WO2014006022A1 - Derives de glycosides, leur preparation et leur utilisation comme groupes prosthetiques - Google Patents

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WO2014006022A1
WO2014006022A1 PCT/EP2013/063896 EP2013063896W WO2014006022A1 WO 2014006022 A1 WO2014006022 A1 WO 2014006022A1 EP 2013063896 W EP2013063896 W EP 2013063896W WO 2014006022 A1 WO2014006022 A1 WO 2014006022A1
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WO
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PCT/EP2013/063896
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Yves Chapleur
Sandrine LAMANDE
Charlotte COLLET
Françoise CHRETIEN
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Université De Lorraine
Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/005—Sugars; Derivatives thereof; Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds based on sugars, and more particularly derivatives of glycosides, their preparation processes, and their use as prosthetic groups for the radiolabeling of biomolecules.
  • positron emission topography requires to have the molecule labeled with a positron emitting atom such as fluorine-18 ( 18 F) .
  • a positron emitting atom such as fluorine-18 ( 18 F) .
  • the 18 F labeling of biomolecules has been used for several years. Indeed, according to their nature, biomolecules are selective for precise targets that allow a sharp diagnosis. But the fragility of these macromolecules are not allowed to radiolabeling by direct incorporation of 18 F.
  • the solution is to use a prosthetic group, small molecule radiomarquable easily, then linked to the biomolecule. There are currently several prosthetic groups used that differ in their nature and method of attachment.
  • Another object of the present invention is to provide novel molecules based on sugars that can be used as simple prosthetic groups for easier radiolabeling of biomolecules and to obtain a better bioavailability of radiolabelled biomolecules, so as to facilitate and improve the diagnosis.
  • k 2 or 3;
  • n is an integer from 1 to 5;
  • X is selected from the group consisting of O, S, Ch, NR 'where R' is independently a C1-C6 alkyl group, an aryl group, including all its stereoisomers.
  • the compounds according to the invention may be based on pentofuranose and correspond to formula (Ia):
  • n, R, X and m are defined above,
  • the present invention also relates to a process for synthesizing a compound as defined above, said process comprising:
  • the first protecting group is a trityl ether and the second protecting group is an acetate.
  • the leaving group is selected from the group comprising tosylate and triflate.
  • the leaving group is triflate.
  • the deprotection step of the other positions is carried out by the action of sodium methoxide with neutralization with ascorbic acid.
  • the compound based on hexopyranose or pentofuranose is selected from hexopyranoses, pentofuranoses, and their anomeric acetates.
  • the starting reagents may be hexopyranoses and pentofuranoses to which the Fischer glycosylation is applied, or the glycosylation from the anomeric acetates in the presence of Lewis acids, chosen, for example, from the group comprising BF3- E.sub.2 O, trimethylsilyl triflate, lanthanide salts (Yb, La, Yt, etc.), and more particularly triflates or halides of lanthanides.
  • Lewis acids chosen, for example, from the group comprising BF3- E.sub.2 O, trimethylsilyl triflate, lanthanide salts (Yb, La, Yt, etc.), and more particularly triflates or halides of lanthanides.
  • the present invention also relates to the intermediate molecules of formula (III):
  • Y is independently F, 18 F;
  • R is chosen so that OR" forms a second protecting group
  • k 2 or 3;
  • n is an integer from 1 to 5;
  • X is selected from the group consisting of O, S, Ch, NR 'where R' is independently a C1-C6 alkyl group, an aryl group;
  • preferred intermediate molecules according to the invention are the intermediate molecules of formula (IV):
  • R is an acetyl group
  • Y is independently F, 18 F;
  • the present invention also relates to the intermediate molecules of formula (V):
  • Y is independently a leaving group tosylate, a leaving group triflate
  • R is an acetyl group
  • k 2 or 3;
  • n is an integer from 1 to 5;
  • X is selected from the group consisting of O, S, Ch, NR 'where R' is independently a C1-C6 alkyl group, an aryl group;
  • preferred intermediate molecules according to the invention are the intermediate molecules of formula (VI)
  • R is an acetyl group
  • Y is independently a leaving group tosylate, a leaving group triflate
  • the second protecting group is an acetate.
  • the present invention relates to the compounds of formula I, Ia, Ib, II, Ma, Mb,
  • Ile for use as a prosthetic group to be coupled to a biomolecule by cycloaddition of its azide group with a terminal alkyne group provided on said biomolecule, according to a coupling reaction by click chemistry.
  • Such reactions Huisgen type, are known to those skilled in the art and will not be described here in detail.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula I la, Ib, II, Ma, Mb, Ile, for the radiolabeling of a biomolecule on which is provided a terminal alkyne group.
  • biomolecules are for example proteins, peptides or oligonucleotides, which can be modified to introduce a terminal alkyne function. More particularly, such biomolecules may be peptides comprising the Arginine-Glycine-Aspartic Acid sequence or bombesin for the detection of cancers, peptides involved in inflammation as described in application WO 2005/071408, or 'antibody.
  • the method according to the invention has the advantage of being applicable to all hexopyranoses and pentofuranoses, including a common hexopyranose such as glucose, and to maintain the stereochemistry of said sugar.
  • the process according to the invention makes it possible to obtain very high incorporation efficiencies of fluorine 18 irrespective of the geometry of the sugar, which is essential during radiosyntheses. More particularly, the incorporation efficiencies of fluorine 18 are high and similar, whether either on mannose, glucose in position a or ⁇ or galactose in position a or ⁇ .
  • prosthetic groups based on sugars has the advantage of increasing the bioavailability of the radiolabelled biomolecule and thus allow better distribution and obtaining more efficient PET images.
  • the method of coupling by "click chemistry” allows to perform the coupling reactions in a very short time with very good yields, which is essential in radiochemistry.
  • all the synthesis and radiosynthesis steps of the method of the invention and of coupling on the biomolecule make it possible to obtain high yields comparable to those obtained with standard prosthetic groups.
  • the compound 2 can be obtained from the corresponding sugar by Fischer glycosylation according to an example below:
  • Triethylamine is added dropwise to the medium until the mixture is discolored. This is diluted with dichloromethane (300 mL). The organic phase is washed with water (2x 50 mL) and then dried over magnesium sulfate. The residue obtained after evaporation of the solvent is purified on a silica column (eluent cyclohexane-ethyl acetate 7/3) to give compound 2.
  • the ⁇ / ⁇ mixture is obtained with a yield of 60% in series gluco or 52% in galacto series.
  • 0.1 equivalent (eq) 430 mg, 3.5 mmol
  • DMAP N, N-dimethylamino Pyridine
  • acetic anhydride 50 ml
  • the solution is stirred for 1 h at room temperature.
  • the reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and coevaporated with toluene.
  • the residue is taken up in dichloromethane (300 mL) washed with water (50 mL) and then dried over magnesium sulfate and evaporated.
  • the crude product is purified on a silica column (cyclohexane / ethyl acetate: 60/40) to give compound 2.
  • [ 18 F] 10 is attached to a Waters C18 Cartridge. After fixation, basic hydrolysis using 2N NaOH is performed for 7 min at room temperature (25 ° C). The activity is then removed with 2.5 ml of water and then 500 ⁇ l of 2N NaOH. The effectiveness of the deprotection is verified by radio-TLC (silica gel, ACN / H2O: 90/10), the radiochemical purity is greater than 97%. The deprotection efficiency is 75% for ⁇ -glucose and the total radiochemical yield of [ 18 F] 12 corrected for decay is 50% for ⁇ -glucose. The use of MeONa instead of NaOH improves the efficiency of deprotection.
  • the radiolabeling can also be performed in an automated manner by means for example of a PLC AH in One from Trasis.
  • the [18F] F- is trapped on a Sep Pak QMA light cartridge, which is then eluted with a 1 mL of a CH3CN / H2O solution containing K222 and K2CO3. The solution is evaporated under a stream of nitrogen, the fluorine is thus dried.
  • the precursor (7) is then added in dry acetonitrile, and the solution is heated at 95 ° C for 900s. The mixture is then passed over a sep-pack of silica in order to eliminate, among other things, unreacted fluorides.
  • a radio-TLC performed at this stage shows a radiochemical purity of 100% and incorporation efficiencies ranging from 32 to 45% depending on the sugar.
  • Radio-TLC shows a radiochemical purity of 100% and deprotection efficiencies of 95%.
  • the overall yield of radiosynthesis varies from 31 to 43% depending on the sugar used.
  • a yield of 45% for labeling and 95% for deprotection (MeONa) is obtained for ⁇ -glucose, ie an overall yield of 43%.
  • a yield of 32% is obtained for labeling and a 95% yield for deprotection (MeONa), giving an overall yield of 31%.
  • a yield of 40% is obtained for labeling and a 95% yield for deprotection (MeONa), giving an overall yield of 38%.
  • the spacer arm is a or ⁇ has little influence on the marking efficiency.
  • Sep-pack purification eliminates, after the labeling step, fluorides that have not reacted, and copper at the end of the synthesis.
  • the [18F] F- is trapped on a Sep Pak QMA light cartridge, which is then eluted with a 1 mL of a CH3CN / H2O solution containing K222 and K2CO3. The solution is evaporated under a stream of nitrogen, the fluorine is thus dried.
  • the precursor (glucose triflate a, 7aa) is then added in dry acetonitrile and the solution is heated at 95 ° C for 900s. The mixture is then passed over a sep-pack of silica in order to eliminate inter alia fluorides that have not reacted, then the product is deprotected by a strong base (MeONa).
  • the solution is then neutralized with an ascorbic acid solution, thus generating sodium ascorbate useful for the next step.
  • the solution is then transferred to a second reactor containing S-propargyl-RGDC.
  • Cu (OAc) 2 is then added and the mixture is heated for 800s at 65 ° C.
  • the solution is transferred to a chelex cartridge to remove the copper, and is then recovered in a penicillin-type vial.
  • a radio-TLC is performed which shows a radiochemical purity of 100%, the coupling efficiency is 33%.

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Abstract

La présente invention concerne des composés dérivés de glycosides, leurs procédés de préparation, et leur utilisation comme groupes prosthétiques pour le radiomarquage de biomolécules. Ces composés sont des ω-azido-alkyl 6- deoxy-6-[18F]-fluoro-glycosides de formule (I), où : - k est égal à 2 ou 3; - n est un nombre entier compris entre 1 et 5; - R est indépendamment H, un groupe alkyle en C1 - C5, m étant un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et m compris entre 0 et 3 si k=3; et - X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, CH2, NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en C1 - C5, un groupe aryle, y compris tous leurs stéréoisomères.

Description

Description
DERIVES DE GLYCOSIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
COMME GROUPES PROSTHETIQUES
Domaine technique
[0001 ] La présente invention concerne des nouveaux composés à base de sucres, et plus particulièrement dérivés de glycosides, leurs procédés de préparation, et leur utilisation comme groupes prosthétiques pour le radiomarquage de biomolécules.
Etat de la technique
[0002] Le suivi et l'évolution de molécules dans l'organisme grâce à l'imagerie TEP (topographie par émission de positons) nécessite de disposer de la molécule marquée par un atome émetteur de positons comme le fluor-18 (18F). Le marquage au 18F de biomolécules (protéines, peptides ou oligonucléotides) est utilisé depuis plusieurs années. En effet selon leur nature les biomolécules sont sélectives de cibles précises qui permettent un diagnostic pointu. Cependant la fragilité de ces macromolécules ne permet pas leur radiomarquage par incorporation directe de 18F. La solution est de recourir à un groupe prosthétique, petite molécule facilement radiomarquable, lié ensuite à la biomolécule. Il existe actuellement plusieurs groupes prosthétiques utilisés qui diffèrent par leur nature et par leur méthode d'accrochage. Plusieurs types de groupes prosthétiques sont décrits dans la littérature, comme par exemple le [18F]FSB (N-succinimidyl-4-[18F]- fluorobenzoate) ou le [18F]FpyMe (1 -[3-2(2-[18F]fluoropyridin-3- yloxy)propyl]pyrrole-2,5-dione). Une contrainte importante dans ce domaine demeure la faible durée de vie de l'atome de 18F qui impose des réactions et des purifications très rapides.
[0003] L'utilisation de plus en plus importante de ces biomolécules radiomarquées nécessite de proposer de nouveaux groupes prosthétiques plus simples et d'accès très rapide afin de radiomarquer efficacement au fluor-18 ces biomolécules.
[0004] La publication « A séries of 2-O-trifluoromethylsulfonyl-D-mannopyranosides as precursors for concomitant 18F-labeling and glycosylation by click chemistry » de Simone Maschauer, Olaf Prante ; Carbohydrate Research 344 (2009) 753-761 décrit des groupes prosthétiques à base de sucre, et plus particulièrement des sucres fluorés en position 2 et azidés en position anomère, utilisant une réaction de « click chemistry » pour le couplage à une biomolécule. Toutefois, il est nécessaire d'utiliser des précurseurs mannosyles pour obtenir une molécule de glucose fluorée en position 2. De plus, les résultats de marquage par le fluor 18 ne sont concluants que pour un seul type de molécule proposée (précurseur 2β).
[0005] La publication « 18F-labeled glycosides for the convenient radiosynthesis of 18F-glycoconjugates by click chemistry » de Olaf Prante et Simone Maschauer; Journal of labeled compounds and radiopharmaceuticals vol. 54, 201 1 , page S76, décrit des sucres fluorés en position 2 ou en position 6 et azidés en position anomère.
[0006] Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles molécules à base de sucres pouvant être utilisées comme groupes prosthétiques simples et permettant d'obtenir des rendements d'incorporation de fluor 18 très élevés indépendamment de la géométrie du sucre, tout en conservant la stéréochimie dudit sucre.
[0007] Un autre but de la présente invention est de proposer de nouvelles molécules à base de sucres pouvant être utilisées comme groupes prosthétiques simples permettant un radiomarquage plus aisé des biomolécules et d'obtenir une meilleure biodisponibilité des biomolécules radiomarquées, de manière à faciliter et améliorer le diagnostic.
Divulgation de l'invention
[0008] A cet effet, et conformément à la présente invention, il est proposé de nouveaux composés ω-azido-alkyl 6-deoxy-6-[18F]-fluoro-glycosides de formule (I)
Figure imgf000004_0001
où :
- k est égal à 2 ou 3 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ;
- R est indépendamment H, un groupe alkyle en Ci - Cs, m étant un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et m compris entre 0 et 3 si k=3; et
- X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, Ch , NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en Ci - Cs, un groupe aryle, y compris tous ses stéréoisomères.
Mode(s) de réalisation de l'invention
[0009] Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent être à base de pentofuranose et répondent à la formule (la) :
Figure imgf000004_0002
où n, R, X et m sont définis ci-dessus,
y compris tous ses stéréoisomères.
[0010] D'autres composés selon l'invention peuvent être à base de hexopyranose et répondent à la formule (Ib) :
Figure imgf000004_0003
(Ib) où n, R, X et m sont définis ci-dessus,
y compris tous ses stéréoisomères.
Parmi ces composés, des composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
y compris tous ses stéréoisomères, et plus particulièrement les composés :
- à base de glucose a et β (lia)
Figure imgf000005_0002
- à base de mannose (Mb)
Figure imgf000005_0003
- à base de galactose a et β (Ile)
Figure imgf000005_0004
La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé tel que défini ci-dessus, ledit procédé comprenant :
- la formation, en position anomère, sur un composé à base d'hexopyranose ou de pentofuranose, d'un bras espaceur alkyle en C2-C6 terminé par un groupe azide ; - l'introduction d'un groupe partant en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 et de groupes protecteurs sur les autres positions ;
- l'incorporation de fluor en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 ; et
- la déprotection des autres positions.
[0013] Avantageusement, l'introduction d'un groupe partant en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 et de groupes protecteurs sur les autres positions comprend l'introduction d'un premier groupe protecteur en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 et d'un second groupe protecteur sur les autres positions, la déprotection du premier groupe protecteur en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 par un groupe hydroxyle, et l'introduction du groupe partant en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2.
[0014] De préférence, le premier groupe protecteur est un éther de trityle et le second groupe protecteur est un acétate.
[0015] Avantageusement, le groupe partant est choisi parmi le groupe comprenant le tosylate et le triflate.
[0016] Le groupe partant tosylate peut être introduit directement en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2, sans étape intermédiaire de protection de la position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 par un groupe trityle.
[0017] De préférence, le groupe partant est le triflate.
[0018] Avantageusement, l'étape de déprotection des autres positions s'effectue par action du méthylate de sodium avec neutralisation à l'acide ascorbique.
[0019] Selon différentes variantes de réalisation, le composé à base d'hexopyranose ou de pentofuranose est choisi parmi les hexopyranoses, les pentofuranoses, et leurs acétates anomères.
[0020] Ainsi, les réactifs de départ peuvent être les hexopyranoses et les pentofuranoses sur lesquels on applique la glycosylation de Fischer, ou les glycosylation à partir des acétates anomères en présence d'acides de Lewis , choisis par exemple parmi le groupe comprenant BF3-EÎ2O, le triflate de trimethylsilyle, les sels de lanthanides (Yb, La, Yt, etc.), et plus particulièrement les triflates ou halogénures de lanthanides. [0021 ] La présente invention concerne également les molécules intermédiaires de formule (III) :
Figure imgf000007_0001
où :
- Y est indépendamment F, 18F;
- R" est choisi de sorte que OR" forme un second groupe protecteur;
- k est égal à 2 ou 3 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ;
- m est un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et compris entre 0 et 3 si k=3;
- X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, Ch , NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en Ci - Cs, un groupe aryle ;
y compris tous ses stéréoisomères.
[0022] Parmi ces composés, des molécules intermédiaires préférées selon l'invention sont les molécules intermédiaires de formule (IV) :
Figure imgf000007_0002
où :
- R" est un groupe acétyle ;
- Y est indépendamment F, 18F ;
y compris tous ses stéréoisomères.
[0023] La présente invention concerne également les molécules intermédiaires de formule (V) :
Figure imgf000008_0001
ou :
- Y est indépendamment un groupe partant tosylate, un groupe partant triflate;
- R" est un groupe acétyle;
- k est égal à 2 ou 3 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ;
- m est un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et compris entre 0 et 3 si k=3;
- X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, Ch , NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en Ci - Cs, un groupe aryle ;
y compris tous ses stéréoisomères.
[0024] Parmi ces composés, des molécules intermédiaires préférées selon l'invention sont les molécules intermédiaires de formule (VI)
Figure imgf000008_0002
- R" est un groupe acétyle ;
- Y est indépendamment un groupe partant tosylate, un groupe partant triflate ;
y compris tous ses stéréoisomères.
[0025] De préférence, le second groupe protecteur est un acétate.
[0026] La présente invention concerne les composés de formule I, la, Ib, II, Ma, Mb,
Ile, pour une utilisation comme groupe prosthétique destiné à être couplé à une biomolécule par cycloaddition de son groupe azide avec un groupe alcyne terminal prévu sur ladite biomolécule, selon une réaction de couplage par « click chemistry ». De telles réactions, de type Huisgen, sont connues de l'homme du métier et ne seront pas décrites ici en détails.
[0027] La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I, la, Ib, II, Ma, Mb, Ile, pour le radiomarquage d'une biomolécule sur laquelle est prévu un groupe alcyne terminal.
[0028] De telles biomolécules sont par exemple des protéines, peptides ou oligonucléotides, qui peuvent être modifiées pour introduire une fonction alcyne terminale. Plus particulièrement, de telles biomolécules peuvent être les peptides comportant la séquence Arginine-Glycine-Acide Aspartique ou la bombésine pour la détection de cancers, des peptides impliqués dans l'inflammation tels que décrits dans la demande WO 2005/071408, ou des chaînes d'anticorps.
[0029] Il est bien entendu que la présente invention englobe tous les stéréo- isomères et les isomères optiques de toutes les formules représentées, purs ou en mélanges.
[0030] Les composés selon l'invention permettent :
- d'utiliser les procédés, voire les automates, déjà utilisés pour la préparation du [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) composé fabriqué en routine dans tous les centres d'imagerie TEP.
- de tirer parti de l'amélioration des paramètres pharmacologiques du radiotraceur par la présence du sucre (augmentation de l'hydrophilie, réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, réduction de la captation hépatique et des captations spécifiques, meilleure captation tumorale et excrétion rénale, etc.).
[0031] Le procédé selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être applicable à tous les hexopyranoses et pentofuranoses, et notamment à un hexopyranose courant comme le glucose, et de pouvoir conserver la stéréochimie dudit sucre.
[0032] De plus, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des rendements d'incorporation de fluor 18 très élevés indépendamment de la géométrie du sucre, ce qui est primordial lors des radiosynthèses. Plus particulièrement, les rendements d'incorporation de fluor 18 sont élevés et similaires, que ce soit sur du mannose, du glucose en position a ou β ou du galactose en position a ou β.
[0033] L'utilisation de groupes prosthétiques à base de sucres présente l'avantage d'augmenter la biodisponibilité de la biomolécule radiomarquée et de permettre ainsi une meilleure distribution et l'obtention d'images TEP plus performantes.
[0034] De plus la méthode de couplage par « click chemistry » permet de réaliser les réactions de couplage dans un temps très court avec de très bons rendements, ce qui est primordial en radiochimie. Ainsi, toutes les étapes de synthèse et de radiosynthèse du procédé de l'invention et de couplage sur la biomolécule permettent d'obtenir des rendements élevés comparables à ceux obtenus avec des groupes prosthétiques standards.
[0035] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée.
[0036] I : Synthèse des groupes prosthétiques
[0037] Le schéma ci-dessous indique la synthèse générale des dérivés 2'- azidoéthyl-6-fluoro-glycopyranosides, par glycosylation via l'acétate anomère :
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
7 X = CF3S020 11 X = F
8 X = 4MePhS020 12 X = 18F
9 X = F
10 X = 18F
[0038] Selon une autre variante, le composé 2 peut être obtenu à partir du sucre correspondant par glycosylation de Fischer selon un exemple ci-dessous :
Figure imgf000011_0003
13 2
[0039] Dans les exemples de synthèse indiqués ci-dessous, il est donné, pour chaque étape, un mode opératoire général d'un composé référencé X, ce mode opératoire étant valable pour l'ensemble des stéréoisomères correspondants obtenus référencés Xa, Xb, Xc, les stéréoisomères étant ensuite décrits séparément.
[0040] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 2
[0041] 1 ) Glycosylation via les acétates anomères [0042] A une solution de composé 1 , (7,8 g, 20 mmol) dans 210 ml_ de dichlorométhane sec dans un ballon de 500 ml_, parcouru par un courant d'azote et refroidie à 0°C, sont ajoutés du 2-bromo-ethanol, (2 équivalents, 5g) puis goutte à goutte de l'étherate de trifluorure de bore (4 équivalents, 1 1 ,4 ml_) sous forte agitation. La solution est réchauffée lentement à température ambiante en 3h. L'analyse en chromatographie sur couche mince (ccm) éluée par un mélange toluène-acétate d'éthyle 2/1 montre que la réaction est complète. De la triéthylamine est ajoutée goutte à goutte au milieu jusqu'à décoloration du mélange. Celui-ci est dilué par du dichlorométhane (300 mL). La phase organique est lavée à l'eau (2x 50 mL) puis séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est purifié sur colonne de silice (éluant cyclohexane- acétate d'éthyle 7/3) pour donner le composé 2.
[0043] On obtient ainsi les composés:
2'-bromoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl- -D-glucopyranoside (2a) (7,75 g, 85%);
2'-bromoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside (2b) (4,92 g 54%) 2'-bromoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl- -D-galactopyranoside (2ο-β) (4,55 g 50%). [0044] 2) Glycosylation de Fischer
[0045] A une solution de composé glucose ou galactose (5 g, 27.7 mmol) dans 50 mL de 2-bromo-éthanol dans un ballon de 100 mL, parcouru par un courant d'azote, sont ajoutés 5 g d'amberlite IR-120 sous forte agitation. La solution est chauffée à 70°C pendant 24h. La solution est alors refroidie à température ambiante puis filtrée et rincée à l'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (éluant de 100% acétate d'éthyle à acétate d'éthyle-méthanol 80/20) afin d'éliminer le sucre n'ayant pas réagi. Le mélange α/β est obtenu avec un rendement de 60% en série gluco ou 52% en série galacto. [0046] A une solution du composé précédent (4.1 g, 14.3 mmol) dans 200 ml_ de pyridine sous courant d'azote sont introduits 0,1 équivalent (eq) (430 mg, 3,5 mmol) de N,N-diméthylamino-4 pyridine (DMAP) et de l'anhydride acétique (50 ml_). La solution est agitée pendant 1 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et coévaporé au toluène. Le résidu est repris dans du dichlorométhane (300 mL) lavée à l'eau (50 mL) puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 60/40) pour donner le composé 2.
[0047] On obtient par exemple le composé 2'-bromoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a- D-galactopyranoside (2c-a) (70%) et le composé 2'-bromoéthyl-2,3,4,6-tetra- O-acétyl- -D-galactopyranoside (2ο-β) (30%). Le 2'-bromoéthyl-2,3,4,6-tetra- O-acétyl-a-D-glucopyranoside (2a-a) est obtenu avec un rendement de 63%.
[0048] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 3
[0049] A une solution de composé 2, (7 g, 15.4 mmol) dans 200 mL de diméthylformamide dans un ballon de 500 mL, parcouru par un courant d'azote est ajouté de l'azidure de sodium, (3 équivalents, 3g) sous forte agitation. La solution est chauffée à 90°C durant 1 h. L'analyse en chromatographie sur couche mince (ccm) éluée par un mélange toluène - acétate d'éthyle 3/1 montre que la réaction est complète. Le mélange est concentré sous vide et le résidu repris par du dichlorométhane (300 mL). La phase organique est lavée à l'eau (50 mL) puis lavée par une solution d'HCI 3M (5ml) puis à l'eau (2x 50mL), séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est purifié sur colonne de silice (éluant cyclohexane- acétate d'éthyle 7/3) pour donner le composé 3.
[0050] On obtient ainsi les composés:
2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl- -D-glucopyranoside (3a- ) (4,8 g, 69%); 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside (3b) (4,5 g 67%);
2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl- -D-galactopyranoside (3ο-β) (3,5 g 51 %); 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a-D-galactopyranoside (3c-a) (5,4 g 78%).
Le 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a-D-glucopyranoside (3a-a) est obtenu avec un rendement de 68%.
[0051] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 4
[0052] A une solution du composé 3 (7.76 g, 18.6 mmol) dans 1 10 mL de méthanol anhydre sont ajoutés 2,5 mL d'une solution de méthylate de sodium 1 M. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis neutralisé par addition de résine (Amberlite IR-120), filtré et évaporé. Les produits sont utilisés directement dans l'étape suivante.
2'-azidoéthyl- -D-glucopyranoside (4β-β) (rendement: 98%, huile limpide) ; 2'-azidoéthyl-a-D-mannopyranoside (4b) (rendement: 95%, solution jaune pale) ;
2'-azidoéthyl- -D-galactopyranoside (4ο-β) (rendement: 99%, huile limpide) ; 2'-azidoéthyl-a-D-galactopyranoside (4c-a) (rendement: 99%, huile limpide). Le 2'-azidoéthyl-a-D-glucopyranoside (4a-a) est obtenu avec un rendement de 96%.
[0053] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 5
[0054] A une solution de composé 4 (8,6 g, 35 mmol) dans 200 mL de pyridine sous courant d'azote sont introduits 1 ,8 équivalents (17.61 g, 63 mmol,) de chlorure de trityle et 0,1 eq (430mg, 3,5 mmol) de DMAP. Le mélange est agité à température ambiante et la réaction suivie par ccm. Lorsque la réaction est terminée, de l'anhydride acétique est ajouté (45 mL) et la solution est agitée pendant 3h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et coévaporé au toluène. Le résidu est repris dans du dichlorométhane (300 mL) puis lavé à l'eau (50 mL). La phase organique est lavée avec une solution HCI 1 M (5 mL), de l'eau (2x 50 mL), de soude 3M (5mL), de l'eau (2x 50 mL) puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (hexane/acétate d'éthyle : 4/6). [0055] On obtient les composés:
[0056] 2'-azidoéthyl-6-O-trityl-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-glucopyranoside 5ap
Rendement : 64%; Rf 0.45 (Hexane/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; pf = 68°C ; [a]D = +9.8 (1 , CH2CI2) ; IR : film (v, cm-1) : 2881 , 2104, 1757, 1219. ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.75 (s, 3H, OAc), 2.00 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 3.12 (dd, 1 H, J6,s = 4.8 Hz, J6 6' = 10.5 Hz, H6), 3.28 (dd, 1 H, J6\5 = 2.3 Hz, H6'), 3.30-3.35 (m, 1 H, H8), 3.50-3.62 (m, 2H, H5, H8'), 3.78 (ddd, 1 H, J7,8' = 3.0 Hz, J7,8 = 7.9 Hz, J7,r = 10.9 Hz, H7), 4.05-4.15 (m, 1 H, H7'), 4.61 (d, 1 H, Ji,2 = 7.5 Hz, H 1), 5.05-5.22 (m, 3H, H2, H3, H4), 7.20-7.34 (m, 10H, H-Ar), 7.42-7.48 (m, 5H, H-Ar) ; RMN13C, (CDC , 100 MHz) δ (ppm) : 20.4 (OAc), 20.6 (OAc), 20.7 (OAc), 50.6 (C-8), 61.9 (C-6), 68.2 (C-7), 68.7 (C-4), 71.3 (C-2), 73.1 (C-5), 73.5 (C-3), 86.6 (Cq Tr), 100.8 (C-1 ), 127.1 (3C-Ar), 127.8 (6C-Ar), 128.7 (6C-Ar), 143.5 (3Cq-Ar), 168.9 (C=O), 169.5 (C=O), 170.4 (C=O) ; S.M. (ESI), 640 (M+Na)+; Analyse, calculé pour C33H35N3O9 : C : 64.17 ; H : 5.71 ; N : 6.80. trouvé : C : 64.29 ; H : 5.80 ; N : 6.61.
[0057] 2'-azidoéthyl-6-O-trityl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-glucopyranoside 5aa
Rendement : 84%; Rf 0.45 (Cyclohexane/AcOEt 60/40); solide blanc ; pf = 1 17 °C ; [a]D = +108.8 (0.5, CHCI3) ; IR (film) : v (cm-1) : 2934, 2107, 1754, 1224, 1043 ; RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) : δ (ppm) : 1.76 (s, 3H, OAc), 2.02 (s, 3H, OAc), 2.1 1 (s, 3H, OAc), 3.14 (dd, 1 H, J6,6' = 10.5 Hz, J6,s = 5.0 Hz, H-6), 3.23 (dd, 1 H, Jff,5 = 2.0 Hz, H-6'), 3.43 (ddd, 1 H, J8,8' = 13.5 Hz, J8, = 6.0 Hz, J8,7 = 3.5 Hz, H-8), 3.53 (ddd, 1 H, Jff,7 = 7.0 Hz, Jff>7- = 3.5 Hz, H-8'), 3.70 (ddd, 1 H, J7>7- = 10.5 Hz, H-7), 3.95 - 4.02 (m, 2H, H-5 et H-7'), 4.95 (dd, 1 H, J2,s = 10.0 Hz, J2,i = 4.0 Hz, H-2), 5.12 (app t, 1 H, J4,3 = J4,s = 10.0 Hz, H-4), 5.22 (d, 1 H, H-1 ), 5.48 (ta, 1 H, H-3), 7.25 (tl, 3H, J = 7.0 Hz, H-Ar), 7.31 (tl, 6H, J = 7.0 Hz, H-Ar), 7.45 (dl, 6H, J = 7.0 Hz, H-Ar) ; RMN 13C (CDCIs, 100.6 MHz) : δ (ppm) : 20.5 (OAc), 20.7 (OAc), 20.7 (OAc), 50.4 (C- 8), 62.0 (C-6), 67.0 (C-7), 69.0 (C-4), 69.1 (C-5), 70.4 (C-3), 70.9 (C-2), 86.6 (Cq-Tr), 95.8 (C-1 ), 127.0 (3C-Ar), 127.8 (6C-Ar), 128.7 (6C-Ar), 143.6 (3Cq- Ar), 169.3 (C=0), 170.2 (C=0), 170.4 (C=0) ; S.M. (HR-ESI) calculé pour CssHssNsOgNa [M+Na]+ 640.2266, trouvé : 640.2277.
[0058] 2'-azidoéthyl-6-O-trityl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside 5b
Rendement : 67% ; Rf 0.4 (Cyclohex/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; pf = 58°C ; [a]D = +49.3 (1, CHC ) ; IR : film (v, cm-1) : 3059, 2932, 2105, 1748, 1371 ; RMN1H, (CDC , 400 MHz) δ (ppm) : 1.76 (s, 3H, OAc), 1.99 (s, 3H, OAc), 2.16 (s, 3H, OAc), 3.19 (dd, 1H, J6,& = 10.5 Hz, J5,e = 5.3 Hz, H6), 3.23 (dd, 1H, J5,6 = 2.4 Hz, H6'), 3.41-3.55 (m, 2H, H8), 3.72 (ddd, 1H, J7,7- = 10.3 Hz, J7,8= 6.3 Hz, J7,8' = 3.9 Hz, H7), 3.95-4.00 (m, 2H, H5, H7'), 4.94 (d, 1H, Ji,2= 1.5 Hz, H1), 5.27-5.37 (m, 3H, H2, H3, H4), 7.21-7.35 (m, 9H, H-Ar), 7.46 (dd, 6H, J = 8.5 Hz, J = 1.1 Hz, H-Ar) ; RMN13C, (CDCIs, 100 MHz) δ (ppm) : 21.0 (OAc), 21.1 (OAc), 21.3 (OAc), 50.8 (C-8), 62.8 (C-6), 66.8 (C-4), 67.1 (C-7), 69.6 (C-3 ou C-2), 70.1 (C-3 ou C-2), 71.0 (C-5), 87.0 (Cq Tr), 97.9 (C- 1), 127.4 (3C-Ar), 128.2 (6C-Ar), 129.1 (6C-Ar), 144.1 (Cq-Ar), 169.8 (C=O), 170.4 (C=O), 170.5 (C=0) ; S.M. (HR-ESI) calculé pour CssHssNsOgNa [M+Na]+ 640.2271, trouvé : 640.2336 ; Analyse, calculé pour C33H35N3O9: C : 64.17; H : 5.71 ; N: 6.80. trouvé : C : 64.30 ; H : 5.74 ; N : 6.69. [0059] 2'-azidoéthyl-6-O-trityl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-galactopyranoside 5ca
Rendement : 58%; Rf 0.4 (Cyclohexane/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.99 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.15 (s, 3H, OAc), 3.39 (ddd, 1H, J8,8' = 13.5 Hz, J7,8 = 6.0 Hz, J7,8 = 3.5 Hz, H8), 3.49 (ddd, 1H, J7,8' = 7.0 Hz, J7^ = 3.5 Hz, H8'),
3.63 (ddd, 1H, J7,7 > = 11.0 Hz, H7), 3.87 (ddd, 1H, H7'), 4.10 (app d, 2H, J5,e = J6,6 = 6.5 Hz, H6), 4.10 (app dt, 1H, J4,5 = 1.0 Hz, H5), 5.14 (dd, 1H, J2,s = 10.5Hz, Ji,2 = 4.0 Hz, H2), 5.17 (d, 1H, H1), 5.37 (dd, 1H, J3,4 = 3.5 Hz, H3), 5.48 (dd, 1H, H4) ; RMN13C, (CDC , 62.9 MHz) δ (ppm) : 20.8 (2OAc), 20.8 (OAc), 20.9 (OAc), 50.6 (C-8), 61.9 (C-6), 66.7 (C-5), 67.5 (C-7), 67.6 (C-3),
68.0 (C-2), 68.2 (C-2), 96.7 (C-1), 170.1 (C=O), 170.3 (C=O), 170.5 (C=O), 170.7 (C=O) [0060] 2'-azidoéthyl-6-O-trityl-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-galactopyranoside 5οβ
Rendement : 64%; Rf 0.45 (Cyclohexane/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; [a]D = +56.3 (1 , CH2CI2) ; IR : film (v, cm-1) : 2933, 2099, 1747, 1222; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.90 (s, 3H, OAc), 1.99 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 3.1 1 (app t, 1 H, J6,6'= 8.5 Hz, J5,6' = 8.0 Hz , H6'), 3.26 (ddd, 1 H, J8,8 = 13.5 Hz, J7 ,8 = 4.5 Hz, J7,8 = 3.5 Hz, H8), 3.39 (dd, 1 H, J5,e = 6.0 Hz, H6), 3.45 (ddd, 1 H, J7,8' = 8.5 Hz, J7 ,8 = 3.5 Hz, H8'), 3.64 (ddd, 1 H, J7,7 > = 10.5 Hz, H7), 3.82 (ddd, 1 H, J4,5 = 0.5 Hz, H5), 4.01 (ddd, 1 H, H7'), 4.53 (d, 1 H, Ji,2 = 8.0 Hz, H1 ), 5.06 (dd, 1 H, J2,s= 10.5 Hz, J3,4= 3.5 Hz, H3), 5.18 (dd, 1 H, H2), 5.57 (dd, 1 H, H4), 7.26 (bt, 3H, J = 7.5 Hz, H-Ar), 7.30 (bt, 6H, J = 7.5 Hz, H-Ar), 7.37 (bd, 6H, J = 7.5 Hz, H-Ar) ; RMN13C, (CDC , 100 MHz) δ (ppm) : 20.7 (OAc), 20.8 (OAc), 20.9 (OAc), 50.7 (C-8), 60.9 (C-6), 67.4 (C- 4), 68.4 (C-7), 70.0 (C-2), 71.3 (C-3), 72.4 (C-5), 87.0 (Cq Tr), 101.2 (C-1 ), 127.3 (3C-Ar), 128.0 (6C-Ar), 128.7 (6C-Ar), 143.4 (3Cq-Ar), 169.7 (C=O), 170.0 (C=O), 170.3 (C=O)
[0061] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 6
[0062] Une solution de 25 mmol (15.38 g) du composé 5 dans 250 ml_ d'un mélange AcOH/ H2O (3: 1 ) est chauffée à 80°C pendant 1 h30. A la fin de la réaction suivie par ccm, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis co-évaporé 4 fois avec 10 ml_ de toluène. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (hexane/acétate d'éthyle 50/50 puis 30/70). [0063] On obtient les composés :
[0064] 2'-azidoéthyl-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-glucopyranoside 6a
Rendement : 54% ; Rf 0.2 (Hex/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; pf = 1 12°C ;
[a]D = -42.0 (1 , CH2CI2) ; IR : film (v, cm-1) : 3457, 2924, 2105, 1755, 1218 ;
RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 2.01 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 6H, 2OAc), 3.29 (ddd, 1 H, J8,7 = 3.4 Hz, J8,r = 5.1 Hz, J8,8' = 13.4 Hz, H8), 3.40-3.78 (m,
5H, H5, 2H6, H7, H8'), 4.04 (ddd, 1 H, J7,8 = 3.4 Hz, J7 ,7 = 10.6 Hz, H7'), 4.63
(d, 1 H, Ji,2 = 7.9 Hz, H 1), 4.97-5.09 (m, 2H, H4, H2), 5.27 (app t, 1 H, J2,s = J3,4 = 9.5 Hz, H3) ; RMN13C, (CDCIs, 100 MHz) δ (ppm) : 20.5 (OAc), 20.6 (OAc), 20.6 (OAc), 50.5 (C-8), 61.2 (C-6), 68.4 (C-7), 68.6 (C-4), 71.2 (C-2), 72.7 (C-5), 74.2 (C-3), 100.6 (C-1), 169.4 (C=O), 170.1 (C=O), 170.2 (C=0) ; S.M. ESI, 398 (M+Na)+ ; Analyse, calculé pour Ci4H2iN3O9 : C : 44.80 ; H : 5.63 ; N : 11.19. trouvé : C : 45.19 ; H : 5.75 ; N : 10.88.
[0065] 2'-azidoéthyl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-glucopyranoside 6aa
Rendement : 82% ; Rf 0.45 (Cyclohexane/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; pf = 78 °C ; [a]D = +134.3 (0.5, CHC ) ; IR (film) : v (cm-1) : 3483, 2928, 2109, 1751, 1370, 1226, 1039 ; RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) : δ (ppm) : 2.02 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 3.39 (ddd, 1H, J8,8' = 13.5 Hz, Je,/ = 6.0 Hz, J8,7 = 3.5 Hz, H-8), 3.48 (ddd, 1H, Jff,7 = 7.0 Hz, Jff>7- = 3.5 Hz, H-8'), 3.56 - 3.61 (m, 1H, H-6), 3.62 (ddd, 1H, ,r = 10.5 Hz, H-7), 3.71 (ddl, 1H, J6,6' = 12.5 Hz, J6,5 = 7.5 Hz, H-6'), 3.81 - 3.86 (m, 1H, H-5), 3.87 (ddd, 1H, H-7'), 4.85 (dd, 1H, J2,3 = 10.0 Hz, J2,i = 3.5 Hz, H-2), 5.02 (app t, 1H, J4,s = J4,s = 10.0 Hz, H-4), 5.14 (d, 1H, H-1), 5.56 (app t, 1H, H-3) ; RMN 13C (CDCIs, 100.6 MHz) : δ (ppm) : 20.6 (2OAc), 20.7 (OAc), 50.4 (C-8), 61.0 (C- 6), 67.3 (C-7), 68.8 (C-4), 69.6 (C-3), 69.7 (C-5), 70.8 (C-2), 96.0 (C-1), 170.0 (C=O), 170.4 (C=O), 170.6 (C=O) ; S.M. (HR-ESI) calculé pour Ci4H2iN3O9Na [M+Na]+ 398.1170, trouvé : 398.1172.
[0066] 2'-azidoéthyl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside 6b
Rendement : 75% ; Rf 0.15 (Hex/AcOEt 50/50) ; huile ; [a]D = +44.8 (1, CHCIs) ; IR : film (v, cm-1) : 3469, 2107, 1752, 1639, 1371 ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.99 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.14 (s, 3H, OAc),
3.35-3.55 (m, 2H, H8), 3.60-3.70 (m, 3H, 2H6, 1H7), 3.80-3.95 (m, 2H, H5, H7'), 4.89 (d, 1H, Ji,2= 1.6 Hz, H1), 5.25 (app t, 1H, J4,5= 10.2 Hz, H4), 5.28 (dd, 1H, J2,3= 3.4 Hz, H2), 5.40 (dd, 1H, H3).; RMN13C, (CDCIs, 100 MHz) δ (ppm) : 21.1 (OAc), 21.1 (OAc), 21.2 (OAc), 50.7 (C-8), 61.6 (C-6), 66.7 (C- 4), 67.3 (C-7), 69.0 (C-3), 69.8 (C-2), 71.4 (C-5), 98.1 (C-1), 170.2 (C=O),
170.4 (C=O), 171.3 (C=O) ; S.M. ESI, 398 (M+Na)+ ; Analyse, calculé pour Ci4H2iN3O9: C : 44.80 ; H : 5.63 ; N : 11.19. trouvé : C : 44.02 ; H : 5.64 ; N : 10.71.
[0067] 2'-azidoéthyl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-galactopyranoside 6ca
Rendement : 71%; Rf 0.18 (Cyclohexane/AcOEt 50/50) ; huile incolore ; [a]D =-6.6 (1, CH2CI2); IR : film (v, cm-1) : 3483, 2937, 2109, 1747, 1230 ; RMN1H, (Acetone-D6, 400 MHz) δ (ppm) : 1.92 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.11 (s, 3H, OAc), 3.48 (ddd, 1H, J8,8 > = 13.5 Hz, J7 >,8 = 6.0 Hz, J7,8= 3.5 Hz, H8), 3.52-3.65 (m, 3H, 2H6 et H8'), 3.69 (ddd, 1H, J7,7 > = 11.0 Hz, J7,8' = 7.0 Hz, H7), 3.92 (dd, 1 H, J6,OH = 5.0 Hz et J6',OH = 7.0 Hz, OH), 3.96 (ddd, 1 H, J7 ^ = 3.5 Hz, H7'), 4.15 (app dt, 1H, J5,e= 7.0 Hz, J4,5= 1.0 Hz, H5), 5.08 (dd, 1H, J2,s= 11.0 Hz, Ji,2= 3.5 Hz, H2), 5.16 (d, 1H, H1), 5.32 (dd, 1H, J3,4= 3.5 Hz, H3), 5.51 (dd, 1H, H4) ; RMN13C, (Acétone-D6, 100 MHz) δ (ppm) : 20.6 (OAc), 20.7 (OAc), 20.7 (OAc), 51.2 (C-8), 60.9 (C-6), 68.0 (C-7), 68.7 (C-3), 68.9 (C-2), 69.1 (C-4), 70.3 (C-5), 97.2 (C-1), 170.3 (C=O), 170.8 (C=O),
170.8 (C=O)
[0068] 2'-azidoéthyl-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-galactopyranoside 6οβ
Rendement : 72%; Rf 0.20 (Cyclohexane/AcOEt 50/50) ; solide blanc ; [a]D =+134.4(1, CH2CI2); IR : film (v, cm-1) : 3440, 2924, 2099, 1747, 1222 ; RMN1H, (Acétone-D6, 400 MHz) δ (ppm) : 1.91 (s, 3H, OAc), 2.01 (s, 3H, OAc), 2.11 (s, 3H, OAc), 3.39 (ddd, 1H, J8,8 > = 13.5 Hz, J7,8 = 5.5 Hz, J7,8 = 3.5 Hz, H8), 3.50 (ddd, 1H, J7,8 > = 8.0 Hz, J7 >,8 > = 3.5 Hz, H8'), 3.56 (app dt, 1H, J6,6' = 11.0 Hz, J5,6= 7.0 Hz, J6,OH = 7.0 Hz, H6), 3.67 (ddd, 1H, J5,6'= 7.0 Hz, Jff.oH = 5.0 Hz, H6'), 3.75 (ddd, 1H, J7,7 > = 11.0 Hz, H7), 3.95 (dd, 1H, OH), 3.96 (app dt, 1H, J4,5 = 1.0 Hz, H5), 4.03 (ddd, 1H, H7'), 4.76 (d, 1H, Ji,2= 8.0 Hz, H1), 5.08 (dd, 1H, J2,s= 10.5 Hz, J3,4= 3.5 Hz, H3), 5.15 (dd, 1H, H2), 5.44 (dd, 1H, H4); RMN13C, (Acétone-D6, 100 MHz) δ (ppm) : 20.6 (OAc), 20.6 (OAc), 20.8 (OAc), 51.4 (C-8), 60.8 (C-6), 68.5 (C-4), 69.0 (C-7), 69.8 (C-2), 72.2 (C-3), 74.6 (C-5), 101.8 (C-1), 169.8 (C=O), 170.3 (C=O),
170.9 (C=O) [0069] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 7 avec un triflate comme groupe partant
[0070] A une solution de 0.47 mmol (150 mg) de composé 6 dans 2 ml_ de pyridine refroidie à -25°C sont ajoutés goutte à goutte 1 eq (83 μΙ_, 0.47 mmol,) d'anhydride triflique. La solution est agitée 10 min à -25°C puis ramenée à température ambiante pendant 10 min. Le mélange réactionnel est hydrolysé, puis extrait par CH2CI2 (100 mL) lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 x 5 mL) puis avec de l'eau (10 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (hexane/acétate d'éthyle 60/40).
[0071] On obtient les composés :
[0072] 2'-azidoéthyl-6-O-triflate-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-glucopyranoside 7a
Rendement : 74% ; Rf 0.45 (Hex/AcOEt 60/40) ; solide blanc, pf = 101 °C ; [a]D = -42.7 (1 , CHCIs) ; IR : film (v, cm-1) : 2945, 2107, 1759, 1417, 1376, 1215 ; RMN1H, (CDC , 400 MHz) δ (ppm) : 2.02 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 3.30 (ddd, 1 H, J8>8- = 13.4 Hz, J8>7- = 4.7 Hz, J8,7 = 3.2 Hz, H8), 3.51 (ddd, 1 H, J8\7 = 8.5 Hz, J8-,7- = 3.2 Hz, H8'), 3.70 (ddd, 1 H, J7,7- = 10.7 Hz, H7), 3.87 (ddd, 1 H, J5,4 = 9.4 Hz, J5,6' = 6.4 Hz, J5,e = 2.7 Hz, H5), 4.05 (ddd, 1 H, H7'), 4.50 (dd, 1 H, J6,6' = 1 1.4 Hz, H6), 4.57 (dd, 1 H, J6',e = 1 1.4 Hz, J6',5 = 6.4 Hz, H6'), 4.65 (d, 1 H, Ji,2 = 8.0 Hz, H1 ), 4.98 (app t, 1 H, J3,4 = 9.4 Hz, H4), 5.03 (dd, 1 H, J2,s = 9.4 Hz, H2), 5.26 (app t, 1 H, H3); RMN13C, (CDCb, 100 MHz) δ (ppm) : 20.9 (OAc), 20.9 (OAc), 21.0 (OAc), 50.9 (C-8), 68.8 (C-4 ou C-7), 69.1 (C-4 ou C-7), 71.2 (C-2), 71.9 (C-5), 72.6 (C-3), 73.9 (C-6), 100.9 (C-1 ), 1 18.9 (q, JC,F = 320.0 Hz, C-Tf), 169.7 (C=O), 170.0 (C=O), 170.5 (C=O) ; RMN19F, (CDCI3, 235 MHz) δ (ppm) : -74.7 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour Cis^oNsO FsSNa [M+Na]+ 530.0668, trouvé : 530.0660.
[0073] 2'-azidoéthyl-6-O-triflate-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-glucopyranoside 7aa Rendement : 34%; Rf 0.39 (cyclohexane/AcOEt 60/40) ; huile incolore ; [a]D = +70.3 (0.6, CHCIs) ; IR (film) : v (cm-1) : 2937, 2109, 1755, 1417, 1219, 1 145, 1038 ; RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) : δ (ppm) : 2.02 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 3.43 (ddd, 1 H, J8,8 > = 13.5 Hz, J8,7 > = 6.0 Hz, J8,7 = 3.5 Hz, H-8), 3.50 (ddd, 1 H, J8 >,7 = 7.0 Hz, J8 = 3.0 Hz, H-8'), 3.65 (ddd, 1 H, J7,7- = 1 1.0 Hz, H-7), 3.88 (ddd, 1 H, H-7'), 4.19 (ddd, 1 H, J5,4 = 10.5 Hz, J5,6' = 6.0 Hz, J5,6 = 2.5 Hz, H-5), 4.49 (dd, 1 H, J6,6' = 1 1.0 Hz, H-6), 4.54 (dd, 1 H, H-6'), 4.87 (dd, 1 H, J2,3 = 10.5 Hz, J2,i = 3.5 Hz, H-2), 4.98 (dd, 1 H, J4,5 = 10.5 Hz, J4,3 = 9.5 Hz, H-4), 5.16 (d, 1 H, H-1 ), 5.53 (dd, 1 H, H-3) ; RMN 13C (CDCIs, 100.6 MHz) : δ (ppm) : 20.5 (OAc), 20.6 (OAc), 20.6 (OAc), 50.46 (C-8), 67.3 (C-5), 67.6 (C-7), 68.4 (C-4), 69.5 (C-3), 70.3 (C-2), 73.6 (C-6), 95.9 (C-1 ), 1 18.5 (q, JC,F = 320.0 Hz, C-Tf), 169.6 (C=O), 169.9 (C=O), 170.2 (C=O) ; RMN 19F (CDCIs, 235.3 MHz) : δ (ppm) : -74.5 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour CisH^NsOnFsSNa [M+Na]+ 530.0668, trouvé : 530.0480. 2'-azidoéthyl-6-O-triflate-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside 7b
Rendement : 70% ; Rf 0.32 (Hex/AcOEt 60/40) ; huile ; [a]D = +42.9 (1 , CHCIs) ; IR : film (v, cm-1) : 2939, 2107, 1755, 1416, 1372, 1218 ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.99 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.15 (s, 3H, OAc), 3.44 (ddd, 1 H, J8,8 = 13.4 Hz, J8,7 = 5.8 Hz, J8,7 = 3.3 Hz, H8), 3.50 (ddd, 1 H, J8',7' = 7.0 Hz, J8 ,7 = 3.3 Hz, H8'), 3.68 (ddd, 1 H, J7,7 = 10.5 Hz, H7), 3.87 (ddd, 1 H, H7'), 4.15 (ddd, 1 H, J5,4 = 10.0 Hz, J5,6 = 6.0 Hz, J5,6 = 2.4 Hz, H5), 4.51 (dd, 1 H, J6,6' = 1 1.3 Hz, H6), 4.58 (dd, 1 H, H6'), 4.88 (d, 1 H, Ji,2 = 1.5 Hz, H1 ), 5.22 (app t, 1 H, J 3,4= 10.0 Hz, H4), 5.26 (dd, 1 H, J2,s = 3.4 Hz, H2), 5.38 (dd, 1 H, H3) ; RMN13C, (CDCIs, 100 MHz) δ (ppm) : 21.0 (2C, OAc), 21.2 (OAc), 50.7 (C-8), 66.2 (C-4), 67.7 (C-7), 68.8 (C-3), 68.9 (C-5),
69.5 (C-2), 74.3 (C-6), 98.0 (C-1 ), 1 19.0 (q, JC,F = 320.0 Hz, C-Tf), 170.0 (C=O), 170.3 (C=O), 170.4 (C=O) ; RMN19F, (CDCIs, 235 MHz) δ (ppm) : -
74.6 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour CisH^NsOnFsSNa [M+Na]+ 530.0668, trouvé : 530.0659. [0075] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 8 avec un tosylate comme groupe partant
[0076] A une solution de 0.27 mmol (100 mg) de composé 6 dans 2 ml_ de dichlorométhane sont ajouté 0.1 ml_ de triéthylamine et 2eq (105 mg, 0.54 mmol,) de chlorure de tosyle. La solution est agitée 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (cyclohexa ne/acétate d'éthyle 60/40).
[0077] On obtient les composés :
[0078] 2'-azidoéthyl-6-O-tosyl-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-glucopyranoside 8a
Rendement : 78% Rf 0.5, Hexane/AcOEt 6:4. solide , pf = 1 14°C [α]ρ = -15.4
(1 , CH2CI2); IR : film (n, cm" 1) : 2943, 2106 (N3), 1756, (C=O), 1218. RMN H, (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) : 1.97 (s, 3H, OAc), 1.98 (s, 3H, OAc), 2.02
(s, 3H, OAc), 2.45 (s, 3H, Me-Ts), 3.24 (ddd, 1 H, J8>7- = 3.4 Hz, J8,7 = 4.9 Hz, J8,8' = 13.3 Hz, H8), 3.43 (ddd, 1 H, J8-,7 = 3.4 Hz, J8-,7- = 8.1 Hz, J8-,8 = 13.3 Hz, H8'), 3.64 (ddd, 1 H, J7-,8 = 3.4 Hz, J7-,8- = 8.1 Hz, J7-,7 = 10.9 Hz, H7'), 3.77 (ddd, 1 H, J5,6 = 3.4 Hz, J5,6' = 5.4 Hz, J5,4 = 9.9 Hz, H5), 3.93 (ddd, 1 H, J7>8- = 3.4 Hz, J7,8 = 4.9 Hz, J7>7- = 10.9 Hz, H7), 4.03-4.1 1 (m, 2H, H6), 4.54 (d, 1 H, Ji,2 = 7.9 Hz, H 1), 4.87-4.96 (m, 2H, H2, H4), 5.17 (app t, 1 H, J = 9.4 Hz, H-
3), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz H-Ar), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-Ar). RMN 3c, (CDCI3, 100MHz) δ (ppm) : 20.5 (OAc), 20.5 (OAc), 20.6 (OAc), 21.6 (Me- Ts), 50.4 (C-8), 67.6 (C-6), 68.5 (C-7), 68.5 (C-4), 70.8 (C-2), 71.6 (C-5), 72.4 (C-3), 100.4 (C-1 ), 127.9 (2C-Ar), 129.9 (2C-Ar), 132.3 (Cq-Ar), 145.2 (Cq-Ar), 169.2 (C=O), 169.4 (C=O), 170.1 (C=O). S.M. : ESI, 529.1366, 552 (M+Na)+. Analyse, calculé pour C2iH27N3OiiS: C : 47.63 ; H : 5.13 ; N: 7.93 ; X :S: 6.05. trouvé : C :48.26 ; H : 5.30 ; N : 7.80.
[0079] 2'-azidoéthyl-6-O-tosyl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside 8b Rendement : 68% Rf 0.31, Hex/AcOEt 60/40. solide blanc, pf = 110-111°C, [a]D = +38.5, IR : film (n, cm-1) : 3433, 2954, 2102, 1750, 1374. RMN 1H, (CDCI3, 250 MHz) δ (ppm) :1.98 (s, 3H, OAc), 1.99 (s, 3H, OAc), 2.13 (s, 3H, OAc), 2.46 (s, 3H, Me-Ts), 3.39-3.47 (m, 2H, 2H8), 3.56-3.65 (m, 1H, H7), 3.78-3.86 (m, 1H, H7'), 4.02-4.14 (m, 3H, H5, H6), 4.80 (d, 1H, J1,2 = 1.8 Hz, H1), 5.16 (app t, 1H, J = 10.0 Hz, H4), 5.24 (dd, 1H, J2,3 = 3.6 Hz, J2,1 = 1.8 Hz, H2), 5.32 (dd, 1H, J3,4 = 10.0 Hz, J3,2 = 3.6 Hz, H3), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H-Ar), 7.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H-Ar). RMN 13C, (CDCI3, 62.9MHz) δ (ppm) : 20.8 ( 2OAc), 21.0 (OAc), 21.8 (Me-Ts), 50.5 (C-8), 66.3 (C-4), 67.3 (C-7), 68.4 (C-6), 68.8 (C-3), 68.9 (C-5), 69.4 (C-2), 97.7 (C-1), 128.3 (2C- Ar), 130.0 (2C-Ar), 132.9 (C-Ar), 145.2 (Cq-Ar), 169.9 (2C=O), 170.2 (C=0). S.M. : ESI, 529.1366, 552 (M+Na)+. Analyse, calculé pour C21H27N3O11S: C : 47.63 ; H : 5.13 ; N: 7.93 ; X :S: 6.05. trouvé : C :48.15 ; H : 5.26 ; N : 7.55 ; X : 5.70.
[0080] 2'-azidoéthyl-6-O-tosyl-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-galactopyranoside 8ca
Rendement : 72% ; Rf 0.45 (Cyclohex/AcOEt 60/40) ; huile incolore ; IR : film (v, cm-1) : 2928, 2109, 1749, 1371, 1229 ; RMN1H, (CDC , 400 MHz) δ (ppm) : 1.96 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.45 (s, 3H, Me-Ts), 3.34 (ddd, 1H, J8,8' = 13.5 Hz, J7 >,8 = 6.0 Hz, J7,8= 3.0 Hz, H8), 3.47 (ddd, 1H, J7,8' = 7.5 Hz, J7^ = 3.0 Hz, H8'), 3.56 (ddd, 1H, J7,7 > = 11.0 Hz, H7), 3.83 (ddd, 1H, H7'), 3.05 (dd, 1H, J6,6' = 10.5 Hz, = J5,6= 7.0 Hz , H6),
3.30 (dd, 1H, J5,6 = 5.5 Hz, H6'), 4.25 (app dt, 1H, J5,e = Js.e = 6.0 Hz, J4,5 = 1.0 Hz, H5), 5.08 (dd, 1H, J2,s= 10.5 Hz, Ji,2= 3.5 Hz, H2), 5.12 (d, 1H, H1),
5.31 (dd, 1H, J3,4 = 3.5 Hz, H3), 5.58 (dd, 1H, H4), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H- Ar), 7.76 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H-Ar) ; RMN13C, (CDC , 100 MHz) δ (ppm) : 20.6 (OAc), 20.7 (OAc), 20.9 (OAc), 21.8 (Me-Ts), 50.5 (C-8), 66.7 (C-5), 67.2 (C-6), 67.4 (C-3), 67.5 (C-7), 67.8 (C-2), 68.0 (C-4), 96.5 (C-1), 128.1 (2C-Ar), 130.1 (2C-Ar), 132.5 (Cq-Ar), 145.4 (Cq-Ar), 170.0 (C=O), 170.1 (C=O), 170.7 (C=O)
[0081] 2'-azidoéthyl-6-O-tosyl-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-galactopyranoside 8οβ Rendement : 82% ; Rf 0.47 (Cyclohex/AcOEt 60/40) ; huile incolore; IR : film (v, cm-1) : 2933, 2099, 1744, 1435, 1371 , 1220 ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.96 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.45 (s, 3H, Me-Ts), 3.27 (ddd, 1 H, J8,8 > = 13.5 Hz, J7 >,8 = 5.0 Hz, J7,8 = 3.5 Hz, H8), 3.48 (ddd, 1 H, J7,8' = 8.5 Hz, J7 ^ = 3.5 Hz, H8'), 3.65 (ddd, 1 H, J7,7 > = 1 1.0
Hz, H7), 3.96 (app dt, 1 H, J5,e = 6.0 Hz, J4,5 = 1.0 Hz, H5), 3.97 (m, 2H, H6 et H7'), 4.12 (dd, 1 H, J6,6' = 10.0 Hz, H6'), 4.52 (d, 1 H, Ji,2 = 8.0 Hz, H 1), 4.98 (dd, 1 H, J2,s = 10.5 Hz, J3,4 = 3.5 Hz, H3), 5.15 (dd, 1 H, H2), 5.44 (dd, 1 H, H4), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-Ar), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-Ar) ; RMN13C, (CDCIs, 100 MHz) δ (ppm) : 20.6 (2OAc), 20.9 (OAc), 21.8 (Me-Ts), 50.6 (C-
8), 66.6 (C-6), 67.0 (C-4), 68.5 (C-2), 68.7 (C-7), 70.8 (C-3), 70.9 (C-5), 101.2 (C-1 ), 128.1 (2C-Ar), 130.1 (2C-Ar), 132.4 (Cq-Ar), 145.5 (Cq-Ar), 169.6 (C=O), 170.1 (C=O), 170.1 (C=O) [0082] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 9
[0083] A une solution de 650 mg (1.7 mmol) de composé 6 sous d'azote dans 10 ml_ de diglyme, sont additionné 0.3 ml_ de DAST (trifluorure de diéthylaminosulfure). Le mélange est chauffé à 1 10°C pendant 45 minutes puis refroidi à 0°C et 5 mL de méthanol sont ensuite ajoutés lentement. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, dilué dans du
CH2CI2 (100 mL) lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (5 mL) puis avec de l'eau (10 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (hexane/acétate d'éthyle : 70/30).
[0084] On obtient les composés :
[0085] 2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-fluoro-2,3,4-tri-O-acétyl- -D-glucopyranoside 9θβ
Rendement : 70% ; Rf 0.4 (Hex/AcOEt 60/40) ; solide blanc, pf = 105°C ; [a]D = -29.3 (1 , CH2CI2) ; IR : film (v, cm-1) : 3488, 2944, 2106, 1756, 1219, 1038 ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) δ (ppm) : 1.99 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 3.28 (ddd, 1 H, J8,7 = 3.4 Hz, J8,7- = 4.8 Hz, J8,8' = 13.4 Hz, H8), 3.43-3.82 (m, 5H, H5, 2H6, H7, Η8'), 4.05 (ddd, 1 Η,
Figure imgf000025_0001
= 3.4 Hz, J7-,7 = 10.6 Hz, H7'), 4.62 (d, 1 H, Ji,2 = 7.9 Hz, H 1 ), 5.00 (dd, 1 H, J4,3 = 9.4 Hz, J4,5 = 5.2 Hz, H4), 5.02 (dd, 1 H, J2,s = 9.4 Hz, H2), 5.24 (app t, 1 H, H3); RMN13C, (CDCIs, 100 MHz) δ (ppm) : 20.5 (2OAc) 20.6 (OAc), 50.5 (C-8), 68.0 (d, JC,F = 6.9 Hz, C-4), 68.5 (C-7), 71.0 (C-2), 72.6 (C-3), 72.7 (d, JC,F = 19.7 Hz, C-
5), 81.3 (d, JC,F = 175.0 Hz, C-6), 100.5 (C-1 ), 169.3 (C=O), 169.4 (C=O), 170.2 (C=0) ; RMN19F, (CDCIs, 235 MHz) δ (ppm) : -231.2 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour Ci H2oN3O8FNa [M+Na]+ 400.1 132, trouvé : 400.1 128.
[0086] 2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-fluoro-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-glucopyranoside 9aa
Rendement : 60% ; Rf 0.34 (cyclohexane/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; pf = 83 °C ; [a]D = +128.0 (0.2, CHCI3) ; IR (film) : v (cm-1 ) : 2947, 2109, 1753, 1369, 1223, 1037 ; RMN 1 H (CDCI3, 400 MHz) : δ (ppm) : 2.00 (s, 3H, OAc),
2.04 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 3.44 (ddd, 1 H, J8,8' = 13.5 Hz, J8,7' =
6.5 Hz, J8,7 = 3.5 Hz, H-8), 3.48 (ddd, 1 H, J8',7 = 7.0 Hz, J8',7' = 3.5 Hz, H- 8'), 3.63 (ddd, 1 H, J7,7' = 10.5 Hz, H-7), 3.87 (ddd, 1 H, H-7'), 4.04 (ddt, 1 H, JH,F = 23 Hz, J5,4 = 10.0 Hz, J5,6 = 3.5 Hz, H-5), 4.47 (dd, 2H, JH,F = 47.0 Hz, H-6), 4.86 (dd, 1 H, J2,3 = 10.0 Hz, J2,1 = 3.5 Hz, H-2), 5.04 (app t, 1 H, J4,3 = J4,5 = 10.0 Hz, H-4), 5.13 (d, 1 H, H-1 ), 5.51 (app t, 1 H, H-3) ; RMN 13C (CDCI3, 100.6 MHz) : δ (ppm) : 20.6 (OAc), 20.6 (OAc), 20.7 (OAc), 50.3 (C-8), 67.4 (C-7), 68.1 (d, JC,F = 7.0 Hz, C-4), 68.4 (d, JC,F = 19.5 Hz, C-5), 69.9 (C-3), 70.5 (C-2), 81.3 (d, JC,F = 174.5 Hz, C-6), 95.9 (C-1 ) ; RMN 19F (CDCI3, 235.3 MHz) : δ (ppm) : -232.20 (dt, JF,6(') = 47.0 Hz, JF,5 = 23.0 Hz) ; S.M. (HR-ESI) calculé pour C14H20N3O8FNa [M+Na]+ 400.1 127, trouvé : 400.1 1433.
[0087] 2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-fluoro-2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside 9b
Rendement : 80% ; Rf 0.38 (Hex/AcOEt 60/40) ; huile, [a]D = +42.9 (1 , CHCIs) ; IR : film (v, cm-1) : 2942, 2107, 1753, 1372, 1247, 1221 ; RMN1H, (CDCIs, 400 MHz) : δ (ppm) 2.02 (s, 3H, OAc), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.17 (s,
3H, OAc), 3.45 (ddd, 1 H, J8,7 = 3.8 Hz, J8,7 = 6.0 Hz, J8,8' = 13.2 Hz, H8), 3.52 (ddd, 1 H, Jff>7 = 3.8 Hz, J8 ,r = 7.0 Hz, H8'), 3.65-3.73 (m, 1 H, H7), 3.91 (ddd, 1 H, J/ = 10.5 Hz, Η7'), 4.00-4.12 (m, 1 H, H5), 4.42-4.51 (ddl, 2H, JH,F = 47.0 Hz, J6,5 = 4.5 Hz, 2H6), 4,90 (d, 1 H, Ji,2= 1 ,5 Hz, H 1 ), 5.30 (dd, 1 H, J2,3 = 3.5 Hz, H2), 5.31 (app t, 1 H, J3,4 = J4,s = 10.0 Hz, H4), 5.38 (dd, 1 H, H3); RMN13C, (CDCIs, 100MHz) δ (ppm) : 21.1 (OAc), 21.1 (OAc), 21.3 (OAc), 50.7 (C-8), 65.9 (d, JC,F = 6.3 Hz, C-4), 67.5 (C-7), 69.2 (C-3), 69.7 (C-2),
70.0 (d, JC,F = 19.0 Hz, C-5), 81.9 (d, JC,F = 176.0 Hz, C-6), 98.1 (C-1 ), 170.2 (C=O), 170.2 (C=O), 170.5 (C=O) ; RMN19F, (CDCIs, 235 MHz) δ (ppm) : - 231.6 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour Ci4H2oN3O8FNa [M+Na]+ 400.1 132, trouvé : 400.1 131.
[0088] Mode opératoire général pour la synthèse des composés 1 1
[0089] La méthode est identique à celle utilisée pour la préparation des composés 4
[0090] On obtient les composés :
[0091] 2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-fluoro- -D-glucopyranoside 1 1 θβ
Rendement : 67% ; huile, [a]D = -92.1 (0.76, H2O) ; IR : KBr (v, cm-1) : 3393, 2924, 2108, 1346, 1288 ; RMN1H, (D2O, 400 MHz) δ (ppm) 3.15-3.25 (m, 1 H, H2), 3.38-3.58 (m, 5H, 2H8, H5, H4, H3), 3.71 -3.78 (m, 1 H, H7), 3.90- 3.97 (m, 1 H, H7'), 4.44 (d, 1 H, Ji,2 = 7.6 Hz, H1 ), 4.62 (dd, 2H, JH,F = 47.5 Hz, J6,5 = 2.1 Hz, 2H6) ; RMN13C, (D2O, 100 MHz) δ (ppm) : 50.9 (C-8), 68.6 (d, JC,F = 6.9 Hz, C-4), 69.0 (C-7), 73.3 (C-2), 74.8 (d, JC,F = 17.4 Hz, C-5), 75.8 (C-3), 82.2 (d, JC,F = 168.8 Hz, C-6), 102.8 (C-1 ) ; RMN19F (D4-MeOH, 235 MHz) δ (ppm) : -235.5 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour C8Hi4N3O5FNa [M+Na]+ 274.0815, trouvé : 274.0827.
[0092] 2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-fluoro-a-D-glucopyranoside 1 1 aa
Rendement : 95% ; Rf 0 (cyclohexane/AcOEt 60/40) ; solide blanc ; pf = 70 °C ; [a]D = +91.8 (0.2, H2O) ; IR (KBr) : v (cm-1) : 3426, 2933, 21 13, 1281 , 1026 ; RMN 1H (D2O, 400 MHz) : δ (ppm) : 3.48 (ddd, 1 H, J8,8 > = 13.5 Hz, J8,7 = 6.0 Hz, J8,7- = 3.0 Hz, H-8), 3.53 (dd, 1 H, J4,5 = 10.0 Hz, J4,3 = 9.5 Hz, H-4), 3.59 (dd, 1 H, J2,3 = 9.5 Hz, J2,i = 4.0 Hz, H-2), 3.58-3.65 (m, 1 H, H-8'), 3.73 (ddd, 1 H, J7,7' = 1 1.0 Hz, J7,8 > = 3.0 Hz, H-7), 3.77 (app t, 1 H, J3,4 = 9.5 Hz, H-3), 3.89 (dddd, 1 H, JH,F = 29.0 Hz, J5,6' = 3.5 Hz, J5,e = 2.0 Hz, H-5), 3.92 (ddd, 1 H, J7 ,8' = 7.5 Hz, Η-7'), 4.70 (ddd, 1 H, JH,F = 48.0 Hz, J6,6 ! = 1 1.0 Hz, H-6), 4.76 (ddd, 1 H, JH,F = 47.0 Hz, Η-6'), 5.00 (d, 1 Η, Η-1 ) ; RMN 13C (D2O, 100.6 MHz) : δ (ppm) : 50.3(C-8), 66.8 (C-7), 68.3 (d, JC,F = 7.0 Hz, C-4), 70.7 (d, JC,F = 17.5 Hz, C-5), 71.1 (C-2), 72.7 (C-3), 82.1 (d, JC,F = 168.0 Hz, C-6), 98.4 (C-1 ) ; RMN 19F (D2O, 235.3 MHz) : δ (ppm) : -235.2 (dt, JF,6o = 48.0 Hz, JF,S = 29.0 Hz) ; S.M. (HR-ESI) calculé pour C8Hi4N3O5FNa [M+Na]+ 274.0810, trouvé : 274.0805.
[0093] 2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-fluoro-a-D-mannopyranoside 1 1 b
Rendement : 83% ; huile, [a]D = +46.6 (1 , MeOH) ; IR : film (v, cm-1) : 3392, 2931 , 2107, 1443, 1285 ; RMN1H, (D2O, 400 MHz) δ (ppm) : 3.49 (ddd, 1 H, Je,/ = 3.5 Hz, J8,7 = 6.4 Hz, J8,8' = 13.5 Hz, H8), 3.55 (ddd, 1 H, Jff,7 = 3.1 Hz, = 6.4 Hz, H8'), 3.72 (ddd, 1 H, J7,7- = 10.8 Hz, H7'), 3.77-3.83 (m, 1 H, H4), 3.79-3.88 (m, 1 H, H5), 3.84-3.89 (m, 1 H, H3), 3.91 (ddd, 1 H, H7), 4.00 (dd, 1 H, J2,3 = 3.2 Hz, Ji,2= 1.5 Hz, H2), 4.61 -4.84 (m, 2H, 2H6), 4.93 (d, 1 H, H1 ) ; RMN13C, (D2O, 100 MHz) δ (ppm) : 50.5 (C-8), 65.7 (d, JC,F = 7.1 Hz, C-4), 68.9 (C-7), 70.2 (C-2), 70.6 (C-3), 71.9 (d, JC,F = 17.3 Hz, C-5), 82.6 (d, JC,F = 168.0 Hz, C-6), 100.5 (C-1 ) ; RMN19F, (D2O, 235 MHz) δ (ppm) : - 234.4 ; S.M. (HR-ESI) calculé pour C8Hi4N3O5FNa [M+Na]+ 274.0815, trouvé : 274.0804.
[0094] II: Marquage des groupes prosthétiques [0095] « Synthèse manuelle »
[0096] A 7,3 mg de précurseur 7 (0,023mmol) dissout dans 400 [il de CH3CN sont additionnés 250 μΙ_ de [18F]F-[P2EtH]+ (1 1 ,9mCi) et 15 [il de base de Barton. Le mélange réactionnel est chauffé à 120°C pendant 5 à 10 min (pour le glucose β et le mannose a respectivement). L'incorporation du [18F]F- est vérifiée par une radio-CCM (pureté radiochimique : 66 à 71 % pour mannose et glucose respectivement). Le rendement radiochimique corrigé de la décroissance est de 63% pour le mannose a et de 66 % pour le glucose β, très supérieur aux rendements obtenus pour certains composés de l'art antérieur.
[0097] La solution précédente [18F] 10 est diluée avec 15 mL d'eau et le composé
[18F] 10 est fixé sur une cartouche Waters C18. Après fixation, une hydrolyse basique au moyen de NaOH 2N est réalisée pendant 7 min à température ambiante (25°C). L'activité est ensuite décrochée avec 2,5 ml d'eau puis 500 [iL de NaOH 2N. L'efficacité de la déprotection est vérifiée par radio- CCM (gel de silice, ACN/H2O : 90/10) la pureté radiochimique est supérieure à 97%. Le rendement de déprotection est de 75% pour le glucose β et le rendement radiochimique total de [18F] 12 corrigé de la décroissance est de 50% pour le glucose β. L'utilisation de MeONa à la place de NaOH permet d'améliorer le rendement de la déprotection.
[0098] De plus, une déprotection par MeONa suivie d'une neutralisation à l'acide ascorbique permet un process plus rapide, la génération d'ascorbate de sodium étant utile pour la réaction de click ultérieure.
On obtient les composés :
2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-[18F]fluoro- -D-glucopyranoside 12a
2'-azidoéthyl-6-deoxy-6-[18F]fluoro-a-D-mannopyranoside 12b
[00100] « Synthèse automatisée »
[00101 ] Le radiomarquage peut également être réalisé de manière automatisée au moyen par exemple d'un automate AH in One de chez Trasis.
[00102] Le [18F]F- est piégé sur une cartouche Sep Pak light QMA, qui est ensuite éluée avec un 1 mL d'une solution CH3CN/H2O contenant du K222 et du K2CO3. La solution est évaporée sous flux d'azote, le fluor est ainsi séché. Le précurseur (7) est ensuite additionné dans de l'acétonitrile sec, puis la solution est chauffée à 95°C pendant 900s. Le mélange est ensuite passé sur un sep pack de silice afin d'éliminer entre autres les fluorures qui n'ont pas réagi. Une radio-TLC effectuée à cette étape montre une pureté radiochimique de 100% et des rendements d'incorporation variant de 32 à 45% selon le sucre. Le produit est ensuite déprotégé par une base forte (MeONa), puis est neutralisé avec une solution d'acide chlorhydrique. La Radio-TLC montre une pureté radiochimique de 100% et des rendements de déprotection de 95%. Le rendement global de la radiosynthèse varie de 31 à 43% selon le sucre utilisé. Notamment, on obtient pour le glucose β un rendement de 45% pour le marquage et de 95% pour la déprotection (MeONa) soit un rendement global de 43%. Pour le glucose a, on obtient un rendement de 32% pour le marquage et un rendement de 95% pour la déprotection (MeONa), soit un rendement global de 31 %. Pour le mannose a, on obtient un rendement de 40% pour le marquage et un rendement de 95% pour la déprotection (MeONa), soit un rendement global de 38%.
[00103] Ces résultats montrent que les molécules selon la présente invention permettent d'obtenir des rendements d'incorporation de fluor 18 très élevés indépendamment de la géométrie du sucre, tout en conservant la stéréochimie dudit sucre.
[00104] Par ailleurs, que le bras espaceur soit a ou β a peu d'influence sur le rendement de marquage.
[00105] III : Couplage des groupes prosthétiques avec des peptides modèles
[00106] Préparation de S-propargyl-L-glutathion
Figure imgf000029_0001
[00107] A une solution de L-glutathion 1.5 mmol (460 mg) dans 10 mL d'un mélange 1 : 1 méthanol-ammoniaque concentrée aqueux à 0°C sont ajoutés 1 ,6 mmol (195 mg) de bromure de propargyle dans 0.5 mL de méthanol. Après 1 h d'agitation à 0°C le mélange est concentré sous vide à 40°C. Le résidu est repris dans 5 mL d'eau et lyophilisé. Rendement : 81 % ; solide blanc ; [a]D = -22.9 (1.5, H2O) ; RMN1H, (D2O, 400 MHz) δ (ppm) : 2.07 (dd, 2H, J = 7.5 Hz, J = 15.0 Hz, Η-β Glu), 2.45 (m, 2H, H-Y Glu), 2.60 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, H-alcyne), 2.92 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, J = 14.5 Hz, Η-β Cys), 3.18 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, Η-β' Cys), 3.29 (m, 2H, Η-γ Cys), 3.70 (m, 3H, H-a Glu, H-a Gly), 4.65 (dd, 1 H, H-a Cys) ; RMN13C, (D2O, 100 MHz) δ (ppm) : 18.9 (C-γ Cys), 26.2 (C-β Glu), 31.4 (C-γ Glu), 32.7 (C-β Cys), 43.4 (C-a Gly), 52.8 (C-a Cys), 54.1 (C-a Glu), 72.5 (CH alcyne), 80.3 (C alcyne), 171.8 (C=O), 173.9 (C=O), 174.9 (C=O), 176.2 (C=0) ; S.M. (HR-ESI) calculé pour CisHisNsOeS [M-H]- 344.0922, trouvé : 344.0925. Préparation d'un glycopeptide marqué
Figure imgf000030_0001
peptide ί^Ιυί3ίΓΐίοη-3-[[1 -[2-[(6^βοχγ-6-[18Ρ]ΑυοΓθ-β-Ο^ΙυοοργΓ3ηο5γΙ)οχγ]βίΙιγΙ]- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl]methyl] [18F]14
Figure imgf000030_0002
S propargyl glutathion
Figure imgf000030_0003
[00109] A la solution de [18F]12a préparée précédemment on additionne 230 μΙ_ d'une solution HCI 0.25M afin d'amener le pH à 8-9. On additionne ensuite 2 mg de peptide propargylé, 125 μΙ_ d'une solution de sodium ascorbate 0.6 M et 125 [il d'une solution de Cu(OAc)2 0.6 M, puis on chauffe 12 min à 60°C. L'efficacité du couplage est vérifiée par une radio-CCM, son rendement est de 44%.
[001 10] Une purification par sep-pack permet d'éliminer, après l'étape de marquage, les fluorures qui n'ont pas réagi, ainsi que le cuivre à la fin de la synthèse.
[001 1 1] L'introduction d'un bras espaceur facilite la réaction avec les peptides propargylés par exemple, le bras espaceur permettant d'éloigner le sucre du peptide dans le radiotraceur obtenu.
[001 12] Préparation de Arg-Gly-Asp-Cys (S-propargyl) ou (S-propargyl-RGDC)
Figure imgf000031_0001
[001 13] A une solution de RGDC (34 mg, 0.0075 mmol) dans de l'eau (0.5 mL) est additionné de l'ammoniac à 25% (0.45 mL) à 0°C puis une solution de bromure de propargylé fraîchement distillé (9.9 mg, 0.082 mmol) dans du MeOH (0.25 mL). La réaction est agitée 3h à température ambiante, puis est concentrée sous pression réduite, de l'eau est ensuite ajoutée et la solution est lyophilisée.
[001 14] Rendement : 85% ; solide blanc ; [cc]D = +1.0 (2, H2O) ; RMN 1H, (D2O, 250 MHz) δ (ppm) : 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz), 2.63 (m, 1 H, CH alcyne), 2.70 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz, J = 16.0 Hz), 2.99 (dd, 1 H, J = 7.0 Hz, J = 14.0 Hz,), 3.10-3.35 (m, 5H), 3.75-4.25 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 4 .40-4.50 (m, 1 H) ; S.M. (ESI) 488 [M+H]+ 510 [M+Na]+ 541 [M+K]+. [001 15] Préparation automatisée d'un glycopeptide marqué: (S-propargyl-RGDC couplé avec le groupe prosthétique glucose a)
[001 16] La radiosynthèse s'effectue avec un automate All-ln-One (Trasis).
[001 17] Le [18F]F- est piégé sur une cartouche Sep Pak light QMA, qui est ensuite éluée avec un 1 mL d'une solution CH3CN/H2O contenant du K222 et du K2CO3. La solution est évaporée sous flux d'azote, le fluor est ainsi séché. Le précurseur (glucose triflate a, 7aa) est ensuite additionné dans de l'acétonitrile sec, puis la solution est chauffée à 95°C pendant 900s. Le mélange est ensuite passé sur un sep pack de silice afin d'éliminer entre autres les fluorures qui n'ont pas réagi, puis le produit est déprotégée par une base forte (MeONa). La solution est ensuite neutralisée avec une solution d'acide ascorbique, générant ainsi de l'ascorbate de sodium utile pour l'étape suivante. La solution est ensuite transférée dans un deuxième réacteur contenant le S-propargyl-RGDC. Du Cu(OAc)2 est ensuite additionné et le mélange est chauffé pendant 800s à 65°C. La solution est transférée sur une cartouche de chelex afin d'éliminer le cuivre, puis est récupérée dans un flacon type pénicilline. Une radio-TLC est effectuée qui montre une pureté radiochimique de 100%, le rendement du couplage est de 33%.

Claims

Revendications
Composé de formule (I)
Figure imgf000033_0001
où :
- k est égal à 2 ou 3 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ;
- R est indépendamment H, un groupe alkyle en Ci - Cs, m étant un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et m compris entre 0 et 3 si k=3; et
- X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, Ch , NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en Ci - Cs, un groupe aryle,
y compris tous ses stéréoisomères. 2. Composé selon la revendication 1 , de formule (II) :
Figure imgf000033_0002
y compris tous ses stéréoisomères.
Procédé de synthèse d'un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend :
- la formation sur un composé à base d'hexopyranose ou de pentofuranose, en position anomère, d'un bras espaceur alkyle en
C2-C6 terminé par un groupe azide ;
- l'introduction d'un groupe partant en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 et de groupes protecteurs sur les autres positions ; - l'incorporation de fluor en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 ; et
- la déprotection des autres positions.
Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'introduction d'un groupe partant en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 et de groupes protecteurs sur les autres positions comprend l'introduction d'un prennier groupe protecteur en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 et d'un second groupe protecteur sur les autres positions, la déprotection du prennier groupe protecteur en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2 par un groupe hydroxyle, et l'introduction du groupe partant en position 6 si k=3 ou en position 5 si k=2.
Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le premier groupe protecteur est un éther de trityle et le second groupe protecteur est un acétate.
Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le groupe partant est choisi parmi le groupe comprenant le tosylate et le triflate.
Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que le composé à base d'hexopyranose ou de pentofuranose est choisi parmi les hexopyranoses, les pentofuranoses, et leurs acétates anomères.
Molécule intermédiaire de formule (III) :
Figure imgf000034_0001
où :
- Y est indépendamment F, 18F;
- R" est choisi de sorte que OR" forme un second groupe protecteur; - k est égal à 2 ou 3 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ;
- m est un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et compris entre 0 et 3 si k=3;
- X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, Ch , NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en Ci - Cs, un groupe aryle,
y compris tous ses stéréoisomères.
Molécule intermédiaire, selon la revendication 8, de formule (IV) :
Figure imgf000035_0001
où :
- R" est un groupe acétyle
- Y est indépendamment F
y compris tous ses stéréoisomères.
Molécule intermédiaire de formule (V)
Figure imgf000035_0002
où :
- Y est indépendamment un groupe partant tosylate, un groupe partant triflate;
- R" est un groupe acétyle;
- k est égal à 2 ou 3 ;
- n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ;
- m est un nombre entier compris entre 0 et 2 si k=2 et compris entre 0 et 3 si - X est choisi parmi le groupe comprenant O, S, Ch , NR' où R' est indépendamment un groupe alkyle en Ci - C5, un groupe aryle ;
y compris tous ses stéréoisomères. 1 1 . Molécule intermédiaire, selon la revendication 10, de formule (VI) :
Figure imgf000036_0001
où :
- R" est un groupe acétyle ;
- Y est indépendamment un groupe partant tosylate, un groupe partant triflate ;
y compris tous ses stéréoisomères.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, pour une utilisation comme groupe prosthétique destiné à être couplé à une biomolécule par cycloaddition de son groupe azide avec un groupe alcyne terminal prévu sur ladite biomolécule.
13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour le radiomarquage d'une biomolécule sur laquelle est prévu un groupe alcyne terminal.
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