は多価
アルコール及びポリグリコール例エバクリコリン、マン
ニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、エチ
ルアルコール、ジエチレングリコール、トリエチレング
リコール、エチレングリコール、プロピレングリコール
、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４
００、及び他のポリエチレングリコール、及びそれらア
ルコール及びポリグリコールのｍＮ一体、飽和及び不飽
和脂肪酸（炭素原子２〜２２個、特には１０〜１８個）
と、１価の脂肪族アルコール（炭素原子１〜２０個のア
ルカノール）又は多価アルコール例えばグリコール、グ
リセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトー
ル、ソルビトール、マンニトール、エチルアルコール、
ブチルアルコール、オクタデシルアルコール等とのエス
テル例えばステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリ
セリル、ジステアリン酸グリコール、ジラウリル＆グリ
コール、ジ酢酸グリコール、モノアセチン、トリアセチ
ン、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸エチレングリ
コール、エーテル化された多価アルコールのエステル、
安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ＣＩ−％−Ｃ
Ｉ２アルコールのポリグリコールエーテル、ジメチルア
セトアミン、ラクタミド、ラクテート例えば乳酸エチル
、炭酸エチル、シリコン（特に中間粘度ジメチルポリシ
ロキサン）、炭酸マグネシウム等である。

その他の添加剤、及び組成物の調製方法は文献例えば米
国特許筒４．５９８．０９１号明細書に記載されている
。

本発明の組成物は弐Ｎ）のシアニン化合物を治療上有効
な量で含有する。

後述する動物モデルから得た結果に基ずくと、ヒトの治
療に関して、活性シアニン成分の投与量は、ＩＶ注入に
おいて、３週間毎に５０〜１００■／イ、２日〜６日間
の１日当り０．５〜１曙／ｋｇ、あるいは３日間又は６
週間に週１回当りで１日当り２０〜３０■／イであるも
のと推定される。ここで、ｒ　／　ｍ　Ｊとは、常法ど
おり、患者の体の表面積を意味する。この推定は、Ｇｏ
ｏｄｍａｎ　＆　Ｇｉｌｍａｎのｒ　ＴｈｅＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ　Ｊ　　（第６版）第１６７５〜１７３
７頁にューヨーク州のＭａｃＭｉ　ｌｌａｎＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　１９８０年）に記載の
技術によって行った。

〔作　用〕

前記のとおり、本発明の利点の１つは、前記のシアニン
類が正常細胞ではなく癌細胞を選択的に攻撃することで
ある。発明の実施にとって機　の知識は本質的なもので
はないが、癌細胞のミトコンドリア中の酸素消費の優先
的な阻害を通じて起きるものと考えられる。この選択性
は、通常の様式で実施される結腸性（ｃｏｌｏｎｏｇｅ
ｎｉｃ）インビトロ研究で更に示される。すなわち、Ｃ
Ｘ−１（ヒト結腸癌）及びＣＶ−１（正常なサルの上皮
細胞）の細胞培養体を通常の方法で調製し各種の濃度で
処理し、細胞コロニー形成５０％を阻害する色素濃度を
ＩＣ，。とする。このＩＣ，。値をＣＸ−１系列及びｃ
ｖ−ｉ系列の両者と比較する。すなわち、ＣＶ−１の値
をＣＸ−１の値で除算する。その値がｃｖ−ｉについて
はｌＯｎ／ｒｒＪで、ＣＸ−１については１１１ｇ／ｒ
ｄである場合には、サルの上皮細胞と比較して結腸癌細
胞の殺滅に、前記色素が１０倍有効である。これを、選
択性“Ｓ”が１０であると表現する。すなわち、正常細
胞の５０％を阻害するためには、癌細胞の５０％を阻害
する濃度の１０倍の医薬が必要とされ、これはその医薬
が癌細胞を選択的に殺滅することを示唆している。

製造した本発明の４種のシアニンを実験室の正常光線条
件下で試験して得た選択性の値及びＣＸ−１値を、比較
目的の第５番目のシアニンと共に以下の表Ｉに示す。

田下金白 〔実施例〕 以下の実施例において、「ヌードマウスプロトコル」と
は、無胸腺（ａｔｈｙｍｉｃ）マウスに移植した通常の
異種移植片ヒト癌細胞又は黒色腫細胞を意味する。ヒト
の癌に対する有効性がヌードマウス−ヒト異種移植モデ
ルにおける試験で推定されることは確立している。これ
は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ、　Ｖｏｌ
、７４．　ｔ’ｈ４、８９９〜９０３頁特に８８９頁（
１９８５年４月）に記載されている。

動物モデル研究で試験されたシアニンは以下のとおりで
ある。

以下余白 ス一一二 凹み」 別ユニ」ノヌードマウスを用いるＬＯＸ黒色腫試験 無胸腺マウスの腹膜腔中に接種した場合に急速に生長す
るヒト黒色腫細胞系列ＬＯＸを使用した。

無胸腺マウスに皮下継代接種したＮ瘍を滅菌条件下で切
除し、４ｍｌメツシュの金属グリッドを使用して単独細
胞懸濁液に変えた。次に、赤血球を、２０分間４℃で０
．１７モル塩化アンモニウムと共にインキュベートする
ことによって溶血させた。続いて、トリパンブルーで細
胞の生育能力を評価し、生育可能細胞５００万個をＤｕ
ｌｂｅｃｃｏ変性Ｅａｇｌｅｓ培地（ｏｈｇ）０．１ｍ
Ｚ中で仕上げ、−群の無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウス（
０日）に腹腔的注入した。次に、これらのマウスを無作
為に処理群と対照群とに分けた。

腹腔的注入による処理は、次の日（１日後）から開始し
た。色素Ｎ１１ｌ又は色素１１ｈ２を摂取するマウスは
、５日間は１日当り１■／ｋｇ、続いて８日目、１００
日目１２２日目１４４日目び１６６日目１、５　ｍｇ　
／　ｋｇ、そしてその後は１週間に２回２Ｎ／ｋｇであ
った。処理群及び対照群に各々１匹のマウスを使用した
。対照群は、色素！ｌｈｌで処理する群の溶液と同じ体
積の５％デキストロース溶液を与えた。

同じ実験で、以下の手順により、比較例１の色素をマウ
ス１０匹に投与した。５日間は１日当り０、２■／ｋｇ
、続いて８日目、１００日目１２２日目１４４日目び１
６６日目０．５■／ｋｇ、そしてその後は１週間に２回
、１■／ｋｇであった（この色素を低い投与量で与えた
のはその毒性のためであり、この比較例１で色素１１ｈ
ｌの投与量を用いた予備試験では、対照の５０％生存点
に到達する前にマウスが死亡してしまい、これは低い投
与量が必要であることを示すものであった）。

この実験の目的は、前記式（Ｉ）における基Ｒ＋及びＲ
２の長さの重要性を示すことになる。すなわち、比較例
１が例２と異なる点は、Ｒ１及びＲ２がエチル基ではな
くプロピル基であることである。

なお、この化合物は前記特開昭５４−１５７８３９号公
報の例３に記載のものである。

この試験結果を表Ｈに示す。Ｔ／Ｃ（％）は、処理（ｔ
ｒｅａ　Ｌｅｄ）群の平均生存年令と非処理対照（ｃｏ
ｎｔｒｏｌ）群の平均生存年令との比である。

表−エ 例　　　　　　　　色素ＩＶｈＴ／Ｃ Ｉ　　　　　　　　１　　　　　　２０５％２　　　　
　　　２　　　　　　１７６％３　　　　　　　３　　
　　　　１６８％４　　　　　　　４　　　　　　１６
６％比較例１　　　　５　　　　　　１２８％例１及び
例２の結果を第１図及び第２図に、そして比較例１の結
果を第３図に示す。第１図〜第８図において、「生存％
」とは、問題の日に依然として生存している全群（処理
群“Ｔ”又は対照群“Ｃ”）の百分率である。Ｔ／Ｃの
計算には、統計的に意味のある点であるので５０％デー
タ点を選んだ〕。１４５％を越えるＴ／Ｃ値はいずれも
、生存率の上昇又は腫瘍抑制の上昇であるものと当業者
が一般に考えるものである。従って、例１〜４はすべて
黒色腫処理に成功していることを示している。しかしな
がら、比較例１は、式（１）の構造におけるＲ３及びＲ
２がエチル基又はメチル基ではなくてプロピル基である
ことにより、成功ではなかった。この理由を充分に理解
することはできないが、Ｒ１及びＲ２が長すぎる場合に
起きる立体特異的効果に部分的には原因があるものと考
えられる。

、ＬＬ二」−二ヌードマウスプロトコルを用いる卵巣癌
試験 色素Ｎ［１１及び隘２の試験を繰返すが、但し、被処理
癌が０ＶＣＡＲ−３であり、これのヒト卵巣癌細胞系列
１千万個を無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスにＩＰ注入し
た。例５においては、１０匹のマウスに癌注入した翌日
から、ＩＰ注入による色素１の摂取を開始した。４日間
は毎分１．５■／ｋｇｚＶｔいて７日目、１０日目、１
３日目、１６日目、１９日目、及び２１日目に２　ｒｙ
ｇ　／　ｋｇ、そしてその後は１週間に２回、２■／　
ｋｇとした。前記のような癌注入を行ったマウス１０匹
を対照群として選び、処理群の体積と同じ５％のデキス
トロースを与えた。

例６においては、１０匹のマウスに癌注入した翌日から
ＩＰ注入による色素陽２の摂取を開始した。４日間は毎
日１．５■／ｋｇ、続いて７日目、１０日目、１３日目
、１６日目、１９日目及び２１日目は２■／　ｋｇ、そ
してその後は１週間に２回、２■／　ｋｇであった。例
５と同じ対照群を用いた。比較例２においては、比較例
１の試験を繰返したが、この場合は、卵巣癌異種移植片
に対して行った。色素の投与を、４日間は毎分０．２■
／　ｋｇ、続いて７日目、１０日目、１３日目、１６日
目、１９日目及び２１日目には０．５■／ｋｇ、そして
その後は１週間に２回、０．５■／ｋｇで行った。

結果を表■並びに第４図及び第５図に示す。

５　　　　　　　１　　　　　　２３８％６　　　　　
　　２　　　　　　１５７％比較例２　　　　５　　　
　　１３８％ｌ二１：腹腔内投与シアニン色素を用いる
マウス膀胱癌の治療 ＭＢ４９腫瘍細胞（すなわち、発癌性７．１２−ジメチ
ルベンゾ（ａ）アントラセンで誘発させたマウス癌細胞
）を正常な雄のＢＤＰＩマウスに腹腔内注入した（０日
のマウス当り２Ｘ１０’）。シアニン色素ｍｌ又はＮ１
１２を以下の手順で投与した。１日目は０．２　ｅｒｇ
ｌ　ｋｇ、　２日目は０．４ｔｒｇ１ｋｇ、３日目は０
．８■／ｋｇ、４日目は１．２■／ｋｇ、そして８日目
、１２日目、１６日目、２０日目、２４日目は１．５■
／ｋｇであった。その後の注入は行わなかった。

色素隘５については、１日目は０．１　ｍｇ／　ｋｇ、
　２日目は０．２■／ｋｇ、３日目は０．３■／ｋｇ％
４日目は０．４■、／　ｋｇ　、そして８日目、１２日
目、１６日目、２０日目、２４日目は０．５■／ｋｇで
あった。その後の注入は行わなかった。対照用のマウス
１０匹は、色素隘１で処理したものと同様に、同体積の
５％デキストロースで処理した。生存率は前記の例と同
様にして計算した。結果を表■に示す。

去−一■ ７　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　２５０％
８　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　１９０％
比較例３　　　　５　　　　　　１１３％これらの例に
ついては第６図〜第８図に各々示した。処理した他の癌
の場合と同様に、色素陽５（色素隘ｌ及び隘２と類似だ
が、プロピル基をもつ）は成功しなかった。

比較Ｍ 以下のシアニン類は、前記のインビトロ試験における選
択性“Ｓ”値が６０未満であるので、許容できないもの
と判断された。その−船釣な構造は以下の式で表される
。

Ｒ＋　　　　　　　　　　Ｉｈ 表■に、選択した基及び選択性“Ｓ″値を示す。

比較ｆｉ　　　−し−−又Ｌ　　Ｚ”　　　６　　　　
　　Ａ−４０Ｓ　　　　　　ベンゾ　　　　　−Ｃ１１
−Ｃｌ３　　　　３　　　　　Ｃ（Ｃｌｌｓ）ｚ　　　
シクロヘキサノ　　　・ＣＨ−ＣＨ８鰻　　　Ｓ　　　
　　　Ｓｅ　　　　　ベンゾｉｏ　　　　　ｓ　　　　
　　ｓ　　　　　　ベンゾ　　　　　−ＣＨ−ＣＨ★　
ＬＯＸｉ色腫に対してヌードマウス実験を行い、Ｔ／Ｃ
鯖　表１の色素Ｎα３と比較されたい。

Ｈ、ＣＩ　　　　　　　　　　　＋　　　　　　　　３
３．３１＝冨 ９０％が得られることがなかった。

〔発明の効果〕

本発明の有利な特徴は、静脈内又は腹腔的投与を用いて
哺乳動物における分化癌及び黒色腫を高い選択性を伴っ
て処理することができることである。

本発明の他の有利な点は、望ましくない副作用を最小に
しながら、前記の処理を行うことである。

本発明に更に他の利点は、従来は化学療法処理に対して
比較的免疫性であった癌である結腸癌に対して存効な抗
癌医薬が提供されることである。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、及び第４図〜第７図は、本発明の組成
物で処理したかあるいは処理しなかった動物モデルにお
ける癌の生存率をプロットしたグラフである。 第３図及び第８図は、本発明の範囲外の組成物で処理し
たかあるいは処理しなかった動物モデルにおける癌の生
存率をプロットしたグリフである。 以下余白 ％　ｉむ グ存％ 手続補正力（方式） ％式％ １、　事件の表示 昭和６３年特許願第６０６３４号 名称　ダナーファーバー　キャンサー インスティテユート ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光
虎ノ閂ビル　電話５０４−０７２１６、補正の対象 （１）明細書 （２）法人証明書 ７、補正の内容 （１１明細書の浄書（内容に変更なし）（２）別紙の通
り ８、添付書類の目録 （１）浄書明細書　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は各々独立してＯ、Ｓ又はＳ
   ｅであり、Ｚは６員炭素環原子の飽和又は芳香族縮合環
   を完成するのに必要な原子であり、Ａは＝ＣＨ−ＣＨ＝
   又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが但しＸ＿２がＯである場合にはＡは後者の基で
   あるものとし、そしてｎは０又は１であり、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２及びＲ＿３は各々独立してメチル基又はエチル基で
   あり、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立して水素原子又はハ
   ロゲン原子であり、そしてＱは医薬的に許容できるアニ
   オンである） で表されるシアニン化合物を含有することを特徴とする
   、抗癌性組成物。