CN105434330A - 盐酸普萘洛尔涂抹剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提出了盐酸普萘洛尔涂抹剂及其制备方法和用途，其中，盐酸普萘洛尔涂抹剂包含：1-8重量％的盐酸普萘洛尔；2.5-15重量％的基质；2-10重量％的透皮促渗剂；3-16重量％的保湿剂；0.02-0.2重量％的抑菌剂；以及余量的水。该盐酸普萘洛尔涂抹剂皮肤刺激性小，可直接作用于婴幼儿血管瘤溃疡处，快速促进溃疡愈合，且可同时治疗血管瘤。

Description

盐酸普萘洛尔涂抹剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及盐酸普萘洛尔涂抹剂及其制备方法和用途。

背景技术

溃疡是血管瘤最常见的并发症，发生率为5％～15％。在婴幼儿血管瘤快速增长期，浸渍、摩擦都易引起溃疡，继而引发出血、感染等，如果不能及时、有效的治疗，溃疡部位愈合后会留有难以修复的外观畸形，甚至引起脏器功能性障碍，给患儿带来极大痛苦，所以临床上趋向于在溃疡出现早期积极地治疗。目前尚没有针对婴幼儿血管瘤溃疡的特殊药物或治疗手段，主要用传统的治疗血管瘤的手段如激光、口服药物及局部给予激素等进行治疗，但上述治疗方式都不同程度的存在愈合时间长、适应症针对性差的缺点。

普萘洛尔作为一种经典的非选择性β-受体阻断剂，现已被广泛证实具有治疗婴幼儿血管瘤的功效。但目前口服普萘洛尔仍可能导致的低血压、低血糖、心动过缓等副作用。

因此，关于普萘洛尔的研究仍有待进一步提高。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出盐酸普萘洛尔涂抹剂及其制备方法和用途。其盐酸普萘洛尔涂抹剂具有促进浅表型婴幼儿血管瘤皮肤溃疡处快速愈合、皮肤刺激性小、同时治疗血管瘤的特点。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸普萘洛尔涂抹剂。根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔涂抹剂包含：1-8重量％的盐酸普萘洛尔；2.5-15重量％的基质；2-10重量％的透皮促渗剂；3-16重量％的保湿剂；0.02-0.2重量％的抑菌剂；以及余量的水。

发明人发现，将盐酸普萘洛尔制备成具有含有1-8重量％的盐酸普萘洛涂抹剂，可直接作用于婴幼儿血管瘤溃疡处，可快速促进溃疡愈合，且可同时治疗血管瘤；该盐酸普萘洛涂抹剂皮肤刺激性小，进而可有效提高婴幼儿用药的顺从性。

根据本发明的具体实施例，盐酸普萘洛尔涂抹剂还可以优选地包含：2-4重量％的盐酸普萘洛尔；5-12重量％的基质；3-6重量％的透皮促渗剂；4-8重量％的保湿剂；0.04-0.1重量％的抑菌剂；以及余量的水。发明人惊奇地发现，该盐酸普萘洛尔洛涂抹剂能够有效地促进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退效果，减少感染、降低出血风险和疤痕形成以及降低引起脏器功能性障碍的几率。

根据本发明的具体实施例，上述基质可以为选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素分别独立地与泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物。即聚乙烯吡咯烷酮与泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，或者羟丙基甲基纤维素与泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物。

在盐酸普萘洛尔涂抹剂的研究过程中，发明人发现，基质泊洛沙姆407的加入可以使涂抹剂在皮肤表面具有更好的粘附性，且易形成一层保护膜，可减少溃疡面感染的几率；壳聚糖加入后形成的组合可快速促进溃疡动物模型的愈合，另外动物试验及初步临床试验都证明本发明提供的涂抹剂不仅对浅表型溃疡性婴幼儿血管瘤有效且无刺激性。

根据本发明上述实施例盐酸普萘洛尔涂抹剂，其中包含的5-12重量％的基质可以优选有下列组分组成，0.3-1.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；4.2-8.5重量％的泊洛沙姆407；以及0.5-2重量％的壳聚糖。

发明人发现，通过将泊洛沙姆407和壳聚糖的组合物分别再与聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素按照上述配比进行组合，可以进一步提高盐酸普萘洛尔涂抹剂的粘附性和成膜性，减少溃疡面感染的几率，可快速促进溃疡动物模型的愈合。

根据本发明的具体实施例，上述透皮促渗剂可以为选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的混合物或者其中的一种。由此，可以进一步提高盐酸普萘洛尔涂抹剂透皮性，进而可以使得盐酸普萘洛尔有效地达到溃疡深处，达到提高盐酸普萘洛尔涂抹剂促进溃疡愈合并提高治疗血管瘤的效果。

根据本发明的具体实施例，上述的保湿剂为选自丙二醇、甘油、山梨醇中的至少一种，优选地，所述的保湿剂为丙二醇。由此可以进一步提高盐酸普萘洛尔涂抹剂的用药顺从性，并其有效提高其促进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退效果。

根据本发明的具体实施例，所述的抑菌剂为选自山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲酸钠中的至少一种，优选地，所述的抑菌剂为山梨酸。由此可以进一步提高盐酸普萘洛尔涂抹剂的稳定性和用药安全性，提高其促进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退效果。

根据本发明的第二方面，本发明还提出了一种制备前面实施例所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂的方法。根据本发明的实施例的制备盐酸普萘洛尔涂抹剂的方法包括：将盐酸普萘洛尔、抑菌剂和水混合后进行加热，以便得到溶解液；向所述溶解液中加入基质并搅拌至溶胀，以便得到第一混合物；将透皮促渗剂和保湿剂混合，以便得到第二混合物；将所述第二混合物与所述第一混合物混合后进行搅拌，以便获得所述盐酸普萘洛尔涂抹剂。

由此，通过上述方法可以有效地制备得到盐酸普萘洛尔涂抹剂，该盐酸普萘洛尔涂抹剂对进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退具有显著地效果，且该盐酸普萘洛尔涂抹剂皮肤刺激性小，可直接作用与婴幼儿的溃疡患处，提高了婴幼儿用药顺从性。

根据本发明的具体实施例，该制备盐酸普萘洛尔涂抹剂的方法可以包括：称取盐酸普萘洛尔和抑菌剂并加入加适量水，水浴加热使溶解完全后再加入基质，机械搅拌使基质完全溶胀；另称取透皮促渗剂和保湿剂，搅拌使完全互溶后加至溶有盐酸普萘洛尔的基质中，混合后用机械搅拌均匀即得到盐酸普萘洛尔涂抹剂。

发明人发现，通过采用本发明的实施例的制备方法所得到的盐酸普萘洛尔涂抹剂稀具有良好的透皮性、稳定性且载药浓度适中，对皮肤刺激性小，使用方便等优点，尤其对进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退具有显著地效果。

根据本发明的第三方面，本发明提出了前面实施例所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂促进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退中的用途。换句话说，本发明提出了根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔涂抹剂在制备药物中的用途，所述药物用于促进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退。

根据本发明的实施例，本发明的技术方案具有如下优点：

1、根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔涂抹剂可在血管瘤溃疡部位形成保护膜，减少溃疡面感染的几率。

2、根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔涂抹剂可促进血管瘤溃疡部位愈合，减少出血风险，降低因为溃疡时间过长形成难以修复疤痕的几率。

3、根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔涂抹剂可有效的治疗溃疡性质的浅表型婴幼儿血管瘤，且无皮肤刺激性。

附图说明

图1根据本发明的实施例1和实施例3制备得到的样品治疗动物血管瘤模型效果图，1、2为未治疗的瘤体照片，a、b为治疗14天后瘤体照片。

图2根据本发明的实施例2样品治疗位于腿部内侧的浅表型婴幼儿血管瘤溃疡的效果图，a为治疗前照片，b为治疗20天后照片。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，这些实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

实施例1

称取1g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水，用水浴加热使完全溶解后加入再加入0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.7g泊洛沙姆407、0.5g壳聚糖，机械搅拌使完全溶胀；另取2g肉豆蔻酸异丙酯和4g丙二醇，搅拌使完全互溶后加至溶有盐酸普萘洛尔的基质中，搅拌均匀得盐酸普萘洛尔涂抹剂。

实施例2

称取3g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水，用水浴加热使完全溶解后加入再加入1.0g聚乙烯吡咯烷酮、5.0g泊洛沙姆407、1.0g壳聚糖，机械搅拌使完全溶胀；另取4g肉豆蔻酸异丙酯和6g丙二醇，搅拌使完全互溶后加至溶有盐酸普萘洛尔的基质中，搅拌均匀得盐酸普萘洛尔涂抹剂。

实施例3

称取8g盐酸普萘洛尔和0.04g山梨酸加适量水，用水浴加热使完全溶解后加入再加入1.5g聚乙烯吡咯烷酮、8.5g泊洛沙姆407、2.0g壳聚糖，机械搅拌使完全溶胀；另取5g棕榈酸异丙酯和8g甘油，搅拌使完全互溶后加至溶有盐酸普萘洛尔的基质中，搅拌均匀得盐酸普萘洛尔涂抹剂。

实施例4

称取2g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水，用水浴加热使完全溶解后加入再加入1.0g羟丙基甲基纤维素、4.5g泊洛沙姆407、1.5g壳聚糖，机械搅拌使完全溶胀；另取6g肉豆蔻酸异丙酯和8g丙二醇，搅拌使完全互溶后加至溶有盐酸普萘洛尔的基质中，搅拌均匀得盐酸普萘洛尔涂抹剂。

实施例5

称取4g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水，用水浴加热使完全溶解后加入再加入1.5g羟丙基甲基纤维素、2.5g泊洛沙姆407、2.0g壳聚糖，机械搅拌使完全溶胀；另取3g棕榈酸异丙酯和4g甘油，搅拌使完全互溶后加至溶有盐酸普萘洛尔的基质中，搅拌均匀得盐酸普萘洛尔涂抹剂。

实施例6

动物药效试验及皮肤刺激性观察

①试验设计

试验动物分为两组，每组动物2只，包括：血管瘤组，不给予任何药物；给药组，分别将实施例1制备的样品、实施例3制备的样品分别给予2只不同的老鼠。给药组动物通过血管瘤部位经皮涂抹给予同等质量的涂抹剂。

②建立血管瘤模型

取血管瘤干细胞(HemSC)约1×10⁷个混悬于100μl基质胶和培养基混合液(1：1)中，接种到6周龄裸鼠背部皮下，七日后成瘤。七日后将血管瘤组处死取瘤体。给药组按剂量设计给药，1次/日，连续给药七日，并每天观察皮肤是否出现红肿及皮疹，七日后处死裸鼠，取出血管瘤瘤体。

③血管瘤体外观检查

肉眼观察血管瘤组瘤体是否有丰富的血管，给药组瘤体的血管是否萎缩或消失。

试验结果表明：①给药过程中，给药组未发现动物皮肤红肿及皮疹等现象，表面本发明无皮肤刺激性。②血管瘤组瘤体外观呈鲜红色，瘤体表面有丰富的毛细血管；给予本发明制备样品的给药组瘤体外观观察不到鲜红色毛细血管，瘤体表面也观察不到毛细血管(血管瘤组及给药组瘤体外观见附图1)，表明本发明提供的样品可有效的抑制血管瘤的生长并诱导血管瘤消失。

实施例7

皮肤创伤溃疡愈合动物试验

①试验设计

健康昆明种雄性小鼠10只，体重20～25g，分为两组，对照组和给药组，每组5只小鼠，给药组将施例1制备的样品、实施例2制备的样品、实施例3制备的样品、实施例4制备的样品、实施例5制备的样品分别给予5只不同的小鼠，在创伤部位涂抹同等质量的涂抹剂。对照组不给予任何药物。

②建立皮肤创伤溃疡模型

在两组小鼠背部左侧用手术刀片分别切取大小约2×2cm²的皮肤，造成创伤模型，备用。于模型造好后次日开始试验，对照组不给予任何药物，给药组按剂量设计给药，2次/日，连续给药十日。

③评价指标

于试验开始10天后记录两组动物的溃疡面积，并在11天后将小鼠处死，切取部分溃疡处组织，进行组织学检查，按炎症细胞的浸润程度分为0、1、2、3四级，0表示无炎症细胞浸润，1表示轻度炎症细胞浸润，2表示中度炎症细胞浸润，3表示重度炎症细胞浸润，进行统计学处理。

试验结果表明：①本发明提供的样品可有效的促进创伤溃疡模型动物溃疡处的愈合(结果见表1)，可减少血管瘤溃疡长期难以愈合而影响外观甚至是功能性器官发育的几率；样品在创伤处形成的膜层对皮肤无收敛感，未出现愈合皮肤结痂开裂的现象，可减少血管瘤溃疡处被感染的几率。②本发明提供的样品可有效的抑制炎症发生的程度(结果见表2)。炎症数据的降低从另一个方面表明本发明具有促进血管瘤溃疡处愈合及降低感染几率的双重功能。

表1小鼠创伤溃疡愈合试验结果

表2小鼠创伤溃疡组织炎症检测结果

实施例8

临床药效及安全性观察

收集经临床确诊的浅表型婴幼儿血管瘤溃疡病人5例，其中男2例，女3例，年龄5个月～3岁。将实施例2样品均匀涂于血管瘤溃疡处给予治疗。连续给药20天，观察疗效，并监测患者的血压、血糖、心率。

结果：①血管瘤溃疡处在给药后第2天左右开始愈合不再出血，血管瘤颜色由鲜红变深、并逐渐萎缩。给药10天左右溃疡处基本愈合，给药20天后浅表型血管瘤几乎全部萎缩，病患部位颜色接近恢复正常，病患部位接近痊愈，见图2。②在给药期间未观察到给药部位红肿或破皮现象，也未监测到口服普萘洛尔患者常见的血压、血糖、心率异常现象。表明本发明具有良好的安全性。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，包含：

1-8重量％的盐酸普萘洛尔；

2.5-15重量％的基质；

2-10重量％的透皮促渗剂；

3-16重量％的保湿剂；

0.02-0.2重量％的抑菌剂；以及

余量的水。

2.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，包含：

2-4重量％的盐酸普萘洛尔；

5-12重量％的基质；

3-6重量％的透皮促渗剂；

4-8重量％的保湿剂；

0.04-0.1重量％的抑菌剂；以及

余量的水。

3.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，所述基质为选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素分别独立地与泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物。

4.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，所述透皮促渗剂为选自肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯。

5.据权利要求2所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，所述5-12重量％的基质包含：

0.3-1.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；

4.2-8.5重量％的泊洛沙姆407；以及

0.5-2重量％的壳聚糖。

6.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，所述的保湿剂为选自丙二醇、甘油、山梨醇中的至少一种，优选地，所述的保湿剂为丙二醇。

7.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂，其特征在于，所述的抑菌剂为选自山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲酸钠中的至少一种，优选地，所述的抑菌剂为山梨酸。

8.一种制备权利要求1-7任一项所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂的制备方法，其特征在于，包括：

将盐酸普萘洛尔、抑菌剂和水混合后进行加热，以便得到溶解液；

向所述溶解液中加入基质并搅拌至溶胀，以便得到第一混合物；

将透皮促渗剂和保湿剂混合，以便得到第二混合物；

将所述第二混合物与所述第一混合物混合后进行搅拌，以便获得所述盐酸普萘洛尔涂抹剂。

9.权利要求1-7任一项所述的盐酸普萘洛尔涂抹剂在制备药物中的用途，所述药物用于促进浅表型婴幼儿血管瘤溃疡部位的愈合及血管瘤消退。