WO2004105753A1 - 抗うつ剤または抗うつ用飲食品 - Google Patents

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WO2004105753A1
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antidepressant
food
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Hiroaki Kohno
Hideaki Kusaka
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Kyowa Medex Co., Ltd.
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to an antidepressant or an antidepressant food or drink.
  • antidepressants monoamine oxidase (MAO) inhibitors, tricyclic antidepressants such as amitributyrin and imipramine, and tetracyclic antidepressants such as mianserin and maprotiline have been used.
  • Inhibitors have side effects such as liver damage, excessive stimulant effects, toxic psychiatric disorders, insomnia, orthostatic hypotension, dizziness, tinnitus, and constipation.
  • serotonin (5-HT) is involved in the antidepressant effect (Reibe of the new brain, Yuichi Osamu, edited by Norio Ogawa, World Health News Agency, .1991, etc.), 5-HT reuptake inhibition Studies have been conducted on the relationship between 5-HT receptors and antidepressant effects, and selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, satratraline, and paroxetine (hereinafter referred to as SSR I). ) has been developed as an antidepressant. However, these SSRIs are also known to have side effects such as hypotension, palpitations, dizziness, lightheadedness, drowsiness, rash, liver damage, malaise, vomiting, and nausea.
  • An object of the present invention is to provide an antidepressant or an antidepressant food or drink. 2004/007768
  • the present invention relates to the following (1) and (19).
  • R and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted alkenyl, or a substituted or unsubstituted aryl
  • R 5 is a hydrogen atom, hydroxy Or a substituted or unsubstituted lower alkoxy, xy
  • R 6 is hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted
  • R 7 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • s R 1D and R 11 are the same or A hydrogen atom or a substituted or unsubstituted
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 ⁇ R 8 , R 9 , and R 11 are as defined above, or a salt thereof.
  • R ⁇ R 8, R 9, R 1 () and R 11 is it that hydrogen atoms (2) the antidepressant food product according.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 11 are each as defined above
  • An antidepressant containing as an active ingredient is each as defined above.
  • An antidepressant comprising, as an active ingredient, 2-amino-3- [2- (hi-L-mannopyranosyl) indole-3-yl] propionic acid or a salt thereof represented by the following formula:
  • R 6 has the same meaning as described above; 2 , R 13 , R 14 and R 15 are the same or different and are substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted (Representing reel) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 6 , R 12 , R 13 , R "and R 15 have the same meanings as described above) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 6 , R 12 , 3 , R ′′ and R 15 have the same meanings as defined above
  • a salt thereof as an active ingredient
  • lower alkyl, and lower alkoxy, lower alkyl moiety of lower alkoxycarbonyl examples thereof include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, And isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • alkenyl examples include linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, methyl acryl, crotyl, 1-butenyl, 3-butenyl , 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • aryl moiety of aryl, arylsulfonyl, and aralkyloxycarbonyl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, anthryl and the like.
  • the alkylene moiety in the aralkyloxycarbonyl is a hydrogen atom from the lower alkyl. Synonymous with one child removed.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, and substituted alkenyl may be the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino, nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfo, Tri-lower alkylsilyl, lower alkoxy, aryl, substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino, substituted or unsubstituted mono or bis
  • (Aralkyloxycarbonyl) amino substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl and the like.
  • halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • the lower alkyl part of lower alkoxy, tri-lower alkylsilyl, mono- or di-lower alkylamino and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the three lower alkyl moieties of the tri-lower alkylsilyl and the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino can be the same or different, respectively, aryl and mono or bis (aralkyl carbonyloxy) amino.
  • alkylene moiety in mono or bis (aralkyloxycarbonyl) amino is the same as the lower alkyl in which one hydrogen atom has been removed, and bis (aralkyl) has the same meaning as the above aryl.
  • Two aralkyls in amino The oxycarbonyl moieties may each be the same or different.
  • Substituents in the substituted mono- or di-lower alkylamino, substituted mono- or bis (aralkyloxycarbonyl) amino and substituted lower alkoxycarbonyl may be the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino, Nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfo and the like.
  • halogen is as defined above.
  • Substituents in the substituted aryl, the substituted arylsulfonyl and the substituted aralkyloxycarbonyl are the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino, nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfo, Lower alkyl, lower alkoxy and the like.
  • halogen is as defined above, and the lower alkyl part of lower alkyl and lower alkoxy is as defined above for lower alkyl.
  • substituent in the substituted sulfamoyl include the same or different substituents, for example, substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 or 2 substitutions, substituted or unsubstituted aryl.
  • lower alkyl and aryl are each as defined above, and are substituted lower alkyl. 8
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable, for example, acetate, hydrochloride, Acid addition salts such as sulfate, nitrate, citrate, methanesulfonate, maleate, and fumarate; alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth metals such as magnesium and calcium salts Metal salts such as salts, aluminum salts, and zinc salts; ammonium salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts; and organic amide addition salts such as triethylamine salts, morpholine salts, and piperazine salts.
  • Compound (1), (la) ⁇ (lb), (11), (111), (IV) and (V), and salts thereof can be obtained, for example, by the method
  • test examples 2-amino-3- [2- (a-L-mannobiranosyl) indole-3-yl] propionic acid was used. This compound is described as Compound 1 in this specification. '' Test Example 1. Effects on reserpine-induced depression ''
  • mice Four-week-old male ddY mice were subcutaneously administered reserpine [Apobrone Injection lmg, 2 mg / kg, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.]. A group in which compound 1 (100 mg / kg) was intraperitoneally administered once a day for 2 days to this mouse, a group in which reserpine + compound 1 was administered, and a group in which only solvent was administered (reserpine + solvent administration group) were provided. Reserpine and Compound 1 were administered after being dissolved in physiological saline. Body temperature was measured 0.5, 1; 3 and 6 hours after the last dose.
  • the value indicates the average value standard error.
  • a 4-week-old male ddY mouse was subcutaneously administered reserpine [Apobrone Injection lmg, 2 mg / kg, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.].
  • reserpine [Apobrone Injection lmg, 2 mg / kg, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.].
  • a group in which compound l (100 mg / kg) was intraperitoneally administered once a day for 2 days to the mice (reserpine + compound 1 administration group) and a group to which only the solvent was administered (reserpine + solvent, administration group) were provided. .
  • Reserpine and compound 1 were administered after being dissolved in physiological saline.
  • Eyelid ptosis was scored at 0.5, 1, 3 and 6 hours after the last dose (score 1: fully open, score 2: 1/4 closed, score 3: 1/2 closed, score 4: 3/4 closed, Score 5: Completely closed eyes).
  • score 1 fully open
  • score 2 1/4 closed
  • score 3 1/2 closed
  • score 4 3/4 closed
  • Score 5 Completely closed eyes.
  • Table 2 shows the results. Reserpine administration caused most mice to become completely closed, but Compound 1 showed an effect to improve it.
  • mice Four-week-old male ddY mice were subcutaneously administered reserpine [Apobrone Injection lmg, 2 mg / kg, manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.]. A group in which compound l (100 nig / kg) was intraperitoneally administered once a day for 4 days to this mouse, a group in which reserpine + compound 1 was administered, and a group in which only solvent was administered were provided (reserpine + solvent administration group). Reserpine and Ech Compound 1 were dissolved in physiological saline and administered. After the final administration, the mice were immediately transferred to a rearing cage equipped with an infrared beam sensor (NS-AS01, Neuroscience Co., Ltd.).
  • the value indicates the average value standard error.
  • mice Three weeks old male ddY mice were fed vitamin Bl, B12, and folic acid-free diet for 8 days, and then administered compound 1 (100fflg / kg) intraperitoneally once a day for 1 day. + Compound 1 administration group) and a solvent-administered group (Vitamin deficient diet + Solvent administration group). Compound 1 was administered after being dissolved in saline. Two hours after the last administration, the mouse is placed in a plastic cylindrical water tank (diameter 18 cm, height 40 cm, water depth 15 cm, water temperature about 23 ° C), and struggle for 10 minutes, swimming, and immobility
  • the values indicate the average soil search error.
  • Test Example 3 Effect on brain amine levels.
  • Compound 1 (100 mg / kg) was intraperitoneally administered to 4-week-old male ddY mice (Compound 1 administration group), and brains were removed 30 and 60 minutes after administration, and serotonin (5-HT) in the hypothalamus and its metabolism The amount of 5-hydroxyindole-3-acetic acid (5-HIAA) was measured.
  • Compound 1 was administered after being dissolved in physiological saline. A group to which only the solvent was administered was separately provided (solvent administration group), and the amounts of 5-HT and 5-HIAA were measured in the same manner. Table 5 shows the results. Compound 1 increased the 5-HT and 5-HIAA content in mouse hypothalamus.
  • the medicament according to the present invention contains as an active ingredient a substance selected from the group consisting of compounds (1), (Ia), (lb), (11), (111), (IV) and (V) and salts thereof. It is characterized by the following.
  • the above-mentioned substance which is an active ingredient may be administered as it is, but generally, a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned substance which is an active ingredient and one or more pharmaceutical additives It is desirable to administer in the form of Such a pharmaceutical composition can be produced according to a method known or commonly used in the field of pharmacology itself.
  • the medicament according to the present invention in the form of a pharmaceutical composition may contain one or more active ingredients of another medicament.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the most effective administration route for prevention or treatment can be appropriately selected from oral administration or parenteral administration such as intravenous administration.
  • oral administration or parenteral administration such as intravenous administration.
  • preparations suitable for oral administration include, for example, tablets and the like, and examples of preparations suitable for parenteral administration include, for example, injections.
  • excipients such as lactose and mannitol
  • disintegrants such as starch, stear, lubricating agents such as magnesium
  • binders such as hydroxypropylcellulose
  • fatty acids such as esters and plasticizers such as glycerin
  • preparations suitable for parenteral administration can be prepared preferably using an aqueous medium isotonic with human blood.
  • an injection can be prepared as a solution, suspension, or dispersion together with a suitable auxiliary using an aqueous medium selected from a salt solution, a glucose solution, a mixture of saline and a glucose solution, and the like, according to a conventional method. it can.
  • a suitable auxiliary using an aqueous medium selected from a salt solution, a glucose solution, a mixture of saline and a glucose solution, and the like, according to a conventional method. it can.
  • one or more pharmaceutical additives selected from diluents, fragrances, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like are used. You can also be.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, and may vary depending on the type of the substance as the active ingredient, the administration route, the purpose of treatment or prevention, the age and weight of the patient, the nature and severity of symptoms, etc. It can be appropriately selected according to the conditions described above. For example, it is preferable to administer 0.1 to 100 mg / kg per day for adults in 3 to 4 divided doses.
  • the food or drink of the present invention is selected from the group consisting of compounds (1), (la) ⁇ (lb), (11), (111), (IV) and (V) and salts thereof in the food and drink. Except for containing the substance, it can be processed and manufactured by using a general food and drink manufacturing method.
  • the food and drink of the present invention includes, for example, fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, compression molding granulation, pulverization granulation, spray granulation, spray granulation, and the like.
  • Granulation method coating method such as pan coating, fluidized bed coating, dry coating, puff drying, swelling method such as excess steam method, form matting method, microwave heating method, extrusion by extrusion granulator or extruder etc. It can also be manufactured using a method or the like.
  • the food and drink of the present invention may be in any form, for example, powdered food, sheet food, bottled food, canned food, retort food, capsule food, evening bullet food, liquid food, drink, etc. Is also good.
  • the food or drink of the present invention can be used as a health food or a functional food having antidepressant activity.
  • the foods and drinks of the present invention include food additives generally used in foods and drinks, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickeners, antioxidants, color formers, bleaching agents, fungicides, and gum paces.
  • food additives generally used in foods and drinks, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickeners, antioxidants, color formers, bleaching agents, fungicides, and gum paces.
  • a bitter an enzyme, a brightener, an acidulant, a seasoning, an emulsifier, a strengthening agent, a manufacturing agent, a fragrance, a spice extract, and the like may be added.
  • a compound selected from the group consisting of compounds (1), (la) ⁇ (lb), (11), (111), (IV) and (V), and salts thereof The amount to be added is appropriately selected depending on the type of food or drink, the effect expected from ingestion of the food or drink, and the like.
  • the intake of the food or drink of the present invention varies depending on the form of intake, the age of the ingestor, the weight, etc., but usually one compound per adult (1), (la) ⁇ (lb), (11), As a substance selected from the group consisting of (111), (IV) and (V) and their salts, 0.1-100 mg / kg should be administered in one or several divided doses, that is, preferable.
  • Example 1 Tablet
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Example 2 Injection-An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Example 3 Soft drink Prepare a soft drink (10 bottles) with the following composition by the usual method. Prescription compound 1.200 mg
  • an antidepressant or a food or beverage for antidepressants can be provided.

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Description

明 細 書 抗うつ剤または抗うつ用飲食品 技術分野
本発明は、 抗うつ剤または抗うつ用飲食品に関する。 背景技術
抗うつ薬としては、従来からモノアミン酸化酵素（MAO)阻害薬、 アミトリブチリン、 イミプラミン等の三環系抗うつ薬、 ミアンセリン、 マプロチリン等の四環系抗うつ薬等が 用いられてきたが、 . MAO阻害薬では肝障害、 過度の興奮作用、 中毒性精神異常、 不眠、 起立性低血圧、 めまい、 耳鳴り、 便秘等の副作用を、 三璟系抗うつ薬では眠気、.全身倦怠 感、 抗コリン作用 （口褐、 便秘、 排尿障害、 頻脈、 緑内障増悪等） 、 起立性低血圧、 肝障 害、 発疹、 せん妄、 めまい、 痙攣等の副作用を、 四環系抗うつ薬では痙攣、 薬疹、 眠気、 顆粒球減少症等の副作用を示すことが問題になっている。 一方、 セロトニン （5- HT) が 抗うつ作用に関与していることが報告され （新脳のレセプ夕一、 小川紀雄編著、 世界保健 通信社、 .1991年等） 、 5-HT再取り込み阻害または 5- HT受容体と、 抗うつ作用と . の関連についての研究がなされており、 フルォキセチン、 サ一トラリン、 パロキセチン等 の選択的セロトニン再取り込み阻害剤 （selective serotonin reuptake inhibitor 以下 S SR Iと記述）が抗うつ薬として開発されている。 しかし、 これら S SR Iでも低血圧、 動悸、 めまい、 ふらつき、 眠気、 発疹、 肝障害、 倦怠感、 嘔吐、 悪心等といった副作用が 知られている。
—方、 2-ァミノ- 3- [2- (α-マンノビラノシル） インドール- 3-ィル] プロピオン酸 誘導体を用いた生体機能の検査方法が報告されている（国際公開第 99/09 1 1号）。 また、 2-ァミノ- 3- [2- ( -マンノビラノシル） インド一ル- 3-ィル] プロピオン酸誘 導体を含有する向精神薬が報告されている （特許第 3394280号） 。 発明の開示
本発明の課題は、 抗うつ剤または抗うつ用飲食品を提供することにある。 2004/007768
本発明は、 以下の （ 1 ) ( 1 9) に関する。
(1) 式 (I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R \ R3及び は、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のァリールを表し、 R5は水素原子、 ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコ,キシを表し、 R6は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のスルファモイル、 置換も しくは非置換のァリールスルホニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルま たは置換もしくは非置換のァラルキルォキシカルボニルを表し、 R7は水素原子または置換も しくは非置換の低級アルキルを表し、 、 s R1D及び R11は、 同一または異なって水素原子ま たは置換も くは非置換の低級アルキルを表す） で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有する抗うつ剤。
(2) 式 (I)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R)、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6ヽ R8、 R9、 及び R11はそれそれ前記と同義である） で表 される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
(3) R5が水素原子またはヒドロキシであり、 R8、 R9、 Rle及び R11が、 それそれ水素原子であ る上記 （1) 記載の抗うつ剤。
(4) R7、 R8、 R9、 R1Q及び R11がそれそれ水素原子である上記 （1) 記載の抗うつ剤。 (5) R5が水素原子またはヒドロキシであり、 R8、 、 R1Q及び R11が、 それそれ水素原子であ る上記 （2) 記載の抗うつ用飲食品。
(6) R\ R8、 R9、 R1()及び R11がそれそれ水素原子である上記 （2) 記載の抗うつ用飲食品。
(7) 式 （la) または （lb)
Figure imgf000005_0001
(式中、 1、 R2, 、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 及び R11は、 それそれ前記と同義である） で 表される 合物またはそめ塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
(8) 式 (la) または (lb)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R R2ヽ R3、 、 R5ヽ R6ヽ. R7ヽ R8、 R9、 R1Q及び R11は、 それそれ前記と同義である） で 表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
(9) 式 (II)
Figure imgf000005_0003
で表される 2-ァミノ- 3- [2- (ひ- D-マンノピラノシル) インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤
(10) 式 （III)
Figure imgf000006_0001
で表される 2-ァミノ- 3- [2- (ひ- L-マンノピラノシル) ィンドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
(11) 式 （II)
Figure imgf000006_0002
で表される 2-ァミノ- 3 - [2- (ひ- D-マンノビラノシル） インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
(12) 式 （III)
Figure imgf000006_0003
で表される 2-ァミノ- 3- [2- (ひ- L-マンノビラノシル） インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
(13) 式 （IV)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R6は前記と同義であり、 2、 R13、 R14及び R15は、 同一または異なって置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のァ リールを表す） で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
( 1 4 ) 式 (V)
(V)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R6、 R12、 R13、 R"及び R15は、 それぞれ前記と同義である） で表される化合物または その塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
( 1 5 ) 式 （IV)
Figure imgf000007_0003
(式中、 R6、 R12、 R13、 R14及び R15は、 それそれ前記と同義である） で表される化合物または その塩を有効成分として含有する抗ぅつ用飲食品。
( 1 6 ) 式 （V)
Figure imgf000007_0004
2004/007768
6
(式中、 R6、 R12、 3、 R"及び R15は、 それそれ前記と同義である） で表される化合物または その塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
(17) 上記 （1) 記載の式 （I)、 (7) 記載の式 （la) もしくは （lb) 、 (9) 記載の 式 （Π)、 (10) 記載の式 （III)、 (13)記載の式 （IV) または （14) 記載の式 （V)で表される化合物あるいはその塩を有効量投与することを特徴とする、 うつの予防また は治療方法。
(18) 上記 （1) 、 （3) 、 （4) 、 （7) 、 （9) 、 （10) 、 （13) および （1 4) のいずれか 1項に記載の抗うつ剤の製造のための、 式 （I) 、 (la) 、 (lb) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) もしくは （V) で表される化合物またはその塩の使用。
(19) 上記 （2) 、 （5) 、 （6) 、 （8) 、 （11) 、 （12) 、 （15) および （ 16) のいずれか 1項に記載の抗うつ用飲食品の製造のための、 式 （I) 、 (la) 、 (lb) 、 (II)、 (III) 、 (IV) もしくは （V) で表される化合物またはその塩の使用。 以下、 式 （I) 、 (la) 、 (lb) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) および (V)で表される化合物 をそれそれ化合物 （I) 、 (la) 、 (lb) 、 (II) 、 (III) 、 (IV) および (V)という。 式 (1)、 (la)ヽ (lb) 、 （IV)および, (V)の各基の定義において、 以下の例示が挙げられる 低級アルキル、 及び ¾級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分と しては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルが挙げられ、 より具体的には メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチ ル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられる。
アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜 6のアルケニルが挙げられ、 より具体的にはビニル、 ァリル、 1-プロぺニル、 メ夕クリル、 クロチル、 1-ブテニル、 3-ブテニル、 2-ペンテニル、 4-ペンテニル、 2-へキセニル、 5-へキセニル等が挙げら れる。
ァリール、 及びァリールスルホニル、 ァラルキルォキシ力ルポ二ルのァリール部分とし ては、例えば炭素数 6〜14のァリールが挙げられ、 より具体的にほフヱニル、ナフチル、 アントリル等が挙げられる。
ァラルキルォキシカルボニルにおけるアルキレン部分は、 前記低級アルキルから水素原 子を一つ除いたものと同義である。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルコキシカルボニル、 及び置換ァ ルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3のハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 スルホ、 トリ低級アルキルシ リル、 低級アルコキシ、 ァリール、 置換もしくは非置換のモノまたはジ低級アルキルアミ ノ、 置換もしくは非置換のモノまたはビス
(ァラルキルォキシカルボニル） ァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二 ル等が挙げられる。 ここでハロゲンはフヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を表し、 低級 アルコキシ、 トリ低級アルキルシリル、 モノまたはジ低級アルキルアミノ及び低級アルコ キシカルボニルの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 トリ低級アルキ ルシリルの 3つの低級アルキル部分及びジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分 はそれそれ、 同一であっても異なっていてもよく、 ァリール及びモノまたはビス （ァラル キルォキシカルボニル) ァミノにおけるァリール部分は前記ァリールと同義であり、 モノ またはビス （ァラルキルォキシカルボニル） ァミノにおけるアルキレン部分は前記低級ァ ルキルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、 ビス （ァラルキルォキシカルボニル ) ァミノにおける 2つのァラルキルォキシカルボニル部分はそれそれ、 同一であっても異 なっていてもよい。 また置換モノまたはジ低級アルキルァミノ、 置換モノまたはビス （ァ ラルキルォキシカルボニル） ァミノ及び置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基と しては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 ヒドロ キシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 スルホ等が挙げられる。 ここでハロゲンは前記と同義 である。
置換ァリール、 置換ァリ一ルスルホニル及び置換ァラルキルォキシカルポニルにおける 置換基としては、 同一または異なって、例えば置換数 1〜 3のハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 スルホ、 低級アルキル、 低級アルコキシ等が挙 げられる。 ここでハロゲンは前記と同義であり、 低級アルキル及び低級アルコキシの低級 アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。
置換スルファモイルにおける置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1ま たは 2の、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール等が挙げ られる。 ここで低級アルキル及ぴァリールは、 それそれ前記と同義であり、 置換低級アル 8
キルにおける置換基及び置換ァリ一ルにおける置換基は、 それそれ前記と同義である。 化合物（1)、 (la)ヽ (lb) (Π)、 (ΙΠ)ヽ (IV)または (V)の塩としては、 薬理学的に許容 される塩が好ましく、 例えば酢酸塩、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 クェン酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩等の酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアル カリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 ， 亜鉛塩等の金属塩、 アンモニゥム塩、 テトラメチルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩、 トリェチルァミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩等の有機ァミン付加塩等が挙げられる。 化合物（1)、 (la)ヽ (lb) 、 （11)、 （111)、 （IV)および (V)、 ならびにこれらの塩は、 例え ば WO99/09411に記載の方法等により得ることができる。
次に、 化合物（1)、 (la)ヽ (lb) 、 （11)、 (111)、 (IV)または (V)の薬理作用について試験 例により具体的に説明する。 なお試験化合物としては、 2-ァミノ- 3- [2- (a- L-マン ノビラノシル） インドール- 3-ィル]プロピオン酸を用いた。本化合物を本明細書中では化 合物 1と記載する。 ' 試験例 1. レセルピン誘発うつ行動に対する作用 '
1) 体温に対する作用
4週令の雄性 ddYマウスにレセルピン [第一製薬 （株） 製、 アポブロン注 lmg、 2mg/kg] を皮下投与した。 このマウスに化合物 1 (100mg/kg)を 1日 1回、 2日間腹腔内投与した群 と （レセルピン +化合物 1投与群） 、 溶媒のみ投与した群とを設けた （レセルピン +溶媒 投与群） 。 なおレセルピンおよび化合物 1は生理食塩水に溶解して投与した。 最終投与の 0.5、 1； 3および 6時間後に体温を測定した。
別途、 レセルピンを投与しない溶媒投与群を設けた。 結果を表 1に示す。 レセルピン投 与により有意な体温低下が認められたが、 化合物 1はレセルピン投与マウスの体温を有意 に上昇させた。 P T/JP2004/007768
表 1 レセルピン誘発体温低下に対する化合物 1の作用
Figure imgf000011_0001
値は平均値土棵準誤差を示す。
*** pく 0.001, ** pく 0.01 s レセルピン (s.c.) +溶媒投与群
(Studentの t検定または Aspin- Welchの t検定） 2) 眼瞼下垂に対する作用 '
4週令の雄性 ddYマウスにレセルピン [第一製薬 （株） 製、 アポブロン注 lmg、 2mg/kg] を戽下投与した。 このマウスに化合物 l (100mg/kg)を 1日 1回、 2日間腹腔内投与した群 と （レセルピン +化合物 1投与群） 、 溶媒のみ投与した群とを設けた （レセルピン +溶媒 ， 投与群） 。 なおレセルピンおよび化合物 1は生理食塩水に溶解して投与した。 最終投与の 0.5、 1、 3および 6時間後に眼瞼下垂をスコア化した （スコア 1 :完全に開眼、 スコア 2： 1/4閉眼、 スコア 3： 1/2閉眼、 スコア 4： 3/4閉眼、 スコア 5：完全に閉眼） 。 別途 、 レセルピンを投与しない溶媒投与群を設けた。 結果を表 2に示す。 レセルピン投与によ り、 ほとんどのマウスは完全に閉眼した状態を呈したが、 化合物 1は、 それを改善する作 用を示した。
表 2 レセルピン誘発眼瞼下垂に対する化合物 1の作用
Figure imgf000012_0001
値は平均値 ±檫準誤差を示す。
♦** p<0. 001, ** p<0. 01 s レセルピン （s. c. ) +溶媒投与群 （Wi ! coxon検定）
3 ) 自発運動量に対する作用
4週令の雄性 ddYマウスにレセルピン [第一製薬 （株） 製、 アポブロン注 lmg、 2mg/kg] を皮下投与した。 このマウスに化合物 l (100nig/kg )を 1日 1回、 4日間腹腔内投与した群 と （レセルピン +化合物 1投与群） 、 溶媒のみ投与した群とを設けた （レセルピン +溶媒 投与群）。なおレセルピンおよびィヒ合物 1は生理食塩水に溶解して投与した。最終投与後、 マウスを直ちに赤外ビーム式センサ一 （NS-AS01、 株式会社ニューロサイエンス） を装着し た飼育ケージに移した。 最終投与後、 3 0分毎の自発運動量を 3 6 0分後まで赤外ビーム 式センサー型自発運動量測定装置（ABシステム、株式会社ニューロサイエンス）で測定し、 その 3 0分毎の自発運動量をインターフェース （B060CT8H06、 株式会社ニューロサイェン ス） を介して専用コンピューターで集計した。 また別途、 レセルピン非投与群を設けた。 結果を表 3に示す。 レセルピン処置により、 自発運動量は著しく低下したが、 化合物 1は 自発運動量増加作用を示した。 表 3 レセルピン誘発自発運動低下に対する化合物 1の作用
Figure imgf000013_0001
値は平均値土欏準誤差を示す。
*** pく 0. 001. * pく 0.05 vs レセルピン （s. c. ) +溶媒投与群
(AsDin- Welchの t検定）
試験例 2 . ビタミン B欠乏食誘発うつ行動に対する作用
3週令の雄性 ddYマウスにビタミン Bl、 B12、 葉酸無添加飼料を 8日間与えた後、 化合物 1 (100fflg/kg)を 1日 1回、 1 1日間腹腔内投与した群と （ビタミン欠乏食 +化合物 1投与群 ) 、 溶媒のみ投与した群とを設けた （ビタミン欠乏食 +溶媒投与群） 。 なお化合物 1は生 理食塩水に溶解して投与した。 最終投与 2時間後に、 マウスをプラスチック製円筒型水槽 (直径 18cm、 高さ 40cm、 水深 15cm、 水温約 23°C) に入れ、 1 0分間の struggle (もがき）、 swimming (水泳) 及び immobil ity
(無動） 時間を測定した。 別途、 正常食群を設けた。 結果を表 4に示す。 ビタミン B欠乏食 により、 もがき時間及び水泳時間の短縮、 ならびに無動時間の増加が認められたが、 化合 物 1は、 これらの作用を改善した。 表 4 ビタミン B欠乏食飼育後の水泳パターンに対する化合物 1の作用
Figure imgf000014_0001
値は平均値土探準誤差を示す。
*♦* p<0.001 vs ビタミン B欠乏食 +溶媒投与群 （Studentの t検定）
試験例 3. 脳内ァミン量に対する作用 . '
4週令の雄性 ddYマウスに化合物 1 (100mg/kg)を腹腔内投与し （化合物 1投与群） 、 投与 30および 60分後に脳を摘出し、 視床下部のセロトニン（ 5- HT) およびその代謝物で ある 5-ヒドロキシインドール- 3-酢酸 （ 5- H I AA)量を測定した。化合物 1は生理食塩 水に溶解して投与した。 なお別途溶媒のみを投与した群を設け （溶媒投与群） 、 それらに 関しても同様に 5- HTおよび 5- HI AA量を測定した。結果を表 5に示す。化合物 1は、 マウス視床下部中の 5 - H Tおよび 5 - H I A A含量を増加させた。
2004/007768
13 表 5 マウス視床下部の 5- HT及び 5- HIAA含量に対する化合物 1の作用
Figure imgf000015_0001
値は平均値 ±檫準誤差を示す。
*** ρく 0. 01 * ρく 0. 05 vs 溶媒投与群 （Studentの t検定）
本発明に係る医薬は、 化合物（1 )、 （Ia)、 (lb) （11 )、 （111 )、 （IV)および (V)ならびに それらの塩からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むことを特徴とする。 本発明 に係る医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、 有効成分である上記物質と 1または 2以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投 与することが望ましい。 このような医薬組成物は、 それ自体製剤学の分野で周知または慣 用の方法に従って製造することが可能である。 また、 医薬組成物の形態である本発明に係 る医薬には、 他の医薬の有効成分が 1または 2以上含まれていてもよい。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、 経口投与または静脈内投与等の非経口投与 のいずれかから予防または治療のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができ る。 経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、 錠剤等を挙げることができ、 非経口投 与に適する製剤の例としては、 例えば、 注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、 例えば、 乳糖、 マンニット等の賦形剤、 デンプン等の崩 壊剤、ステア、)ン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、 脂肪酸エステル等の界面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、 好ましくはヒト血液と 等張の水性媒体を用いて調製することができる。 例えば、 注射剤は、 塩溶液、 ブドウ糖溶 液、 塩水とブドウ糖溶液の混合物等から選ばれる水性媒体を用い、 常法に従って適当な助 剤とともに溶液、 懸濁液、 または分散液として調製することができる。 非経口用の製剤の 製造には、 例えば、 希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性 剤、 可塑剤等から選択される 1または 2以上の製剤用添加物を甩いることもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与頻度は特に限定されず、 有効成分である上記物質の種類、 投与経路、 治療または予防の目的、 患者の年齢および体重、 症状の性質および重篤度等の 種々の条件に じて適宜選択することが可能である。 例えば、 成人 1日当り 0.1〜100 mg/ kgを 3〜4回に分けて投与するのが好ましい。
しかしながら、 これら投与量および投与回数ば前述の種々の条件等により変動する。 本発明の飲食品は、 飲食品中に、 化合物（1 )、 ( la)ヽ (lb) 、 （11 )、 （111 )、 （IV)および (V)ならびにそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含有する以外は、 一般的な飲食品の 製造方法を用いることにより、 加工製造することができる。
また、 本発明の飲食品は、 例えば流動層造粒、 撹拌造粒、 押し出し造粒、 転動造粒、 圧 縮成形造粒、 解砕造粒、.噴霧造粒、 噴射造粒等の造粒方法、 パンコーティング、 流動層コ —ティング、 ドライコーティング等のコーティング方法、 パフドライ、 ，過剰水蒸気法、 フ オームマット方法、 マイクロ波加熱方法等の膨化方法、 押し出し造粒機やエキストルーダ 一等による押し出し方法等を用いて製造することもできる。
また、 本発明の飲食品は、 例えば粉末食品、 シート状食品、 瓶詰め食品、 缶詰食品、 レ トルト食品、 カプセル食品、 夕ブレット状食品、 流動食品、 ドリンク剤等の形態のいずれ のものであってもよい。
• 本発明の飲食品は、 抗うつ活性を有する健康食品または機能性食品として用いることが できる。
本発明の飲食品には、一般的に飲食品に用いられる食品添加物、例えば甘味料、着色料、 保存料、 増粘安定剤、 酸化防止剤、 発色料、 漂白料、 防かび剤、 ガムペース、 苦味料、 酵 素、 光沢剤、 酸味料、 調味料、 乳化剤、 強化剤、 製造用剤、 香料、 香辛料抽出物等が添加 されていてもよい。
本発明の飲食品中への、 化合物（1 )、 ( la)ヽ (lb) 、 （11 )、 ( 111 )、 ( IV)および （V)なら びにそれらの塩からなる群から選ばれる物質の添加量は、 飲食品の種類、 当該飲食品の摂 取により期待される効果等に応じて適宜選択されるが、 化合物（1 )、 ( la ), (lb) 、 （11 )、 ( 111 )、 （IV)および (V)ならびにそれらの塩からなる群から選ばれる物質として、 通常は 1 %〜1 0 0 %、 好ましくは 1 0 %〜； L 0 0 %、 さらに好ましくは 2 0 %〜1 0 0 %含有す るように添加される。 '
本発明の飲食品の摂取量は、 摂取形態、 摂取者の年齢、 体重等に応じて異なるが、 通常 成人に対し 1曰あたり化合物（1)、 (la)ヽ (lb) 、 （11)、 （111)、 （IV)および (V)ならびにそ れらの塩からなる群から選ばれる物質として、 0.1〜100 mg/kgを 1,回から数回に分けて投 与、 すなわち摂取するのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。 実施例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 1 20 , mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg_
200 mg 実施例 2 ：注射剤- 常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物 1 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 ' mg
注射用蒸留水 1.72 mL
2.00 mL 実施例 3 ：清涼飲料水 常法により、 次の組成からなる清涼飲料水 ( 1 0本分） を調製する。 処方 化合物 1 . 200 mg
ビタミン C 1 g
ビタミン B 1 5 mg
ビタミン B 2 10 mg
ビタミン B 6 25 mg
液糖 150 g
クェン酸 3 g
香料 - 1
水にて 1000 mLとする。 産業上の利用可能性
本発明により、 抗うつ剤または抗ぅつ用飲食品を提供することができる。

Claims

1. 式 （I )
請
Figure imgf000019_0001
式中、 R2、 R3及び R4は、 同一または異なのって水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のァリールを表し、 R5は水素原子、 ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の囲低級アルコキシを表し、 RSは水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のスルファモイル、 置換も しくは非置換のァリールスルホニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルま たは置換もしく'は非置換のァラルキルォキシカルボニルを表し、 R7は水素原子または置換も しくは非置換の低級アルキルを表し、 RA、 R9、 RLFL及び R11は、 .同一または異なって水素原子ま たは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） で表される化合物またはその塩を有効成 分として含有する抗ぅゥ剤。
2 . 式'（I )
の
Figure imgf000019_0002
(式中、 R!、 R2、 R3、 RK R5、 RS、 R7、 R8、 R9、 及び R"はそれぞれ前記と同義である) で表 される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
3 . R5が水素原子またはヒドロキシであり、 R8、 R9、 R1。及び R11が、 それそれ水素原子で ある請求項 1記載の抗うつ剤。
4. R7、 R R9、 R1G及び R11がそれそれ水素原子である請求項 1記載の抗うつ剤。
5. R5が水素原子またはヒドロキシであり、 R8、 R9、 R1()及び R11が、 それそれ水素原子で ある請求項 2記載の抗うつ用飲食品。
6. R7、 R8、 、 Rle及び R11がそれそれ水素原子である請求項 2記載の抗うつ用飲食品。
7. 式 （la) または （lb)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1ヽ R R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R R1"及び ϋ11は、 それそれ前記と同義である) で 表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
8. 式 （la) または （lb)
Figure imgf000020_0002
(式中、 R1; R2、'R3、 R\ R5, R6、 R7、 .R8、 R9ヽ R1D及び R11は、 それそれ前記と同義である） で 表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
9. 式 （II)
Figure imgf000020_0003
で表される 2-ァミノ- 3- [2- (ひ- D-マンノビラノシル） インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤 c
10. 式 (III)
Figure imgf000021_0001
で表される 2-ァミノ- 3 - [2- (ひ- L-マンノピラノシル) インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
11. 式 （II)
Figure imgf000021_0002
で表される 2-ァミノ- 3- [2- (ひ- D-マンノビラノシル） インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
12. 式 （III)
Figure imgf000021_0003
で表される 2-ァミノ- 3- [2- ( - L-マンノビラノシル） インドール- 3-ィル] プロピ オン酸またはその塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
13. 式 （IV)
Figure imgf000022_0001
(式中、 ^は前記と同義であり、 R12、 R13、 R"及び R15は、 同一または異なって置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のァ リールを表す） で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗うつ剤。
14. 式 （V)
Figure imgf000022_0002
(式中、 R6、 R12s R13、 R"及び R15は、 それそれ前記と同義である） で表される化合物または その塩を有効成分として含有する抗ぅつ剤。
.
15. 式 （IV)
Figure imgf000022_0003
(式中、 R6、 R12, R13、 R14及び R15は、 それそれ前記と同義である） で表される化合物または その塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
16. 式 （V)
(V)
Figure imgf000022_0004
•ほ中、 Rs、 H12、 R13、 R14及び R15は、 それそれ前記と同義である） で表される化合物または その塩を有効成分として含有する抗うつ用飲食品。
17. 請求項 1記載の式 （I) 、 請求項 7記載の式 （la) もしくは （lb) 、 請求項 9記載 の式 （Π) 、 請求項 1 0記載の式 （ΙΠ ) 、 請求項 1 3記載の式 （IV) または請求項 1 4記 載の式 （V) で表される化合物あるいはその塩を有効量投与することを特徴とする、 うつの 予防または治療方法。
18. 請求項;！、 3、 4、 7、 9、 1 0、 1 3および 1 4のいずれか 1項に記載の抗ぅ つ剤の製造のための、 式'（I) 、 （Ia) 、 ' （Ib) 、 （11) 、 （111) 、 （IV) もしくは （V) で表される化合物またはその塩の使用。
19. 請求項 2、 5、 6、 8、 1 1、 1 2、 1 5および 1 6のいずれか 1項に記載の抗 うつ用飲食品の製造のための、 式 （I) 、 (la) 、 (lb) 、 (II) 、 (III) 、 （IV) もし くは （V) で表される化合物またはその塩の使用。
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