JPS638119B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式： で示される新規な免疫アジユバンド化合物に関す
る。 上記式において、ＲおよびR¹はそれぞれ水
素を表わし、R²はメチル基を表わし、R⁶はメチ
ル基を表わし、ＸはＬ−トレオニル、Ｌ−バリル
またはＬ−α−アミノブチリルを表わし、そして
ＹはＤ−イソグルタミンを表わし、波線（〓）は
α−またはβ−配位あるいはまたその混合物を表
わすが、波線の一方がαである場合には他方はβ
である。 後記する反応経路図において、簡潔にするため
に、また過度の冗長をさけるために、上記式の で示されている部分に対応する式の部分を で表わす；すなわち式(b)に示された部分式を有す
る化合物は実際には式(a)で示された部分式の立体
配置構造を有するものと理解する。 免疫学の分野において、ウイルス（または細
菌）感染を防ぐに十分な宿主の免疫学的応答を獲
保するために、１種以上のワクチン（またはバク
テリン）の注射が通常必要である。これはワクチ
ン（またはバクテリン）中に含まれるウイルス
（または細菌）抗原が動物（または人間）宿主に
より注入された場合から非常に急速に浄化され、
宿主がその免疫応答を作り上げるには不十分な時
間しか持てない故である。 ウイルム（または細菌）の抗原の放出を遅らせ
るために、且つまた宿主の免疫学的システムを一
般的に刺戟するために、ワクチン（またはバクテ
リン）に免疫学的アジユヴアントを加えて、注射
を多回行なう必要をなくする努力が行なわれてい
る。しかしながら、これら従来の免疫学的アジユ
ヴアント、たとえばカオリン、トラガカントゴ
ム、ベントナイト、カルボポール、リン酸カルシ
ウムゲル、タピオカ、アルム、水酸化アルミニウ
ム、塩化カルシウム、アルギニン酸ナトリウム等
の多くは注射された時に非代謝性であつて、従つ
てこれらの免疫学的アジユヴアント自体が刺戟源
になる欠点を有する。 宿主により容易に代謝されうるものであり、同
時に抗原の放出を遅らせ且つその免疫応答を一般
に刺戟する免疫学的アジユヴアント物質が当該技
術で長く捜し求められていた。 通常実験室で用いられる免疫学的アジユヴアン
トは(a)完全結核杆菌（Mycobacterium
tuberculosis）の死菌を鉱油および乳化剤中に入
れた懸濁液であるフロイント完全アジユヴアント
（FCA）および(b)鉱油および乳化剤だけのフロイ
ント不完全アジユヴアント（FIA）である。
FCAおよびFIAは実験室標準物質として使用さ
れるけれども、これらは商業的に使用されていな
い。これはFCAが有毒な微生物、結核杆菌から
誘導されるものであり；またFIAは死菌結核杆菌
の非存在下には高度に十分な免疫学的反応を生じ
ない故である。 エローズ等（Ellouz et al）はバイオケミカル
アンド バイオフイジカル リサーチ コミユ
ニケーシヨンズ（Biochemical and
BiophysicalResearch Communications）、59巻
４号、1317〜1325頁（1974）に微生物から得られ
た或る種のペプチドグリカンが免疫学的アジユヴ
アント活性を有し、FCAにおける完全死菌結核
杆菌の代りに使用しうることを記載している（ま
た、ベルギー特許第821385号も参照）。 （）式の新規なペプチドグリカンはたとえば
牛血清アルブミン（BSA）または卵白アルブミ
ンのどちらかに対する抗体力価（antibody
titres）により測定して、顕著な免疫学的アジユ
ヴアント活性を有し〔ダブリユー・ジエイ・ハー
バート、（W.J.Herbert）、Ch.20、第１巻、ハン
ドブツク オブ エクスペリメンタル イムノロ
ジイ（Hand−book of Experimental
Immunology）、エデイター ダブリユ・エム・
ウエアー（Editor D.M.Weir）、ブラツクウエル
サイエンテイフツク パブリケーシヨンズ、オ
ツクスフオード（Blackwell Scientific
Publications、Oxford）（1973）参照〕、また例
16に詳細に記述されているように、BSAまたは
卵白アルブミンのどちらかに対する遅延型過敏症
（delayed hypersensitibity）〔ジエイ・エイチ・
ハムフエリイおよびアール・ジ・ホワイト（J.H.
Humphrey and R.G.White）、イムノロジイ フ
オア スチユーデンツ オブ メデイシン
（Immunology for Students of Medicine）、493
〜545頁；発行者エフ・エイ・デービス社（F.A.
Davis Co.）、フイラデルフイア、第３版（1970）
参照〕、或はアルサニール酸チロシンに対する遅
延型過敏症〔エス・ラスコワイツ（S.
Laskowitz）、ジエイ・エクスプ・メド（J.Exp.
Med.）119、291（1963）およびエス．ラスコワイ
ツ、サイエンス（Science）、155、350（1975）参
照〕を有する。さらにまた、式の化合物は鉱油
ま植物油をも含有するワクチン（またはバクテリ
ン）組成物中に混入した場合に、鉱油および植物
油をFCA含有ワクチン（またはバクテリン）に
使用した場合に通常観察される有害な副作用を示
さない。 さらにまた、式の化合物はそれ自体で感染有
機体、たとえば肺炎菌（Klebsiella
pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、モ
ニリア菌（Candida albicans）、または黄色ブド
ウ状球菌（Staphylococcus aureus）に対する活
性を有する。 式の新規化合物は一般的に示されている下記
反応経路に従い製造できる： 上記各式において、Ｒ、R¹、R²、Ｘおよび
（〓）は前記定義のとおりであり； R₃は１ないし22個の炭素原子を有するアシル
基であり； R⁴およびR⁵は同一または異なる１ないし22個
の炭素原子を有するアシル基であり； R⁶は水素または１ないし16個の炭素原子を有
するアルキル基であり； R⁷は水素またはメチル基であり； ｎは１または２の整数であり； Phはフエニルであり；そして X¹はグリシル、Ｌ−アラニル、Ｌ−バリル、
Ｌ−ロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−α−アミ
ノブチリル、Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル、Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−トレオニル、Ｌ−メチオニル、Ｓ−
ベンジル−Ｌ−システイニル、Ｌ−フエニルアラ
ニル、Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル、Ｌ−トリプ
トフアニル、ε−カルボベンジルオキシ−Ｌ−リ
シル、δ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−オルニチ
ル、gu−ニトロ−Ｌ−アルギニル、N^Im−ベンジ
ル−Ｌ−ヒスチジル、Ｌ−グルタミルのγ−ベン
ジルエステル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−アスパル
チルのβ−ベンジルエステル、Ｌ−アスパラギニ
ル、Ｌ−プロリル、またはＯ−ベンジル−Ｌ−ヒ
ドロキシプロリルよりなる群から選ばれる。 式（13）の化合物でｎが１または２の整数であ
る場合に、このようにして得られた化合物はＹが
それぞれＤ−イソアスパラギンまたはＤ−イソグ
ルタミンである式の化合物であることがわかる
だろう。 前記方法を実施する場合に、(1)式のＤ−アミノ
酸をベンジルアルコール、Ｐ−メトキシベンジル
アルコール、Ｐ−ニトロベンジルアルコール等の
ごときアラルキルアルコール、好ましくはベンジ
ルアルコールで、塩化水素、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸等のごとき強酸、好ましくは硫酸の存在下
に、約0゜ないし約40℃、好ましくは20〜25℃の温
度で約８ないし約40時間、好ましくは14〜18時
間、処理して、(2)式の化合物を得る。 かくして得られた(2)式のアミノエステルのアミ
ノ基をポリペプチド合成技術で良く知られてお
り、一般にアシル（たとえばホルミン、トリフル
オルアセチル、フタロイル等）；ウレタン（たと
えばｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、２−（Ｐ−ジフエニ
ル−イソプロピルオキシカルボニル、イソニユチ
ニルオキシカルボニル等）；スルフエニル（Ｏ−
ニトロフエニルスルフエニル、トリチルスルフエ
ニル等）；またはアルキル（トリフエニルメチル、
ベンズヒドリル等）と云われるごとき選択的に除
去しうる基でブロツクすることにより保護する。
さらに特に、(2)式のアミノエステルと適当な反応
剤（たとえば、フルオルギ酸ｔ−ブチル、アジド
ギ酸ｔ−ブチル、フエニル炭酸ｔ−ブチル等、好
ましくはアジドギ酸ｔ−ブチル）とを水性−有機
混合物中または無水有機溶媒（たとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等、好ましくは無水ジ
メチルスルホキシド）中で、塩基（たとえば水酸
化ナトリウム、酸化マグネシウム、テトラメチル
グアニジン、トリエチルアミン等、好ましくはト
リエチルアミン）の存在下に、約12ないし約48時
間、好ましくは20〜24時間、約0゜ないし約40℃、
好ましくは20〜25℃で反応させることにより(3)式
の保護されたアミノエステル、N〓−ｔ−ブチル
オキシカルボニル誘導体を製造する。 この(3)式の保護されたアミノエステルのカルボ
キシル基をアミド結合形成に慣用の反応剤の１つ
（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
イソプロピルカルボジイミド或はその他のカルボ
ジイミドをＮ−ヒドロキシサクシンイミドまたは
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；クロルギ酸
イソブチルまたはその他のクロルギ酸エステル；
２−エチル−５−（３−スルホフエニル）−１・２
−オキサゾール−ベタインまたはその他の１・２
−オキサゾリウム塩；塩化チオニルまたは五塩化
リン；２・2′−ジピリジルジサルフアイド／トリ
フエニルホスフイン；等、好ましくはクロルギ酸
イソブチルのごとき添加剤と共にまたはこれを使
用することなく）によつて活性化させ、次に無水
有機溶媒（たとえば、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等、好ましくはテトラヒドロフラン）中で
約30分間ないし約12時間約−20゜ないし約40℃で、
好ましくは約−15゜ないし約25℃の加温下に１時
間無水アンモニアで処理して、(4)式の化合物、す
なわちβ−ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｄ−イソアスパラギネート（ｎ＝１）またはγ
−ベンジル−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
イソグルタミネート（ｎ＝２）を生成する。 前記でｔ−ブチルオキシカルボニルで示したご
ときN〓−保護基は当業者に良く知られており、
使用されている１群の保護基のための適当な方法
（たとえばＰ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、塩化水素、三フツ化酢酸、ギ酸、三フツ
化ホウ素またはその他の中程度の強さのプロトン
供与体または電子受容体により不活性有機溶媒、
好ましくは酢酸エチルの塩化水素飽和溶液中にお
いて、約−15゜ないし約40℃で約１ないし約60分
間、好ましくは約15゜ないし約25℃で約15ないし
約30分間処理し、次に低い誘電率を有する溶媒、
たとえばヘキサン、エーテル、ベンゼン等、好ま
しくはエーテルで稀釈する）により(4)式の保護さ
れたイソアスパラギンβ−ベンジルエステルまた
はイソグルタミンγ−ベンジルエステル化合物か
ら除去され、(5)式の化合物、すなわちβ−ベンジ
ルイソアスパラギネート塩酸塩（ｎ＝１）または
γ−ベンジルイソグルタミネート塩酸塩（ｎ＝
２）が生成する。 次に、(6)式のｔ−ブチルオキシカルボニル化合
物を(5)式の化合物を反応させ、(7)式の化合物を得
る。この反応は極性溶媒（酢酸エチル、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド等、好適にはジメチルホルムアミド）中で塩
基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等、好適に
はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に約−
10゜ないし約80℃で約30分間ないし約４時間、好
ましくは約10゜ないし約25℃で約30分間ないし約
１時間行ない、反応を適当な添加剤（例えば(4)式
の化合物の製造に関して前記した助剤）の添加に
より生じさせて、ｎ＝１または２であり且つX¹
が前記定義のとおりである(7)式のN〓−保護ジペ
プチドを生成する。別法として、(6)式に示された
ｔ−ブチルオキシカルボニル基の代りにその他の
N〓−保護基、例えば(3)式の化合物の製造に関し
て前記したごとき基も使用できる。 （13）式のＮ−アセチルグリコペプチド（Ｒ＝
R¹＝Ｈ、R²＝CH₃、ｎ＝１または２、Ｘおよび
R⁶は前記定義のとおりである）は(8)式かから
（13）式を生成する反応経路に例示されていると
おりにして得られる。 この反応経路の原料物質は(8)式のベンジル２−
アセトアミド−４・６−ベンジリデン−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グルコピラノシドであり、この化
合物の製造はピー・エイチ・グロスおよびアー
ル・ダブリユー・ジーンロツツ（P.H.Gross and
R.W.Jeanloz）によりジエイ・オルグ・ケミ・
（J.Org.Chem.）、32、2762（1967）に記載されて
いる。この連続工程の全ては(8)式に相当するβ−
ベンジルグリコシドを原料として用いても同等に
良好に実施でき、この原料物質の合成はまたジエ
イ・オルグ・ケミ・32、2762（1967）に記載され
ている。これらの工程は(8)式のα−ベンジルグリ
コシドを原料として用いる場合において記述した
ものと一般に匹敵する条件下に全て行なう。 (8)式の遊離のヒドロキシル基のアルキル化はナ
トリウム水素化物、カリウム水素化物等のごとき
適当な塩基を使用し、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のごとき不活性
有機溶媒中で約0゜ないし約50℃で約30分間ないし
約３時間、好ましくはジメチルホルムアミド中約
10゜ないし約30℃で約15ないし約60分間処理して
その陰イオン体を先ず形成することにより容易に
達成できる。この陰イオン体を次に、好ましくは
同じ溶媒中で、２ないし18個の炭素原子を有する
直鎖α−ハロカルボン酸（代表としてはクロル酢
酸、α−クロルプロピオン酸、α−ブロムプロピ
オン酸、α−クロル酪酸、α−ブロム酪酸、α−
ブロム吉草酸、α−ブロムカプロン酸、α−ブロ
ムミリスチン酸およびα−ブロムステアリン酸が
ある）と反応させる。この工程はジメチルホルム
アミド中、約20゜ないし約100℃で約15分間ない
し、好ましくは約50゜ないし約80℃で約0.5ないし
約２時間、または約20℃ないし約30℃で約10時間
ないし約48時間行なうことが有利である。 生成する(9)式（R²＝CH₃、R⁷＝Ｈ、R⁶＝前記
定義のとおりである）の化合物を次に慣用の採取
方法によつて単離し、結晶化または当業者に知ら
れているその他の方法により精製する。 別法として、(9)式の化合物（R²＝CH₃、、R⁷＝
Ｈ、R⁶＝前記定義のとおりである）を(9)式の化
合物の対応するメチルエステル（R²＝R⁷＝CH₃）
に常法により変換し、次いで常法、たとえば分別
結晶化または珪酸上でのクロマトグラフイにより
精製することが好ましい。このメチルエステルの
製造方法は(9)式の酸（R²＝CH₃、R⁷＝Ｈ）をジ
アゾメタンと、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等、好ましくはテトラヒドロフラ
ン中で約5゜ないし約40℃の温度、好ましくは約
20゜ないし約25℃の温度で、約５分ないし約２時
間、好適には約15ないし約30分間反応させる反
応、沃化メチルまたはジメチルサルフエートと適
当な塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、トリエチルアミン等）の存在下に溶媒（例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等）中約5゜ないし約50℃で約30分間
ないし約16時間反応させる反応を包含する。好適
には、このエステル化を水およびジメチルサルフ
エートの連続的添加に続いて約20゜ないし約25℃
で約14時間ないし約18時間反応させることにより
アルキル化媒質中その場で行なう。 この方法の別の態様では、(8)式の遊離のヒドロ
キシ基のアルキル化を、前記のごとくして製造さ
れたその陰イオン体を２ないし18個の炭素原子を
有する直鎖α−ハロカルボン酸（代表例にはクロ
ル酢酸メチル、２−ブロモプロピオン酸メチル、
２−ブロモ酪酸メチル、２−ブロモカプロン酸メ
チル、２−ブロモカプリン酸メチル、２−ブロモ
ミリスチン酸メチルおよび２−ブロモステアリン
酸メチルがある）のエステル（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル等）と反応させる反応により
達成する。この方法はR⁶が５ないし16個の炭素
原子を有する直鎖アルキル基である(9)式の化合物
の製造に特に有用である。(9)式（R²＝R⁷＝CH₃）
のメチルエステルを直接製造するのに有利であ
り、この(9)式のメチルエステルは結晶化、珪酸上
でのクロマトグラフイ或は当業者に知られている
その他の方法により精製する。この反応はジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のごとき不活性有機溶媒中0゜ないし100℃で
約15分間ないし約24時間行なう。好適にはジメチ
ルホルムアミド中約10゜ないし約30℃で約30分間
ないし２時間行なう。或る場合には、直鎖α−ハ
ロカルボン酸の適当なエステルの撹拌溶液に(8)式
の陰イオン体のジメチルホルムアミド溶液を滴下
して加えることにより、(9)式の化合物の高収率が
得られる。 (9)式の化合物（R²＝R⁷＝CH₃）は次に水と適
当な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等、好適にはメ
タノール）との混合物中において約20℃ないし溶
媒混合物の還流温度、好適には約60℃ないし90℃
の温度で、約10分間ないし約４時間、好適には約
15分間ないし１時間適当な塩基（例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等、
好適には水酸化ナトリウム）を用いて加水分解す
ることにより対応する(9)式のカルボン酸（R²＝
CH₃、R⁷＝Ｈ）に変換する。 (9)式の化合物（R²＝CH₃、R⁷＝Ｈ）と(10)式の
種々の適当な保護されたベンジルα−アミノアシ
ル−Ｄ−イソグルタミネートおよびベンジルα−
アミノアシル−Ｄ−イソアスパラギネート誘導体
（式中X¹はグリシル、Ｌ−アラニル、Ｌ−バリ
ル、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−α−
アミノブチリル、Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル、Ｏ
−ベンジル−Ｌ−トレオニル、Ｌ−メチオニル、
Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル、Ｌ−フエニル
−アラニル、Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル、Ｌ−
トリプトフアニル、ε−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−リシル、δ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−オ
ルニチル、gu−ニトロ−Ｌ−アルギニル、N^Im−
ベンジル−Ｌ−ヒスチジル、Ｌ−グルタミルのγ
−ベンジルエステル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−アス
パルチルのβ−ベンジルエステル、Ｌ−アスパラ
ギニル、Ｌ−プロリルおよびＯ−ベンジル−Ｌ−
ヒドロキシプロリルであり、、そしてｎ＝１また
は２である）との縮合はペプチド合成の技術に精
通する人々に良く知られている種々の技術により
行なう。すなわち、例えば、(10)式のジペプチド塩
酸塩誘導体をジイソプロピルエチルアミンのごと
き適当な強塩基性第３アミンの添加により遊離の
塩基の形に変換する。(10)式の化合物に対応する生
成する遊離アミノ化合物を次に(9)式の化合物（例
えばR²＝CH₃、R⁷＝ＨそしてR⁶は前記定義のと
おりである）のカルボニル基と、たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピル
カルボジイミドのごときカルボジイミドを使用し
てジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、酢酸
エチル、ジオキサン、アセトニトリル等のごとき
不活性有機溶媒中で縮合させる。場合により、ま
た好適には、この反応を１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｐ
−ニトロフエノール、ペンタクロルフエノール等
のごとき良く知られている適当な添加剤の存在下
に行なう。本発明により、ジメチルホルムアミド
中で、約0゜ないし約50℃で約２ないし約60時間、
好適には約10゜ないし約30℃で約10ないし約40時
間、ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを使用する縮合が優
れた結果をもたらすことが見出された。生成する
(11)式の生成物（R⁶、X¹およびｎは前記定義のと
おりである）を単離し、結果化および珪酸上での
クロマトグラフイを包合含する慣用の方法により
精製する。別法として、(10)式の遊離塩基と(9)式の
化合物（R⁷＝Ｈ）との縮合をまたペプチド技術
で良く知られている別の方法で行なうこともでき
る。すなわち例えば、クロルギ酸エステル（たと
えば、クロルギ酸イソブチル）または１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒドロ
キノリンの存在下に(9)式の化合物から誘導される
混合無水物の使用が効果的である。また、たとえ
ばジピリジルサルフアイドまたは炭素四ハロゲン
化物の存在下にトリフエニルホスフインまたはオ
キサゾリウム塩を使用することにより生起する別
のタイプのカルボニル活性化も有用である。この
ような縮合方法の一般的概要はアイ・エス・クロ
ースナーおよびエム・ボダンスキイ（I.S.
Klausner and M.Bodansky）、シンテシス
（Synthesis）、453（1972）およびジエイ・エイ
チ・ジヨーンズ（J.H.Jones）、ケミストリイ ア
ンド インダストリイ（Chemistry and
Industry）、723（1974）の論文中に見出される。 (8)式から(9)式（R⁷＝Ｈ）に進行する反応順序
はまたＮ−アシル官能基、R²CO−性質の変更を
可能にするようなやり方で変えることもできる。
すなわち、(8)式のＮ−アセチル官能基をジエイ・
オルグ・ケミ（J.Org.Chem.）、32、2762、
（1967）に記載のごとく強塩基で加水分解して、
ベンジル２−アミノ−４・６−ベンジリデン−２
−ジオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド、式
（8A）を生成することができる。この方法はジエ
イ・オルグ・ケミ、32、2762（1967）にまた記載
されているように(8)式のβ−アノマーに適用する
こともでき、生成するベンジル２−アミノ−４・
６−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノシドは（8A）式から出発する反応に関
して記載の条件と基本的に同じ条件下に後続の反
応に使用できる。（8A）式の化合物の選択的Ｎ−
アシル化は低級アルコール、好ましくはメタノー
ル中で無水カルボン酸と反応させることにより生
起する。この酸無水物は直鎖および分枝鎖脂肪族
カルボン酸R²COOH〔但しR²は１ないし21個の炭
素原子を含有し、任意にメトキシ、ベンジルオキ
シ、ハロゲン（たとえばフツ素）またはアリール
基のごとき両立しうる置換基で置換されており、
而してこのアリール基は10個までの炭素原子を有
し、任意に低級アルキル、低級アルコキシまたは
ハロゲン基で置換されている〕から誘導されるも
のを包含する。従つて、このアシル基R²CO−は
ホルミル（R²＝Ｈ、無水ギ酸−酢酸を使用して
生成される）、アセチル、トリフルオルアセチル、
メトキシアセチル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ベヘノイル、フエニルアセチ
ル、ベンゾイル、Ｐ−フルオルベンゾイル、Ｐ−
メトキシベンゾイル、ナフトイル、７−メトキシ
ナフトイル等のごとき基を包含する。この選択的
Ｎ−アシル化のための正確な条件は使用される酸
無水物の反応性に依存する。一般に、この反応は
メタノール中約20゜ないし約65℃で約15分間ない
し約６時間の間に満足に進行し、またこ反応の大
部分はまた約30ないし約60分の間の還流下に行な
うことができる。或る種の無水トリフルオル酢酸
のごとき高度に反応性の酸無水物の場合には、こ
の反応をテトラヒドロフランのごとき不活性溶媒
中で僅かに過剰量の酸無水物を使用して行なうこ
とが好ましい。 前記反応の（8B）式の化合物を次に前述のご
とくナトリウムα−ハロカルボキシレートまたは
メチルα−ハロカルボキシレートおよびナトリウ
ム水素化物をジメチルホルムアミド中で使用して
アルキル化して、R⁷＝ＨおよびR²CO−であり、
R⁶が前記定義のとおりである(9)式の種々のベン
ジル２−アシルアミド−４・６−ｏ−ベンジリデ
ン−３−ｏ−（１−カルボキシアルキル）−α−Ｄ
−グルコピラノシドを生成する。これらの誘導体
と(10)式から誘導される遊離塩基とのカツプリング
は(9)式の化合物（R²＝CH₃）の生成に関して前
記した同じ方法により達成され、R²CO−アシル
基、X¹アミノアシル基、ｎおよびR⁶が前記定義
のとおりである(11)式のブロツクされたグリコペプ
チドを生成する。 (11)式のブロツクされたグリコペプチドからの保
護基の除去は適当なパラジウム触媒を使用する接
触加水素分解により達成する。この反応は通常木
炭上の５〜10％パラジウム、硫酸バリウム上のパ
ラジウム、パラジウムブラツクまたは関連触媒を
使用して室温に近い温度で水素の１〜２気圧の圧
力下に酸性媒質中で行なう。好ましくは、約60な
いし約90％水性酢酸中の木炭上パラジウム触媒を
使用する。これらの条件下に全ての保護基の除去
は約24ないし約72時間以内に完了する。この除去
反応は所望により薄層クロマトグラフイにより追
跡することができ、かくして（13）式（Ｒ＝R¹
＝Ｈ、R⁶およびR²CO−は前記定義のとおりであ
るが、(11)式の化合物のR²がベンジルオキシメチ
ルである場合にはこのベンジルエーテルが同時に
解裂してR²がヒドロキシメチルである（13）式
の化合物を生成する、そしてＸはグリシル、Ｌ−
アラニル、Ｌ−バリル、Ｌ−ロイシル、Ｌ−イソ
ロイシル、Ｌ−α−アミノブチリル、Ｌ−セリ
ル、Ｌ−トレオニル、Ｌ−メチオニル、Ｌ−シス
テイニル、Ｌ−フエニルアラニル、Ｌ−チロシ
ル、Ｌ−トリプトフアニル、Ｌ−リシル、Ｌ−オ
ルニチル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−ヒスチジル、Ｌ
−グルタミル、Ｌ−グルタミニル、Ｌ−アスパル
チル、Ｌ−アスパラギニル、Ｌ−プロリルまたは
Ｌ−ヒドロキシプロリルである）のグリコジペプ
チド生成物〔例えば２−（２−アセトアミド−２
−デオキシ−Ｄ−グルコース−３−Ｏ−イル）−
Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタ
ミン〕を生成する。これらの化合物はバイオレツ
クス（BIOREX）70（弱酸性ポリアクリル酸樹
脂）カラム上のクロマトグラフイのごとき慣用の
クロマトグラフイ法により精製する。場合により
このクロマトグラフイだけでは少量の不純物が完
全に除去されない。このような場合には、ドーヴ
エツクス（Dowex）50（H⁺）（ジビニルベンゼン
樹脂と交叉結合したスルホン化ポリスチレン）の
カラムを通して塩基性不純物を効果的に除去する
か、或はアムバーライト（Amberlite）XAD−
２（２％ジビニルベンゼンと交叉結合したポリス
チレン）を水または水性メタノール中に入れたカ
ラム上でのクロマトグラフイにより全ての部分的
に脱ブロツク化されたグリコペプチドを分離す
る。 別の態様は（13）式のグリコジペプチドの４・
６−ジ−ｏ−アシル誘導体（但しＲおよびR¹は
同一または異なるアシル基であり、Ｘ、R²、R⁶
およびｎは前記定義のとおりである）の合成がで
きる。 好適なアシル基には１ないし21個の炭素原子を
含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アラルキ
ル、アルカリールまたはアリール基、たとえばア
セチル、ブチリル、イソバレリル、ヘキサノイ
ル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、
パルミトイル、ステアロイル、ベヘノイル、ベン
ゾイル、Ｐ−トルオイル、フエニルアセチル、ナ
フトイル等を包含する。 さらにまたＲまたはR¹の１方が前記定義のア
シル基であり、他方（ＲまたはR¹）が水素であ
り、Ｘ、R²、R⁶およびｎが前記定義のとおりで
ある（13）式の４−ｏ−および６−ｏ−アシル誘
導体の選択的合成を行なうことができる。 全３種の化合物の合成ではそれらの最初の工程
として、(11)式の保護されたグリコペプチド（但し
X¹、R²、R⁶およびｎは前記定義のとおりである）
からの４・６−ｏ−ベンジリデン官能基の選択的
酸性加水分解を用いる。この加水分解は炭水化物
化学の技術で良く知られている種々の酸処理を用
いて行なう。これらの処理としては約50゜ないし
約100℃で50〜90％酢酸、ギ酸またはプロピオン
酸を用いる処理、または室温で約90％トリフルオ
ル酢酸のごとき強酸を用いる短時間処理を包含す
る。有利には、この反応を約100℃で約５ないし
約８分間約60％ないし約80％の酢酸を使用して行
なう。次に通常の仕上げ処理を行ないその他の点
では充分に保護されている（12A）式の４・６−
ジオールを単離し、結晶化または珪酸のごとき適
当な吸着剤上でのクロマトグラフイにより精製す
る。 （12A）式の両方の遊離ヒドロキシル基のアシ
ル化は第３塩基の存在下に適当な不活性有機溶媒
中でアシル酸無水物、アシルクロリド、アシルシ
アナイドまたはアシルイミダゾリドのごとき慣例
どおりに活性化されたアシル化剤の２モル当量ま
たはそれ以上で処理することにより達成される。
適当な溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、一方ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等が適当な塩基
である。２〜10モル当量のアシルクロリドまたは
アシル酸無水物のどちらかをピリジン中室温で約
10ないし約24時間で使用することが一般に有利で
あり、生成するR⁴およびR⁵がＲおよびR¹の場合
に同様に定義されるものと同じアシル基である
（12E）式の４・６−ジ−ｏ−アシル誘導体を単
離し、結晶化または珪酸のごとき吸着剤上でのク
ロマトグラフイにより精製する。（12E）式の化
合物からの保護基の除去は(11)式の化合物を（13）
式の化合物（但しＲおよびR¹は水素である）へ
の変換に関して前記したごときパラジウム由来の
触媒を使用する接触加水分解により達成される。
生成する生成物はR²がまたヒドロキシメチルを
包含する以外はR²、R⁶、Ｘおよびｎが前記定義
のとおりであり、ＲおよびR¹が同一のアシル基
である（13）式の化合物である。 別法として、僅かに過剰量（約1.0ないし1.2モ
ル当量）だけのアシル酸無水物、アシルクロリ
ド、アシルシアナイドまたはアシルイミダゾリン
を上記のごとき第３塩基を含有する不活性有機溶
媒中で使用する（12A）式の化合物のアシル化は
第一級６−ヒドロキシル基の選択的アシル化を生
じる。この反応は（12A）式の化合物の溶液に約
0゜ないし約20℃でアシル化剤を徐々に加えること
により行なうことが好ましく、この反応を原料物
質が実質的に消費されるまで薄層クロマトグラフ
イにより追跡する。次に常法で仕上げ、（12F）
式（式中R³はＲおよびR¹と同じように定義され
るアシル基であり、X¹、ｎ、R²およびR⁶は前記
定義のとおりである）の６−ｏ−アシル誘導体を
単離し、珪酸のごとき適当な吸着剤上でのクロマ
トグラフイまたは結晶化により精製する。（12F）
式の化合物の接触加水素分解はパラジウム由来の
触媒を使用して前記のとおりに行ない、（13）式
（式中ＲおよびR²CO−は前記定義のとおりのア
シル基であるが、ベンジルオキシアセチルを除外
し代りにヒドロキシアセチル、（グリコリル）基
も加えたものであり、R¹は水素である）の化合
物を得る。 ４−ｏ−位にアシル基を選択的に導入するため
には、（12A）式のC₆−ヒドロキシ基に保護基を
先ず選択的に導入する必要がある。これは炭水化
物化学分野で良く知られている技術により、トリ
チルまたは置換トリチルエーテルを使用すること
により都合良く行なうことができる。すなわち、
ピリジンまたはピリジンを含有するジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル等のごとき不活性溶媒中で（12A）式の化合物
をトリフエニルメチルクロリド（トリチルクロリ
ド）と、またはアニシルジフエニルメチルクロリ
ド（メトキシトリチルクロリド）、ジアニシルフ
エニルメチルクロリド（ジメトキシトリチルクロ
リド）またはトリアニシルメチルクロリド（トリ
メトキシトリチルクロリド）と反応させる〔これ
らの反応剤の使用についてはエム・スミス等
（M.Smith et al）のジエイ・アメリ・ケミ・ソ
シ・（J.Amer.Chem.Soc.）、84、430（1962）を参
照する〕。一般に、この反応は約10゜ないし約50℃
で行なうことができ、ピリジン中室温で行なうこ
とが有利である。この反応の時間の長さは使用さ
れた反応剤に依存し、トリアニシルメチルクロリ
ドの場合は約２ないし約５時間で変化し、または
トリフエニルメチルクロリドの場合には約３ない
し約６日間で変化する。生成する（12B）式の６
−ｏ−トリチルまたは置換６−ｏ−トリチルエー
テルは沈澱化、結晶化または珪酸のごとき適当な
吸着剤上でのクロマトグラフイのごとき慣用の技
術により容易に単離できる。（12B）式において、
R⁶、X¹、ｎおよびR²CO−は前記定義のとおりで
ある。 （12B）式の遊離４−ヒドロキシル基のアシル
化はアシル基R³が前記定義のとおりである酸か
ら誘導されたアシルクロリド、アシル酸無水物、
アシルシアナイドまたはアシルイミダゾリドのご
とき慣用のアシル化剤を使用して行なう。この反
応はアシル化剤のモル比を任意に約１ないし約５
当量のごとく低くする以外は（12A）式の化合物
をアシル化して（12E）式の化合物を生成する場
合に関して前記した条件と同一条件で行なうこと
ができる。生成する（12C）式（式中R²、R³、
R⁶、X¹およびｎは前記定義のとおりである）の
アシル化生成物を単離し、結晶化、沈澱または珪
酸のごとき適当な吸着剤上でのクロマトグラフイ
により精製する。 トリチル（または置換トリチル）基の選択的加
水分解は一定の酸性条件下に生起させることがで
きる。これは100℃で70％酢酸により清明溶液が
生成するまで、そしてさらに約２分間処理するこ
とにより行なうことが有利である。これらの条件
は過激な条件を避けるべきである以外は温度、時
間および酸度に関して当業者により変更できる。
（12C）式に相当するメトキシトリチル誘導体を
使用する場合には、この酸加水分解の条件は非常
におだやかであり、室温で約５分間ないし約５時
間の間80％酢酸の使用が十分である。生成する
（12D）式（式中X¹、ｎ、R⁶、R³およびR²は前記
定義のとおりである）の４−ｏ−アシル誘導体を
単離し、結晶化または硅酸上でのクロマトグラフ
イにより精製する。 （12D）式の化合物の６−ヒドロキシ基をさら
にアシル化するには、（12E）式または（12C）式
の化合物の製造に関して概述した条件下に、カル
ボン酸R⁴OHから誘導されるアシル化剤を使用し
て達成する。生成する（12E）式（式中アシル基
R⁴およびR⁵は同一または異なる前記定義のもの
であり、R²、R⁶、X¹およびｎは前記定義のとお
りである）の生成物は単離し、慣用の技術により
精製できる。 別法として、前記のごとき酸R⁵OHから誘導さ
れるアシル化剤を使用して（12F）式の化合物を
さらにアシル化することにより（12E）式の化合
物を製造する。再び、生成する（12E）式（式中
アシル基R⁴およびR⁵は同一または異なる前記定
義のとおりのものであり、R²、R⁶、X¹およびｎ
は前記定義のとおりである）の化合物を単離し、
慣用の手段により精製する。 （12D）、（12E）および（12F）式の化合物か
らの保護基の除去は（12A）式の化合物の（13）
式の化合物への変換に関して前記したとおりに、
酸性媒質中でパラジウム由来の触媒を使用する接
触加水素分解により達成される。生成する生成物
は（13）式（式中R⁶、Ｘ、ｎおよびR²CO−が前
記定義のとおりであり、そしてＲおよびR¹は同
一または異なるアシル基であるか、或はＲまたは
R¹の一方が水素であり、他方がアシル基である
かのどちらかである）の化合物である。いずれの
場合にも、アシル基Ｒ、R¹、R⁶およびR²CO−は
ベンジルオキシアセチル基の代りにヒドロキシア
セチル（グリコリル）基を加える以外は前記定義
のとおりである。これらの（13）式の化合物は酢
酸エチルまたはエーテルのごとき極性の小さい溶
媒の添加によりメタノールから沈澱させることに
より単離し、次に（12A）式の化合物の（13）式
の化合物への変換に関して前記したごとく、バイ
オレツクス70またはアンバーライトXAD−２上
でのクロマトグラフイによりさらに精製する。明
白なように、この代りにペプチドおよびグリコペ
プチドに関して良く知られているその他のクロマ
トグラフイ技術をこれらの精製に使用できる。 本明細書に記載された化合物の単離は所望によ
り、たとえば抽出、結晶化、薄層クロマトグラフ
イ、厚層クロマトグラフイまたはカラムクロマト
グラフイのごときいずれか適当な分離または精製
技術、或はまたこれらの方法の組み合せにより行
なうことができる。適当な分離および単離方法の
具体例は下記の例を引用することができる。しか
しながら、その他の同等の分離または単離方法も
また勿論使用できる。 室温なる用語は約15゜ないし約25℃の温度を意
味する。 次の非限定性例から本発明をさらに理解するこ
とができる。 例 １（参考例） 濃硫酸50Mを無水エーテル500mlに注意して
加え、この混合物に次にベンジルアルコール500
mlを加える。減圧蒸発によりエーテルを除去し、
残留物に0.5時間にわたりＤ−アスパラギン酸
（１、ｎ＝１）67ｇを数部づつ加える。生成する
懸濁液を22℃で16時間撹拌して清明な溶液を生成
する。この激しく撹拌した溶液に、95％エタノー
ル１およびピリジン250mlを加える。数分後に
結晶化が始まり、この混合物を０℃で20時間保持
する。過により生成物を採取し、エーテルで十
分に洗い、172゜〜177℃゜の融点を有する白色固
体77.9ｇを得る。この生成物をピリジン10滴含有
水１から再結晶させ、220゜〜221℃の融点およ
び〔α〕²⁵ _D−28.1゜（10mg／ml、1N塩酸）を有する
β−ベンジルＤ−アスパルテート（２、ｎ＝１）
44.3ｇを得る。 同様の方法で、Ｄ−アスパラギン酸の代りにＤ
−グルタミン酸（１、ｎ＝２）の化学量論的当量
を使用して、161゜〜162℃の融点および〔α〕²⁵ _D−
19.3゜（６mg／ml酢酸）を有するγ−ベンジルＤ−
グルタメート（２、ｎ＝２）56.3ｇを得る。 例 ２（参考例） 500ml丸底フラスコに無水ジメチルスルホキシ
ド250ml、β−ベンジルＤ−アスパルテート（２、
ｎ＝１）11.15ｇ、トリエチルアミン13.5mlおよ
びｔ−ブチルアジドホーメート９mlを入れ、生成
する溶液を22℃で42時間保持する。反応混合物を
次に水700ml中に注入し、混合物をエーテル200ml
で３回抽出する。水性相を氷で冷却させ、酢酸エ
チル200mlを加え、次にこの水性相のPHをクエン
酸の添加により2.8にする。相を分離し、水性相
を酢酸エチル200mlで３回さらに抽出する。集め
た有機相を水200mlで５回および飽和食塩水200ml
で連続的に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。酢酸エチル溶液を過し、液を蒸発乾燥
させ、得られた固体残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させ、102゜〜103℃の融点および
〔α〕²⁵ _D＋19.4（14mg／ml、ジメチルホルムアミド）
を有するβ−ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アスパルテート（３、ｎ＝１）13.2ｇを
得る。 元素分析：C₁₆H₂₁NO₆（323.34）に対し、 計算値：Ｃ、59.43；Ｈ、6.55；Ｎ、4.33 実測値：Ｃ、59.51；Ｈ、6.39；Ｎ、4.28。 同様の方法でβ−ベンジルＤ−アスパルテート
の代りに化学量論的当量のγ−ベンジルＤ−グル
タメート（２、ｎ＝２）を使用して、淡黄色油と
してγ−ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｄ−グルタメート（３、ｎ＝２）16.9ｇを得る。
この生成物は次の工程に直接使用するに十分な純
度を有する。 例 ３（参考例） テトラヒドロフラン20ml中にβ−ベンジルｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパルテート
（３、ｎ＝１）3.23ｇおよびトリエチルアミン1.6
mlを入れ磁気撹拌した溶液を−15℃に冷却させ
る。この溶液にイソブチルクロルホーメート1.55
mlのテトラヒドロフラン５ml溶液を滴下して加
え、温度を25分間−15℃に維持する。この反応混
合物中に温度を30分間−15℃に維持しつつ、乾燥
アンモニアガスを泡立てて通す。反応混合物の温
度を次に15分間にわたり０℃に上昇させ、この時
点でアンモニアガスの流通を停める。テトラヒド
ロフランを減圧蒸発させ、残留物を水80mlと酢酸
エチル200mlとの間に分配させる。酢酸エチル相
を５％重炭酸ナトリウム水溶液50mlで２回、次に
飽和食塩水50mlで２回連続的に洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥させる。過溶液を蒸発乾
燥させ、得られた固体3.22ｇを酢酸エチル50mlか
ら再結晶させ、159゜〜160℃の融点および〔α〕²⁵ _D
＋17.0゜（10mg／ml、ジメチルホルムアミド）を有
するベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
イソアスパラギネート（４、ｎ＝１）2.72ｇを得
る。 元素分析：C₁₆H₂₂N₂O₅（322.35）に対して、 計算値：Ｃ、59.61；Ｈ、6.88；Ｎ、8.69 実測値：Ｃ、59.81；Ｈ、6.80；Ｎ、8.87 同様の方法で、β−ベンジルｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｄ−アスパルテートの代りに、化学
量論的当量のγ−ベンジルｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｄ−グルタメート（３、ｎ＝２）を使用
して、125゜〜126℃の融点；〔α〕²² _D−2.6゜（13.3mg
／
ml、ジメチルホルムアミド）を有するベンジルｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−イソグルタミネ
ート（４、ｎ＝２）1.92ｇを得る。 例 ４（参考例） Ａ ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
イソグルタミネート（４、ｎ＝２）2.95ｇに酢
酸エチルの塩化水素飽和溶液14mlに加える。反
応混合物を22℃で10分間保持し、次にエーテル
80mlを加えて生成物を沈澱させ、その沈澱を遠
心分離により採取し、注意して減圧乾燥させ、
γ−ベンジルＤ−イソグルタミネート塩酸塩
（５、ｎ＝２）2.33ｇを得る。この生成物をさ
らに精製することなく次例工程Ｂで使用する。 Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解したｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン
（６、X¹＝Ｌ−アラニル）2.01ｇに１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール1.72ｇおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド2.19ｇを加える。生成
する混合物を22℃に1.5時間保持し、次に過
してγ−ベンジルＤ−イソグルタミネート塩酸
塩（５、ｎ＝２）2.33ｇおよびイソプロピルエ
チルアミン1.55mlのジメチルホルムアミド10ml
溶液中に入れる。この過から得られる不溶性
ケーキをジメチルホルムアミド５mlで洗い、洗
浄液を前記反応混合物に加え、22℃で１時間保
持する。反応混合物を水500ml中に注入し、生
成する溶液を酢酸エチル250mlで２回抽出する。
集めた有機相を水200mlで４回、重炭酸カリウ
ム５％水溶液150mlで３回および飽和食塩水150
mlで連続的に洗浄する。この酢酸エチル溶液を
次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、蒸
発乾燥させ、固体生成物を得、これをエタノー
ルとエーテルとの混合物から結晶化させ、140゜
〜141℃の融点および〔α〕²⁵ _D0°（7.6mg／ml、ジ
メチルホルムアミド）を有するベンジルｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミネート（７、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−ア
ラニル）2.2ｇを得る。 元素分析：C₂₀H₂₉N₃O₆（407.45）に対して、 計算値：Ｃ、58.95；Ｈ、7.17；Ｎ、10.31 実測値：Ｃ、59.11；Ｈ、6.80；Ｎ、10.50 同じやり方でｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニンの代りに化学量論的当量の ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−パリン、 ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−α−アミノ
酪酸、および ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−
Ｌ−トレオニン、 を使用し、対応する次の保護されたジペプチド誘
導体を得る； ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル−Ｄ−イソグルタミネート、融点：152゜〜
153℃；〔α〕²⁵ _D＋9.1゜（10mg／ml、ジメチルホルム
アミド）； 元素分析：C₂₂H₃₃N₃O₆（435.50）に対して、 計算値：Ｃ、60.67；Ｈ、7.64；Ｎ、9.65 実測値：Ｃ、60.88；Ｈ、7.90；Ｎ、9.67 ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−α
−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミネート、融
点：102゜〜104℃；〔α〕²⁵ _D＋3.1゜（10mg／ml、ジメ
チルホルムアミド）； 元素分析：C₂₁H₃₁N₃O₆（421.50）に対して 計算値：Ｃ、59.84；Ｈ、7.41；Ｎ、9.97 実測値：Ｃ、59.60；Ｈ、7.56；Ｎ、10.00 ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミネー
ト、融点：117゜〜120℃；〔α〕²⁵ _D＋7.1°（5.0mg／m
l、
ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₂₈H₃₇N₃O₇（527.63）に対して、 計算値：Ｃ、63.74；Ｈ、7.07；Ｎ、7.96 実測値：Ｃ、63.59；Ｈ、6.81；Ｎ、7.84 例 ５（参考例） Ａ ベンジル２−アミノ−４・６−Ｏ−ベンジリ
デン−２−デオキシ−α−グルコピラノシド
（8A）3.57ｇおよび無水安息香酸2.49ｇのメタ
ノール200ml溶液を還流下に45分間加熱する。
生成する混合物を22℃に冷却させ、結晶固体を
取しメタノールで洗い、次に熱メタノールか
ら再結晶させて、ベンジル２−ベンズアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド（8B、R²＝Ph）3.46
ｇを得る。融点218゜〜220℃；〔α〕²⁵ _D＋119゜（10
mg／ml、ピリジン）； 元素分析：C₂₇H₂₇NO₆・H₂O（479.54）に対す
る 計算値：Ｃ、67.63；Ｈ、6.10；Ｎ、2.92 実測値：Ｃ、68.09；Ｈ、5.81；Ｎ、2.87。 Ｂ ベンジル２−アミノ−４・６−Ｏ−ベンジリ
デン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド（8A）3.57ｇおよび無水トリフルオル酢酸
2.31ｇのテトラヒドロフラン100ml溶液を１時
間加熱還流する。生成する溶液をほゞ室温に冷
却させ、次に氷水１を加える。沈澱した固体
を取し、水で十分に洗い、減圧乾燥させ、ベ
ンジル−４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオ
キシ−２−トリフルオルアセトアミド−α−Ｄ
−グルコピラノシド4.51ｇを得る、融点242〜
243℃；〔α〕²⁵ _D＋115.2゜（９mg／ml、ジメチルホ
ルムアミド）； 元素分析：C₂₂H₂₂NO₆F₃・H₂O（471.44）に対
する 計算値：Ｃ、56.05；Ｈ、5.13；Ｎ、2.97 実測値：Ｃ、56.43；Ｈ、5.18；Ｎ、3.07。 Ｃ ベンジル２−アミノ−４・６−ｏ−ベンジリ
デン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド（8A）5.4ｇおよび無水メトキシ酢酸2.7ｇの
メタノール250ml溶液を30分間加熱還流させる。
生成する溶液を次に減圧で濃縮し、残留物をエ
ーテル150mlとすりまぜ、過した後にベンジ
ル４・６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−
２−メトキシアセトアミド−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド（8B、R²＝−CH₂OCH₃）5.99ｇを得
る、融点198゜〜199℃；〔α〕²⁵ _D＋82.0゜（10mg／
ml、クロロホルム）； 元素分析：C₂₃H₂₇NO₇（429.47）に対する 計算値：Ｃ、64.32；Ｈ、6.34；Ｎ、3.26 実測値：Ｃ、64.19；Ｈ、6.28；Ｎ、3.06。 同様のやり方で、無水安息香酸の代りに適当な
アシル化剤を化学量論的当量で使用し且つ生成物
の物理的性質により修正した工程ＢまたはＣを使
用し、次の（8B）式の対応する２−アシルアミ
ノグルコース誘導体を得る： ベンジル２−ホルムアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−プロピオンアミド−４・６−ｏ−
ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド ベンジル２−ブチルアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−バレルアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−カプロアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド、融点202゜〜204℃；〔α〕²⁵ _D＋108.2゜（10mg／
ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₂₆H₃₃NO₆・0.5H₂O（464.57）に対す
る 計算値：Ｃ、76.22；Ｈ、7.38；Ｎ、3.02 実測値：Ｃ、67.54；Ｈ、7.36；Ｎ、3.10 ベンジル２−ヘプタンアミド−４・６−ｏ−ベ
ンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド ベンジル２−カプリルアミド−４・６−ｏ−ベ
ンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド ベンジル２−ノナンアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−カプラミド−４・６−ｏ−ベンジ
リデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド ベンジル２−ラウラミド−４・６−ｏ−ベンジ
リデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド ベンジル２−ミリスタミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド、融点182゜〜184℃；〔α〕²⁵ _D＋55.5゜（５mg／
ml、クロロホルム）； 元素分析：C₃₄H₄₉NO₆・0.5H₂O（576.78）に対す
る 計算値：Ｃ、70.80；Ｈ、8.74；Ｎ、2.43 実測値：Ｃ、70.50；Ｈ、8.61；Ｎ、2.53 ベンジル２−パルミタミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−ステアラミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−アラキダミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−ベヘンアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド ベンジル２−ベンジルオキシアセトアミド−
４・６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド、融点168゜〜169℃；〔α〕
²⁵ _D＋72.1゜（５mg／ml、クロロホルム）； 元素分析：C₂₇H₃₁NO₇（505.55）に対する 計算値：Ｃ、68.89；Ｈ、6.18；Ｎ、2.77 実測値：Ｃ、68.82；Ｈ、6.03；Ｎ、2.90 および ベンジル２−フエニルアセトアミド−４・６−
ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グル
コピラノシド。 例 ６（参考例） ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド(8)41.7ｇの乾燥ジメチルホルムアミド500ｇ
溶液にナトリウム水素化物を油中に入れた50％懸
濁液19.2ｇに１部づつ加える。生成する混合物を
22℃で30分間撹拌し、次にクロル酢酸ナトリウム
23.3ｇを加え、反応混合物を75℃で１時間加熱す
る。反応混合物を氷−水浴中で冷却させ、エタノ
ール125mlを発泡が静まるまで（約30分間）滴下
して加え、生成する溶液を減圧下に蒸発乾燥させ
る。かくして得られた残留物をクロロホルム500
mlと水500mlとの混合物と生成物のナトリウム塩
が晶出するまで機械的に撹拌する。結晶を取
し、クロロホルム３中に再懸濁させ、次にドー
ヴエツクス50（H⁺）（ジビニルベンゼンと交叉結
合したスルホネート化ポリスチレン樹脂）約450
mlを加え、混合物を22℃で１時間撹拌する。樹脂
を去し、クロロホルム液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、再過し、次に減圧下に蒸発乾燥
させ、ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−
ベンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−カルボキ
シメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（９、R²
＝CH₃）39ｇを得る、融点215゜〜216℃。 同様のやり方で、ベンジル２−アセトアミド−
４・６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシドの代りに、化学量論的当量
の例５で得られた種々の化合物を使用し、対応す
る(9)式の化合物を得る、その代表例を次に示す： ベンジル２−ベンジルオキシアセトアミド−
４・６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−
ｏ−カルボキシメチル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド、融点172゜〜173℃；〔α〕²⁵ _D＋81.4゜（５mg／ml
、
クロロホルム）； 元素分析：C₃₂H₃₅NO₇（577.61）に対する 計算値：Ｃ、66.06；Ｈ、5.90；Ｎ、2.49 実測値：Ｃ、66.17；Ｈ、5.96；Ｎ、2.58 ベンジル２−メトキシアセトアミド−４・６−
ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−カル
ボキシメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、融点
209〜210℃；〔α〕²⁵ _D＋88.1゜（10mg／ml、メタノー
ル）； 元素分析：C₂₅H₂₉NO₉（487.52）に対する 計算値：Ｃ、61.59；Ｈ、6.00；Ｎ、2.87 実測値：Ｃ、61.40；Ｈ、6.40；Ｎ、2.77 ベンジル２−ベンズアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−カルボキシメ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシド、融点257゜〜
258℃；〔α〕²⁵ _D＋121.8゜（10mg／ml、ジメチルホル
ムアミド）； 元素分析：C₂₉H₂₉NO₈（519.56）に対する 計算値：Ｃ、67.04；Ｈ、5.63；Ｎ、2.70 実測値：Ｃ、67.23；Ｈ、5.36；Ｎ、2.73 ベンジル２−トリフルオルアセトアミド−４・
６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−
カルボキシメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド ベンジル２−カプロアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−カルボキシメ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシド、融点217〜218
℃；〔α〕²⁵ _D＋106.1゜（５mg／ml、クロロホルム）； 元素分析：C₂₈H₃₅NO₈（513.60）に対する 計算値：Ｃ、65.48；Ｈ、6.87；Ｎ、2.73 実測値：Ｃ、65.06；Ｈ、6.74；Ｎ、2.75 および ベンジル２−ミリスタミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−カルボキシメ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシド、融点188〜190
℃。 例 6′（参考例） ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド(8)41.7ｇの乾燥ジメチルホルムアミド500ml
溶液に100％ナトリウム水素化物（結晶）9.6ｇを
１部づつ加え、生成する混合物を22℃で30分間撹
拌し(8)のナトリウム誘導体を生成する。一方、
100％ナトリウム水素化物7.0ｇをＤ・Ｌ−２−ク
ロルプロピオン酸（または化学量論当量のＤ・Ｌ
−２−ブロモプロピオン酸）26ｇを乾燥ジメチル
ホルムアミド200mlに入れ氷冷却した溶液に注意
して加える。生成する混合物を上記のナトリウム
誘導体に加え、反応混合物を75℃で３時間撹拌す
る。反応混合物を氷浴中で約５℃に冷却させ、水
100mlを加え、次に２時間にわたつて硫酸ジメチ
ル100mlを加える。反応混合物の温度を22℃にし、
混合物を次に22℃で16時間撹拌し、大過剰量の水
中に注入する。生成する沈澱を取し、水で洗
い、次にクロロホルム500mlに溶解させ、水相を
除去する。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、次に減圧下に濃縮して、粗製エステ
ル（９、R²＝R⁶＝R⁷＝CH₃）49.6ｇを得る。こ
の混合物を調製した珪酸の１Kgカラム上でクロマ
トグラフイ処理し、酢酸エチルとクロロホルムと
の１：１混合物で溶出する。適当な留分を集め、
蒸発乾燥させ、メタノールから再結晶させて、ベ
ンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベンジリ
デン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カルボ
メトキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシド
（９、R²＝R⁶＝R⁷＝CH₃）26.6ｇを得る、融点
212〜214℃；〔α〕²⁵ _D＋126.8゜（10mg／ml、クロロホ
ルム中）。 ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボメトキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド（９、R²＝R⁶＝R⁷＝CH₃）26.6ｇをメタノー
ル１中に入れた懸濁液に水酸化ナトリウム20ｇ
の水１溶液を加え、混合物を100℃で1.5時間加
熱し、この時点で室温に冷却させる。生成する溶
液を約500mlの容量に減圧濃縮し、この溶液を次
にPHが2.5になるまで6N塩酸で処理する。生成す
る白色固体を取し、水で十分に洗い、五酸化リ
ン上で減圧乾燥させ、次にメタノールから晶出さ
せ、ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベ
ンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−
カルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシド
（９、R²＝R⁶＝CH₃、R⁷＝Ｈ）21.9ｇを得る、融
点239゜〜241℃。 同様のやり方で、Ｄ・Ｌ−２−クロルプロピオ
ン酸の代りに化学量論当量の別のＤ・Ｌ−２−ハ
ロアルカン酸（４ないし６個の炭素原子を有す
る）を使用し、(9)式（R⁶は２ないし４個の炭素
原子を有するアルキルであり、R⁷＝Ｈ）の化合
物を得る、その代表例を次に示す： ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシ−１−プロピル）−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド、融点216゜〜217℃；〔α〕²⁵ _D＋126.7゜（５
mg／ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₂₆H₃₁NO₈（485.55）に対する 計算値：Ｃ、64.32；Ｈ、6.44；Ｎ、8.88 実測値：Ｃ、64.56；Ｈ、6.22；Ｎ、2.98 および ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシ−１−ペンチル）−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド、融点232゜〜233℃；〔α〕²⁵ _D＋113.2゜（５
mg／ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₂₈H₃₅NO₈（513.60）に対する 計算値：Ｃ、65.48；Ｈ、6.87；Ｎ、2.73 実測値：Ｃ、65.68；Ｈ、7.02；Ｎ、2.77 同様に、ベンジル２−アセトアミド−４・６−
ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グル
コピラノシドの代りに、化学量論当量の例５で得
られた種々の化合物を使用して、(9)式の化合物を
得る、その代表例を次に示す： ベンジル２−ベンジルオキシアセトアミド−
４・６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−
ｏ−（Ｄ−１−カルボキシエチル）−α−Ｄ−グル
コピラノシド、融点220〜221℃；〔α〕²⁵ _D＋76.8゜
（５mg／ml、クロロホルム）； 元素分析：C₃₂H₃₅NO₉（577.61）に対する 計算値：Ｃ、66.54；Ｈ、6.11；Ｎ、2.43 実測値：Ｃ、66.48；Ｈ、6.37；Ｎ、2.46 ベンジル２−メトキシアセトアミド−４・６−
ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ
−１−カルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド、融点209〜210℃；〔α〕²⁵ _D＋107゜（３mg／
ml、メタノール）； 元素分析：C₂₆H₃₁NO₉（501.55）に対する 計算値：Ｃ、62.27；Ｈ、6.23；Ｎ、2.79 実測値：Ｃ、63.00；Ｈ、6.24；Ｎ、2.78 ベンジル２−ベンズアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、
融点275゜〜276℃；〔α〕²⁵ _D＋114.7゜（５mg／ml、ジ
メチルホルムアミド）； 元素分析：C₃₀H₃₁NO₈（533.59）に対する 計算値：Ｃ、67.53；Ｈ、5.86；Ｎ、2.63 実測値：Ｃ、67.36；Ｈ、5.94；Ｎ、2.54 ベンジル２−トリフルオルアセトアミド−４・
６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−
（Ｄ−１−カルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド ベンジル２−カプロアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、
融点234゜〜236℃；〔α〕²⁵ _D＋117.2゜（５mg／ml、ジ
メチルホルムアミド）； 元素分析：C₂₉H₃₇NO₈（527.62）に対する 計算値：Ｃ、66.02；Ｈ、7.07；Ｎ、2.65 実測値：Ｃ、66.01；Ｈ、6.88；Ｎ、2.69 および ベンジル２−ミリスタミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、
融点177゜〜178℃；〔α〕²⁵ _D＋95.5゜（５mg／ml、ジ
メ
チルホルムアミド）； 元素分析：C₃₇H₅₃NO₈（639.84）に対する 計算値：Ｃ、69.46；Ｈ、8.35；Ｎ、2.19 実測値：Ｃ、69.38；Ｈ、8.21；Ｎ、2.16。 例 6″（参考例） ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド(8)4.17ｇを乾燥ピリジン30mlに溶解し、この
溶液を減圧下に蒸発乾燥させる。この処理を繰返
し、残留物を次に乾燥ジメチルアセトアミド75ml
に溶解し、100％ナトリウム水素化物（結晶）
0.72ｇを１部づつ加え、生成する混合物を40℃で
１時間撹拌し、(8)のナトリウム誘導体をうる。こ
の溶液を次にメチルＤ・Ｌ−２−ブロモデカノエ
ート（Ｄ・Ｌ−２−ブロモデカン酸5.0ｇとジア
ゾメタン31ミリモル含有エタノール性溶液から製
造する）5.3ｇをジメチルホルムアミド25ml中に
入れ激しく撹拌した溶液に15分間にわたり滴下し
て加える。生成する混合物を22℃で16時間撹拌
し、次に減圧で濃縮乾燥させる。生成する残留物
を次に酢酸エチル500mlと水250mlとの間に分配
し、酢酸エチル相をさらに水100mlで洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧濃縮し、粗
製エステル（９、R²＝R⁷＝Me、R⁶＝ｎ−
C₈H₁₇）7.7ｇを得る。この混合物を酢酸エチル：
クロロホルム（１：９）中で調製された珪酸の
400ｇカラム上でクロマトグラフイ処理し、酢酸
エチル：クロロホルム（１：９）２から酢酸エ
チル：クロロホルム（３：７）２に直線状に変
化する溶液で溶出する。適当な留分を集め、蒸発
乾燥させ、ベンジル２−アセトアミド−４・６−
ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ
−１−カルボメトキシ−１−ノニル）−α−Ｄ−
グルコピラノシド（９、R²＝R⁷＝Me、R⁶＝ｎ−
C₈H₁₇）2.46ｇを得る；融点146゜〜148℃；〔α〕²⁵ _D
＋89.0゜（５mg／ml、クロロホルム）； 元素分析：C₃₃H₄₅NO₈（583.73）に対する 計算値：Ｃ、67.90；Ｈ、7.77；Ｎ、2.40 実測値：Ｃ、68.29；Ｈ、7.77；Ｎ、2.44 ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボメトキシ−１−ノニル）−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド（９、R²＝R⁷＝Me、R⁶＝ｎ−C₃H₁₇）
1.17ｇの温かい（約60℃）メタノール35ml溶液に
水酸化ナトリウム0.8ｇの水35ml溶液を原料物質
の沈澱が見られなくなるような速度で滴下して加
える。生成する溶液を25分間加熱還流させ、22℃
に冷却させた後、溶液のPHを6N塩酸で2.5に調整
する。生成する混合物に氷／水約250mlを直ちに
加え、沈澱した白色固体を取し、水で十分に洗
い、次に五酸化リン上で減圧乾燥させ、ベンジル
２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベンジリデン−
２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カルボキシ−
１−ノニル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（９、
R²＝Me、R⁶＝ｎ−C₈H₁₇、R⁷＝Ｈ）1.13ｇを得
る；融点194゜〜196℃；〔α〕²⁵ _D＋94.7゜（５mg／ml
、
ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₃₂H₄₃NO₈（569.70）に対する 計算値：Ｃ、67.47；Ｈ、7.61；Ｎ、2.46 実測値：Ｃ、67.39；Ｈ、7.62；Ｎ、2.55 同様のやり方でメチルＤ・Ｌ−２−ブロモデカ
ノエートの代りに化学量論当量の別のメチルＤ・
Ｌ−２−ブロモアルカノエート（５ないし18個の
炭素原子を含有する）を使用して、(9)式（R⁶は
５ないし18個の炭素原子を有するアルキルであ
り、R⁷＝Ｈ）の化合物を得る、その代表例を次
に示す： ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシ−１−トリデシル）−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド：融点157゜〜159℃；〔α〕²⁵ _D＋77.2゜（５
mg／ml、ジメチルホルムアミド） および ベンジル２−アセトアミド−４・６−ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−３−ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシ−１−ヘプタデシル）−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド；融点155〜158℃；〔α〕²⁵ _D＋81.4゜（５
mg／ml、ジメチルホルムアミド）。 同様に、ベンジル２−アセトアミド−４・６−
ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グル
コピラノシドの代りに化学量論当量の例５で得ら
れた種々の化合物を使用し、対応する(9)式の化合
物を得る。 例 ７（参考例） Ａ ベンジルｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｄ−イソグルタミネート（７、ｎ＝
２、X′＝Ｌ−バリル）0.44ｇに酢酸エチルの塩
化水素の飽和溶液５mlに22℃で加える。20分間
後に、エーテル40mlを加え、沈澱した塩を遠心
分離により採取し、減圧で注意して乾燥させ、
ベンジルＬ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート
塩酸塩（10、ｎ＝２、X′＝Ｌ−バリル）を得
る。 Ｂ 上記ベンジル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタ
ミネート塩酸塩（10、ｎ＝２、X′＝Ｌ−バリ
ル）のジメチルホルムアミド５ml溶液にジイソ
プロピルエチルアミン0.17mlを加え、次いでジ
イソプロピルカルボジイミド0.139ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール0.178ｇおよびベ
ンジル２−アセトアミド−４・６−Ｏ−ベンジ
リデン−２−デオキシ−３−Ｏ−（Ｄ−１−カ
ルボキシエチル）−α−Ｄ−グルコピラノシド
（９、R²＝R⁶＝CH₃、R⁷＝Ｈ）のジメチルホル
ムアミド５ml溶液を加える。生成する反応混合
物を22℃で磁気撹拌し、反応をカイザー試験
（Kaiser test）により追跡し、反応が完了する
まで反応剤を添加する。反応完了時に反応混合
物を過剰の水中に注入し、生成する固体を取
し、水で十分に洗い、次にエタノールで２回洗
い、五酸化リン上で減圧乾燥させ、ベンジル２
−（ベンジル２−アセトアミド−４・６−Ｏ−
ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニ
ル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート
（11、ｎ＝２、X′＝Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝
CH₃）0.74ｇを得る、融点275〜277℃（分
解）；〔α〕²⁵ _D＋76.0゜（10mg／ml、メタノール：ク
ロロホルム、15：85中）；元素分析：
C₄₁H₅₀N₄O₁₁（794.84）に対する 計算値：Ｃ、63.55；Ｈ、6.50；Ｎ、7.23 実測値：Ｃ、63.45；Ｈ、6.51；Ｎ、7.06 同様のやり方でベンジルｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネートの
代りに化学量論当量の例４からの種々の生成物を
使用し、対応する次の保護されたグリコペプチド
誘導体を得る： ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソ
グルタミネート、融点241〜262℃；〔α〕²⁵ _D＋95.4゜
（10mg／ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₄₁H₅₀N₄O₁₁（774.88）に対する 計算値：Ｃ、63.55；Ｈ、6.50；Ｎ、7.23 実測値：Ｃ、63.66；Ｈ、6.48；Ｎ、7.23 ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニル−Ｄ
−イソグルタミネート、融点220゜〜225℃；〔α〕
²⁵ _D＋76.6゜（３mg／ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₄₈H₅₆N₄O₁₂（881.01）に対する 計算値：Ｃ、65.44；Ｈ、6.41；Ｎ、6.36 実測値：Ｃ、65.78；Ｈ、6.82；Ｎ、6.68 同様のやり方で、ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−
Ｏ−（Ｄ−１−カルボキシエチル）−α−Ｄ−グル
コピラノシドの代りに、化学量論当量のベンジル
２−アセトアミド−４・６−Ｏ−ベンジリデン−
２−デオキシ−３−Ｏ−カルボキシメチル−α−
Ｄ−グルコピラノシド（９、R²＝CH₃）を使用
し、これを例４で得られた適当な化合物の各々と
反応させることにより、対応する次の保護された
グリコペプチド誘導体を得る： ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−４・
６・Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−
Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、融点237
〜239℃；〔α〕²⁵ _D＋80.9゜（９mg／ml、ジメチルホル
ムアミド）； 元素分析：C₄₂H₅₂N₄O₁₁（774.84）に対する 計算値：Ｃ、63.55；Ｈ、6.50；Ｎ、7.23 実測値：Ｃ、63.45；Ｈ、6.51；Ｎ、7.06 ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−４・６
−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−Ｌ
−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト、融点218〜230℃；〔α〕²⁵ _D＋81.8゜（10mg／ml、
ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₄₀H₄₈N₄O₁₁（760.86）に対する 計算値：Ｃ、63.14；Ｈ、6.36；Ｎ、7.36 実測値：Ｃ、62.94；Ｈ、6.29；Ｎ、7.31 ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−４・
６・Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタ
ミネート、融点182〜188℃；〔α〕²⁵ _D＋76.3゜（10
mg／ml、ジメチルホルムアミド）。 同様の方法で、ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−３−
Ｏ−（Ｄ−１−カルボキシエチル）−α−Ｄ−グル
コピラノシドの代りに、例６、6′および6″で得ら
れた化合物を化学量論当量で使用し、これらを例
４で得られた適当な化合物と反応させ、種々の対
応する(11)式の化合物を得る、その代表例を次に示
す： ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−ブ
チリル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、
融点273゜〜276℃；〔α〕²⁵ _D＋94.3゜（1.4mg／ml、ジ
メ
チルホルムアミド）； 元素分析：C₄₃H₅₄N₄O₁₁（802.94）に対する 計算値：Ｃ、64.32；Ｈ、6.78；Ｎ、6.98 実測値：Ｃ、64.00；Ｈ、6.73；Ｎ、6.81 ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−ヘ
キサノイル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト、融点264゜〜266℃；〔α〕²⁵ _D＋76.6゜（３mg／ml
、
ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₄₅H₅₈N₄O₁₁（830.99）に対する 計算値：Ｃ、65.40；Ｈ、7.04；Ｎ、6.74 実測値：Ｃ、65.23；Ｈ、7.27；Ｎ、6.81 ベンジル（ベンジル２−ベンズアミド−４・６
−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、融点242゜〜
249℃；〔α〕²⁵ _D＋74.4゜（５mg／ml、ジメチルホルム
アミド）； 元素分析：C₄₆H₅₂N₄O₁₁（836.95）に対する 計算値：Ｃ、66.01；Ｈ、6.26；Ｎ、6.69 実測値：Ｃ、65.82；Ｈ、6.20；Ｎ、6.43 ベンジル２−（ベンジル２−ベンズアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト、融点257゜〜259℃；〔α〕²⁵ _D＋73.2゜（５mg／ml
、
ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₄₇H₅₄N₄O₁₁（850.98）に対する 計算値：Ｃ、66.34；Ｈ、6.40；Ｎ、6.58 実測値：Ｃ、66.54；Ｈ、6.39；Ｎ、6.50 ベンジル（ベンジル２−カプロアミド−４・６
−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、融点264゜〜
265℃；〔α〕²⁵ _D＋74.5゜（５mg／ml、ジメチルホルム
アミド）； 元素分析：C₄₅H₅₈N₄O₁₁（830.99）に対する 計算値：Ｃ、65.04；Ｈ、7.04；Ｎ、6.74 実測値：Ｃ、64.92；Ｈ、6.97；Ｎ、6.74 ベンジル２−（ベンジル２−カプロアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト、融点252゜〜253℃；〔α〕²⁵ _D＋86.7゜（５mg／ml
、
ジメチルホルムアミド）、 元素分析：C₄₆H₆₀N₄O₁₁（845.02）に対する 計算値：Ｃ、65.38；Ｈ、7.16；Ｎ、6.63 実測値：Ｃ、65.66；Ｈ、6.99；Ｎ、6.74 ベンジル（ベンジル２−ミリスタミド−４・６
−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、 ベンジル２−（ベンジル２−ミリスタミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト。 例 ８（参考例） 67％酢酸450Mを蒸気浴上97℃に加熱し、ベ
ンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−４・６
−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオ
ニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート
（11、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝CH₃）
5.9ｇを加える。生成する溶液を正確に７分間97゜
〜100℃に加熱し、次に氷浴中で直ちに冷却させ
る。溶液を減圧で蒸発乾燥させ、残留物から水と
の２共蒸発およびトルエンとの２共蒸発により酢
酸を除去して粗生成物を得る。生成物にエーテル
250mlを加え、残留物を22℃で15時間磁気撹拌す
る。生じた固体を取し、乾燥させ、ベンジル２
−（ベンジル２−アセトアミド−２−デオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ
−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミ
ネート（12A、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝
R⁶＝CH₃）を得る；融点221〜224℃；〔α〕²⁵ _D＋
103.5゜（10mg／ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₃₅H₄₈N₄O₁₁（700.80）に対する 計算値：Ｃ、59.99；Ｈ、6.90；Ｎ、8.00 実測値：Ｃ、59.56；Ｈ、6.92；Ｎ、7.70 同様のやり方で、ベンジル２−（ベンジル２−
アセトアミド−４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−
イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イ
ソグルタミネートの代りに例７で得られた化合物
を化学量論当量で使用し、対応する（12A）式の
化合物を得る。その代表例を次に示す： ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−２−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イ
ル）−アセチル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミ
ネート、融点215°〜222℃；〔α〕²⁵ _D＋79.0゜（10mg
／
ml、ジメチルホルムアミド）； 元素分析：C₃₄H₄₆N₄O₁₁（686.77）に対する 計算値：Ｃ、59.46；Ｈ、6.75；Ｎ、8.16 実測値：Ｃ、59.56；Ｈ、6.94；Ｎ、7.92。 例 ９（参考例） ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ
−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−
イソグルタミネート（12A、ｎ＝２、X′＝Ｌ−バ
リル、R²＝R⁶＝CH₃）0.70ｇとトリフエニルメチ
ルクロリド0.56ｇとのピリジン10ml溶液を５日間
22℃で撹拌し、次に減圧で蒸気乾燥させる。残留
物をクロロホルム30mlと水30mlとの間に分け、ク
ロロホルム相を水30mlで２回以上抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、エーテルで洗い、乾燥
させて、ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミ
ド−２−デオキシ−６−Ｏ−トリフエニルメチル
−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−
Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタ
ミネート（12B、ｎ＝２、X′＝Ｌ−バリル、R²＝
R³＝CH₃）を得る。 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル２−ア
セトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネートの代りに例８
で得られた化合物を化学量論当量で使用し、
（12B）式の化合物を得る。 例 10（参考例） ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ
−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−
イソグルタミネート（12A、ｎ＝２、X′＝Ｌ−バ
リル、R²＝R⁶＝CH₃）0.36ｇと無水酢酸1.0mlと
のピリジン５ml溶液を16時間22℃に保持し、この
時点でメタノール１mlを加え、生成する溶液を室
温でさらに１時間撹拌する。溶液を次に蒸発乾燥
させ、残留物をクロロホルム20mlと水20mlとに分
配させ、クロロホルム相を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次に蒸発乾燥させ、粗生成物を得る。
この生成物を水性エタノールから結晶化させて、
ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−４・
６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピ
オニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート
（12E、ｎ＝２、X′−Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝CH₃、
R⁴＝R⁵＝COCH₃）を得る、融点225゜〜241℃；
〔α〕²⁵ _D＋93.7゜（10mg／ml、ジメチルホルムアミ
ド）； 元素分析：C₃₉H₅₂N₄O₁₃（748.88）に対する 計算値：Ｃ、59.68；Ｈ、6.68；Ｎ、7.14 実測値：Ｃ、60.00；Ｈ、6.76；Ｎ、7.14。 同様の方法で、無水酢酸の代りに適当なアシル
化剤（酸無水物または酸クロリド）を化学量論当
量で使用し、（12E）式の対応する化合物を得る、
その代表例を次に示す： ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−ジ−Ｏ−ブチリル−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト、 ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−ジ−Ｏ−オクタノイル−２−デオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ
−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミ
ネート、融点207゜〜210℃；〔α〕²⁵ _D＋79.3゜（８mg
／
ml、ジメチルホルムアミド）、 ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−ジ−Ｏ−ステアロイル−２−デオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ
−プロピオニル−Ｌ−バリル−イソグルタミネー
ト、融点200゜〜207℃、 ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−ジ−Ｏ−ベヘノイル−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−
プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネ
ート、融点202〜205℃；〔α〕²⁵ _D＋68.1゜（５mg／ml
、
ジメチルホルムアミド）、 および ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−
プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネ
ート、融点169゜〜172℃。 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル２−ア
セトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネートの代りに例８
で得られた化合物を化学量論当量で使用し、対応
する（12E）式の化合物を得る、その代表例を次
に示す： ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−４・６
−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、融点197゜〜
205℃；〔α〕²⁵ _D＋79.1゜（10mg／ml、ジメチルホルム
アミド）； 元素分析：C₃₈H₅₀N₄O₁₃（770.85）に対する 計算値：Ｃ、59.21；Ｈ、6.54；Ｎ、7.27 実測値：Ｃ、59.55；Ｈ、6.33；Ｎ、7.28 ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−４・６
−ジ−Ｏ−ブチリル−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル−Ｌ
−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、 および ベンジル（ベンジル２−アセトアミド−４・６
−ジ−Ｏ−オクタノイル−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−アセチル
−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネート、融点
174〜177℃；〔α〕²⁵ _D＋68.3゜（８mg／ml、ジメチル
ホルムアミド）。 例 11（参考例） ベンジル２（ベンジル２−アセトアミド−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−
イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イ
ソグルタミネートの代りにベンジル２−（ベンジ
ル２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ト
リフエニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−
３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル
−Ｄ−イソグルタミネート（12B、ｎ＝２、X¹＝
Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝CH₃）を化学量論当量で
使用する以外は例10の方法を繰返し、ベンジル２
−（ベンジル２−アセトアミド−４−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシ−６−Ｏ−トリフエニルメチル
−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−
Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタ
ミネート（12C、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリル、R²
＝R⁶＝CH₃、R₃＝COCH₃）を得る。 同様の方法で、無水酢酸の代りに適当なアシル
化剤（酸無水物または酸クロリドのいずれか）を
化学量論当量で使用し、対応する（12C）式の化
合物を得る。 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル２−ア
セトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−トリフエニ
ルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−
イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イ
ソグルタミネートの代りに例９で得られた化合物
を化学量論当量で使用し、対応する（12C）式の
化合物を得る。 例 12（参考例） ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−４
−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−トリフエニルメチル−
α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ
−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミ
ネート（12C、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝
R⁶＝CH₃、R³＝−COCH₃）0.97ｇと70％酢酸10
mlとの混合物を100℃で清明な溶液が得られるま
で（約２分間）加熱する。この溶液を氷浴中で直
ちに冷却させ、沈澱を去する。液を減圧で蒸
発乾燥させ、残留物をエーテル25mlとすり混ぜ、
生成する固体を取し、エーテルで洗い、減圧乾
燥させ、ベンジル−２−（ベンジル２−アセトア
ミド−４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノ
シド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−
バリル−Ｄ−イソグルタミネート（12C、ｎ＝
２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝CH₃、R³＝
COCH₃）を生成する。 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル２−ア
セトアミド−４−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−トリフ
エニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−
Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ
−イソグルタミネートの代りに例11で得られた化
合物を化学量論当量で使用し、対応する（12D）
式の化合物を得る。 例 13（参考例） ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ
−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−
イソグルタミネートの代りに、ベンジル２−（ベ
ンジル２−アセトアミド−４−Ｏ−アセチル−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−
プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネ
ート（12D、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝R⁶
＝CH₃、R³＝−COCH₃）を化学量論当量で使用
し、且つ無水酢酸の代りに無水プロピオン酸を使
用する以外は例10の方法を繰返し、ベンジル２−
（ベンジル２−アセトアミド−４−Ｏ−アセチル
−６−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−グルコピラノ
シド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−
バリル−Ｄ−イソグルタミネート（12E、ｎ＝
２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝CH₃、R⁵＝
COC₂H₃、R₄＝−COC₂H₅）を得る。 同様の方法で、無水プロピオン酸の代りに適当
なアシル化剤（酸無水物または酸クロリド）を化
学量論当量で使用し、対応する（12E）式の化合
物を得る。 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル２−ア
セトアミド−４−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル
−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネートの代りに
例12で得られた化合物を化学量論当量で使用し、
対応する（12E）式の化合物を得る。 例 14（参考例） ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ
−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−
イソグルタミネート（12A、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−
バリル、R²＝R⁶＝CH₃）0.36ｇのピリジン５ml溶
液を、無水酢酸0.095mlのピリジン１mlを30分間
にわたつて滴下して加えつつ０℃で撹拌する。生
成する溶液を０℃で16時間保持し、この時点でメ
タノール１mlを加え、混合物を蒸発乾燥させる。
かくして得られた残留物をクロロホルム100mlと
水100mlとに分配させ、クロロホルム相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、減圧で濃縮し、粗生成
物0.36ｇを生成する。この生成物を分別厚層クロ
マトグラフイにより精製し、ベンジル２−（ベン
ジル２−アセトアミド−６−Ｏ−アセチル−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−
イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イ
ソグルタミネート（12F、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリ
ル、R²＝R⁶＝CH₃、R³＝−COCH₃）を生成す
る。 同様の方法で、無水酢酸の代りに適当なアシル
化剤（酸無水物または酸クロリドのどちらか）を
化学量論当量で使用し、対応する（12F）式の化
合物を得る。 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル−２−
アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−
Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネートの代りに例
８で得られた化合物を化学量論当量で使用し、
（12F）式の化合物を得る。 例 15 ベンジル２−（ベンジル２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミネー
ト（11、ｎ＝２、X¹＝Ｌ−バリル、R²＝R⁶＝
CH₃）0.50ｇと10％炭素上パラジウム触媒50mgと
を85％酢酸15ml中に入れた混合物を水素雰囲気中
22℃で磁気的に撹拌する。生成物（13、ｎ＝２、
Ｘ＝Ｌ−バリル、R₂＝R⁶＝CH₃）の形成は８：
１：１の割合のアセトニトリル：酢酸：水よりな
る溶媒系を用いる薄層クロマトグラフイにより追
跡する。この反応は一般に24〜40時間で完了する
ことがわかる。この時点で微孔フイルター（テフ
ロン）を通す濾過により触媒を除去し、濾液を減
圧で蒸発乾燥させ、残留物を得る。この残留物を
メタノール３mlに溶解し、次に酢酸エチル８mlの
添加により生成物を沈澱させる。かくして得られ
た白色固体を遠心分離により採取し、減圧で注意
して乾燥させ、白色粉末を得る。この粉末を水５
mlに溶解し、この溶液を次にバイオレツクス
（BIOREX）70（ポリアクリル酸の弱酸性イオン
−交換樹脂）の20cm×0.5cmカラム上に通す。こ
のカラムを水で溶出し、所望の生成物を含有する
留分を集め、凍結真空乾燥させ、２−（２−アセ
トアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース−３−
Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ
−イソグルタミン（13、ｎ＝２、Ｘ＝Ｌ−バリ
ル、Ｒ＝R¹＝水素、R²＝R⁶＝CH₃）200mgを生成
する；融点140゜〜158℃（分解）；〔α〕²⁴ _D＋13.6゜
（10mg／ml、メタノール）； 元素分析：C₂₁H₃₆N₄O₁₁・H₂O（538.57）に対す
る 計算値：Ｃ、46.83；Ｈ、7.11；Ｎ、10.40 実測値：Ｃ、46.63；Ｈ、7.23；Ｎ、10.26 同様の方法で、ベンジル２−（ベンジル−２−
アセトアミド−４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−Ｏ−
イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｄ−イ
ソグルタミネートの代りに、例７からの種々の生
成物を化学量論理当量で使用し、（13）式の対応
するグルコペプチドを得る。このようにして下記
の化合物が得られる。 ２−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−
グルコース−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミ
ン、融点125゜〜132℃；〔α〕²⁵ _D＋47.5゜（７mg／ml
、
メタノール）； 元素分析：C₂₀H₃₄N₄O₁₁・２ 1/2H₂O（551.56）
に対する 計算値；Ｃ、43.55；Ｈ、7.12；Ｎ、10.15 実測値：Ｃ、43.22；Ｈ、6.14；Ｎ、9.96 ２−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−
グルコース−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル
−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、融点
126゜〜142℃；〔α〕²⁵ _D＋47.9゜（10mg／ml、メタノ
ー
ル）； 元素分析：C₂₀H₃₄N₄O₁₂・3H₂O（576.57）に対す
る 計算値：Ｃ、41.66；Ｈ、6.99；Ｎ、9.72 実測値：Ｃ、41.92；Ｈ、6.41；Ｎ、9.66 炭水化物化学に精通している者にとつて公知の
技術を使用することにより、特に結晶化を使用す
ることにより、（13）式〔および（または）（）
式〕の化合物を個々のα−およびβ−アノマーに
分割する。 例 16 アルサニル酸チロシン20μｇおよび蛋白質〔牛
血清アルブミン（BSA）または卵白アルブミン
のどちらか〕100μｇよりなる抗原混合物を使用
する。この抗原混合物および被験化合物を下表に
示した薬用量／モルモツトで食塩水に溶解し、等
量のフロイント不完全アジユバント（FIA）で乳
化させる。10匹のモルモツトよりなる群を別記の
ないかぎり各被験化合物毎に使用し、各モルモツ
トに上記乳剤0.1mlをウナジ部分の皮下に注射す
る。全分析において、対照群にはFIAで乳化した
前記抗原混合物を与え、大部分の分析において、
被験化合物をまた２−（２−アセトアミド−２−
デオキシ−Ｄ−グルコース−３−Ｏ−イル）−Ｄ
−プロピオニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミンと同一条件下に比較する。 14日間後に、BSAまたは卵白アルブミンに結
合したアルサニル酸チロシン25μｇを食塩水0.1ml
中に入れ動物の脇腹の皮内に注射するやり方を使
用し全動物の皮膚試験（skin test）を行なう
（抗原混合物に卵白アルブミンが存在する場合に、
この試験ではBSAを使用し、逆の場合は卵白ア
ルブミンを用いる）。各皮膚試験で観察された浸
潤の大きさの尺度である１ないし３の数値を24時
間での皮膚反応の平均領域に掛けることにより、
アルサニル酸チロシンに対する遅延型過敏症反応
を刺戟する被験化合物の力価を算出する。かくし
て、その表現は次のとおりである：高度の浸潤を
示す皮膚試験は＋＋で記録し、数値３を当てる；
これより少ない程度の浸潤を示すものは＋で表わ
し、数値２を与える；一方浸潤を示さない皮膚反
応は０で表わし、数値１を当てる。これらの数値
を次に１群の動物で合計し、得られた平均数値を
観察された皮膚反応の平均領域と掛算する。かく
して、この力価には皮膚試験で観測された平均領
域と組み合された浸潤度が包含される。被験化合
物の平均力価を次表の第１欄に示し、１の数値を
有するFIAと比較する。 42日目に心臓穿刺により全動物を出血させ、
I¹²⁵標識牛血清アルブミンを用いるフアール
（Farr）の技術〔ピー・ミンデン（P.Minden）
およびアール・エス・フアール（R.S.Farr）著、
「ハンドブツク オブ エクスペリメンタル イ
ムノロジイ」（Handbook of Experimental
Immunology）、デイー・エム・ワイアー（D.M.
Weir）発行、15章第１巻、ブラツクウエル サ
イエンテイフツク パブリケーシヨンズ、オツク
スフオード〕を用いる放射免疫分析により、また
は受身血球凝集法により、その血清を抗牛血清ア
ルブミンまたは抗卵白アルブミン抗体に関して分
析する。これらの分析の平均力価を次表第３欄
に、１の数値を有するFIAと比較して示す。 42日目に、全ての生き残つている動物に対し
て、蛋白質（BSAが抗原混合物中に存在する場
合にはBSAまたは逆の場合には卵白アルブミン）
10μｇを用いて皮膚試験を行なう。24時間で１の
数値を有するFIAと比較したこの蛋白質に対する
遅延型過敏症反応を刺戟する被験化合物の力価
を、アルサニル酸チロシンに対する遅延型過敏症
反応に関して前記したものと正確に同様にして測
定し、次表の第２欄に示す。

【表】 例 17 マウスにおける急性毒性試験 方法：0.9％塩化ナトリウム、0.5％ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、0.4％ポリソルベ
ート−80および0.9％ベンジルアルコールを含
有する水性媒質に被験物質を溶解または不均一
に懸濁させた。10ml／体重１Kgの量で指示投与
量を投与できるようにその濃度を調節した。次
に、被験物質を１群６匹の雄スイス−ウエブス
ター種のマウスに60mg／体重１Kgの投与量で皮
下注射（S.C.）し、動物を21日間その死亡数を
毎日観察した。薬物を受けていないマウスの対
照群を同時に試験した。添付する表から見るこ
とができるように、被験化合物の全部が60mg／
体重１Kgより大きいLD₅₀値を示した。この特
定の投与量は増強された遅延型過敏症を引き出
すために、また例に記載された抗体レベルを巡
回させるに要する量の約30倍に相当するが故に
選択した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中ＲおよびR¹はそれぞれ水素を表わし；R²
   はメチル基を表わし；R⁶はメチル基を表わし；
   ＸはＬ−トレオニル、Ｌ−バリルまたはＬ−α−
   アミノブチリルを表わし、そしてＹはＤ−イソグ
   ルタミンを表わし、波線（〓）はα−またはβ−
   配位あるいはまたその混合物を表わすが、波線の
   一方がαである場合には他方はβである〕 で示される化合物。 ２ ＸがＬ−トレオニルである、すなわち２−
   （２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコ
   ース−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−
   トレオニル−Ｄ−イソグルタミンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ＸがＬ−バリルである、すなわち２−（２−
   アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース−
   ３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−バリル
   −Ｄ−イソグルタミンである特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ４ ＸがＬ−α−アミノブチリルである、すなわ
   ち２−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−
   グルコース−３−Ｏ−イル）−Ｄ−プロピオニル
   −Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 式： （式中ＲおよびR¹はそれぞれ水素を表わし：R²
   はメチル基を表わし；R⁶はメチル基を表わし；
   ＸはＬ−トレオニル、Ｌ−バリルまたはＬ−α−
   アミノブチリルを表わし、そしてＹはＤ−イソグ
   ルタミンを表わし、波線（〓）はα−またはβ−
   配位あるいはまたその混合物を表わすが、波線の
   一方がαである場合には他方はβである〕 で示される群から選ばれる化合物の製造方法であ
   つて、式 （式中R′、R¹′、R²′およびX′はそれぞれ前記式
   の基Ｒ、R¹、R²およびＸであり、Ｚは水素であ
   りそしてＰは水素であり、但しR′、R¹′、R²′、
   X′、ＺおよびＰの少なくとも１つは保護基であ
   る） で示される化合物を接触的に水素添加分解するこ
   とからなる方法。 ６ 除去される保護基がベンジルエステル、ベン
   ジルエーテル、ベンジルアミノまたはベンジリデ
   ンアセタールよりなる群から選ばれる特許請求の
   範囲第５項に記載の方法。