KR20210105343A - 폐동맥 고혈압 및 관련 폐동맥 고혈압의 치료 방법 - Google Patents
폐동맥 고혈압 및 관련 폐동맥 고혈압의 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210105343A KR20210105343A KR1020217016464A KR20217016464A KR20210105343A KR 20210105343 A KR20210105343 A KR 20210105343A KR 1020217016464 A KR1020217016464 A KR 1020217016464A KR 20217016464 A KR20217016464 A KR 20217016464A KR 20210105343 A KR20210105343 A KR 20210105343A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- diazaspiro
- decane
- Prior art date
Links
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 claims 1
- 101000830742 Homo sapiens Tryptophan 5-hydroxylase 1 Proteins 0.000 abstract description 20
- 102100024971 Tryptophan 5-hydroxylase 1 Human genes 0.000 abstract description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 which is a cofactor Chemical compound 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- PPDNGMUGVMESGE-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(4-ethynylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C#C)C=C1 PPDNGMUGVMESGE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 229940127410 Tryptophan Hydroxylase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopteridin-4-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 2
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000892398 Homo sapiens Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 101000851865 Homo sapiens Tryptophan 5-hydroxylase 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 102100036474 Tryptophan 5-hydroxylase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000632 Aromatic amino acid hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108050008079 Aromatic amino acid hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- HLGAUGMSEMYPBW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1C1=NC=NC=N1 Chemical class C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1C1=NC=NC=N1 HLGAUGMSEMYPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-BYAPIUGTSA-N L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NCC([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-BYAPIUGTSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108010069013 Phenylalanine Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000031467 Pulmonary capillary hemangiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014777 Pulmonary venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116984 Tryptophan 5 hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000885 Tryptophan 5-monooxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004271 Tryptophan 5-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N cropodine Natural products CC1C(=O)OC2CCN3CCC(COC(=O)C(C)(O)C1(C)O)C23 IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
환자의 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법이 있다. 상기 방법은 다음 중 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 전신 투여하는 단계를 포함한다: (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것의 조합. 또한 약 1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일의 치료적 유효량의 TPH1 억제제를 전신 투여하여 환자의 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법이 있다.
Description
본 개시는 환자의 폐동맥 고혈압(PAH) 및 관련 폐동맥 고혈압(APAH)의 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 개시는 환자에 대한 전신 투여를 통해 PAH/APAH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
폐동맥 고혈압(PAH)은 폐의 고혈압을 의미하는 폐 고혈압이라는 광범위한 상태의 한 형태이다. PAH에서 혈관의 압력 증가는 폐의 소동맥 막힘 및/또는 협착 또는 좁아짐으로 인해 초래되며 이는 폐 전체에 혈류 저항을 증가시킨다. 시간이 지남에 따라 증가된 혈압은 심장을 손상시킬 수 있다. 폐동맥 고혈압은 그 원인을 알 수 없는 경우가 많다. 또 다른 원인으로는 약물과의 연관성, HIV 감염 및 결합조직/자가면역 질환(예: 피부경화증)이 있다.
PAH 유형에는 관련 폐동맥 고혈압(APAH)이 있다. APAH는 다른 의학적 상태와 연관된 PAH가 될 수 있는데, 이와 같은 의학적 상태에는 (1) 피부경화증 또는 루푸스 같은 자가면역질환 등의 콜라겐 혈관 질환(또는 결합조직 질환), (2) 선천성 심장 및 폐 질환, (3) 문맥 고혈압(예: 간 질환이 원인인 고혈압), (4) HIV 감염, (5) 약물(예: 식욕억제제, 코카인 및 암페타민), (6) 갑상선 장애, 글루코겐 저장 질환, 고쉐병, 유전성출혈모세혈관확장증, 이상혈색소증, 골수증식증 및 비장절제술 등이 있다. 또한 APAH는 폐정맥 폐색질환(PVOD) 및 폐모세혈관종증 등 폐 정맥 및/또는 모세혈관이 비정상적으로 좁아지는 상태와 관련된 PAH의 한 유형이 될 수도 있다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 신경세포, 평활근 및 기타 세포 유형에 작용하여 중추 및 말초 기능을 조절하는 신경전달물질이다. 5-HT는 폐 및 심장 질환을 포함하여 다수의 생리적, 심리적 과정을 통제 및 조절하는 데 관여한다. 5-HT와 폐 질환간의 관계를 공개한 문헌으로는 British Journal of Pharmacology 141, 1285-93 (2004), "The Role of Circulating Serotonin in the Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease" 및 PloS One 7, e31617 (2012), "Role of Serotonin in the Pathogenesis of Acute and Chronic Pulmonary Hypertension"이 있다.
5-HT 생합성의 속도 제한 단계는 이산소에 의한 트립토판의 가수분해로 이 과정은 보조인자, (6R)-L-에리스로-5,6,7,8-테트라하이드로바이오프테린((6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin, BH4) 존재하에 트립토판 하이드록실레이스(TPH; EC 1.14.16.4)에 의해 촉매화된다. 그 결과 산화된 산물, 5-하이드록시 트립토판(5 -hydroxy tryptophan, 5-HTT)은 이어서 방향족 아미노산 디카르복실라아제(AAAD; EC 4.1.1.28)에 의해 탈카르복실화되어 5-HT를 생성한다. 페닐알라닌 하이드록실레이스(PheOH), 티록신 하이드록실레이스(TH)와 함께 TPH는 프테린 의존성 방향족 아미노산 하이드록실레이스군에 속한다.
TPH의 경우 척추동물의 두 가지 동형단백질 TPH1과 TPH2가 동정된 바 있다. TPH1은 위장관 내에 있는 장 크롬친화성(EC) 세포와 같이 주로 송과샘과 비신경 조직에서 발현된다. TPH2(뇌에서 우세한 형태)는 배측 솔기 또는 근층간 신경총 세포와 같이 신경 세포에서만 발현된다. 5-HT 생합성에 관여하는 말초 및 중추 신경계가 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없는 5-HT와 함께 동정되었다. 따라서 5-HT의 약리학적 효과는 말초의 TPH, 주로 장의 TPH1에 영향을 미치는 물질에 의해 조절할 수 있다.
WO 2015/035113 및 미국 특허 번호. 9,199,994에서 TPH 억제제로서 작용하는 스피로시클릭 화합물을 공개했는데 이는 폐동맥 고혈압(PAH)와 연관 폐동맥 고혈압(APAH)의 심혈관 질환을 포함하여 말초 세로토닌과 연관된 다양한 질환과 장애의 치료에 유용하다.
그러나 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 필요하다. PAH/APAH의 영향을 조절 또는 개선하는 데 효과가 있는 약학적 화합물 또는 조성물을 전신 투여하여 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 추가로 필요하다. TPH1 억제제를 포함하는 약학적 화합물 또는 조성물로 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법도 추가로 필요하다.
개시의 개요
본 개시에 따르면, 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 갖는다. 상기 화합물의 치료적 유효양은 약 10mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일이다.
본 개시에 따르면, 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 갖는다. 상기 화합물의 치료적 유효량은 약 10mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일이다.
본 개시에 따르면, 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 갖는다. 상기 화합물의 치료적 유효량은 약 10mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일이다.
본 개시에 따르면, PAH/APAH를 치료하기 위한 화합물의 치료적 유효량의 용도가 제공된다. 이 화합물은 (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되다. 상기 화합물의 치료적 유효량은 약 10mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일이다.
본 개시에 따르면, 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 갖는다.
본 개시에 따르면, 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 약 1 mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일의 TPH1 억제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 갖는다.
본 개시의 구현예들은 다음 도면들을 참조로 하여 본원에 설명된다.
도 1은 본 개시에 따른 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트의 결정형 화합물의 XRPD 플롯이다(결정형 형태 3).
도 2는 도 1과 다른 다형성 형태의 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트의 결정형 화합물의 XRPD 플롯이다(결정형 형태 1).
도 1은 본 개시에 따른 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트의 결정형 화합물의 XRPD 플롯이다(결정형 형태 3).
도 2는 도 1과 다른 다형성 형태의 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트의 결정형 화합물의 XRPD 플롯이다(결정형 형태 1).
폐동맥 고혈압(PAH) 및 관련 폐동맥 고혈압(APAH)은 두 스피로시클릭 화합물 중 하나 또는 둘 다 투여함으로써 치료한다. 어떠한 이론에 얽매이지 않고 이 두 스피로시클릭 화합물은 각각 5-HT의 형성을 억제하는 작용을 하여 PAH/APAH의 영향을 줄이거나 개선한다.
유용한 스피로시클릭 화합물은 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트이다(본원에서 "RVT-1201"라고도 언급됨). 이 화합물은 다음의 화학식을 갖는다.
위에 언급한 화합물은 무정형이든, 결정형이든 PAH/APAH를 예방 또는 치료하는 데 사용할 수 있다. 두 가지 다른 다형체 결정형은 도 1(형태 3)과 도 2(형태 1), 표 1과 표 2(형태 3) 및 표 3과 4(형태 1)에 나와 있는 x선 분말 회절 패턴으로 동정된다. 결정형 형태 3 다형체는 결정형 형태 1 다형체에 비해 특히 95℃ 미만의 온도에서 상당히 우수한 안정성과 수명을 나타내기에 바람직할 수 있다.
[표 1]
RVT-1201 화합물, 결정형 형태 3에 대한 X선 분말 회절 패턴에서 관찰된 피크
[표 2]
RVT-1201 화합물, 결정형 형태 3에 대한 X선 분말 회절 패턴에서 두드러지게 관찰된 피크
다른 측면에서, 형태 3 결정형 다형체는 19.05 ± 0.20(°2θ)에서 특징적인 XRPD 피크가 나타난다.
형태 1 결정형 화합물은 아래 표 3에 나와 있는 XRPD(X선 분말 회절) 패턴을 나타낸다.
[표 3]
RVT-1201 화합물, 결정형 형태 1에 대한 X선 분말 회절 패턴에서 관찰된 피크
또 다른 측면에서, 형태 1 결정형 화합물은 아래 표 4에 나와있는 두드러진 XRPD 피크를 나타낸다.
[표 4]
화합물 RVT-1201, 결정형 형태 1에 대한 X선 분말 회절 패턴에서 두드러지게 관찰된 피크
무정형 RVT-1201 화합물은 미국 특허 번호. 9,199,994(WO2015/054202에 해당됨)의 예시 63i에 나와있는 방법에 의해 제조되었으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 그 후, 무정형은 C4~C10 알코올, C4~C10 알킬 아세테이트 및 에스터와 같은 유기용매로 추출하여 결정형으로 전환될 수 있다. 유용한 알코올에는 펜탄, 헥산 및 헵탄이 포함된다. 유용한 에테르는 3차 부틸 에테르(MTBE)이다. 예시에 따라 결정형 형태 1은 이소프로판올, 에탄올, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 물, 상기 물질의 혼합물로 추출하여 제조할 수 있는 반면 결정형 형태 3은 MTBE 및/또는 헵탄으로 추출하여 제조할 수 있다. 결정형 형태 1과 3은 2018년 11월 14일 출원된 미국 가출원 번호. 62/767,171에 제시된 추출 기술로 제조할 수 있는데 이는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
또 다른 유용한 스피로시클릭 화합물은 다음 화학식의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산(본원에서 "KAR5417"로도 언급됨)이다:
KAR5417 화합물의 무정형은 미국 특허 번호 9,199,994의 예시 34c에 제시된 방법으로 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용되는"이라는 구절은 본원에서 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 언급하기 위해 사용되는데 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 합리적인 혜택/위험비에 부합되어 사람과 동물 조직에 직접 접촉하여 사용하기에 적절하다는 의미이다.
마우스에서 TPH1을 억제하는 무정형 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트의 효능은 미국 특허 번호. 9,199,994에서 예시 63i과 표 27에서 생물학적 분석을 통해 입증되었다.
본원에서 사용된 것처럼 "환자"라는 용어는 포유류, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람을 포함하는 임의의 동물을 상호교환적으로 지칭한다. 사람에는 성인과 유아를 포함한 아동 등 모든 연령대의 사람이 포함된다.
본원에서 사용된 것처럼 "치료적 유효량"이라는 구절은 조직, 시스템, 동물, 개인, 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하며 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 활성 화합물 또는 약물의 용량을 나타낸다.
본원에서 사용된 것처럼 "치료"라는 용어는 1) 질병을 억제하는 것, 예를 들면 질병의 병인 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 질환 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병인 및/또는 증상의 추가 진전을 멈추는 것) 또는 2) 질병을 개선하는 것, 예를 들면 질병의 병인 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병인 및/또는 증상을 역전시키는 것)을 나타낸다.
본원에 사용된 것처럼 "예방"이란 용어는 예를 들면 질병, 질환 또는 장애에 취약할 수 있지만 아직 질병의 병인 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개인 또는 질병, 질환 또는 장애로 이전에 고통받은 적이 있지만 치료된, 즉 질병의 병인 또는 증상이 더 이상 나타나지 않는 개인에서 위험 발생을 줄이는 것, 질병의 시작 또는 악화를 지연 또는 억제하는 것을 나타낸다.
스피로시클릭 화합물은 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 적절한 용량으로 이러한 치료가 필요한 환자(동물 또는 사람)에게 투여될 수 있다. 특정 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 요구되는 용량은 일반적으로 예를 들면 특정 화합물 또는 선택된 조성, 투여 경로, 치료 상태의 특성, 환자의 연령 및 상태, 병용 약물 또는 시행 중인 특별식 및 기타 요인에 따라 환자마다 차이가 있다. 적절한 용량은 치료하는 의사가 결정할 수 있으나 용량은 본 문서에서 정의된 매개변수 내에서 결정된다.
스피로시클릭 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 운반체가 포함된 투여량 단위 제형으로 전신에 영향을 주는 경구, 피하, 비경구, 흡입 스프레이 또는 직장으로 투여할 수 있다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥 또는 근육 주사 또는 주입 기법이 포함될 수 있다. 주사 가능한 액체에는 수성 및/또는 유기 성분이 포함될 수 있다. 치료 기간은 치료 의사가 필요하다고 생각하는 만큼 연장될 수 있다. 조성물은 필요한 만큼 자주, 예를 들어, 하루 1~4회(또는 그 이상) 투여될 수 있다. 투여는 하루 2회, 하루 3회, 하루 1회, 주 1회, 2주에 1회, 주 2회, 격주로, 월 1회 등으로 이루어질 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들면 특정 치료 효과가 이루어지면 종료될 수 있다. 그러나 어떤 경우에 치료 기간은 무한정 지속될 수 있다.
일부 구현예에서 의약조성물은 경구 투여용 고체 투여 제형으로 제조할 수 있다(예: 캡슐, 정제, 알약, 당제, 분말, 과립 등). 정제는 압축 및/또는 몰딩으로 조제할 수 있다. 압축 정제에는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 바인더, 윤활제, 유동화제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제, 분산제가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 정제 및 기타 고체 투여 제형(예: 캡슐, 알약, 분말, 과립 등이 포함되나 이에 국한되지 않음)에는 장용제 등 코팅제가 포함될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 제형에는 약학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭서 등 이에 국한되지 않는 운반체가 포함될 수 있다. 액체 운반체는 수성 및/또는 유기 성분을 가질 수 있다. 현탁액에는 1개 이상의 현탁화제가 포함될 수 있다. 액체 투여 제형에 유용한 성분의 예로는 킬레이트제, 격리제, 점성화제, 점증제, 침투증강제, 용매제, 유화제, 완화제가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
비경구 투여에 적합한 의약조성물에는 하나 이상 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유제가 혼합된 스피로시클릭 화합물이 포함될 수 있다.
대안으로 조성물은 사용 직전에 멸균 주사액 또는 분산액에 재용해될 수 있는 멸균 분말 형태일 수 있다.
고체 및 액체 투여 제형은 원하는 방출 프로파일, 예를 들어, 즉시 방출, 지연 방출 및 연장 또는 지속 방출에 부합하도록 제형화 될 수 있다.
투여할 스피로시클릭 화합물의 양은 선택된 스피로시클릭 화합물, 투여 방법, 방출 프로파일 및 조성물 제형화와 같은 요소에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 PAH/APAH를 치료 또는 예방하기 위한 경구 투여 형태로 두 가지 스피로시클릭 화합물의 경우 일반적인 용량은 환자의 체중을 기준으로 약 1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일이고 보다 일반적으로 약 5mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일이 사용된다. 가장 선호되는 스피로시클릭 화합물은 결정형 형태 3의 RVT-1201이다. 개별 투여 제형은 일반적으로 약 50mg 내지 약 3000mg의 스피로시클릭 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 추가적인 양을 갖는다. 예를 들어 다른 유용한 개별 경구 투여 제형은 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 또는 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 900mg, 950mg, 1000mg, 1050mg, 1100mg, 1150mg 및 약 1200mg, 특히 1200mg의 양으로 스피로시클릭 화합물을 갖는다. 바람직한 투여량은 1200 mg이다. 50mg 내지 3000mg 사이의 다른 용량, 예를 들어 약 325mg 내지 약 475mg, 약 350mg 내지 약 500mg, 약 375mg 내지 약 525mg, 약 400mg 내지 약 550mg, 약 425mg 내지 약 575mg, 약 450mg 내지 약 600mg, 약 475mg 내지 약 625mg, 약 500mg 내지 약 650mg, 약 525mg 내지 약 675mg, 약 550mg 내지 약 700mg, 약 575mg 내지 약 725mg, 약 600mg 내지 약 750mg, 약 625mg 내지 약 775mg,약 650mg 내지 약 800mg, 약 675mg 내지 약 825mg, 약 700mg 내지 약 850mg,약 725mg 내지 약 875mg, 약 750mg 내지 약 900mg,약 775mg 내지 약 925mg,약 800mg 내지 약 950mg,약 825mg 내지 약 975mg,약 850mg 내지 약 1000mg,약 900mg 내지 약 1150mg,약 1000mg 내지 약 1150mg, 약 1100mg 내지 약 1250mg,약 1200mg 내지 약 1350mg이 가능하다.
"wt%"란 조성물 또는 제형의 총 중량에 근거한 중량 퍼센트를 의미한다.
본 개시에 따르면, 상기 설명한 투여 방법과 용량 수준에서 치료적 유효량의 TPH1 억제제를 환자에게 투여함으로써 환자의 PAH/APAH를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 또한 본 개시에 따르면 PAH 및/또는 APAH 치료에 유용한 조성물, 예를 들어, 약학 조성물 및 이러한 조성물들로 PAH 및/또는 APAH를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 TPH1 억제제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 TPH1 억제제 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg, 400mg, 410mg, 420mg, 430mg, 440mg, 450mg, 460mg, 470mg, 480mg, 490mg, 500mg, 510mg, 520mg, 530mg, 540mg, 550mg, 560mg, 570mg, 580mg, 590mg, 600mg, 610mg, 620mg, 630mg, 640 mg, 650mg, 660mg, 670mg, 680mg, 670mg, 680mg, 690mg, 700mg, 710mg, 720mg, 730mg, 740mg, 750mg, 760mg, 770mg, 780mg, 790mg, 800mg, 810mg, 820mg, 830mg, 840mg, 850mg, 860mg, 870mg, 880mg, 890mg, 900mg, 910mg, 920mg, 930mg, 940mg, 950mg, 960mg, 970mg, 980mg, 990mg, 1000mg, 1050mg, 1100mg, 1150mg, 1200mg, 1250mg, 1300mg, 1350mg 또는 1400mg, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 TPH1 억제제 약 10mg 내지 약 1000mg 및, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 설명된 스피로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유용한 TPH1 억제제이다. 다른 유용한 TPH1 억제제로는 p-클로로페닐알라닌(p-chlorophenylalanine)과 p-에티닐 페닐알라닌(p-Ethynyl phenylalanine) 등 페일알라닌 유래 TPH1 억제제를 포함한다. 다음 참조: "p-Ethynylphenylalanine: A Potent Inhibitor Of Tryptophan Hydroxylase", Journal of Neurochemistry 74, 2067-73 (2000). 기타 유용한 TPH1 억제제는 치환 3-(4-(1,3,5-트리아진-2-일)-페닐)-2-아미노프로판산(3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic acids)를 포함한다. 다음 참조: "A Tryptophan 5-hydroxylase Inhibitor, And Its Potential In Chronic Diarrhea Associated With Increased Serotonin", Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 23, 193-200 (2011), "Substituted 3-(4-(l,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic Acids As Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, 5229-32 (2009), "Modulation Of Peripheral Serotonin Levels By Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors For The Potential Treatment Of Functional Gastrointestinal Disorders" Journal of Medicinal Chemistry 51, 3684-7 (2008) 및 "Discovery And Characterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors that Selectively Inhibit Serotonin Synthesis in the Gastrointestinal Tract", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 325, 47-55 (2008)).
실시예
다음은 본 개시의 실시예들로서, 제한적인 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1: 랫트에서, 100mg/kg/일의 용량으로 경구 투여된 RVT-1201 (KAR5417 AUC0-24 15,300ng.h/ml)은 모노크로탈린 예방 모델 및 확립된 PAH에 대한 SUGEN-저산소 치료 모델 모두에서 PAH를 차단 또는 개선할 수 있다. RVT-1201(30~300mg/kg/day)은 랫트 혈청 세로토닌(-27% 내지 -96%)과 24시간 5-HIAA 소변 배출량(-45% 내지 -56%)의 용량 의존적 감소를 나타낼 수 있다. HIAA는 총 세로토닌 생합성을 반영하는 대사물질이다.
75 mg/kg/day(~65% 세로토닌 감소)가 제공된 랫트에서의 분할 투여 연구는 저하된 세로토닌 바이오마커와 상관관계가 있는 Cmax 또는 Ctrough보다 KAR5417 AUC0-24 를 입증할 수 있다. 랫트에게 매일 1회 투여하는 것이 BID 또는 TID 요법과 유사하다는 것이 입증될 수 있다.
실시예 2:
건강한 사람 시험대상자(n=~120)는 RVT-1201을 받을 수 있다. 받은 치료 응급 이상 사례가 없으면 심각하거나 용량 제한적 독성으로 간주되지 않을 것이다. 일반 식사의 경우, 단일 투여에 따른 AUC는 200 내지 1200mg 용량에 대해 비례하는 것으로 나타날 것이다.
400mg의 BID(하루 2회)에서, 5-HIAA의 변화는 연구 전체에 걸쳐 비슷할 것이다. 혈장 5-HIAA의 평균 변화는 제1일부터 제14일까지 약 -53%인 반면, 위약은 약 +26%일 수 있다. 400mg과 800mg BID 요법 사이의 KAR5417 AUC의 보간법은 사람에서 500~600mg BID가 랫트 모델에서 효능과 연관된 대상 노출을 이룰 것임을 보여줄 수 있다. 요약하자면 RVT-1201은 임상 관련 AUC를 얻기 위해 요구되는 용량 투여 시 건강한 시험대상자에서 내성이 좋을 수 있고 PAH 치료 시 세로토닌 생체 지표를 더 낮출 수 있다.
전술한 설명은 단지 본 개시를 예시하는 것임이 이해되어야 한다. 다양한 대안들과 수정들은 본 개시를 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있다. 따라서 본 개시는 첨부된 청구항들의 범위 내에서 이런 모든 대안들, 수정들 및 변경들을 포함하도록 의도된다.
Claims (18)
- 환자의 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은, (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 전신 투여하는 단계를 포함하고,
상기 치료적 유효량은 약 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 캡슐, 정제, 분말 및 과립으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 투여 형태에 의해 경구 투여되는, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 액체 형태로 경구 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하루에 1 내지 4회 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산인, 방법. - 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 실질적으로 무정형인, 방법. - 제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 실질적으로 결정형인, 방법. - 제11항에 있어서,
상기 화합물은 도 1에 상응하는 XRPD 플롯을 갖는 결정형 다형체인, 방법. - 제11항에 있어서,
상기 화합물은 표 1 또는 표 2에 상응하는 XRPD 플롯을 갖는 결정형 다형체인, 방법. - 제11항에 있어서,
상기 화합물은 19.05 ± 0.20 (°2θ)에서 특징적인 XRPD 피크를 나타내는 결정형 다형체인 방법. - 환자의 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
(i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량; 및
약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 전신 투여하는 단계를 포함하고,
상기 치료적 유효량은 약 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일인, 방법. - 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료 또는 예방하기 위한 치료적 유효량의 화합물의 용도로서,
상기 화합물은 (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 치료적 유효량은 약 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일인, 용도. - 환자의 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은 약 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일의 치료적 유효량의 THP1 억제제를 상기 환자에게 전신 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 환자의 폐동맥 고혈압 또는 관련 폐동맥 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은, (i) (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에트-옥시)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 상술된 것의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 전신 투여하는 단계를 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862768575P | 2018-11-16 | 2018-11-16 | |
| US62/768,575 | 2018-11-16 | ||
| PCT/IB2019/001224 WO2020099926A1 (en) | 2018-11-16 | 2019-11-15 | A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210105343A true KR20210105343A (ko) | 2021-08-26 |
Family
ID=69182543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217016464A KR20210105343A (ko) | 2018-11-16 | 2019-11-15 | 폐동맥 고혈압 및 관련 폐동맥 고혈압의 치료 방법 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11413287B2 (ko) |
| EP (1) | EP3880203A1 (ko) |
| JP (2) | JP2022507533A (ko) |
| KR (1) | KR20210105343A (ko) |
| CN (1) | CN113242736A (ko) |
| AU (1) | AU2019382168A1 (ko) |
| CA (1) | CA3119909A1 (ko) |
| WO (1) | WO2020099926A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020099926A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Altavant Sciences Gmbh | A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension |
| US11607413B2 (en) | 2019-01-30 | 2023-03-21 | Altavant Sciences Gmbh | Dosage regime and method for treating pulmonary arterial hypertension |
| US11576915B2 (en) | 2019-03-15 | 2023-02-14 | Altavant Sciences Gmbh | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing |
| WO2023062595A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Altavant Sciences Gmbh | Treatment of subjects having pulmonary arterial hypertension with rodatristat ethyl |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201070127A1 (ru) | 2007-07-11 | 2010-08-30 | Лексикон Фармасьютикалз , Инк. | Способы лечения легочной гипертензии, родственных заболеваний и нарушений и композиции для их осуществления |
| TW201245183A (en) * | 2010-11-05 | 2012-11-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid |
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| US9399741B2 (en) | 2013-10-09 | 2016-07-26 | Uop Llc | Methods and apparatuses for desulfurizing hydrocarbon streams |
| MX2021005559A (es) * | 2018-11-14 | 2021-09-10 | Altavant Sciences Gmbh | Compuesto espirocíclico cristalino, forma de dosificación que lo contiene, procedimiento de uso en el tratamiento de una enfermedad y procedimiento de recristalización. |
| WO2020099926A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Altavant Sciences Gmbh | A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension |
| US20200188398A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-18 | Altavant Sciences Gmbh | Method for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension |
| US20200188399A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-18 | Altavant Sciences Gmbh | Method for treating interstitial lung disease |
| US11607413B2 (en) * | 2019-01-30 | 2023-03-21 | Altavant Sciences Gmbh | Dosage regime and method for treating pulmonary arterial hypertension |
| US11576915B2 (en) * | 2019-03-15 | 2023-02-14 | Altavant Sciences Gmbh | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing |
| EP4096633A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-12-07 | Altavant Sciences GmbH | Dosages and methods for treating pulmonary arterial hypertension with rodatristat |
| US11937070B2 (en) | 2021-07-01 | 2024-03-19 | Tencent America LLC | Layered description of space of interest |
| WO2023079486A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Altavant Sciences Gmbh | Treatment of pulmonary arterial hypertension with rodatristat and ambrisentan |
-
2019
- 2019-11-15 WO PCT/IB2019/001224 patent/WO2020099926A1/en unknown
- 2019-11-15 AU AU2019382168A patent/AU2019382168A1/en active Pending
- 2019-11-15 EP EP19839404.1A patent/EP3880203A1/en not_active Withdrawn
- 2019-11-15 JP JP2021526561A patent/JP2022507533A/ja active Pending
- 2019-11-15 CN CN201980083698.9A patent/CN113242736A/zh not_active Withdrawn
- 2019-11-15 KR KR1020217016464A patent/KR20210105343A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-11-15 CA CA3119909A patent/CA3119909A1/en active Pending
- 2019-11-15 US US16/685,165 patent/US11413287B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-18 US US17/813,173 patent/US11911382B2/en active Active
-
2023
- 2023-12-25 JP JP2023217954A patent/JP2024019691A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3119909A1 (en) | 2020-05-22 |
| AU2019382168A1 (en) | 2021-06-03 |
| JP2022507533A (ja) | 2022-01-18 |
| WO2020099926A1 (en) | 2020-05-22 |
| US11413287B2 (en) | 2022-08-16 |
| US11911382B2 (en) | 2024-02-27 |
| EP3880203A1 (en) | 2021-09-22 |
| JP2024019691A (ja) | 2024-02-09 |
| CN113242736A (zh) | 2021-08-10 |
| US20230000866A1 (en) | 2023-01-05 |
| US20200155552A1 (en) | 2020-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20210105343A (ko) | 폐동맥 고혈압 및 관련 폐동맥 고혈압의 치료 방법 | |
| CN113784717A (zh) | 一种治疗肺动脉高压和相关性肺动脉高压的方法以及每日给药 | |
| JP5788527B2 (ja) | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 | |
| US20220096475A1 (en) | Method for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension | |
| KR20210137086A (ko) | 지방간 질환 및/또는 지방간염의 치료 방법 | |
| KR100404303B1 (ko) | 올티프라즈의 간섬유화 및 간경화 진행의 예방 및치료제로서의 용도 및 올티프라즈를 주성분으로 함유하는제약 조성물 | |
| JP7343478B2 (ja) | 処置の方法 | |
| JPH0152366B2 (ko) | ||
| CA3157656A1 (fr) | Utilisation de nictotinamide mononucleotide (nmn) pour la prevention et/ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide et compositions correspondantes | |
| JP6976577B2 (ja) | ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| EP0310259B1 (en) | Eperisone as a hypotensive agent | |
| RU2627610C2 (ru) | Композиция аминокислот для профилактики и лечения отравлений метанолом | |
| US10772882B2 (en) | Pulmonary hypertension preventative or therapeutic agent containing crude drug | |
| US11413273B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising unsaturated 5-membered heterocycle-containing compound | |
| BE829197A (fr) | Compositions anti-inflammatoires, leur preparation et leur utilisation | |
| JPS625923A (ja) | アレルギ−性疾患治療剤 | |
| JPH078791B2 (ja) | ジベンズ〔ｃｄ，ｆ〕インド−ルの新規用途 | |
| WO2004105753A1 (ja) | 抗うつ剤または抗うつ用飲食品 | |
| CA2714160A1 (en) | A method of administering a pde3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |