JPS5976084A

JPS5976084A - 新規なノル−トロパン誘導体、その製法及び用途

Info

Publication number: JPS5976084A
Application number: JP58122438A
Authority: JP
Inventors: フイリツプ・ドステル; チエリ−・アンベル; ベルナ−ル・ビユ−シエ
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1979-01-16
Filing date: 1983-07-07
Publication date: 1984-04-28
Also published as: FR2446823B1; FR2446823A1; JPS6059915B2; JPS55108871A; ZA80160B; JPS56164187A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、新規なノルートロノぞン誘導体、特に８位
に置換された新規な３−ベンゾイルアミノ−ツルートロ
パン類、その製法およびそれらの神経弛緩剤（ｎｅｕｒ
ｏｌｅｐｔｉｃ　）としての利用に関する。

更に詳しくはこれら新規誘導体は式（但しＲは下記ａ）〜ｅ）のいずれかである。

ａ）　　Ａ−Ｃｏ−が下記式又はベンゾイル核の場合は
ベンジル核を表わす。

一式％式％Ｆ）又は（ＣＨＩ　ｅ　Ｎｏｖ　）を表わす。〕のベン
ゾイル核。

・式％式％））又は（ＣＨ，、ＮＨ，、Ｈ）を表わす。〕のベンゾイル
核。

ｂ）　　Ａ−ＣＯ−が式％式％ベンゾイル核の場合は式Ｒ。

〔但しＲ８はメチル又はトリフルオロメチル基又はハロ
ゲン原子を表わす。〕のメタ位に置換基１個を有するベンジル核。

Ｃ）式〔但しＲ７は下記の通シである。

・Ａ　−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−ブロ
モベンゾイル核を表ワす場合はメチル、エチル又はトリフルオロメチル基或いは塩素、臭素又は弗素原子。〕のノξう位に置換基１個を有するベンジル核。

ｄ）　　Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−
ブロモベンゾイル核を表わす場合は３゜４−ジクロルベ
ンジル基。

ｅ）Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−ブｐ
モ４ンゾイル核を表わす場合はシクロヘキシルメチλ基
。）で示されるものである。

１３一式（ＩＪにおいて、Ａ−Ｃｏ−■鎖は赤道位にあシ、か
かる置換基を赤道位にもつツルートロパン類は以下にお
いてβと称する。

この発明が前記化合物の治療学的に使用可能な鉱酸又は
有機酸付加塩類を包含するととは当然である。

式（Ｉ）の化合物は式Ａ　−Ｃ０ＯＨ（１）〔但しＡ−Ｃｏ−は式（１）のＡ　−ＣＯ−と同じ〕の
酸と式（但しＲは式（１）のＲと同じ）の相当するβ−３−アミノ−ツルートロパン類とを混合
無水物法によ多縮合して得られる。

式（ｎＤ　［但し、Ｒはベンジル基を示す〕の化合物は
新規で、Ｎ＆のアミルアルコール溶液で式のＮ−−’ｔ
ンジルーノルートロビンー３−オンのオキシムを還元し
て得られる。

式（叩〔但し、Ｒは、ベンジル基以外は式（１）と同じ
〕の化合物もまた新規であ多、シクロヘキシルメチルク
ロライド、３，４−ジクロロベンジルクロライド又は式（）〔但しＲ６及びＲ２は式（１１と同じ〕の塩化物と式〔但しＲ８はメチル又はエトキシ基を示す。〕の化合物
とを縮合させ（好ましくはとの縮合は炭酸カリウム又は
トリエチルアミンの存在下に、アセトン、アセトニトリ
ル又はＤＭＦのような有機溶媒の還流下で行う。）、次
いでアセチル又はカルぎエトキシ基を加水分解すること
から成る２段合成によシ得られる。

式（至）は新規な化合物で、式（Ｉ［Ｄ　（但し、Ｒは
ベンジル基を示す。）の化合物を、テトラヒドロフラン
媒体中でピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩
基の存在下に、塩化アセチル又はクロル蟻酸エチル（ｅ
ｔｈｙｌ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｏ　）で処理し
、次いで生成物を、例えばＰｄ　−Ｃ触媒の１０チエタ
ノール液中で温度６０℃、１５パールの圧力条件下に水
添分解することからなる２段合成によって得られる。

式（１）の化合物の酸付加塩類も本発明の範囲であシ、
これらも従来法で得られる。例えば、塩酸、シュウ酸、
マレイン酸又はフマル酸のような酸を、例えばエタノー
ルのような適当な溶媒の存在下に、塩基状の式（１）の
化合物に添加することによシ得られる。

この発明を説明するための実施例として下記の製造法を
示す。

実施例１：β−３−（（４−アミノ−５−ゾロモー２−
メトキシ）ベンゾイル〕アミノーＮ−ノぞラフルオローペンジルーノルートロパン、ク
ロル水和物（１１コード番号：１９０℃に冷却したテトラヒドロフラフ　２００　ｍｅ中に
８．３５　ｔの４−アミノ−５−ブロム−２−メトキシ
安息香酸（Ｉｔ）をとかした溶液に、５．１８ゴのトリ
エチルアミンを加え、次いで３．５−のクロル噌／／酸
エチルを加えた。これを０℃で４５分間保持した後、β
−３−アミノ−Ｎ−ノぞラフルオロペンジルーノルート
ロパン（実施例３　）（ＩＩＤ、　：１ｌＩ−ド番号１
ｏ３〕を８．６を加え、３時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンに取り出し、旋酸水で、次い
で水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒
１７− を蒸発させた。残留物をイソゾロビルエーテル中に晶出
させた。これを濾過し、得られた沈澱物（１２，９Ｆ）
を１５０−のエタノールに溶解した。クロルヒドリンの
エタノール液、＝　６．５　Ｎを加え、得られた沈澱物
を濾過し、フィルター上でエーテルですすぎ、無水アル
コールで再結晶した。５ｔの所望製品が得られた。

・収　率：３６チ・融　点：　）２６５℃ ・分子量：　４９８．８２・実験式：　Ｃｌ２Ｈ，６ＢｒＣＩＦＮ、０２・元素分
析　：同一プロセスで、それぞれの対応する試薬から、下記表
■に示す式（Ｉ）の化合物を得た。

１８− 実施例２：β−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−ツルートロ
パンのシマレイン酸塩（１）コード番号：９８６０？のＮ−ペンジルーノルートロノ９ン、ｔキシム（
財）と７５０ｄのアミルアルコールとからなる懸濁液を
４０℃に加熱し、反応混合物の温度が１３５〜１４０℃
に上昇するような速度で５ｏｆのナトリウムを導入した
。反応媒体を３００−の水で希釈して、その有機相をデ
カン）１．．４００１ｎｔの６　Ｎ　−ＭＣＩ　を用い
て抽出し、そして液相をイソゾロビルエーテルで洗滌し
た。

その後前記液相と濃炭酸カリ液でアルカリ性にし、塩化
メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させ、残留物を蒸留した。

８３ｆ（収率５９チ）の液（Ｅｂｏ、１５＝１０９−１
１１℃）を得、これをマレイン酸のアセトン溶液に添加
した。得られた沈澱物を濾過し、無水アルコールで再結
晶させた。

２３− ・融　点：１５０℃ ・実験式：　ｃｎｕ、、Ｎ、ｏ、＋ｔ５’ｎ、。

・分子量：　４６２．８７拳元素分析　ニア、２８．ｍと３．５３　、　ｓ　、　７Ｈ（ベンジル
の）３．１７．ｍ、に中心を置いた２１位と５位におい
て２Ｈ（トロノをンの）２．８２．ｍ、に中心を置いた：３位においてＩＨ（ト
ロパンの）１．５２　、　ｓ　、　２ＮＨ！プロトン２．２０と１
．１５．ｍ、の間に８個のトロパンのプロトン〔ユーロピウム塩ＥＵ　（ＦＯＤ　）ｓの存在下テのト
ロパンプロトンの変位、特に３位にあるプロトンの変位と、３位にある２４− プロトンの複合シグナルを併合した合計値をカープラス（ＫＡＲＰＬｔ１８　）の法則によっ
て検討の結果、銹導体ａ−及び β−３−アミノトロノ臂ンのユーロピウムの存在下の蘭
スペクトルよシ類推して、プロトン−３は軸方向位置にあるととが判明した。〕実施例３：β−３−アミノ−Ｎ　−Ａラフルオ四ベンジ
ル−ツルートロノン（１）コード番号：１０３第１段階：β−３−アセトアミドーノルートロノにンＭ実施例２で製造したコード番号９８のβ−３−アミノ−
Ｎ−ベンジル−ツルートロパン（１）９６Ｆをトリエチ
ルアミン７ｏ−とテトラヒドロンラン９００ゴとに溶解
した０℃の冷却溶液に、徐々に２８−の塩化アセチルを
加えた。室温で１２時間経過後、５ｏ−の水を加え、溶
媒を蒸発させ、残シの液相を２００−の塩化メチレンで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒２５− を蒸発させた。得られた粗製品８０１を１０００ｄのア
ルコールに溶解し、これに５Ｎの塩酸酸性アルコールを
１ゴ添加し、この溶液を、オートクレーブ中で、１０％
Ｐｄ−Ｃ触媒８ｆの存在下、温度６０℃、圧力１５パー
ルで水添分解し、次いで済過し、ν液を蒸発し、残留物
を酢酸エチルに晶出させ、こうして所望製品５２１を得
た。

一収率　　：　７７％ −ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　：　δｐｐｍ＝６
．３８　、　ｄ　、　（Ｊ＝７Ｈ，）　、アミド性プロ
トン（−ＣＯ−ＮＨ−）（交換可能）４．１８．ｍ、に中心のある。３位に１個のトロパン性
プロトン３．６０℃ｍｔ　ｌ：５位に）ロノぞン性ソロトン２．
７０．ｓ、３個のアセチルプロトン（ＣＨ，Ｃｏ　−）
２．２０と１．１５．ｍｓの間に８個のトロパン性プロ
トン塩化アセチルの代りにクロル蟻酸エチルを使用した他は
、同一プロセスで、β−３−エトキ２６− ジカルボニルアミノ−ツルートロパンＭを得た。

・融　点　：２５２℃ ・実験式：　Ｃ，。Ｉ（１，ＣＩＮ、Ｏ。

・分子量：２３４．７２・元素分析　：・ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、）：δｐｐｍ＝５．５
５　、　ｄ　、　−ＮＨ−ＣＯＯ−４，０８，ｑ、と１
．１８１　ｔ　＋　（Ｊ＝７Ｈｚ）　：　−ＣＯＯＣ）
Ｉ！−ＣＨ３１，９６、ａ　、　：　ＮＨ− ３，５１，ｍ、１位と５位にトロパン性プロトン３．９
１　、　ｍ　、　ａ位に１個のトロパン性プロトン１．
７２．ｍ、に中心のある２位、４位、６位と７位のトロ
パン性プロ”トン第２段階；β−３−アミノ−Ｎ−ｐ−フルオロベンジル
−ツルートロパン（冊コード番号：１０３先の段階で得たβ−３−アセトアミドーノルートロノぐ
ン（ＶＤ１７Ｆと、塩化ｐ−フルオロベンジル２１１と
、トリエチルアミン１８ｍとを２５０−のアセトンに溶
解した溶液を、１２時間加熱還流した。次いで、これを
ｐ過し、ｐ液を蒸発し、残留物を塩化メチレン２００−
に溶解し、水洗いし、硫酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させ、粗製品２１Ｆを得た。これをｌＯチ硫酸２５０
−に溶解し、その溶液を２４時間加熱還流した。それを
塩化メチレン１００ｄで洗い、水溶液を濃縮カリでアル
カリ性にし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製品１７１を得た。収率は
９６％であった。それを、実施例１に記載のコード番号
１９の式（Ｉ）の化合物の合成に直接使用した。

ｅＮＭＲｘペクト５（ＣＤＣ１３）　：δｐｐｍ＝７．
０Ｂ、ｍと３．５２．ｓ、６Ｈ（ベンジル性）に中心を
置いた３、１５．ｍ、に中心を置いた１位と５位のトロパン性
プロトン２．９４．ｍ、に中心を置いた３位の１個のトロ）Ｒン
性プロトン２．２０と１．１５．ｍの間に８個のトロパン性プロト
ン１．１１　、　ｓ　、ＮＨＩ（交換可能）先の段階での
べたβ−３−手トキシカルぜ二ルアミノーノルート四ノ
臂ンＭがら、同一プロセスで、コード番号１０３のβ−
３−アミノ−Ｎ−ノｅラフルオ四ペンジルーノルートロ
ノ９ン（２）を得た。

同一プロセスを用いて、対応する試薬から、式（ｍ）の
β−３−アミノ−Ｎ−ツルートロパンを得た。表■に示
す式（叩の少数の化合物は別として、化合物（Ｉｎ）の
大半は（薄層り四マドグラフィーでの検査稜）式（１）
の対応化合物の合成にその２９− まま使用した。

（以下余白）３０− 以上のようにして得られた式（１１の誘導体を全て実験
用動物で試験の結果、神経弛緩剤としての特性を示した
。

これらの特性は、Ｇ、　ＧＯＵＲＥＴ等がＪ、　Ｐｈａ
ｎｍａｃｌ。

（パリ）１９７３．ｊ、３４１に発表した方法に従って
実施したところ、アポモルフインの回復力に対する相反
作用テストにより、特にはつかねずみに顕著に現われた
。

上記テストに従って実施した式（１１の誘導体と比較化
合物として選んだスルピライド（５ＵＬＰＩＲＩＤＥ　：　５−　（アミノスルホニル
）−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕
−２−メトキシベンズアミドで、神経弛緩作用を有する
化合物として例えばメルクインデックス第９版に記載さ
れている。）とを腹膜腔内に投薬して得た有効服用量５
ｏ　（ＥＤ５０）を下狭■に示す。

腹膜腔内投薬による急性中毒をはつかねずみについて調
べた。又、試験監督官協会実験生物学雑誌（Ｐｒｏｃ、
　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　）
１９４４．５７，２６１．にＭＩ　ＬＬＥＲ及びＴＨＩ
ＮＴＫＲが発表した方法によって推定した致死量も表■
に示した。

（以下余白）この表の結果が示すように、有効服用量と致死量５０の
差は明らかであるため、式（１）の誘導体を安全に治療
目的に使用できる。

致死量は、催眠術に伴う不安処理のため特に規定されて
いる。

前記誘導体は、５０乃至３００Ｗ１９の活性成分を含有
する錠剤、丸薬カプセル状で（１日３乃至８個）、又０
．１乃至１チの活性成分を含有するカプセル状で（１日
１回乃至３回１０乃至４０滴）経口的に、又５乃至１０
０■の活性成分を含有する注射用アンプル状で（１日３
乃至８アンプル）非経口的に投薬されることになろう。

３６− ８３６−

Claims

【特許請求の範囲】１、式（但しＲは下記ａ）〜ｅ）のいずれかである。ａ）Ａ−Ｃｏ−が下記式又は（ンゾイル核の場合はベン
ジル核を表わす。１式％式％（Ｆ）又は（ＣＨ３１Ｎｏ、　）を表わす。〕　１− のベンゾイル核。９式％式％）のベンゾイル核。ｂ）Ａ−ＣＯ−が式％式％モペンゾイル核の場合は式　２− 〔但しＲ６はメチル又はトリフルオロメチル基又はハロ
ゲン原子を表わす。〕のメタ位に置換基１個を有するベンジル核。Ｃ）式〔但しＲ７は下記の通りである。１１人−〇〇−が２−メトキシ−４−アミノ−５−ブロ
モベンゾイル核を表わす場合はメチル、エチル又はトリフルオロメチル基或いは塩素、臭素又は弗素原子。〕の、Ｒう位に置換基１個を有するベンジル核。ｄ）　　Ａ−ＣＯ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−
ブロモベンゾイル核を表わす場合ハ３　、４−ジクロル
ベンジル基。ｅ）　　Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−
ブロモベンゾイル核を表わす場合−３＝はシクロヘキシルメチル基。）で示される新規なノルートロノぞン誘導体。２、式（１１中、Ａ−ＣＯ−が２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−ブ日モペンゾイル基を表わし、Ｒカル　−クロ
ロベンジル、ｐ−メチルベンジル、□−メチルベンジル
、ｍ−クロロベンジル、ｍ−フルオルベンジル、３，４
−ジクロロベンジル又Ｕｐ−）！Ｊフルオロメチルベン
ジルから選ばれる１つの基である特許請求の範囲第１項
記載のツルートロパン誘導体。３、式％式％（）〔但しＡ−Ｃｏ−は後記式（１１のＡ−ＣＯ−と同じ〕の酸と式の和尚するβ−３−アミノ−ツルートロパンとを混合無
水物法で縮合することを特徴とす　４− る式（但しＲは下記ａ）〜ｅ）のいずれかである。ａ）　　Ａ−Ｃｏ−が下記式又はベンゾイル核の場合は
Ｒンジル核を表わす。・式％式％）（ＣＨｓｌＦ）又は（ＯＨ，、Ｎｏ２）を表わす。〕のベンゾイル核。　５− ・式％式％（）のベンゾイル核。ｂ）Ａ−Ｃｏ−が式％式％モペンゾイル核の場合は式〔但しＲ６はメチル又はトリフルオロメチ　６　− ル基又はハロゲン原子を表わす。〕のメタ位に置換基１個を有するベンジル核。Ｃ）式〔但しＲ７は下記の通シである。・Ａ−ＣＯ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−ブロモ
ベンゾイル核を表ワす場合はメチル、エチル又はトリフルオロメチル基或いは塩素、臭素又は弗素原子。〕のノぞう位に置換基１個を有するベンジル核。ｄ）　　Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−
ブロモベンゾイル核を表わす場合ｉ３．４−ジクロルベ
ンジル基。ｅ）　　Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−
ブロモベンゾイル核を表わす場合はシクロヘキシルメチ
ル基。）　７− で示されるツルートロ、ｅン誘導体の製造法。４、式（但しＲは下記ａ）〜ｅ）のいずれかである。ａ）　　Ａ−Ｃｏ−が下記式又はベンゾイル核の場合は
ベンジル核を表わす。参式％式％Ｆ）又は（ＣＨｓ　＊　ＮＯＪを表わす。〕のベンゾイ
ル核。　８− ・式％式％）Ｂｒ）又は（ＣＨＢ　＋　Ｎ′Ｎ（２＋　Ｈ）を表わす
。〕のベンゾイル核。ｂ）Ａ−Ｃｏ−が式％式％モペンゾイル核の場合は式Ａ〔但しＲ６はメチル又はトリフルオロメチル基又はハロ
ゲン原子を表わす。〕　９− のメタ位に置換基１個を有するベンジル核。Ｃ）式〔但しＲ７は下記の通シである。・Ａ　−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−ブロ
モベンゾイル核を表わす場合はメチル、エチル又はトリフルオロメチル基或いは塩素、臭素又は弗素原子。〕のパラ位に置換基１個を有するベンジル核。ｄ）　　Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−
ブロモベンゾイル核を表わす場合は３．４−ジクロルベ
ンジル基。ｅ）Ａ−Ｃｏ−が２−メトキシ−４−アミノ−５−ブロ
モベンゾイル核を表わす場合はシクロヘキシルメチル基
。）で示されるツルートロパン誘導体よりなる神１０− 経弛緩剤。