CN1390840A

CN1390840A - 青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法

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Publication number: CN1390840A
Application number: CN 01113407
Authority: CN
Inventors: 李英; 韩继烨; 吴光韶; 王方道; 吴锦明; 隋毅; 张瑜; 范崇光
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2001-06-08
Publication date: 2003-01-15
Anticipated expiration: 2021-06-08
Also published as: CN1218949C

Abstract

本发明提供了一类青蒿素芳香醚类衍生物，它的通式为右式，经药理试验除具有通常抗疟作用外，对肿瘤同样具有明显的抑制作用。

Description

青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法

本发明属有机化学中萜类化合物-青蒿素衍生物及其制备方法。

青蒿素(1)是中药青蒿(菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.)的抗疟有效成分。为了提高它的溶解度和生物利用度，国内外已合成了大量的衍生物，其中青蒿素芳香醚类衍生物2也有多次报道(EP 0362730A1；ZL94113982.4；中国药物化学杂志，1996，6：22-25；J.Med.Chem.2001，44：58-68)。

在2式中R＝H，F，Cl，Br，CH₃，CF₃，OH，OCH₃，COOH，COOCH₃，NO₂，NHCOCH₃等

它们在生物活性测试中，不少化合物不仅显示了较青蒿素更强的抗疟作用，而且有抗肿瘤活性。鉴于在我们前阶段工作中，发现一些含有氰基的青蒿素衍生物3和4具有较强的抗肿瘤活性。

在3，4式中

R1＝取代或未取代的芳基、杂环基

R2＝H，烷基(C₁-C₆)

Y＝烃基(C₂-C₁₄)，芳烃基

Z＝O，S，NH，NR2

肿瘤活性和它们作用于肿瘤细胞周期的G1阶段的特点(参见中国专利98114788.7；PTC/FR99/01359；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11：5-8)。

本发明目的寻找一种具有溶解度好，生物利用度高、生物活性强的青蒿素芳香醚类衍生物。

本发明提供一类青蒿素芳香醚类衍生物具有如下结构：

在5式中，Ar＝苯基，萘基，等

X＝(CH₂)n，O(CH₂)n，n＝0-5

R1＝H，CH₃

R2＝取代或未取代的芳基、杂环基。取代基为卤素(F，Cl，Br，I)，CH₃，CF₃，OH，OR4，COOR4，O(CH₂)mCOOR4，OCH₂-CH＝CH-COOR4等，

m＝1-6

R3＝CN，COOH，COOR4等

R4＝CH₃，C₂H₅，CH₂C₆H₅等在下列的结构式中，Q＝

波纹线(～)代表β取代或/和α取代

直线(—)代表β取代

虚线(…)代表α取代

该类化合物的制备方法如下：

先按ZL94113982.4中叙述的方法，将二氢青蒿素或二氢青蒿素乙酸乙酯或二氢青蒿素三氟乙酸酯与带有羧酸酯基团的酚类化合物在酸性催化剂作用下生成6，然后将它碱性水解成游离羧酸7，再与羟氰(或羟酸酯)缩合生成目标物5。

碱水解：将化合物6溶于有机溶剂中(卤代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，醇如甲醇、乙醇)，加入碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾)在0-60℃反应，化合物6与碱的克分子数比是1∶1～10。反应完全后倒入盐水，用溶剂(如乙醚或乙酸乙酯)提取后，水层用稀酸酸化，再用溶剂(如乙醚或乙酸乙酯)提取，提取液干燥后，浓缩得7。

缩合：将化合物7溶于有机溶剂中(卤代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)，加入羟氰(或羟酸酯)，DCC和DMAP在0-50℃搅拌反应，四者的克分子数比是1∶1～3∶1～5∶0.01～0.1。反应结束后滤去固体，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，即得最终化合物。具体化合物见表1-表7。表1表2

表3表4表5表6

表7

本发明青蒿素芳香醚类衍生物经初步药理筛选，发现它们有明显的抗肿瘤作用、免疫调节作用和比青蒿素更强的抗疟作用。经药理试验，不少化合物的抑制P338和A549的IC₅₀在30～90nM。序号5化合物的抗鼠疟作用ED₉₀为6.36mg/kg(青蒿素为56.6mg/kg)。

本发明通过以下的实例作进一步阐述，但不限制本发明的范围。

实施例1 制备

将乙酰基二氢青蒿素(3.26克，10mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50毫升)中，冰浴冷却下，加入对羟基苯丙酸甲酯(2.7克，15mmol)，搅拌下滴入三氟乙酸(1毫升)，用薄层层析跟踪，待反应基本结束，用碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后用硅胶柱层析分离(5％乙酸乙酯/石油醚)得固体1.6克(产率35％)。其物理常数见序号3。

将上述产品加入2.5％氢氧化钾的甲醇(50毫升)中，40C搅拌反应，反应完全后倒入盐水，用溶剂乙酸乙酯，水层用10％盐酸酸化，再用溶剂乙酸乙酯提取二次，提取液干燥后，浓缩得无定形固体7。其物理常数见序号4。

实施例2 制备

将间羧酸基青蒿素苯醚(4.04克，10mmol)和新鲜制备的对溴苯基羟氰(3.1克，15mmol)，DCC(2.28克，15mmol)和DMAP(15毫克)加进二氯甲烷(200毫升)，室温搅拌反应，不久就有沉淀生成。反应结束后滤去固体，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，产品为无定形固体3.83克(产率64％)。其物理常数见序号35。实施例3

将对-甲酸基青蒿素苯醚(1克，2.5mmol)和新鲜制备的间-溴，邻-氧乙酸乙酯基苯基羟氰(1.1克，3.5mmol)，DCC(0.55克，2.7mmol)和DMAP(15毫克)加进二氯甲烷(50毫升)，室温搅拌反应。后处理同实施例2。其物理常数见序号24。

实施例4

将间-甲酸基青蒿素苯醚(400毫克，1mmol)和α-羟基苯乙酸乙酯(270毫克1.5mmol)，DCC(228毫克，1.5mmol)和DMAP(3毫克)加进二氯甲烷(20毫升)，室温搅拌反应。后处理同实施例2。其物理常数见序号45。

实施例5

将间-丙酸基青蒿素苯醚(430毫克，1mmol)和α-羟基苯乙酸乙酯(250毫克1.5mmol)，DCC(228毫克，1.5mmol)和DMAP(5毫克)加进三氯甲烷(25毫升)，30℃搅拌反应。后处理同实施例2。其物理常数见序号49。

实施例6

将对-氧乙酸基青蒿素苯醚(300毫克，0.7mmol)和α-羟基对-溴苯乙氰(320毫克，1.5mmol)，DCC(230毫克，1.5mmol)和DMAP(3毫克)加进三氯甲烷(20毫升)，室温搅拌反应。后处理同实施例2。其物理常数见序号42。

Claims

1.一类具有如下结构的青蒿素芳香醚类衍生物，

其中：Ar＝苯基、萘基等

X＝(CH₂)_n，O(CH₂)_n，n为0-5

R1＝H，CH₃

R2＝取代或未取代的芳基、杂环基，取代基为卤素(F，Cl，Br，I)，CH₃，CF₃，OH，OR4，COOR4，O(CH₂)mCOOR4，OCH₂-CH＝CH-COOR4等，

R3＝CN，COOH，COOR4

R4＝CH₃，C₂H₅，C₆H₅CH₂

2.根据权利要求1所述的青蒿素芳香醚类衍生物，其特征在于：

当Ar＝苯基时，

X为(CH₂)n，O(CH₂)n，n＝0-5

R1＝H，CH₃

R2＝取代或未取代的芳基、杂环基

R3＝CN，COOH，COOR4

R4＝CH₃，C₂H₅，CH₂C₆H₅

3.根据权利要求2所述青蒿素芳香醚类衍生物，其特征在于：

当R2为取代芳基、杂环基时，取代基的卤素(F、Cl、Br、I)，CH₃，CF₃OH，OR4，COOR4，O(CH₂)_mCOOR4，OCH₂-CH＝CHCOOR4，m＝1-6

4.根据权利要求1所述青蒿素芳香醚类衍生物，其特征在于：

当Ar＝萘基时，X为(CH₂)n，O(CH₂)_n，n＝0-5

R1＝H，CH₃

R2＝取代或未取代的芳基、杂环基

R3＝CN，COOH，COOR4

R4＝CH₃，C₂H₅，CH₂C₆H₅

5.根据权利要求4所述的青蒿素芳香醚类衍生物，其特征在于：

当R2为取代的芳基、杂环基时，取代基为卤素，CH₃，CF₃，OH，OR4，COOR4，O(CH₂)_mCOOR4，OCH₂-CH＝CHCOOR4，m＝1-6

6.根据权利要求1所述的青蒿素芳香醚类衍生物的制备方法，其特征在于，二氢青蒿素或二氢青蒿素乙酸乙酯或二氢青蒿素三氟乙酸酯与带有羧酸酯基团的酚类化合物在酸性催化剂作用下生成化合物Qm-Ar-X-COOR4，然后将它碱性水解生成游离羧酸，得化合物

再与羟氰或羟酸酯缩合生成目标化合物

7.根据权利要求6所述青蒿素芳香醚类衍生物的制备方法，其特征在于，化合物

溶于卤化烷溶剂或低级醇中，碱性水解在0-60℃反应，得化合物

8.根据权利要求7所述青蒿素芳香醚类衍生物的制备方法，其特征在于化合物溶解在卤代烷中，加入羟氰或羟酸酯在DCC和DMAP在0-50℃反应，得化合物

9.根据权利要求7所述青蒿素芳香醚类衍生物的制备方法，其特征在于卤代烷为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、低级醇为C₁-C₅醇。