JPH05112542A - ３−アリールオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびその治療的使用 - Google Patents
３−アリールオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびその治療的使用Info
- Publication number
- JPH05112542A JPH05112542A JP4095189A JP9518992A JPH05112542A JP H05112542 A JPH05112542 A JP H05112542A JP 4095189 A JP4095189 A JP 4095189A JP 9518992 A JP9518992 A JP 9518992A JP H05112542 A JPH05112542 A JP H05112542A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridyl
- carbon atoms
- derivative
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- -1 piperidino, pyrrolidino, morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- OJNYFPDUUFJQBL-UHFFFAOYSA-N (4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCC(O)C(F)(F)F)C=C1 OJNYFPDUUFJQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XUOARDLJYIUVLJ-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC[C@H]1CNC(=O)O1 XUOARDLJYIUVLJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N befloxatone Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZNNRUZLVWARZ-QGZVFWFLSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PEZNNRUZLVWARZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- MBSIOZVFOWKTIH-JTQLQIEISA-N (5s)-3-(4-hydroxyphenyl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=CC=C(O)C=C1 MBSIOZVFOWKTIH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MBSIOZVFOWKTIH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(COC)CN1C1=CC=C(O)C=C1 MBSIOZVFOWKTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSJBSUHYCGQTHZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-1,2-propanediol Chemical compound COCC(O)CO PSJBSUHYCGQTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRLVVVJFBQMEX-LURJTMIESA-N (4s)-4-(methoxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound COC[C@H]1COC(C)(C)O1 ATRLVVVJFBQMEX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ISZQPDPRJFLWSR-SBXXRYSUSA-N (5r)-3-[4-(3-hydroxybutoxy)phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCCC(C)O)C=C1 ISZQPDPRJFLWSR-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- MQUCOHYFCKWLIG-WPZCJLIBSA-N (5r)-3-[4-(4-hydroxypentyl)phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(CCCC(C)O)C=C1 MQUCOHYFCKWLIG-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- BLOWSMGDSQFLGH-LLVKDONJSA-N (5r)-3-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(CO)C=C1 BLOWSMGDSQFLGH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ISZQPDPRJFLWSR-BXUZGUMPSA-N (5r)-3-[4-[(3r)-3-hydroxybutoxy]phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](C)O)C=C1 ISZQPDPRJFLWSR-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- ISZQPDPRJFLWSR-SMDDNHRTSA-N (5r)-3-[4-[(3s)-3-hydroxybutoxy]phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@H](C)O)C=C1 ISZQPDPRJFLWSR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- MQUCOHYFCKWLIG-IUODEOHRSA-N (5r)-3-[4-[(4r)-4-hydroxypentyl]phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(CCC[C@@H](C)O)C=C1 MQUCOHYFCKWLIG-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- MQUCOHYFCKWLIG-SWLSCSKDSA-N (5r)-3-[4-[(4s)-4-hydroxypentyl]phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(CCC[C@H](C)O)C=C1 MQUCOHYFCKWLIG-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- DEFCHAJOLPDGDD-LLVKDONJSA-N (5r)-5-(ethoxymethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COCC)CN1C1=CC=C(O)C=C1 DEFCHAJOLPDGDD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YUQMJNDWZYCXHJ-GOSISDBHSA-N (5r)-5-(ethoxymethyl)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COCC)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YUQMJNDWZYCXHJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-PZORYLMUSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCCC(O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-PZORYLMUSA-N 0.000 description 1
- CBNMGEDMDXZQIZ-KWCCSABGSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[4-(5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(CCCC(O)C(F)(F)F)C=C1 CBNMGEDMDXZQIZ-KWCCSABGSA-N 0.000 description 1
- HEVAPMQSWBJAKA-RTBURBONSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[4-[(3r)-4,4,4-trifluoro-3-(pyridin-2-ylmethoxy)butoxy]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC[C@H](C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=N1 HEVAPMQSWBJAKA-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- UKUIDKLQSUECMA-RTBURBONSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[4-[(3r)-4,4,4-trifluoro-3-(pyridin-4-ylmethoxy)butoxy]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC[C@H](C(F)(F)F)OCC1=CC=NC=C1 UKUIDKLQSUECMA-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- ISZQPDPRJFLWSR-RISCZKNCSA-N (5s)-3-[4-[(3r)-3-hydroxybutoxy]phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](C)O)C=C1 ISZQPDPRJFLWSR-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- ISZQPDPRJFLWSR-FZMZJTMJSA-N (5s)-3-[4-[(3s)-3-hydroxybutoxy]phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@H](C)O)C=C1 ISZQPDPRJFLWSR-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- PEZNNRUZLVWARZ-KRWDZBQOSA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PEZNNRUZLVWARZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-QWHCGFSZSA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-[4-[(3r)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-STQMWFEESA-N (5s)-5-(methoxymethyl)-3-[4-[(3s)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@H](O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SADQDAXFFIDAPP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-4-iodobutan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)CCI SADQDAXFFIDAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZQPDPRJFLWSR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-hydroxybutoxy)phenyl]-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(COC)CN1C1=CC=C(OCCC(C)O)C=C1 ISZQPDPRJFLWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSGQMOSYDHNHO-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound COCC1COC(=O)O1 DNSGQMOSYDHNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(COC)CN1C1=CC=C(OCCC(O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- APVHCDXOZYRQAY-FSRHSHDFSA-M [(2r)-2-hydroxybutyl]-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C[C@H](O)CC)C1=CC=CC=C1 APVHCDXOZYRQAY-FSRHSHDFSA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDOMYNMSWQMMM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-phenylmethoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LFDOMYNMSWQMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N methoxypropane Chemical compound CCCOC VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GCWKZDAYUIQXLD-UHFFFAOYSA-M triphenyl-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GCWKZDAYUIQXLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式:
【化１】
[式中、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘは酸素原
子またはメチレン基、Ｒ2は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはＣＦ3、Ｒ3はＣＨ2Ｒ4{Ｒ4は(i)１つまたは２
つの窒素原子を有する５員または６員の芳香族複素環
基、(ii)１つまたは２つの窒素原子を有する、ベンゼン
環と結合した５員または６員の芳香族複素環基または(i
ii)式: 【化２】 (式中、nは０または１、Ｒ5およびＲ6は各々独立して炭
素原子数１〜４のアルキルまたはベンジルを意味し、あ
るいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ
またはＮ−メチルピペリジノラジカルを形成できる)で
示される置換基を意味する}]で示される、種々の立体異
性体またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形
態の誘導体およびＮ酸化物、並びに該誘導体およびＮ酸
化物の酸付加塩。 【効果】 有効用量で安全に使用できるような治療指数
を有し、向精神薬(例えば、生理的抗うつ薬、抗不安薬)
の製造に有用である。
子またはメチレン基、Ｒ2は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはＣＦ3、Ｒ3はＣＨ2Ｒ4{Ｒ4は(i)１つまたは２
つの窒素原子を有する５員または６員の芳香族複素環
基、(ii)１つまたは２つの窒素原子を有する、ベンゼン
環と結合した５員または６員の芳香族複素環基または(i
ii)式: 【化２】 (式中、nは０または１、Ｒ5およびＲ6は各々独立して炭
素原子数１〜４のアルキルまたはベンジルを意味し、あ
るいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ
またはＮ−メチルピペリジノラジカルを形成できる)で
示される置換基を意味する}]で示される、種々の立体異
性体またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形
態の誘導体およびＮ酸化物、並びに該誘導体およびＮ酸
化物の酸付加塩。 【効果】 有効用量で安全に使用できるような治療指数
を有し、向精神薬(例えば、生理的抗うつ薬、抗不安薬)
の製造に有用である。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は３−アリール２−オキサゾリジ
ノンの新規誘導体、その製造方法およびその治療的使用
に関する。
ノンの新規誘導体、その製造方法およびその治療的使用
に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明は、式:
【化５】 [式中、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘは酸素原
子またはメチレン基、Ｒ2は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはＣＦ3、Ｒ3はＣＨ2Ｒ4{Ｒ4は(i)１つまたは２
つの窒素原子を有する５員または６員の芳香族複素環
基、(ii)１つまたは２つの窒素原子を有する、ベンゼン
環と結合した５員または６員の芳香族複素環基または(i
ii)式:
子またはメチレン基、Ｒ2は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはＣＦ3、Ｒ3はＣＨ2Ｒ4{Ｒ4は(i)１つまたは２
つの窒素原子を有する５員または６員の芳香族複素環
基、(ii)１つまたは２つの窒素原子を有する、ベンゼン
環と結合した５員または６員の芳香族複素環基または(i
ii)式:
【化６】 (式中、nは０または１、Ｒ5およびＲ6は各々独立して炭
素原子数１〜４のアルキルまたはベンジルを意味し、あ
るいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ
またはＮ−メチルピペリジノラジカルを形成できる)で
示される置換基を意味する}]で示される誘導体を提供す
るものである。
素原子数１〜４のアルキルまたはベンジルを意味し、あ
るいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ
またはＮ−メチルピペリジノラジカルを形成できる)で
示される置換基を意味する}]で示される誘導体を提供す
るものである。
【０００３】本発明の誘導体(Ｉ)が２つの不斉炭素原子
を有することに注目すべきである。したがって、該誘導
体は異なった立体異性形態、またはラセミ形態を含む立
体異性形態の混合物の形態で存在することができる。か
くして、本発明はこのように規定したような種々の形態
をも包含する。
を有することに注目すべきである。したがって、該誘導
体は異なった立体異性形態、またはラセミ形態を含む立
体異性形態の混合物の形態で存在することができる。か
くして、本発明はこのように規定したような種々の形態
をも包含する。
【０００４】本発明は、Ｎ被酸化性誘導体(Ｉ)のＮ酸化
物、該誘導体(Ｉ)の酸付加物およびそれらのＮ酸化物を
含む。これらの塩は、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、
あるいはフマル酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、
酒石酸等の有機酸を用いて形成できる。
物、該誘導体(Ｉ)の酸付加物およびそれらのＮ酸化物を
含む。これらの塩は、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、
あるいはフマル酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、
酒石酸等の有機酸を用いて形成できる。
【０００５】Ｒ4基としては、例えば、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ
ル、キノアゾリニル、シンナモイル等が挙げられる。
ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ
ル、キノアゾリニル、シンナモイル等が挙げられる。
【０００６】Ｒ4がイミダゾイル、ピリジル、キノリ
ル、ピリジルＮ酸化物およびキノリルＮ酸化物である誘
導体(Ｉ)が好ましい。
ル、ピリジルＮ酸化物およびキノリルＮ酸化物である誘
導体(Ｉ)が好ましい。
【０００７】誘導体(Ｉ)としては、例えば、以下のもの
が挙げられる。(a)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、
Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルである誘導体、
(b)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物である誘導体、(c)Ｒ1
が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣ
Ｆ3、Ｒ4がピリジルであり、オキサゾリジノン環中の不
斉炭素が(Ｒ)配置を有する誘導体、(d)Ｒ1が炭素原子数
１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリ
ジルＮ酸化物であり、オキサゾリジノン環中の不斉炭素
が(Ｒ)配置を有する誘導体、 (e)Ｒ1が炭素原子数１〜
４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジル
であり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−が(Ｒ)配置を有
する誘導体、(f)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘ
が酸素、Ｒ4がピリジルＮ酸化物であり、不斉炭素Ｒ2−
Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−が(Ｒ)配置を有する誘導体、(g)Ｒ1が
炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、
Ｒ4がピリジルであり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−
が(Ｓ)配置を有する誘導体、(h)Ｒ1が炭素原子数１〜４
のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ4がピリジルＮ酸化物であ
り、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−が(Ｓ)配置を有する
誘導体、(i)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸
素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルであり、配置が(Ｒ、
Ｒ)である誘導体、(j)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキ
ル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物で
あり、配置が(Ｒ、Ｒ)である誘導体、(k)Ｘが酸素の代
わりにＣＨ2基である(a)〜(j)項記載の誘導体、および
(l)酸付加塩の形態である(a)〜(k)項記載の誘導体。
が挙げられる。(a)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、
Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルである誘導体、
(b)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物である誘導体、(c)Ｒ1
が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣ
Ｆ3、Ｒ4がピリジルであり、オキサゾリジノン環中の不
斉炭素が(Ｒ)配置を有する誘導体、(d)Ｒ1が炭素原子数
１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリ
ジルＮ酸化物であり、オキサゾリジノン環中の不斉炭素
が(Ｒ)配置を有する誘導体、 (e)Ｒ1が炭素原子数１〜
４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジル
であり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−が(Ｒ)配置を有
する誘導体、(f)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘ
が酸素、Ｒ4がピリジルＮ酸化物であり、不斉炭素Ｒ2−
Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−が(Ｒ)配置を有する誘導体、(g)Ｒ1が
炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、
Ｒ4がピリジルであり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−
が(Ｓ)配置を有する誘導体、(h)Ｒ1が炭素原子数１〜４
のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ4がピリジルＮ酸化物であ
り、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ3)−が(Ｓ)配置を有する
誘導体、(i)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸
素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルであり、配置が(Ｒ、
Ｒ)である誘導体、(j)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキ
ル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物で
あり、配置が(Ｒ、Ｒ)である誘導体、(k)Ｘが酸素の代
わりにＣＨ2基である(a)〜(j)項記載の誘導体、および
(l)酸付加塩の形態である(a)〜(k)項記載の誘導体。
【０００８】また、本発明は、誘導体(Ｉ)およびそれら
のＮ酸化物の製造方法を提供するものであり、該方法は
以下に示す反応式にしたがって実施される。式中、
Ｒ1、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は式(Ｉ)に記載のものと同意義
である。
のＮ酸化物の製造方法を提供するものであり、該方法は
以下に示す反応式にしたがって実施される。式中、
Ｒ1、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は式(Ｉ)に記載のものと同意義
である。
【０００９】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【００１０】前記反応式中に示す番号(１)〜(１５)は以
下のことを意味する。 (１)塩基の存在下(例えば、ＮaＨＣＯ3)、水とＴＨＦの
溶媒混合物中、常温でクロル蟻酸アルキル(例えば、ク
ロル蟻酸エチル)で縮合する。 (２)Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下、高温(１５０℃に向か
って)で縮合し、反応は立体化学を保持する、またはＬi
ＢrおよびnＢu3ＰＯの存在下、トルエン中で縮合する。 (３)水素および触媒(例えば、加湿さらたまたは加湿さ
れない１０％パラジウム／カーボン)の存在下、メタノ
ール、エタノール等のアルコール性溶媒中で脱ベンジル
化する。
下のことを意味する。 (１)塩基の存在下(例えば、ＮaＨＣＯ3)、水とＴＨＦの
溶媒混合物中、常温でクロル蟻酸アルキル(例えば、ク
ロル蟻酸エチル)で縮合する。 (２)Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下、高温(１５０℃に向か
って)で縮合し、反応は立体化学を保持する、またはＬi
ＢrおよびnＢu3ＰＯの存在下、トルエン中で縮合する。 (３)水素および触媒(例えば、加湿さらたまたは加湿さ
れない１０％パラジウム／カーボン)の存在下、メタノ
ール、エタノール等のアルコール性溶媒中で脱ベンジル
化する。
【００１１】(４)塩基(例えば、Ｋ2ＣＯ3)の存在下、メ
チルエチルケトン、ＤＭＦ等の無水非プロトン性溶媒中
でＯ−アルキル化する、または水素化ナトリウム等のア
ルカリ金属水素化物の存在下、ＤＭＦおよび／またはＴ
ＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中でＯ−アルキル化す
る。 (５)第４級臭化アンモニウム(例えば、臭化テルチオブ
チルアンモニウム)等の触媒の存在下、トルエン／５０
％ＮaＯＨ溶液の混合物中、常温または高温でＯ−アル
キル化する(例えば、相転移条件下)。 (６)塩基(例えば、イミダゾール、テルトブチルジメチ
ルクロロシラン)の存在下、ＴＨＦ等の非プロトン性溶
媒中でアルコールをＯ−シリル化し、ついで、塩化アン
モニウムの存在下、鉄屑でニトロ化誘導体を還元する。
チルエチルケトン、ＤＭＦ等の無水非プロトン性溶媒中
でＯ−アルキル化する、または水素化ナトリウム等のア
ルカリ金属水素化物の存在下、ＤＭＦおよび／またはＴ
ＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中でＯ−アルキル化す
る。 (５)第４級臭化アンモニウム(例えば、臭化テルチオブ
チルアンモニウム)等の触媒の存在下、トルエン／５０
％ＮaＯＨ溶液の混合物中、常温または高温でＯ−アル
キル化する(例えば、相転移条件下)。 (６)塩基(例えば、イミダゾール、テルトブチルジメチ
ルクロロシラン)の存在下、ＴＨＦ等の非プロトン性溶
媒中でアルコールをＯ−シリル化し、ついで、塩化アン
モニウムの存在下、鉄屑でニトロ化誘導体を還元する。
【００１２】(７)ホスゲンおよび塩基(例えば、ジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリン)の存在下、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン等の有機溶媒中で縮合し、ついで、
塩基(例えば、カリ)の存在下、有機(例えば、アルコー
ル性)溶媒中で加熱することにより環化する。 (８)第四級アンモニウム化合物(例えば、テトラブチル
アンモニウムフルオライド)の存在下、有機溶媒(例え
ば、ＴＨＦ)中で加水分解する。 (９)塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよび塩基(例えば、ト
リエチルアミン)の存在下、塩化メチレン等の非プロト
ン性有機溶媒中で酸化する。
ルアニリン、ジエチルアニリン)の存在下、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン等の有機溶媒中で縮合し、ついで、
塩基(例えば、カリ)の存在下、有機(例えば、アルコー
ル性)溶媒中で加熱することにより環化する。 (８)第四級アンモニウム化合物(例えば、テトラブチル
アンモニウムフルオライド)の存在下、有機溶媒(例え
ば、ＴＨＦ)中で加水分解する。 (９)塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよび塩基(例えば、ト
リエチルアミン)の存在下、塩化メチレン等の非プロト
ン性有機溶媒中で酸化する。
【００１３】(１０)塩基(例えば、Ｋ2ＣＯ3、ホルムア
ミド)の存在下、非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサ
ン)中、好ましくは還流下で縮合する、またはＬＤＡ(リ
チウムジイソプロピルアミド)の存在下、溶媒混合物(例
えば、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ)中で縮合する (１１)加湿されたまたは加湿されない１０％パラジウム
／カーボン、ＰtＯ2等の触媒の存在下、有機溶媒(例え
ば、酢酸エチル)中、大気圧で水素化する、または加湿
されたまたは加湿されない１０％パラジウム／カーボ
ン、ＰtＯ2等の触媒の存在下、アルコール性溶媒(例え
ば、エタノール)中、水素圧(例えば、５気圧)で水素化
する。 (１２)塩化メチレン等の非プロトン性溶媒中、常温で、
例えば、メタクロロ過安息香酸でＮ酸化する。
ミド)の存在下、非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサ
ン)中、好ましくは還流下で縮合する、またはＬＤＡ(リ
チウムジイソプロピルアミド)の存在下、溶媒混合物(例
えば、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ)中で縮合する (１１)加湿されたまたは加湿されない１０％パラジウム
／カーボン、ＰtＯ2等の触媒の存在下、有機溶媒(例え
ば、酢酸エチル)中、大気圧で水素化する、または加湿
されたまたは加湿されない１０％パラジウム／カーボ
ン、ＰtＯ2等の触媒の存在下、アルコール性溶媒(例え
ば、エタノール)中、水素圧(例えば、５気圧)で水素化
する。 (１２)塩化メチレン等の非プロトン性溶媒中、常温で、
例えば、メタクロロ過安息香酸でＮ酸化する。
【００１４】(１３)有機溶媒(例えば、ピリジン、ＴＨ
Ｆ、ＣＨ2Ｃl2)および塩基(例えば、４−ジメチルアミ
ノピリジン、Ｅt3Ｎ)中で縮合する。 (１４)カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
(Can.J. Chem.)、１９６８年、４６、８６参照 (１５)ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim. Act
a)、５９、７５５(１９７６年)参照。
Ｆ、ＣＨ2Ｃl2)および塩基(例えば、４−ジメチルアミ
ノピリジン、Ｅt3Ｎ)中で縮合する。 (１４)カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
(Can.J. Chem.)、１９６８年、４６、８６参照 (１５)ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim. Act
a)、５９、７５５(１９７６年)参照。
【００１５】常法、例えば、キラル酸で塩を形成する方
法、得られた異性体がキラル試薬から分離される方法等
により、本発明の化合物の種々の立体異性形態の化合物
が分離できることに注目すべきである。
法、得られた異性体がキラル試薬から分離される方法等
により、本発明の化合物の種々の立体異性形態の化合物
が分離できることに注目すべきである。
【００１６】
【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。 実施例１ ３−(４−ベンジルオキシフェニル)５−メト
キシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(ＭＤ２００４０
４) １段階:２,２−ジメチル４−メトキシメチル(Ｓ)ジオキ
ソラン(コードＮo．ＭＤ３７０４８６) ９１０gのペレット状ＮaＯＨを９１０ミリリットルの水
に添加し、常温で、５リットルの塩化メチレン、４４.
４g(０.１９５モル)のベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド、８５５８.６g(６.５モル)の２,２−ジメチル
４−ヒドロキシメチル(Ｓ)ジオキソランおよび１２２
９.５g(９.７５モル)の硫酸ジメチルを添加した。反応
媒体を１２時間撹拌し、水中に注いだ。有機相を濃縮し
た。蒸留して所望の化合物を得た。 沸点:１０mmＨgで４５℃ [α]20 D:＋７.９℃(Ｃ＝４、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:２９９５、２９４０、２８２
０、１３８０、１３７０、８４０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.４(３
Ｈ)、３.３５(３Ｈ)、３.５−４.４(３Ｈ)、４(２Ｈ)
的に説明する。 実施例１ ３−(４−ベンジルオキシフェニル)５−メト
キシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(ＭＤ２００４０
４) １段階:２,２−ジメチル４−メトキシメチル(Ｓ)ジオキ
ソラン(コードＮo．ＭＤ３７０４８６) ９１０gのペレット状ＮaＯＨを９１０ミリリットルの水
に添加し、常温で、５リットルの塩化メチレン、４４.
４g(０.１９５モル)のベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド、８５５８.６g(６.５モル)の２,２−ジメチル
４−ヒドロキシメチル(Ｓ)ジオキソランおよび１２２
９.５g(９.７５モル)の硫酸ジメチルを添加した。反応
媒体を１２時間撹拌し、水中に注いだ。有機相を濃縮し
た。蒸留して所望の化合物を得た。 沸点:１０mmＨgで４５℃ [α]20 D:＋７.９℃(Ｃ＝４、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:２９９５、２９４０、２８２
０、１３８０、１３７０、８４０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.４(３
Ｈ)、３.３５(３Ｈ)、３.５−４.４(３Ｈ)、４(２Ｈ)
【００１７】２段階:３−メトキシプロパン１,２−ジオ
ール(Ｒ)(コードＮo．ＭＤ３７０４８７) ９５０.３g(６.５モル)のＭＤ３７０４８６の溶液を６
０℃の水４５１０ミリリットル中で加熱し、３.２ミリ
リットルの濃塩酸を添加した。次に、９ミリリットルの
トリエチルアミンを添加し、反応媒体を濃縮し、蒸留し
た。所望の化合物を収率８４％で得た。 沸点:１mmＨg
で６６℃ [α]20 D:−６.４℃(Ｃ＝４、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３３００、３５００、２９６
０、２９４５、２９１０ ＮＭＲ1Ｈ(ＤＭＳＯd６)δppm:３.２−３.７(８Ｈ)、
４.５(２、exch.)
ール(Ｒ)(コードＮo．ＭＤ３７０４８７) ９５０.３g(６.５モル)のＭＤ３７０４８６の溶液を６
０℃の水４５１０ミリリットル中で加熱し、３.２ミリ
リットルの濃塩酸を添加した。次に、９ミリリットルの
トリエチルアミンを添加し、反応媒体を濃縮し、蒸留し
た。所望の化合物を収率８４％で得た。 沸点:１mmＨg
で６６℃ [α]20 D:−６.４℃(Ｃ＝４、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３３００、３５００、２９６
０、２９４５、２９１０ ＮＭＲ1Ｈ(ＤＭＳＯd６)δppm:３.２−３.７(８Ｈ)、
４.５(２、exch.)
【００１８】３段階:４−メトキシメチル１,３−ジオキ
ソラン２−オン(Ｓ)(コードＮo．ＭＤ３６０２８７) １４g(０.１３２g)の３−メトキシプロパン１,２−ジオ
ール(Ｒ)および３１.１６g(０.２６４モル)のジエチル
カルボネートの混合物を、０.１０８gの５０％水素化ナ
トリウムの存在下、生じたアルコールが蒸留されるまで
加熱した。反応終了後、所望の化合物を蒸留した。 沸点:１１７℃ 収率:９３％ [α]20 D:−３２.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ミクロセル)νＣＯ:１７９０cm-1 ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:３.４(３Ｈ)、３.６(２
Ｈ)、４.３−４.９(３Ｈ)
ソラン２−オン(Ｓ)(コードＮo．ＭＤ３６０２８７) １４g(０.１３２g)の３−メトキシプロパン１,２−ジオ
ール(Ｒ)および３１.１６g(０.２６４モル)のジエチル
カルボネートの混合物を、０.１０８gの５０％水素化ナ
トリウムの存在下、生じたアルコールが蒸留されるまで
加熱した。反応終了後、所望の化合物を蒸留した。 沸点:１１７℃ 収率:９３％ [α]20 D:−３２.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ミクロセル)νＣＯ:１７９０cm-1 ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:３.４(３Ｈ)、３.６(２
Ｈ)、４.３−４.９(３Ｈ)
【００１９】４段階:Ｎ−エトキシカルボニル４−ベン
ジルオキシアニリン(コードＮo．ＭＤ３６０３４３) ６.３gの炭酸水素ナトリウム、つぎに、５.２８ミリリ
ットル(５５.１０−3モル)のエチルクロロホルメート
を、４−ベンジルオキシアニリン１０g(１０−3モル)の
ＴＨＦ９０ミリリットルおよび水１０ミリリットル溶液
に添加した。１８時間撹拌後、反応媒体を濾過し、濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶媒を水で洗
浄し、ＮaＳＯ4上で乾燥濃縮した。生成物を収率９１％
で得た。 融点:９８℃ ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３３２０、１７００、１５１
０−１５３０、１２３０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、４.２(２
Ｈ)、５(２Ｈ)、６.７(１Ｈ)、６.９(２Ｈ)、７.２(２
Ｈ)
ジルオキシアニリン(コードＮo．ＭＤ３６０３４３) ６.３gの炭酸水素ナトリウム、つぎに、５.２８ミリリ
ットル(５５.１０−3モル)のエチルクロロホルメート
を、４−ベンジルオキシアニリン１０g(１０−3モル)の
ＴＨＦ９０ミリリットルおよび水１０ミリリットル溶液
に添加した。１８時間撹拌後、反応媒体を濾過し、濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶媒を水で洗
浄し、ＮaＳＯ4上で乾燥濃縮した。生成物を収率９１％
で得た。 融点:９８℃ ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３３２０、１７００、１５１
０−１５３０、１２３０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、４.２(２
Ｈ)、５(２Ｈ)、６.７(１Ｈ)、６.９(２Ｈ)、７.２(２
Ｈ)
【００２０】５段階:３−(４−ベンジルオキシフェニ
ル)５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コー
ドＮo．ＭＤ２００４０４) １g(３.６×１０-3モル)のＭＤ３６０３４３、０.０９
９g(０.７２×１０-3モル)のＫ2ＣＯ3および０.５８６g
(４.５×１０-3モル)のＭＤ３６０２８７(３段階で得ら
れた)を１６０℃で３時間加熱した。冷却後、反応媒体
を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で
乾燥濃縮した。生成物をイソプロパノールから再結晶し
た。 収率:７１％ 融点:１０１℃ [α]20 D:−４１.５℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
ル)５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コー
ドＮo．ＭＤ２００４０４) １g(３.６×１０-3モル)のＭＤ３６０３４３、０.０９
９g(０.７２×１０-3モル)のＫ2ＣＯ3および０.５８６g
(４.５×１０-3モル)のＭＤ３６０２８７(３段階で得ら
れた)を１６０℃で３時間加熱した。冷却後、反応媒体
を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で
乾燥濃縮した。生成物をイソプロパノールから再結晶し
た。 収率:７１％ 融点:１０１℃ [α]20 D:−４１.５℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
【００２１】適当な試薬から出発して、同様の方法によ
りつぎの化合物を得た。 ３−(４−ベンジルオキシフェニル)５−メトキシメチル
(Ｓ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ３４０１９
０) 融点:１０１℃ [α]20 D:＋４１.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)、および３−
(４−ベンジルオキシフェニル)５−エトキシメチル(Ｒ)
２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４２) 融点:７８℃ [α]20 D:−３５.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７５０、１７３５
りつぎの化合物を得た。 ３−(４−ベンジルオキシフェニル)５−メトキシメチル
(Ｓ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ３４０１９
０) 融点:１０１℃ [α]20 D:＋４１.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)、および３−
(４−ベンジルオキシフェニル)５−エトキシメチル(Ｒ)
２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４２) 融点:７８℃ [α]20 D:−３５.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７５０、１７３５
【００２２】実施例２ ３−(４−ヒドロキシフェニル)
５−エトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コード
Ｎo．ＭＤ２００４０５) 加湿された１０％Ｐd／Ｃ５０％の存在下、１３g(０.０
４７モル)の化合物ＭＤ２００４０４のエタノール８０
ミリリットルおよびＣＨ2Ｃl2４０ミリリットル中溶液
に常圧の水素流を通した。反応終了後、溶液を濾過濃縮
した。所望の生成物を収率１００％で得た。 融点:１１２℃ [α]20 D:−６７℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３２６０、１７３０
５−エトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コード
Ｎo．ＭＤ２００４０５) 加湿された１０％Ｐd／Ｃ５０％の存在下、１３g(０.０
４７モル)の化合物ＭＤ２００４０４のエタノール８０
ミリリットルおよびＣＨ2Ｃl2４０ミリリットル中溶液
に常圧の水素流を通した。反応終了後、溶液を濾過濃縮
した。所望の生成物を収率１００％で得た。 融点:１１２℃ [α]20 D:−６７℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３２６０、１７３０
【００２３】類似の試薬から出発して、同様の方法によ
りつぎの化合物を得た。 ３−(４−ヒドロキシフェニル)５−メトキシメチル(Ｓ)
２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２００７１７) 融点:１１４℃ [α]20 D:＋６６℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ)、および３−(４
−ヒドロキシフェニル)５−メトキシメチル(Ｓ)２−オ
キサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４３) 融点:９２℃ [α]20 D:−５８.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３３００、１７７０
りつぎの化合物を得た。 ３−(４−ヒドロキシフェニル)５−メトキシメチル(Ｓ)
２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２００７１７) 融点:１１４℃ [α]20 D:＋６６℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ)、および３−(４
−ヒドロキシフェニル)５−メトキシメチル(Ｓ)２−オ
キサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４３) 融点:９２℃ [α]20 D:−５８.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３３００、１７７０
【００２４】実施例３ ３−[４−(４,４,４−トリフル
オロ３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−メトキ
シメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン (コードＮo．ＭＤ３７０５０３) １段階:４,４,４−トリフルオロ１−トシルオキシ３−
ブタノール(Ｒ) (コードＮo．ＭＤ２３００９９) 0.１２gの４−ジメチルアミノピリジンおよび塩化トシ
ル１９８.４g(１.０４１モル)のＣＨ2Ｃl2２００ミリリ
ットル中溶液を、４,４,４−トリフルオロ１,３−ブタ
ンジオール(Ｒ)(Ｃ．Ａ．１１１、３１４７Ｐ)１２０g
(０.８３３モル)のピリジン３３５ミリリットル中溶液
に添加した。１時間２０分撹拌した後、ＣＨ2Ｃl2１.２
リットルおよび水１.５リットルを添加した。有機相を
濃縮し、クロマトグラフィー[シリカ、溶出液ヘプタン
(８０)／酢酸エチル(２０)]により精製して、生成物を
収率７８％で得た。
オロ３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−メトキ
シメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン (コードＮo．ＭＤ３７０５０３) １段階:４,４,４−トリフルオロ１−トシルオキシ３−
ブタノール(Ｒ) (コードＮo．ＭＤ２３００９９) 0.１２gの４−ジメチルアミノピリジンおよび塩化トシ
ル１９８.４g(１.０４１モル)のＣＨ2Ｃl2２００ミリリ
ットル中溶液を、４,４,４−トリフルオロ１,３−ブタ
ンジオール(Ｒ)(Ｃ．Ａ．１１１、３１４７Ｐ)１２０g
(０.８３３モル)のピリジン３３５ミリリットル中溶液
に添加した。１時間２０分撹拌した後、ＣＨ2Ｃl2１.２
リットルおよび水１.５リットルを添加した。有機相を
濃縮し、クロマトグラフィー[シリカ、溶出液ヘプタン
(８０)／酢酸エチル(２０)]により精製して、生成物を
収率７８％で得た。
【００２５】２段階:３−[４−(４,４,４−トリフルオ
ロ３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−メトキシ
メチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン (コードＮo．ＭＤ３７０５０３) １６１.５gのＫ2ＣＯ3を、１９２.１g(０.６４４モル)
の化合物ＭＤ２００４０５(実施例２)のＤＭＦ４００ミ
リリットル中溶液に添加し、加熱還流し、化合物ＭＤ２
３００９９のＤＭＦ２００ミリリットル中溶液に懸濁さ
せた。１時間後、反応媒体を冷却し、トルエン１.２リ
ットル／水１リットルを添加した。水性相をトルエンで
抽出した後、有機相を濃縮乾燥した。生成物をエタノー
ルとイソプロパノールエーテルの混合物から再結晶し
た。 収率:６０.８％ 融点:１０１℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.０５(２Ｈ)、３.４(３
Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.６−４.４(６Ｈ、exch.)、４.６
(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.３(２Ｈ) ＮＭＲ13Ｃ(ＤＭＳＯd６):Ｃq、１５４.６、１５４.
４、１２５.９(1ＪＣＦ:２８９.６Ｈz)、１３１.８、Ｃ
Ｈ、１１９.８、１１４.８、７１.３、６５.４(2ＪＣ
Ｆ:３０.４Ｈz)、ＣＨ2、７２.５、６３.２、４６.６、
２９.４、ＣＨ3、５８.７ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７３０、１７２０ [α]20 D:−１１.５℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
ロ３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−メトキシ
メチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン (コードＮo．ＭＤ３７０５０３) １６１.５gのＫ2ＣＯ3を、１９２.１g(０.６４４モル)
の化合物ＭＤ２００４０５(実施例２)のＤＭＦ４００ミ
リリットル中溶液に添加し、加熱還流し、化合物ＭＤ２
３００９９のＤＭＦ２００ミリリットル中溶液に懸濁さ
せた。１時間後、反応媒体を冷却し、トルエン１.２リ
ットル／水１リットルを添加した。水性相をトルエンで
抽出した後、有機相を濃縮乾燥した。生成物をエタノー
ルとイソプロパノールエーテルの混合物から再結晶し
た。 収率:６０.８％ 融点:１０１℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.０５(２Ｈ)、３.４(３
Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.６−４.４(６Ｈ、exch.)、４.６
(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.３(２Ｈ) ＮＭＲ13Ｃ(ＤＭＳＯd６):Ｃq、１５４.６、１５４.
４、１２５.９(1ＪＣＦ:２８９.６Ｈz)、１３１.８、Ｃ
Ｈ、１１９.８、１１４.８、７１.３、６５.４(2ＪＣ
Ｆ:３０.４Ｈz)、ＣＨ2、７２.５、６３.２、４６.６、
２９.４、ＣＨ3、５８.７ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７３０、１７２０ [α]20 D:−１１.５℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
【００２６】４,４,４−トリフルオロ１−トシルオキシ
３−ブタノール(Ｓ)および化合物ＭＤ２００４０５から
出発して、同様の方法により、３−[４−(４,４,４−ト
リフルオロ３−ヒドロキシ(Ｓ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
ＭＤ３７０５０４)を得た。 融点:１２１℃ [α]20 D:−５９.７℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.１(２Ｈ)、３.４(４Ｈ、
exch.)、３.６(２Ｈ)、３.７−４.４(５Ｈ)、４.７(１
Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４２０、１７３５
３−ブタノール(Ｓ)および化合物ＭＤ２００４０５から
出発して、同様の方法により、３−[４−(４,４,４−ト
リフルオロ３−ヒドロキシ(Ｓ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
ＭＤ３７０５０４)を得た。 融点:１２１℃ [α]20 D:−５９.７℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.１(２Ｈ)、３.４(４Ｈ、
exch.)、３.６(２Ｈ)、３.７−４.４(５Ｈ)、４.７(１
Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４２０、１７３５
【００２７】ラセミ化合物４,４,４−トリフルオロ１−
トシルオキシ３−ブタノール(コードＮo．ＭＤ３７０２
７２)および化合物ＭＤ２００２４５から出発して、同
じ条件下で、ジアステレオ異性体３−[４−(４,４,４−
トリフルオロ３−ヒドロキシブトキシ)フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．２
３００１６)の混合物を得た。 ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3＋
ＤＭＳＯ)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４(３Ｈ)、
３.６(２Ｈ)、３.８−４.４(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、５.
３(１Ｈ、exch.)、６.９(２Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５５、１７３５ 融点:１０３℃ [α]20 D:−３５.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
トシルオキシ３−ブタノール(コードＮo．ＭＤ３７０２
７２)および化合物ＭＤ２００２４５から出発して、同
じ条件下で、ジアステレオ異性体３−[４−(４,４,４−
トリフルオロ３−ヒドロキシブトキシ)フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．２
３００１６)の混合物を得た。 ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3＋
ＤＭＳＯ)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４(３Ｈ)、
３.６(２Ｈ)、３.８−４.４(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、５.
３(１Ｈ、exch.)、６.９(２Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５５、１７３５ 融点:１０３℃ [α]20 D:−３５.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
【００２８】類似の物質から出発して、同様にしてつぎ
の化合物を得た。 ３−[４−(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシ(Ｓ)
ブトキシ)フェニル]５−メトキシメチル(Ｓ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．２３０１５４) [α]20 D:＋９.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) 融点:１００℃ ３−[４−(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシ(Ｒ)
ブトキシ)フェニル]５−メトキシメチル(Ｓ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．２３０１５１) [α]20 D:＋５９.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) 融点:１２３℃ ３−[４−(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシ(Ｒ)
ブトキシ)フェニル]５−エトキシメチル(Ｓ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．２３０１９７) 融点:９１℃ [α]20 D:−１１.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５０、１７３５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.１(３Ｈ)、３.３−４.４
(９Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.３(１Ｈ、exch.)、６.９(２
Ｈ)、７.４(２Ｈ) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２０) 融点:７６℃ [α]20 D:−５０.７℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｓ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２３) 融点:４４℃ [α]20 D:＋３３℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｓ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｓ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２１) 融点:７６℃ [α]20 D:＋５０.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｓ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２２) [α]20 D:−３３.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.８(２
Ｈ)、２.２(１Ｈ、exch.)、３.４(３Ｈ)、３.６(２
Ｈ)、３.７−４.２(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２
Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:Ｃq、１５５.６、１５４.
９、１３１.６、ＣＨ、１２０.２、１１５、７１.３、
６５.６、ＣＨ2、７２.７、６５.９、４７.６、３８.
２、ＣＨ3、５９.６、２３.６ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３３８０−３４００、１７３０、１
７５５ 融点:４９℃ ３−[４−(３−ヒドロキシブトキシ)フェニル]５−メト
キシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．３７
０２８４) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.８(２
Ｈ)、２.２(１Ｈ、each)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、
３.７−４.２(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.
４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７４５、１７３０ [α]20 D:−４１.５℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
の化合物を得た。 ３−[４−(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシ(Ｓ)
ブトキシ)フェニル]５−メトキシメチル(Ｓ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．２３０１５４) [α]20 D:＋９.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) 融点:１００℃ ３−[４−(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシ(Ｒ)
ブトキシ)フェニル]５−メトキシメチル(Ｓ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．２３０１５１) [α]20 D:＋５９.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) 融点:１２３℃ ３−[４−(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシ(Ｒ)
ブトキシ)フェニル]５−エトキシメチル(Ｓ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．２３０１９７) 融点:９１℃ [α]20 D:−１１.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５０、１７３５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.１(３Ｈ)、３.３−４.４
(９Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.３(１Ｈ、exch.)、６.９(２
Ｈ)、７.４(２Ｈ) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２０) 融点:７６℃ [α]20 D:−５０.７℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｒ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｓ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２３) 融点:４４℃ [α]20 D:＋３３℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｓ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｓ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２１) 融点:７６℃ [α]20 D:＋５０.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ３−[４−(３−ヒドロキシ(Ｓ)ブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
３７０１２２) [α]20 D:−３３.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.８(２
Ｈ)、２.２(１Ｈ、exch.)、３.４(３Ｈ)、３.６(２
Ｈ)、３.７−４.２(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２
Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:Ｃq、１５５.６、１５４.
９、１３１.６、ＣＨ、１２０.２、１１５、７１.３、
６５.６、ＣＨ2、７２.７、６５.９、４７.６、３８.
２、ＣＨ3、５９.６、２３.６ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３３８０−３４００、１７３０、１
７５５ 融点:４９℃ ３−[４−(３−ヒドロキシブトキシ)フェニル]５−メト
キシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．３７
０２８４) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.８(２
Ｈ)、２.２(１Ｈ、each)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、
３.７−４.２(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.
４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７４５、１７３０ [α]20 D:−４１.５℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2)
【００２９】実施例４ ジアステレオ異性体のラセミ混
合物３−[４−(３−ヒドロキシブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル２−オキサゾリジノン(コードＮo．３７
００４７) Ｋ2ＣＯ3(２８.２g、０.２モル)および３−(４−ヒドロ
キシフェニル)５−メトキシメチル２−オキサゾリジノ
ン(コードＮo．７８０２３０)(２２.８g、０.１０２モ
ル)を１−トシルオキシ３−ブタノール(２７.５g、０.
１１２モル)のメチルエチルケトン２５０ミリリットル
中溶液に添加した。混合物を４.５時間加熱還流した。
濾過濃縮後、残渣をＣＨ2Ｃl2２００ミリリットル中に
溶解し、有機相をＮaＣl飽和水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上
で乾燥濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー[溶出
液:ＣＨ2Ｃl2(９８)／ＣＨ3ＯＨ(２)]に付すことにより
精製した後、所望の生成物を収率７０％で得た。 融点:５８℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.８(２
Ｈ)、２.５(１Ｈ、exch)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、
３.７−４.３(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.
４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７４５、１７３０
合物３−[４−(３−ヒドロキシブトキシ)フェニル]５−
メトキシメチル２−オキサゾリジノン(コードＮo．３７
００４７) Ｋ2ＣＯ3(２８.２g、０.２モル)および３−(４−ヒドロ
キシフェニル)５−メトキシメチル２−オキサゾリジノ
ン(コードＮo．７８０２３０)(２２.８g、０.１０２モ
ル)を１−トシルオキシ３−ブタノール(２７.５g、０.
１１２モル)のメチルエチルケトン２５０ミリリットル
中溶液に添加した。混合物を４.５時間加熱還流した。
濾過濃縮後、残渣をＣＨ2Ｃl2２００ミリリットル中に
溶解し、有機相をＮaＣl飽和水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上
で乾燥濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー[溶出
液:ＣＨ2Ｃl2(９８)／ＣＨ3ＯＨ(２)]に付すことにより
精製した後、所望の生成物を収率７０％で得た。 融点:５８℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.８(２
Ｈ)、２.５(１Ｈ、exch)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、
３.７−４.３(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.
４(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７４５、１７３０
【００３０】４,４,４−トリフルオロ１−トシルオキシ
３−ブタノールおよび３−(４−ヒドロキシフェニル)５
−メトキシメチル２−オキサゾリジノン(コードＮo．Ｍ
Ｄ７８０２３２)から出発した以外は前記と同様の方法
により、ジアステレオ異性体のラセミ混合物３−[４−
(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシブトキシ)フェ
ニル]５−メトキシメチル２−オキサゾリジノン(コード
Ｎo．ＭＤ３７０１６７)を得た。 融点:８９℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.０５(２Ｈ)、３.４(３
Ｈ)、３.５(１Ｈ、exch)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、
３.７−４.２(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.
３(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５０、１７８５
３−ブタノールおよび３−(４−ヒドロキシフェニル)５
−メトキシメチル２−オキサゾリジノン(コードＮo．Ｍ
Ｄ７８０２３２)から出発した以外は前記と同様の方法
により、ジアステレオ異性体のラセミ混合物３−[４−
(４,４,４−トリフルオロ３−ヒドロキシブトキシ)フェ
ニル]５−メトキシメチル２−オキサゾリジノン(コード
Ｎo．ＭＤ３７０１６７)を得た。 融点:８９℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.０５(２Ｈ)、３.４(３
Ｈ)、３.５(１Ｈ、exch)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、
３.７−４.２(５Ｈ)、４.７(１Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.
３(２Ｈ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５０、１７８５
【００３１】実施例５ ３−[４−(４−ヒドロキシ(Ｒ)
ペンチル)フェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２３８) １段階:４−テルブチルジメチルシリルオキシメチル１
−ニトロベンゼン(コードＮo．ＭＤ２３０２４５) イミダゾール(３１０g、４.５５９モル)、ついで、テル
ブチルジメチルクロロシラン(５０４g、３.３４７モル)
を、パラニトロベンジルアルコール(４６５.４g、３.０
３９モル)のＤＭＦ２.５リットル中溶液に添加した。常
温で１時間撹拌後、反応媒体を水中に注いだ。水性相を
塩化メチレンで抽出した。有機相をＮa2ＳＯ4上で乾燥
し、濃縮して所望の化合物に相当する油を得た。 ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:０.２(６Ｈ)、１(９Ｈ)、
４.９(２Ｈ)、７.６(２Ｈ)、８.２(２Ｈ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:１５２０、１３４０、１０３
０、８４０
ペンチル)フェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサ
ゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２３８) １段階:４−テルブチルジメチルシリルオキシメチル１
−ニトロベンゼン(コードＮo．ＭＤ２３０２４５) イミダゾール(３１０g、４.５５９モル)、ついで、テル
ブチルジメチルクロロシラン(５０４g、３.３４７モル)
を、パラニトロベンジルアルコール(４６５.４g、３.０
３９モル)のＤＭＦ２.５リットル中溶液に添加した。常
温で１時間撹拌後、反応媒体を水中に注いだ。水性相を
塩化メチレンで抽出した。有機相をＮa2ＳＯ4上で乾燥
し、濃縮して所望の化合物に相当する油を得た。 ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:０.２(６Ｈ)、１(９Ｈ)、
４.９(２Ｈ)、７.６(２Ｈ)、８.２(２Ｈ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:１５２０、１３４０、１０３
０、８４０
【００３２】２段階:４−テルブチルジメチルシリルオ
キシメチルアニリン(コードＮo．ＭＤ２３０２４６) 前記化合物ＭＤ２３０２４５(７７.２g、０.２８８モ
ル)および鉄屑(１２０.９g)を０.１Ｎの塩化アンモニウ
ム(７７２ミリリットル)に添加し、２時間加熱還流し
た。冷却後、濃縮アンモニア(２０ミリリットル)を添加
し、反応混合物を濾過し、トルエンで抽出した。有機相
を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して所望の
化合物を得た。 沸点:８８〜９３℃(０.０１mmＨg) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:０.２(６Ｈ)、１.０５(９
Ｈ)、３.６(２Ｈ)、４.８(２Ｈ)、６.７５(２Ｈ)、７.
２(２Ｈ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３４５０、３３５０
キシメチルアニリン(コードＮo．ＭＤ２３０２４６) 前記化合物ＭＤ２３０２４５(７７.２g、０.２８８モ
ル)および鉄屑(１２０.９g)を０.１Ｎの塩化アンモニウ
ム(７７２ミリリットル)に添加し、２時間加熱還流し
た。冷却後、濃縮アンモニア(２０ミリリットル)を添加
し、反応混合物を濾過し、トルエンで抽出した。有機相
を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して所望の
化合物を得た。 沸点:８８〜９３℃(０.０１mmＨg) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:０.２(６Ｈ)、１.０５(９
Ｈ)、３.６(２Ｈ)、４.８(２Ｈ)、６.７５(２Ｈ)、７.
２(２Ｈ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３４５０、３３５０
【００３３】３段階:３−メトキシプロパン１,２−ジオ
ールトシレート(Ｓ)(コードＮo．ＭＤ３７０４８) ＭＤ３７０４８７(３７１.４g、３.５モル)のトルエン
１００ミリリットル中溶液を１３℃に冷却し、ピリジン
(５６５ミリリトル)を添加し、ついで、パラトルエンス
ルホニルクロリド(７００.６g、３.６７５モル)のトル
エン７７５ミリリットル中溶液を徐々に添加した。反応
媒体を１２時間撹拌し、水中に注いだ。有機相を２Ｎの
塩酸で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー[シリ
カ、溶出液:ＣＨ2Ｃl2(５０)／石油エーテル(５０)]に
付した後に所望の生成物を収率５８％で得た。 [α]20 D:＋５.３℃(Ｃ＝４、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３５００、１３３５、１１８
５、１１７０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.４(３Ｈ)、３.１(１Ｈ、
exch)、３.２−３.６(５Ｈ)、３.８−４.２(３Ｈ)
ールトシレート(Ｓ)(コードＮo．ＭＤ３７０４８) ＭＤ３７０４８７(３７１.４g、３.５モル)のトルエン
１００ミリリットル中溶液を１３℃に冷却し、ピリジン
(５６５ミリリトル)を添加し、ついで、パラトルエンス
ルホニルクロリド(７００.６g、３.６７５モル)のトル
エン７７５ミリリットル中溶液を徐々に添加した。反応
媒体を１２時間撹拌し、水中に注いだ。有機相を２Ｎの
塩酸で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー[シリ
カ、溶出液:ＣＨ2Ｃl2(５０)／石油エーテル(５０)]に
付した後に所望の生成物を収率５８％で得た。 [α]20 D:＋５.３℃(Ｃ＝４、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３５００、１３３５、１１８
５、１１７０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.４(３Ｈ)、３.１(１Ｈ、
exch)、３.２−３.６(５Ｈ)、３.８−４.２(３Ｈ)
【００３４】４段階:３−[４−(テルブチルジメチルシ
リルオキシメチル)フェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２
−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４７) １.９３モルホスゲンのトルエン溶液(１３０ミリリット
ル)を、ＭＤ３７０４８８(４３.８g、０.１６８モル)の
トルエン２００ミリリットル中溶液に添加し、ついで、
ジエチルアニリン(３７.８g、０.２５２ミリリットル)
を滴下した。冷却後、氷水を添加し、有機相をデカンタ
し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥した。次に、溶液を、ＭＤ２３
０２４６(４０g、０.１６８モル)およびジメチルアミノ
ピリジン(２０.５g、０.１６８モル)のトルエン６００
ミリリットル中溶液に添加した。１.５時間撹拌した
後、反応媒体を水中に注ぎ、有機相を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、ついで、飽和ＮaＣl溶液で洗浄した。
濃縮後、生成物(８４.５ｇ）をエタノール８００ミリリ
ットルに溶解し、これにＫＯＨペレット（１２.２g、
０.２１８モル)を添加した。１.５時間撹拌した後、反
応媒体を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相
をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー[シリカ、溶出液:酢酸エチル(３０)／ヘプタン(７
０)]に付した後に所望の生成物を収率６３％で得た。 [α]20 D:−４６.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７５５、１７３５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:０(６Ｈ)、１(９Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.８−４.２(２Ｈ)、４.７(３
Ｈ)、７.５(４Ｈ) 融点:５０℃以下
リルオキシメチル)フェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２
−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４７) １.９３モルホスゲンのトルエン溶液(１３０ミリリット
ル)を、ＭＤ３７０４８８(４３.８g、０.１６８モル)の
トルエン２００ミリリットル中溶液に添加し、ついで、
ジエチルアニリン(３７.８g、０.２５２ミリリットル)
を滴下した。冷却後、氷水を添加し、有機相をデカンタ
し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥した。次に、溶液を、ＭＤ２３
０２４６(４０g、０.１６８モル)およびジメチルアミノ
ピリジン(２０.５g、０.１６８モル)のトルエン６００
ミリリットル中溶液に添加した。１.５時間撹拌した
後、反応媒体を水中に注ぎ、有機相を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、ついで、飽和ＮaＣl溶液で洗浄した。
濃縮後、生成物(８４.５ｇ）をエタノール８００ミリリ
ットルに溶解し、これにＫＯＨペレット（１２.２g、
０.２１８モル)を添加した。１.５時間撹拌した後、反
応媒体を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相
をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー[シリカ、溶出液:酢酸エチル(３０)／ヘプタン(７
０)]に付した後に所望の生成物を収率６３％で得た。 [α]20 D:−４６.２℃(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７５５、１７３５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:０(６Ｈ)、１(９Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.８−４.２(２Ｈ)、４.７(３
Ｈ)、７.５(４Ｈ) 融点:５０℃以下
【００３５】５段階:３−[４−ヒドロキシメチルフェニ
ル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コー
ドＮo．ＭＤ２３０２４８) ＭＤ２３０４２７(２９.２g、０.０３８モル)およびテ
トラブチルアンモニウムフルオライドトリヒドレート
(７.８g、０.０２５モル)のＴＨＦ２００ミリリットル
中溶液を常温で１２時間撹拌し、反応媒体を濃縮した。
クロマトグラフィー[シリカ、溶出液:酢酸エチル(５０)
／ヘプタン(５０)]に付した後に所望の生成物を得た。 融点:６５℃ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５５、１７２０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.４(１Ｈ、exch)、３.３
５(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.８−４.２(２Ｈ)、４.６
(２Ｈ)、７.３５(４Ｈ)
ル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コー
ドＮo．ＭＤ２３０２４８) ＭＤ２３０４２７(２９.２g、０.０３８モル)およびテ
トラブチルアンモニウムフルオライドトリヒドレート
(７.８g、０.０２５モル)のＴＨＦ２００ミリリットル
中溶液を常温で１２時間撹拌し、反応媒体を濃縮した。
クロマトグラフィー[シリカ、溶出液:酢酸エチル(５０)
／ヘプタン(５０)]に付した後に所望の生成物を得た。 融点:６５℃ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７５５、１７２０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:２.４(１Ｈ、exch)、３.３
５(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.８−４.２(２Ｈ)、４.６
(２Ｈ)、７.３５(４Ｈ)
【００３７】６段階:３−(４−カルボックスアルデヒド
フェニル)５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノ
ン(コードＮo．ＭＤ２３０２５６) ＤＭＳＯ(１２.７６g、０.１６３０モル)の塩化メチレ
ン８０ミリリットル中溶液を、２０分間かけて、−６０
℃に冷却された塩化オキサリル(１２.４６g、０.０９８
２モル)の塩化メチレン中溶液に投入した。４０分後、
ＭＤ２３０２４８(１９.６g、０.０８１８モル)溶液を
塩化メチレン８０ミリリットルに添加し、ついで、トリ
エチルアミン(１.４g、０.４０９モル)に添加した。常
温に戻した後、水３００ミリリットルを添加した。有機
相を水で洗浄し、乾燥濃縮した。クロマトグラフィー
[シリカ、溶出液:酢酸エチル(７０)／ヘプタン(３０)]
に付した後に所望の生成物を収率８０％で得た。 融点:９６℃ [α]20 D:−７３.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７４０、１６９０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:３.４(３Ｈ)、３.７(２
Ｈ)、３.８−４.３(２Ｈ)、４.８(１Ｈ)、７.８(４
Ｈ)、９.８(１Ｈ)
フェニル)５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノ
ン(コードＮo．ＭＤ２３０２５６) ＤＭＳＯ(１２.７６g、０.１６３０モル)の塩化メチレ
ン８０ミリリットル中溶液を、２０分間かけて、−６０
℃に冷却された塩化オキサリル(１２.４６g、０.０９８
２モル)の塩化メチレン中溶液に投入した。４０分後、
ＭＤ２３０２４８(１９.６g、０.０８１８モル)溶液を
塩化メチレン８０ミリリットルに添加し、ついで、トリ
エチルアミン(１.４g、０.４０９モル)に添加した。常
温に戻した後、水３００ミリリットルを添加した。有機
相を水で洗浄し、乾燥濃縮した。クロマトグラフィー
[シリカ、溶出液:酢酸エチル(７０)／ヘプタン(３０)]
に付した後に所望の生成物を収率８０％で得た。 融点:９６℃ [α]20 D:−７３.４℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７４０、１６９０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:３.４(３Ｈ)、３.７(２
Ｈ)、３.８−４.３(２Ｈ)、４.８(１Ｈ)、７.８(４
Ｈ)、９.８(１Ｈ)
【００３８】７段階:３−[４−(４−ヒドロキシ(Ｒ)ペ
ンチル)フェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾ
リジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４８) ２−ヒドロキシ(Ｒ)ブチルトリフェニルホスホニウムイ
オダイド[ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim.
Acta.)、５９、７５５〜７５７、１９７６年)](３.３
g、０.００７１２モル)、ＭＤ２３０２５６(１.３４g、
０.００５６９モル)およびＫ2ＣＯ3(２.９g、０.０２１
３モル)のジオキサン１０ミリリットルおよびホルムア
ミド１.５ミリリットル中溶液を２０時間加熱還流し
た。濾過濃縮後、得られた不飽和生成物をＤＭＦ３０ミ
リリットルに溶解することにより精製し、イミダゾール
(０.５８g)およびテトラブチルジメチルクロロシラン
(０.９４g、０.００６２５モル)を添加した。２４時間
撹拌した後、反応媒体を水中に注いだ。シリル化した生
成物を塩化メチレンで抽出し、クロマトグラフィー[シ
リカ、溶出液:酢酸エチル(５０)／ヘプタン(５０)]に付
すことにより、収率３６％で精製した。得られた生成物
(０.８４g)を、テトラブチルアンモニウムフルオライド
(０.６５g)の存在下、１２時間かけてＴＨＦ１５ミリリ
ットルに溶解した。濃縮し、クロマトグラフィー[シリ
カ、溶出液:酢酸エチル(７０)／ヘプタン(３０)]に付し
た後、メタノール溶液１０ミリリットル中の精製された
不飽和生成物(０.５３g、０.００４８モル)を、１０％
パラジウム／カーボンの存在下、常圧で水素化した。ク
ロマトグラフィー[シリカ、溶出液:酢酸エチル(６０)／
ヘプタン(４０)]に付した後、所望の生成物を収率５５
％で得た。 [α]20 D:−４５.８℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７３５ 融点:４７℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.５(４
Ｈ)、１.８(１Ｈ、exch)、２.６(２Ｈ)、３.４(３Ｈ)、
３.６(２Ｈ)、３.７−４.２(３Ｈ)、４.７(１Ｈ)、７.
２(２Ｈ)、７.４(２Ｈ)
ンチル)フェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾ
リジノン(コードＮo．ＭＤ２３０２４８) ２−ヒドロキシ(Ｒ)ブチルトリフェニルホスホニウムイ
オダイド[ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim.
Acta.)、５９、７５５〜７５７、１９７６年)](３.３
g、０.００７１２モル)、ＭＤ２３０２５６(１.３４g、
０.００５６９モル)およびＫ2ＣＯ3(２.９g、０.０２１
３モル)のジオキサン１０ミリリットルおよびホルムア
ミド１.５ミリリットル中溶液を２０時間加熱還流し
た。濾過濃縮後、得られた不飽和生成物をＤＭＦ３０ミ
リリットルに溶解することにより精製し、イミダゾール
(０.５８g)およびテトラブチルジメチルクロロシラン
(０.９４g、０.００６２５モル)を添加した。２４時間
撹拌した後、反応媒体を水中に注いだ。シリル化した生
成物を塩化メチレンで抽出し、クロマトグラフィー[シ
リカ、溶出液:酢酸エチル(５０)／ヘプタン(５０)]に付
すことにより、収率３６％で精製した。得られた生成物
(０.８４g)を、テトラブチルアンモニウムフルオライド
(０.６５g)の存在下、１２時間かけてＴＨＦ１５ミリリ
ットルに溶解した。濃縮し、クロマトグラフィー[シリ
カ、溶出液:酢酸エチル(７０)／ヘプタン(３０)]に付し
た後、メタノール溶液１０ミリリットル中の精製された
不飽和生成物(０.５３g、０.００４８モル)を、１０％
パラジウム／カーボンの存在下、常圧で水素化した。ク
ロマトグラフィー[シリカ、溶出液:酢酸エチル(６０)／
ヘプタン(４０)]に付した後、所望の生成物を収率５５
％で得た。 [α]20 D:−４５.８℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７３５ 融点:４７℃ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.２(３Ｈ)、１.５(４
Ｈ)、１.８(１Ｈ、exch)、２.６(２Ｈ)、３.４(３Ｈ)、
３.６(２Ｈ)、３.７−４.２(３Ｈ)、４.７(１Ｈ)、７.
２(２Ｈ)、７.４(２Ｈ)
【００３９】同様にして以下のものを得た。 ３−[４−(４−ヒドロキシ(Ｓ)ペンチル)フェニル]５−
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
ＭＤ２３０２３９) 融点:５３℃ [α]20 D:−３５.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７４０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.１(３Ｈ)、１.６(５Ｈ、
exch)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.
７−４.２(３Ｈ)、４.７(１Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.４
(２Ｈ) ３−[４−(４−ヒドロキシペンチル)フェニル]５−メト
キシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．２３
００８２) [α]20 D:−５６.３℃(Ｃ＝１、ＭeＯＨ) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.１５(３Ｈ)、１.５５(５
Ｈ)、２.６(２Ｈ)、３.４(３Ｈ)、３.６(３Ｈ)、３.９
(２Ｈ)、４.６５(１Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３５００−３４００、１７５
０
メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．
ＭＤ２３０２３９) 融点:５３℃ [α]20 D:−３５.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:３４００、１７４０ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.１(３Ｈ)、１.６(５Ｈ、
exch)、３.４(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.
７−４.２(３Ｈ)、４.７(１Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.４
(２Ｈ) ３−[４−(４−ヒドロキシペンチル)フェニル]５−メト
キシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．２３
００８２) [α]20 D:−５６.３℃(Ｃ＝１、ＭeＯＨ) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.１５(３Ｈ)、１.５５(５
Ｈ)、２.６(２Ｈ)、３.４(３Ｈ)、３.６(３Ｈ)、３.９
(２Ｈ)、４.６５(１Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.４(２Ｈ) ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:３５００−３４００、１７５
０
【００４０】実施例６ ３−[４−(５,５,５−トリフル
オロ−４−ヒドロキシペンチル)フェニル]５−メトキシ
メチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ３６
０２０７) 実施例４、７段階の方法にしたがって、類似の原料から
出発して得た。 油 ＩＲ (ミクロセル)νcm-1:３４１０、１７３５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１(４Ｈ)、２.７(２Ｈ)、
３.４(３Ｈ)、３.６(３Ｈ、１exch)、４(１Ｈ)、４.７
(１Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.４(２Ｈ)
オロ−４−ヒドロキシペンチル)フェニル]５−メトキシ
メチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ３６
０２０７) 実施例４、７段階の方法にしたがって、類似の原料から
出発して得た。 油 ＩＲ (ミクロセル)νcm-1:３４１０、１７３５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１(４Ｈ)、２.７(２Ｈ)、
３.４(３Ｈ)、３.６(３Ｈ、１exch)、４(１Ｈ)、４.７
(１Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.４(２Ｈ)
【００４１】実施例７ ４,４,４−トリフルオロ１−ヨ
ード３−ブタノール(コードＮo．ＭＤ３６０２５３) ＫＩ(２.５６g、０.０１７１モル)を、ＭＤ３７０２７
２(４,４,４−トリフルオロ１−トシルオキシ３−ブタ
ノール)(２.０４g、０.００６８モル)のアセトン２０ミ
リリットル中溶液に添加し、一夜加熱還流した。濾過濃
縮後、クロマトグラフィー[シリカ、溶出液:ヘプタン
(８０)／酢酸エチル(２０)]に付すことにより生成物を
得た。 ＩＲ (ミクロセル)νcm-1:３４００ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.９−２.５(２Ｈ)、２.４
(１Ｈ、exch)、３.３５(２Ｈ)、４.２(１Ｈ)
ード３−ブタノール(コードＮo．ＭＤ３６０２５３) ＫＩ(２.５６g、０.０１７１モル)を、ＭＤ３７０２７
２(４,４,４−トリフルオロ１−トシルオキシ３−ブタ
ノール)(２.０４g、０.００６８モル)のアセトン２０ミ
リリットル中溶液に添加し、一夜加熱還流した。濾過濃
縮後、クロマトグラフィー[シリカ、溶出液:ヘプタン
(８０)／酢酸エチル(２０)]に付すことにより生成物を
得た。 ＩＲ (ミクロセル)νcm-1:３４００ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.９−２.５(２Ｈ)、２.４
(１Ｈ、exch)、３.３５(２Ｈ)、４.２(１Ｈ)
【００４２】実施例８ ４,４,４−トリフルオロ３−ヒ
ドロキシブチルトリフェニルホスホニウムイオダイド
(コードＮo．ＭＤ３６０２５４) ＭＤ３７０２５３(３５.６g、０.１４モル)およびトリ
フェニルホスファイン(３６.８g、０.１４モル)をジオ
キサン中で加熱還流した。生成物を濾過し、乾燥した。 収率:７２％ 融点:１５９℃
ドロキシブチルトリフェニルホスホニウムイオダイド
(コードＮo．ＭＤ３６０２５４) ＭＤ３７０２５３(３５.６g、０.１４モル)およびトリ
フェニルホスファイン(３６.８g、０.１４モル)をジオ
キサン中で加熱還流した。生成物を濾過し、乾燥した。 収率:７２％ 融点:１５９℃
【００４３】実施例９ ３−[４−[４,４,４−トリフル
オロ３−(３−ピリジルメトキシ)(Ｒ)ブトキシフェニ
ル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コー
ドＮo．３６０４１１) 化合物ＭＤ３７０５０３(９.６g、０.０３モル)、３−
ピコリルクロリド(９.８g、０.０６モル)、ヒドロクロ
リド、テトラメチルアンモニウムブロミド(３６.８g、
０.１４モル)および水中５０％ＮaＯＨ(１４.４g)をト
ルエン１００ミリリットルに添加した。一夜撹拌した
後、反応媒体を水中に注いだ。混合物を塩酸で酸性にし
た。水性相をトルエンで洗浄し、炭酸ナトリウム溶液で
アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水中
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラ
ムクロマトグラフィー[ＳiＯ2、溶出液:ＣＨ2Ｃl2(９
７)／ＣＨ3ＯＨ(３)]に付した後、所望の生成物(油)を
収率４５％で得た。 ＩＲ (ミクロセル)νcm-1:１７４７ [α]20 D:＋５４.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.８−４.３(５Ｈ)、４.４−５
(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７−７.６(４Ｈ)、８.５(２Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として 計算値(％):Ｃ,５７.２７;Ｈ,５.２６;Ｎ,６.３６ 実測値(％):Ｃ,５７.１４;Ｈ,５.２７;Ｎ,６.２６
オロ３−(３−ピリジルメトキシ)(Ｒ)ブトキシフェニ
ル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コー
ドＮo．３６０４１１) 化合物ＭＤ３７０５０３(９.６g、０.０３モル)、３−
ピコリルクロリド(９.８g、０.０６モル)、ヒドロクロ
リド、テトラメチルアンモニウムブロミド(３６.８g、
０.１４モル)および水中５０％ＮaＯＨ(１４.４g)をト
ルエン１００ミリリットルに添加した。一夜撹拌した
後、反応媒体を水中に注いだ。混合物を塩酸で酸性にし
た。水性相をトルエンで洗浄し、炭酸ナトリウム溶液で
アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水中
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラ
ムクロマトグラフィー[ＳiＯ2、溶出液:ＣＨ2Ｃl2(９
７)／ＣＨ3ＯＨ(３)]に付した後、所望の生成物(油)を
収率４５％で得た。 ＩＲ (ミクロセル)νcm-1:１７４７ [α]20 D:＋５４.９℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.８−４.３(５Ｈ)、４.４−５
(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７−７.６(４Ｈ)、８.５(２Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として 計算値(％):Ｃ,５７.２７;Ｈ,５.２６;Ｎ,６.３６ 実測値(％):Ｃ,５７.１４;Ｈ,５.２７;Ｎ,６.２６
【００４４】化合物ＭＤ３６０４１１のシュウ酸塩 シュウ酸(１.２６５g、０.０１４)の酢酸エチル３０ミ
リリットル中溶液を、塩基化合物ＭＤ３６０４１１(６.
１９０g、０.０１４モル)の酢酸エチル２０ミリリット
ル中溶液に添加した。得られた沈澱を濾過し、酢酸エチ
ルから再結晶した。 収率:６９％ 融点:８０℃ [α]20 D:＋５８.８℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) 元素分析:Ｃ20Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ9＋０.４９％Ｈ2Ｏとして 計算値(％):Ｃ,５１.８２;Ｈ,４.７８;Ｎ,５.２５ 実測値(％):Ｃ,５１.７７;Ｈ,４.５９;Ｎ,５.３８
リリットル中溶液を、塩基化合物ＭＤ３６０４１１(６.
１９０g、０.０１４モル)の酢酸エチル２０ミリリット
ル中溶液に添加した。得られた沈澱を濾過し、酢酸エチ
ルから再結晶した。 収率:６９％ 融点:８０℃ [α]20 D:＋５８.８℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) 元素分析:Ｃ20Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ9＋０.４９％Ｈ2Ｏとして 計算値(％):Ｃ,５１.８２;Ｈ,４.７８;Ｎ,５.２５ 実測値(％):Ｃ,５１.７７;Ｈ,４.５９;Ｎ,５.３８
【００４５】類似の物質から出発した以外は前記と同様
にして以下のものを得た。 ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−(４−ピリジル
メトキシ)(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メトキシメチル
(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２９００５
７) 融点:９１.５℃ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７３５ [α]20 D:＋５１.６℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.７−４.３(５Ｈ)、４.４−５
(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.２(２Ｈ)、８.５(２Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として 計算値(％):Ｃ,５７.２７;Ｈ,５.２６;Ｎ,６.３６ 実測値(％):Ｃ,５７.０８;Ｈ,５.３４;Ｎ,６.３４
にして以下のものを得た。 ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−(４−ピリジル
メトキシ)(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メトキシメチル
(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．ＭＤ２９００５
７) 融点:９１.５℃ ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１７３５ [α]20 D:＋５１.６℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.７−４.３(５Ｈ)、４.４−５
(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.２(２Ｈ)、８.５(２Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として 計算値(％):Ｃ,５７.２７;Ｈ,５.２６;Ｎ,６.３６ 実測値(％):Ｃ,５７.０８;Ｈ,５.３４;Ｎ,６.３４
【００４６】３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−
(２−ピリジルメトキシ)(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．Ｍ
Ｄ２９０１０４) 液体 ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:１７５０ [α]20 D:＋４４.７℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.４(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.７５−４.４(５Ｈ)、４.６−
５.１(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.３５(１
Ｈ)、７.４(２Ｈ)、７.６(１Ｈ)、８.４５(１Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として 計算値(％):Ｃ,５７.２７;Ｈ,５.２６;Ｎ,６.３６ 実測値(％):Ｃ,５７.３１;Ｈ,５.３３;Ｎ,６.３１
(２−ピリジルメトキシ)(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン(コードＮo．Ｍ
Ｄ２９０１０４) 液体 ＩＲ(ミクロセル)νcm-1:１７５０ [α]20 D:＋４４.７℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.４(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.７５−４.４(５Ｈ)、４.６−
５.１(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７.１(２Ｈ)、７.３５(１
Ｈ)、７.４(２Ｈ)、７.６(１Ｈ)、８.４５(１Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5として 計算値(％):Ｃ,５７.２７;Ｈ,５.２６;Ｎ,６.３６ 実測値(％):Ｃ,５７.３１;Ｈ,５.３３;Ｎ,６.３１
【００４７】実施例３、４および５で得られた化合物か
ら出発した以外は、実施例９と同様にして他の誘導体
(Ｉ)およびその塩を得た。 実施例１０ ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−
(３−Ｎ−オキシド−ピリジルメトキシ(Ｒ)ブトキシ]フ
ェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン
(コードＮo．ＭＤ２９００６５) 化合物ＭＤ３６０４１１(４g、０.００９１モル)の塩化
メチレン２０ミリリットル中溶液を、１０℃で、５５％
メタクロロ過安息香酸(３.４g、０.０１１モル)のＣＨ2
Ｃl2４０ミリリットル中懸濁液に添加した。次に、混合
物を２４時間撹拌した。反応媒体を３Ｎのアンモニアで
アルカリ性にした。水性相をＣＨ2Ｃl2で抽出し、有機
相を水で洗浄し、乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー[ＳiＯ2、溶出液:ＣＨ2Ｃl2(９７)／メタノール
(３)]に付した後、所望の生成物を得た。 収率:８４％ [α]20 D:＋６７.１℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１４７５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.７−４.３(５Ｈ)、４.３５−
４.８(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７−７.５(４Ｈ)、８(２
Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ6＋０.７６％Ｈ2Ｏとして 計算値(％):Ｃ,５４.８４;Ｈ,５.１３;Ｎ,６.０９ 実測値(％):Ｃ,５４.６４;Ｈ,５.２１;Ｎ,６.１９
ら出発した以外は、実施例９と同様にして他の誘導体
(Ｉ)およびその塩を得た。 実施例１０ ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−
(３−Ｎ−オキシド−ピリジルメトキシ(Ｒ)ブトキシ]フ
ェニル]５−メトキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン
(コードＮo．ＭＤ２９００６５) 化合物ＭＤ３６０４１１(４g、０.００９１モル)の塩化
メチレン２０ミリリットル中溶液を、１０℃で、５５％
メタクロロ過安息香酸(３.４g、０.０１１モル)のＣＨ2
Ｃl2４０ミリリットル中懸濁液に添加した。次に、混合
物を２４時間撹拌した。反応媒体を３Ｎのアンモニアで
アルカリ性にした。水性相をＣＨ2Ｃl2で抽出し、有機
相を水で洗浄し、乾燥濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー[ＳiＯ2、溶出液:ＣＨ2Ｃl2(９７)／メタノール
(３)]に付した後、所望の生成物を得た。 収率:８４％ [α]20 D:＋６７.１℃(Ｃ＝１、ＣＨ2Ｃl2) ＩＲ(ＫＢr)νcm-1:１４７５ ＮＭＲ1Ｈ(ＣＤＣl3)δppm:１.８−２.３(２Ｈ)、３.４
(３Ｈ)、３.６(２Ｈ)、３.７−４.３(５Ｈ)、４.３５−
４.８(３Ｈ)、６.８(２Ｈ)、７−７.５(４Ｈ)、８(２
Ｈ) 元素分析:Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ6＋０.７６％Ｈ2Ｏとして 計算値(％):Ｃ,５４.８４;Ｈ,５.１３;Ｎ,６.０９ 実測値(％):Ｃ,５４.６４;Ｈ,５.２１;Ｎ,６.１９
【００４８】類似の原料から出発する以外は前記と同様
にして以下のものを得た。 ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−(４−Ｎ−オキ
シド−ピリジルメトキシ(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−(２−Ｎ−オキ
シド−ピリジルメトキシ(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン
にして以下のものを得た。 ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−(４−Ｎ−オキ
シド−ピリジルメトキシ(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン ３−[４−[４,４,４−トリフルオロ３−(２−Ｎ−オキ
シド−ピリジルメトキシ(Ｒ)ブトキシ]フェニル]５−メ
トキシメチル(Ｒ)２−オキサゾリジノン
【００４９】実施例１１ ４,４,４−トリフルオロ１−
トシルオキシ３−ブタノール(ラセミ)および４,４,４−
トリフルオロ１−トシルオキシ３−ブタノール(Ｓ) 実施例３の１段階の方法にしたがって、ジオール(ラセ
ミ、Ｓ)から得られ、各ジオールは、キミア(Chimia)、
Ｖol．４４、Ｎo．４、９０〜９２頁、１９９０年に記
載の類似の酸からＣ.Ａ.、１１１、３１７４７pとして
調製された。
トシルオキシ３−ブタノール(ラセミ)および４,４,４−
トリフルオロ１−トシルオキシ３−ブタノール(Ｓ) 実施例３の１段階の方法にしたがって、ジオール(ラセ
ミ、Ｓ)から得られ、各ジオールは、キミア(Chimia)、
Ｖol．４４、Ｎo．４、９０〜９２頁、１９９０年に記
載の類似の酸からＣ.Ａ.、１１１、３１７４７pとして
調製された。
【００５０】式(Ｉ)の誘導体、それらのＮ酸化物および
医薬上許容される塩が実験動物で研究され、例えば、向
精神分野、さらに詳しくは生理的抗うつ薬および抗不安
薬において薬理活性を示した。
医薬上許容される塩が実験動物で研究され、例えば、向
精神分野、さらに詳しくは生理的抗うつ薬および抗不安
薬において薬理活性を示した。
【００５１】抗うつ薬活性は、エム・ジャルファー(M.
JALFRE)、エイ・コストン(A. COSTON)、ジー・マクエッ
ト(G. MACQUET)およびアール・ディー・ポーソルト(R.
D. PORSOLT)、Arch. Int. Pharmacodyn.、１９８２年、
２５９、１９４〜２２１に記載の方法により、ラット中
の５−ＨＴＰの強化作用(potentialisation)のテストに
より示された。最初の処理の１時間後に５−ヒドロキシ
トリプトファン(５−ＨＴＰ)を腹腔内投与した後、動物
の５０％に全身振せんまたは常同症(ドラミング、ヘッ
ドムーブメント)を引き起こす、経口投与生成物の用量
(ＥＤ50)が、ラットに関して測定された。本発明の幾つ
かの化合物を用いた前記テストで得られた結果を以下の
表に示す。
JALFRE)、エイ・コストン(A. COSTON)、ジー・マクエッ
ト(G. MACQUET)およびアール・ディー・ポーソルト(R.
D. PORSOLT)、Arch. Int. Pharmacodyn.、１９８２年、
２５９、１９４〜２２１に記載の方法により、ラット中
の５−ＨＴＰの強化作用(potentialisation)のテストに
より示された。最初の処理の１時間後に５−ヒドロキシ
トリプトファン(５−ＨＴＰ)を腹腔内投与した後、動物
の５０％に全身振せんまたは常同症(ドラミング、ヘッ
ドムーブメント)を引き起こす、経口投与生成物の用量
(ＥＤ50)が、ラットに関して測定された。本発明の幾つ
かの化合物を用いた前記テストで得られた結果を以下の
表に示す。
【００５２】 テストした化合物のコードＮo． ＥＤ50(mg／kg／経口) ＭＤ３６０４１１(オキサレート) ０.４ ＭＤ２９００５７ ０.５３ ＭＤ２９００６５ ０.６２
【００５３】本発明の化合物は有効用量で安全に使用で
きるような治療指数を有する。前記結果から明らかなよ
うに、本発明の化合物(Ｉ)[誘導体(Ｉ)、それらのＮ酸
化物および医薬上許容される塩]は向精神薬(例えば、生
理的抗うつ薬、抗不安薬)の製造に使用でき、該薬は治
療(例えば、内因性および外因性うつ状態の治療に用い
られる。
きるような治療指数を有する。前記結果から明らかなよ
うに、本発明の化合物(Ｉ)[誘導体(Ｉ)、それらのＮ酸
化物および医薬上許容される塩]は向精神薬(例えば、生
理的抗うつ薬、抗不安薬)の製造に使用でき、該薬は治
療(例えば、内因性および外因性うつ状態の治療に用い
られる。
【００５４】該薬は当業者に良く知られた種々の医薬形
態、例えば、経口、注射および直腸投与用に処方された
化合物の形態でヒトまたはいずれの温血動物にも投与で
きる。
態、例えば、経口、注射および直腸投与用に処方された
化合物の形態でヒトまたはいずれの温血動物にも投与で
きる。
【００５５】経口投与用には、結合剤、充填剤、滑剤、
崩壊剤等の公知の担体および賦形剤を用い、常法により
製造された圧縮錠剤、糖衣錠またはカプセルの形態、あ
るいは液剤、シロップまたは懸濁剤の形態であってもよ
い。
崩壊剤等の公知の担体および賦形剤を用い、常法により
製造された圧縮錠剤、糖衣錠またはカプセルの形態、あ
るいは液剤、シロップまたは懸濁剤の形態であってもよ
い。
【００５６】注射可能な溶質の形態の投与用には、本発
明の組成物は、許容される油性または水性液状ビヒクル
を含有する液剤、懸濁剤または乳剤の形態をとることが
できる。
明の組成物は、許容される油性または水性液状ビヒクル
を含有する液剤、懸濁剤または乳剤の形態をとることが
できる。
【００５７】直腸投与用には、該化合物は、通常の坐剤
用基剤を含有する坐剤の形態をとることができる。
用基剤を含有する坐剤の形態をとることができる。
【００５８】有効治療用量の有効成分、例えば、誘導体
(Ｉ)、それらの医薬上許容される塩およびＮ酸化物は、
投与の方法、患者の体重および用いる有効成分に依存す
る。
(Ｉ)、それらの医薬上許容される塩およびＮ酸化物は、
投与の方法、患者の体重および用いる有効成分に依存す
る。
【００５９】経口投与用量は、一般的に、１日の有効成
分当たり(１または２回投与)１０mg／kgであり、注射可
能な量は１日当たり１mg／kg(１または２回投与)まであ
り、直腸投与用量は１日の有効成分(１個以上の坐剤)当
たり５mg／kgまでである。
分当たり(１または２回投与)１０mg／kgであり、注射可
能な量は１日当たり１mg／kg(１または２回投与)まであ
り、直腸投与用量は１日の有効成分(１個以上の坐剤)当
たり５mg／kgまでである。
フロントページの続き (72)発明者 ジヤン−ジヤツク・ケーニヒ フランス78600メゾン・ラフイツト、アブ ニユー・デユ・ジエネラル・ド・ゴール99 番 (72)発明者 ヴインチエンツオ・ロヴエイ フランス92500リユイユ・マルメゾン、リ ユ・ダントン44番
Claims (9)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル、 Ｘは酸素原子またはメチレン基、 Ｒ2は炭素原子数１〜４のアルキルまたはＣＦ3、 Ｒ3はＣＨ2Ｒ4{Ｒ4は(i)１つまたは２つの窒素原子を有
する５員または６員の芳香族複素環基、(ii)１つまたは
２つの窒素原子を有する、ベンゼン環と結合した５員ま
たは６員の芳香族複素環基または(iii)式: 【化２】 (式中、nは０または１、 Ｒ5およびＲ6は各々独立して炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはベンジルを意味し、あるいは、Ｒ5およびＲ6は
それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペリ
ジノラジカルを形成できる)で示される置換基を意味す
る}]で示される、種々の立体異性形態またはラセミ形態
を含む立体異性形態の混合物の形態の誘導体およびＮ酸
化物、並びに該誘導体およびＮ酸化物の酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ4がイミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノ
リル、イソキノリル、キノキサリニル、キノアゾリニル
およびシンノリニルよりなる群から選択される１種であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ4がイミダゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリジルＮ酸化物またはキノリルＮ酸化物である請
求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 (a)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、
Ｘが酸素、Ｒ2がＣＦ3、Ｒ4がピリジルである誘導体、 (b)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物である誘導体、 (c)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルであり、オキサゾリジノン環中
の不斉炭素が(Ｒ)配置を有する誘導体、 (d)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物であり、オキサゾリジ
ノン環中の不斉炭素が(Ｒ)配置を有する誘導体、 (e)
Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2がＣ
Ｆ3、Ｒ4がピリジルであり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ
3)−が(Ｒ)配置を有する誘導体、 (f)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ4
がピリジルＮ酸化物であり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ
3)−が(Ｒ)配置を有する誘導体、 (g)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルであり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ
(ＯＲ3)−が(Ｓ)配置を有する誘導体、 (h)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ4
がピリジルＮ酸化物であり、不斉炭素Ｒ2−Ｃ＊Ｈ(ＯＲ
3)−が(Ｓ)配置を有する誘導体、 (i)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルであり、配置が(Ｒ、Ｒ)である
誘導体、 (j)Ｒ1が炭素原子数１〜４のアルキル、Ｘが酸素、Ｒ2
がＣＦ3、Ｒ4がピリジルＮ酸化物であり、配置が(Ｒ、
Ｒ)である誘導体、 (k)Ｘが酸素の代わりにＣＨ2基である(a)〜(j)項記載の
誘導体、および (l)酸付加塩の形態である(a)〜(k)項記載の誘導体より
なる群から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 式: 【化３】 で示される誘導体から選択される請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】 Ｎ酸化物の形態をとる請求項５記載の化
合物。 - 【請求項７】 生理学上許容される賦形剤と、少なくと
も１つ以上の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物と
を合してなることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１〜６いずれか１項記載の化合物
の向精神薬製造における使用。 - 【請求項９】 式: Ｒ4ＣＨ2Ｙ [式中、Ｙはハロゲン、Ｒ4は式(Ｉ)の記載と同意義であ
る]で示される化合物を、式： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式(Ｉ)の記載と同意義であ
る]で示される化合物でＯ−アルキル化し、ついで、所
望により、得られた誘導体からＮ酸化および／または塩
形成することを特徴とする請求項１記載の誘導体(Ｉ)の
製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9104641 | 1991-04-16 | ||
| FR9104641A FR2675504B1 (fr) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112542A true JPH05112542A (ja) | 1993-05-07 |
Family
ID=9411887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4095189A Pending JPH05112542A (ja) | 1991-04-16 | 1992-04-15 | ３−アリールオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびその治療的使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5264443A (ja) |
| EP (1) | EP0511031B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05112542A (ja) |
| KR (1) | KR920019766A (ja) |
| AT (1) | ATE138059T1 (ja) |
| AU (1) | AU647909B2 (ja) |
| CA (1) | CA2065962A1 (ja) |
| DE (1) | DE69210675T2 (ja) |
| DK (1) | DK0511031T3 (ja) |
| ES (1) | ES2087474T3 (ja) |
| FR (1) | FR2675504B1 (ja) |
| GR (1) | GR3020546T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ242351A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004105753A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Kyowa Medex Co., Ltd. | 抗うつ剤または抗うつ用飲食品 |
| JP2011525538A (ja) * | 2008-06-24 | 2011-09-22 | バレアント プハルマセウトイカルス インターナショナル | カリウムチャネルモジュレーターとして有用なベンジルオキシアニリド誘導体 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2715155B1 (fr) * | 1994-01-19 | 1996-07-26 | Mayoly Spindler | Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation. |
| ATE170179T1 (de) * | 1994-11-02 | 1998-09-15 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-antagonisten |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| KR20220008824A (ko) | 2019-04-17 | 2022-01-21 | 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 | 실로시빈으로 불안 장애, 두통 장애 및 섭식 장애를 치료하는 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2954381A (en) * | 1958-12-03 | 1960-09-27 | Us Vitamin Pharm Corp | Heteroaryloxazolidinediones |
| US3290326A (en) * | 1963-09-20 | 1966-12-06 | Hoffmann La Roche | Esters of 4-lower alkyl-5-oxazole-car-bamic acid and intermediates therefor |
| US4133675A (en) * | 1976-07-23 | 1979-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Pyridyloxy-phenoxy-alkanecarboxylic acid derivatives which are effective as herbicides and as agents regulating plant growth |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| FR2506769A2 (fr) * | 1978-06-09 | 1982-12-03 | Delalande Sa | Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique |
| CA1171865A (en) * | 1980-06-04 | 1984-07-31 | Alain Lacour | N-aryl azolone derivatives, the process for preparing the same and their application in therapeutics |
| FR2608604B1 (fr) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Delalande Sa | Derives 5-hydroxyethyles de l'oxazolidinone-2, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR2653017B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1995-05-05 | Delalande Sa | Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
-
1991
- 1991-04-16 FR FR9104641A patent/FR2675504B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-18 ES ES92400721T patent/ES2087474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-18 DK DK92400721.4T patent/DK0511031T3/da active
- 1992-03-18 EP EP92400721A patent/EP0511031B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-18 DE DE69210675T patent/DE69210675T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-18 AT AT92400721T patent/ATE138059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 KR KR1019920005842A patent/KR920019766A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-09 US US07/865,885 patent/US5264443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 CA CA002065962A patent/CA2065962A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-14 NZ NZ242351A patent/NZ242351A/xx unknown
- 1992-04-15 AU AU14910/92A patent/AU647909B2/en not_active Ceased
- 1992-04-15 JP JP4095189A patent/JPH05112542A/ja active Pending
-
1996
- 1996-07-16 GR GR960401914T patent/GR3020546T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004105753A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Kyowa Medex Co., Ltd. | 抗うつ剤または抗うつ用飲食品 |
| JP2011525538A (ja) * | 2008-06-24 | 2011-09-22 | バレアント プハルマセウトイカルス インターナショナル | カリウムチャネルモジュレーターとして有用なベンジルオキシアニリド誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0511031T3 (da) | 1996-09-30 |
| ES2087474T3 (es) | 1996-07-16 |
| GR3020546T3 (en) | 1996-10-31 |
| FR2675504B1 (fr) | 1995-01-27 |
| KR920019766A (ko) | 1992-11-19 |
| US5264443A (en) | 1993-11-23 |
| FR2675504A1 (fr) | 1992-10-23 |
| ATE138059T1 (de) | 1996-06-15 |
| NZ242351A (en) | 1993-08-26 |
| AU647909B2 (en) | 1994-03-31 |
| EP0511031A1 (fr) | 1992-10-28 |
| CA2065962A1 (en) | 1992-10-17 |
| EP0511031B1 (fr) | 1996-05-15 |
| DE69210675T2 (de) | 1996-11-28 |
| AU1491092A (en) | 1992-10-22 |
| DE69210675D1 (de) | 1996-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4955171B2 (ja) | 抗炎症剤としての尿素誘導体 | |
| EP0861251A1 (en) | Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| SK12297A3 (en) | Benzoxazoles, pyridine derivatives, process for producing same pharmaceutical composition containing them, their use and intermediate product | |
| CZ294413B6 (cs) | Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku | |
| JPH04178375A (ja) | 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬 | |
| JP4191826B2 (ja) | 新規なピペラジン及びピペリジン化合物 | |
| JPH08506354A (ja) | ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体 | |
| US5171747A (en) | 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy | |
| JP2006527769A (ja) | Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体 | |
| JPH05221982A (ja) | ４‐アミノメチル ピペリジン誘導体、その製造および治療への応用 | |
| JPH05112542A (ja) | ３−アリールオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびその治療的使用 | |
| JPS6130573A (ja) | 置換フエニルピペラジニル―プロパノール及びその製造方法 | |
| CN103180308B (zh) | 制备苯并咪唑衍生物的方法 | |
| WO1999050267A1 (fr) | Procede permettant de produire un compose a base d'iso-oxazolidinedione | |
| JP2001048864A (ja) | β−アドレナリン受容体アゴニストの製造用化合物と方法 | |
| JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| JPS635391B2 (ja) | ||
| JPS634827B2 (ja) | ||
| US5196543A (en) | 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy | |
| JPS5976084A (ja) | 新規なノル−トロパン誘導体、その製法及び用途 | |
| WO1984001945A1 (en) | Phenoxyaminopropanol derivatives | |
| CN102304125B (zh) | 一种用于制备利奈唑胺的中间体 | |
| US5235063A (en) | Process of preparing by condensation certain | |
| JPH09176166A (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| EP1773823A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique |