JPH11116563A - アスコルビン酸誘導体またはその塩、および医薬 - Google Patents

アスコルビン酸誘導体またはその塩、および医薬

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JPH11116563A
JPH11116563A JP9271682A JP27168297A JPH11116563A JP H11116563 A JPH11116563 A JP H11116563A JP 9271682 A JP9271682 A JP 9271682A JP 27168297 A JP27168297 A JP 27168297A JP H11116563 A JPH11116563 A JP H11116563A
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裕 水島
Toshisato Igarashi
理慧 五十嵐
Mitsuko Takenaga
美津子 武永
Toshiaki Nakayama
利明 中山
Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
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Abstract

(57)【要約】 【課題】生体に投与した場合に優れた化学的安定性、細
胞内移行性を発揮し、その効果を強化しうるアスコルビ
ン酸誘導体を提供する。 【解決手段】アスコルビン酸とリゾレシチンとを、直鎖
状ジカルボン酸残基からなる化学的橋かけを介して結合
してなるアスコルビン酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、癌転移抑制作用、
窒素酸化物産生抑制作用などの薬理活性を有するアスコ
ルビン酸誘導体またはその塩、またはこれを有効成分と
する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】アスコルビン酸は天然に広く存在するビ
タミンの一種であり、活性酸素消去作用、あるいは細胞
の分化・増殖制御作用などの種々の生理活性を有する化
合物である。医学の分野では、アスコルビン酸を、活性
酸素除去剤（たとえば、炎症、変形性関節炎、慢性関節
リュウマチ、紫外線照射による障害、未熟児酸素網膜
症、白内障、緑内障、制癌剤の副作用、虚血部分への血
流再環流に伴う障害、脳卒中、心筋梗塞、エンドトキシ
ンショックなどの障害に対する治療薬、臓器移植の際の
臓器保存剤等。）、または癌治療剤として用いることが
期待されている。
【０００３】アスコルビン酸は、培養細胞に試験管内で
投与した場合は前述の効果を示すが、生体に投与した場
合には、化学的安定性、細胞内移行性の低さゆえに期待
された効果を発揮しない問題があった。この問題を解決
する提案として、アスコルビン酸の水酸基部分をアルキ
ル基またはアシル基などで修飾して脂溶性を上げること
により、効果を高める提案がある。
【０００４】一方、近年、薬物の効果を高め、副作用を
減らす試みとして、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤ
Ｓ）が注目されている。ＤＤＳとは、薬物を必要なとき
に必要とされる場所に送り届けるシステムであり、薬物
の効果を増大し、副作用を軽減できる。
【０００５】ＤＤＳに用いられるキャリアとしては種々
のものが知られており、たとえば、リポソームやリピッ
ドマイクロスフェアなどが挙げられる。リポソームは、
天然に存在するレシチンやコレステロールなどの脂質を
有機溶媒に溶解して、超音波処理などにより水に拡散さ
せ、これに薬物を封入したものである。リピッドマイク
ロスフェアは、大豆油をレシチンとともに水に懸濁した
ものであり、レシチンがその表面にあり、内部に薬物が
封入されたものである。リポソームやリピッドマイクロ
スフェアを用いたＤＤＳにおいては、薬物は主に物理的
な結合により内部に封入されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、リポソームを
キャリアとするＤＤＳは、安定性、および水溶性薬物の
封入効率に問題がある。また、リピッドマイクロスフェ
アをキャリアとするＤＤＳでは、封入する薬物が脂溶性
である必要があり、アスコルビン酸のような水溶性薬物
への応用には問題があった。また、アスコルビン酸の水
酸基部分を修飾して脂溶性を上げる方法は、溶解性が低
下し、実際には充分量を投与できない欠点があった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題を解決するアスコルビン酸誘導体を見いだすために種
々検討を行った結果、アスコルビン酸をリゾレシチン誘
導体によりＤＤＳ化した化合物が優れた癌転移抑制作
用、活性酸素除去作用が得られることを見いだした。
【０００８】すなわち本発明は、式１で表されるアスコ
ルビン酸誘導体またはその塩、またはこれを有効成分と
して含む医薬、を提供する。
【０００９】
【化２】
【００１０】ただし、式１中のＲ1 〜Ｒ4 は以下の意味
を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 ：同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、水酸基
の保護基、または下式Ａで表される基であり、Ｒ1 〜Ｒ
4 の少なくとも１つは下式Ａで表される基。 Ｘ−Ｑ1 −・・・式Ａ ただし、式Ａ中のＸ、Ｑ1 は以下の意味を示す。 Ｘ：グリセロールの２位が水酸基であるリゾレシチンに
おける２位の水酸基から水素原子を除いた残基。 Ｑ1 ：化学的橋かけ。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書におけるハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原
子をいう。式１中のＲ1 〜Ｒ4 が水酸基の保護基である
場合、該保護基としてはトリオルガノシリル基（トリオ
ルガノシリル基中の有機基としては、アルキル基、アリ
ール基、またはアルアルキル基等が挙げられる。）、ア
シル基、アルアルキル基等が挙げられる。さらに、水酸
基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジ
ル基、トリチル基、メトキシトリチル基、ジメトキシト
リチル基等が好ましい。
【００１２】また、水酸基の保護基は、２個の水酸基を
同時に保護する保護基であってもよい。２個の水酸基を
同時に保護する保護基としては、環状アセタール、環状
ケタール、環状シリルエーテル、環状カーボネート、環
状ボロネート等のジオールの一般的な保護基として公知
の基が挙げられる。さらに、２個の水酸基を同時に保護
する保護基としては、メチレン基、エチリデン基、イソ
プロピリデン基、ブチリデン基、ベンジリデン基、１，
１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサ
ニリデン基、環状カーボネート、環状ボロネート等が挙
げられる。
【００１３】また、式Ａ中のＱ1 は化学的橋かけを示
す。化学的橋かけはアスコルビン酸にリゾレシチン残基
（たとえば、以下の式Ｂで表される基）を結合させる反
応を行ったあとに形成される、アスコルビン酸とリゾレ
シチン残基を連結する２価有機基である。
【００１４】アスコルビン酸にリゾレシチン残基を結合
させる反応としては、エステル結合を形成させる反応が
好ましいことからＱ1 は−ＣＯ−が末端に存在する２価
有機基であるのが好ましく、特に−ＣＯ−Ｒ20−ＣＯ−
または−ＣＯ−Ｒ21−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ22−ＣＯ−（ただ
し、Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22は、それぞれ同一であって
も異なっていてもよくアルキレン基を示す。）が好まし
く、とりわけ−ＣＯ−Ｒ20−ＣＯ−が好ましい。さらに
−ＣＯ−Ｒ20−ＣＯ−はＲ20が直鎖アルキレン基である
場合が好ましく、とりわけ−ＣＯ（ＣＨ2 ）n ＣＯ−
（ただし、ｎは２以上の整数）である場合が好ましい。
ｎは２〜１０の整数が好ましく、とりわけ３であるのが
好ましい。
【００１５】式Ａ中のＸは、グリセロールの２位が水酸
基であるリゾレシチンの２位の水酸基の水素原子を除い
た残基を示し、該残基としては、下式Ｂで表される基が
挙げられる。
【００１６】
【化３】
【００１７】式Ｂ中のＲ10はアシル基、すなわち、カル
ボキシル基含有化合物からカルボキシル基中の水酸基を
除いた残基であり、脂肪酸から水酸基を除いた残基が好
ましい。Ｒ10は、炭素数８〜３０の飽和脂肪酸または不
飽和脂肪酸の末端カルボキシル基から水酸基を除いた残
基が好ましく、特に炭素数１４〜２２の飽和脂肪酸残基
または炭素数１４〜２２の不飽和脂肪酸残基が好まし
く、とりわけミリストイル基、パルミトイル基、ステア
ロイル基、オレオイル基、またはリノレイル基が好まし
い。
【００１８】アスコルビン酸誘導体（式１）の塩として
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または置換
または非置換のアンモニウム塩が好ましく、アルカリ金
属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましく、
アルカリ土類金属塩としてはマグネシウム塩、カルシウ
ム塩が好ましく、アンモニウム塩としては、トリエチル
アンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩が好ま
しい。
【００１９】アスコルビン酸誘導体（式１）中には、少
なくとも３つの不斉炭素原子［Ｒ2Ｏ−が結合する炭素
原子、−ＣＨ（ＯＲ2 ）ＣＨ2 （ＯＲ1 ）が結合する炭
素原子、および式Ｂ中−ＣＨ2 ＯＲ10が結合する炭素原
子］が存在しうる。これらの炭素原子に結合する置換基
の絶対配置は特に限定されず、ＲまたはＳのいずれであ
ってもよい。また、本発明のアスコルビン酸誘導体（式
１）は、絶対配置が異なるこれらの異性体の２種以上の
混合物であってもよい。
【００２０】本発明のアスコルビン酸誘導体またはその
塩は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4の少なくとも１つが
式Ａで表される基である。そしてその１つのみが式Ａで
表される基であるのが好ましく、特にＲ1 が式Ａで表さ
れる基であるのが好ましい。また、式Ａで表される基で
ある場合以外のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、水素原
子であるのが好ましい。
【００２１】本発明のアスコルビン酸誘導体またはその
塩としては、下式で表される化合物またはその塩が好ま
しい。ただし、下式中のＡは式Ａで表される基を示し、
式Ａ1 で表される基が好ましい。
【００２２】
【化４】
【００２３】本発明のアスコルビン酸誘導体（式１）の
製造方法としては、アスコルビン酸中の水酸基を少なく
とも１個の水酸基が残るように保護基で保護した化合物
（以下、該化合物を保護されたアスコルビン酸誘導体と
記す。）を用意し、つぎに、該保護されたアスコルビン
酸誘導体中に残った水酸基に下式３で表されるリゾレシ
チン誘導体を反応させる方法が挙げられる。 Ｚ−Ｑ1 −Ｘ・・・式３
【００２４】ただし、式３中のＸおよびＱ1 は、式Ａに
おける意味と同じである。また、Ｚは水酸基、ハロゲン
原子、または、カルボキシル基と反応して活性エステル
を形成しうる水酸基含有化合物から水酸基の水素原子を
除いた残基（以下、該残基を「活性エステル残基」と記
載する。）を表す。
【００２５】該活性エステル残基としては、ｐ−ニトロ
フェノール、１，３，５−トリクロロフェノール、ペン
タフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、２，
４−ジニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、８−ヒド
ロキシキノリン、２−ヒドロキシピリジン等の水酸基含
有化合物から、水酸基の水素原子を除いた残基が挙げら
れる。
【００２６】アスコルビン酸誘導体（式１）の製造方法
の具体例としては、式３中のＺの種類により、以下の製
造方法ＡおよびＢが挙げられる。なお、以下の製造方法
における非プロトン性溶媒としては、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリ
ル等が挙げられる。また、有機塩基としては、ピリジ
ン、ピペリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、４−ピペリジノピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、４−モルホリノピリジン等が挙げられる。
【００２７】［製造方法Ａ］Ｚが水酸基である場合のリ
ゾレシチン誘導体（下式３a ）を用いたアスコルビン酸
誘導体の製造方法 製造方法Ａとしては、非プロトン性溶媒中で縮合剤の存
在下で、保護されたアスコルビン酸誘導体とリゾレシチ
ン誘導体（式３a ）とを反応させてアスコルビン酸誘導
体（式１）とする方法が挙げられる。ただし、式３a 中
のＱ1 およびＸは、上記と同じ意味を示す。 ＨＯ−Ｑ1 −Ｘ・・・式３a
【００２８】縮合剤としては、ジエチルカルボジイミ
ド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルア
ジドなどが挙げられる。また、上記の反応は、−２０℃
〜非プロトン性溶媒の還流温度の範囲内で行うのが好ま
しい。
【００２９】［製造方法Ｂ］Ｚがハロゲン原子、また
は、活性エステル残基である場合のリゾレシチン誘導体
（下式３b ）を用いたアスコルビン酸誘導体の製造方法 非プロトン性溶媒中で、保護されたアスコルビン酸誘導
体とリゾレシチン誘導体（式３b ）とを直接反応させて
アスコルビン酸誘導体（式１）とする方法が挙げられ
る。ただし下式中のＱ1 は上記と同じ意味を示し、Ｚ1
はハロゲン原子、または、活性エステル残基を示す。 Ｚ1 −Ｑ1 −Ｘ・・・式３b
【００３０】反応は−２０℃〜非プロトン性溶溶媒還流
温度の範囲内で行うのが好ましい。また、反応系には必
要に応じて有機塩基を存在させてもよい。有機塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−
モルホリノピリジン等が挙げられる。
【００３１】アスコルビン酸誘導体の塩は、上記の方法
で得たアスコルビン酸誘導体を、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム等の重炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム等の炭酸塩、または炭酸−トリエチルアミン緩
衝液等の炭酸−アミン系緩衝液で処理することにより容
易に得られる。
【００３２】上記の製造方法において用いられるリゾレ
シチン誘導体（式３）は、公知の方法により得られる。
これらのリゾレシチン誘導体（式３）のうち、好ましい
態様であるＱ1 が−ＣＯ（ＣＨ2 ）n ＣＯ−（ただし、
ｎは上記と同じ意味を示す。）である場合のリゾレシチ
ン誘導体（下式３Ａ）は、Ｚの構造により下記［方法
イ］〜［方法ニ］により合成できる。 Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2 ）n ＣＯ−Ｚ・・・式３A
【００３３】［方法イ］Ｚが水酸基である式３A で表さ
れる化合物の製造方法（その１） 非プロトン性溶媒中で、下式４で表される酸無水物をＨ
−Ｘで表されるリゾレシチンに反応させる方法。ただ
し、Ｘおよびｎは、上記と同じ意味を示す。上記の反応
温度は、−２０℃〜非プロトン性溶媒還流温度の範囲内
が好ましい。また、方法イの反応系中には、必要に応じ
て有機塩基を共存させてもよい。
【００３４】
【化５】
【００３５】［方法ロ］Ｚが水酸基である式３A で表さ
れる化合物の製造方法（その２） 下式５で表されるジカルボン酸ハーフエステル無水物を
非プロトン性溶媒中でＨ−Ｘ（ただし、Ｘは式Ａにおけ
る意味と同じ意味。）で表されるリゾレシチンに反応さ
せた後に、カルボン酸の保護基を除去する方法。
【００３６】ただし、式５におけるｎは、式Ａにおける
意味と同じ意味を示す。Ｚ’はカルボキシル基の保護基
であり、アルキル基、メトキシメチル基、ベンジル基、
フェナシル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、およびトリメチルシリル基等が挙げられ
る。反応温度は、−２０℃〜非プロトン性溶媒還流温度
の範囲内が好ましい。また、反応系中には有機塩基を存
在させてもよい。 ［Ｚ' −ＯＣＯ（ＣＨ2 ）n ＣＯ］2 Ｏ・・・式５
【００３７】なお、式５で表されるジカルボン酸ハーフ
エステル無水物は、目的化合物に対応するカルボン酸ハ
ーフエステルを、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、
ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、
カルボジイミドと混合して反応させることにより合成で
きる。カルボジイミドとしては、たとえばジエチルカル
ボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドなどが用いられ
る。カルボン酸ハーフエステルとカルボジイミドとの反
応の温度は、−２０℃〜溶媒還流温度の範囲であるのが
好ましい。
【００３８】［方法ハ］Ｚがハロゲン原子である式３A
で表される化合物の製造方法 方法イにより得られるＺが水酸基であるリゾレシチン誘
導体を原料として、非プロトン性溶媒中でハロゲン化チ
オニル、オキシハロゲン化リンなどのハロゲン化試薬を
作用させる方法。反応温度は、−２０℃〜非プロトン性
溶媒還流温度の範囲内が好ましい。また、反応系中には
有機塩基を存在させてもよい。
【００３９】［方法ニ］Ｚが活性エステル残基である式
３A で表される化合物の製造方法 方法イにより得られるＺが水酸基であるリゾレシチン誘
導体を原料として、非プロトン性溶媒中で、水酸基含有
化合物に縮合剤を作用させる方法。反応温度は、−２０
℃〜非プロトン性溶媒還流温度の範囲内が好ましい。ま
た、反応系中には有機塩基を存在させてもよい。
【００４０】水酸基含有化合物としては、Ｚの説明中に
記載した水酸基含有化合物が挙げられる。縮合剤として
は、ジエチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。
【００４１】本発明におけるアスコルビン酸誘導体（式
１）またはその塩は、優れた化学的安定性、細胞内移行
性を発揮することから、アスコルビン酸の効果を強化し
うる優れた化合物である。本発明の、アスコルビン酸誘
導体（式１）またはその塩は、これを有効成分として含
む医薬として使用するのが好ましい。
【００４２】医薬として用いる場合の、アスコルビン酸
誘導体（式１）またはその塩の製剤の形態としては、注
射剤、直腸吸収剤、経鼻吸収剤等が挙げられる。注射剤
としては、たとえば、本有効成分を緩衝剤、等張化剤、
ｐＨ調節剤、安定化剤と適量に溶解した注射用蒸留水に
溶解し、除菌フィルタを通して無菌化したものをアンプ
ルに分注するか、バイアル瓶に分注して凍結乾燥するこ
とにより調製される。
【００４３】
【実施例】
［合成例１］９−ベンジルオキシカルボニル−１−ノナ
ン酸無水物の合成 ９−ベンジルオキシカルボニル−１−ノナン酸１５ｇ
（５１ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌに溶解させ、０℃
に冷却し、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）５．８ｇ（２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
５時間撹拌した。不溶物をセライトで濾過し、減圧下濃
縮して標記化合物を得た。
【００４４】［合成例２］２−（９−ベンジルオキシカ
ルボニルノナノイル）リゾレシチンの合成 グリセロールの２位が水酸基であるリゾレシチン［ただ
し、該リゾレシチンのＲ10に該当する基はパルミトイル
基である］３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム−ピ
リジン（８０ｍｌ／２０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２．１６ｇ（１７．７
ｍｍｏｌ）と、合成例１で得た９−ベンジルオキシカル
ボニル−１−ノナン酸無水物１０．０ｇ（４．４ｍｍｏ
ｌ）とを加え、６０℃で１５時間撹拌した。その後反応
液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム／メタノール／
水＝４／５／１の混合物１０ｍｌを加えて溶解し、同液
にて平衡化したイオン交換カラム（商品名：Ｄｏｗｅｘ
５０Ｗ−Ｘ８）に通した。溶媒を減圧下濃縮した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
し、標記化合物３．９１ｇ（５．０ｍｍｏｌ、８５％）
を得た。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｓ），
１．５０−１．７０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．２０−
２．４０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，９Ｈ），
３．８０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．４０
（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，
１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００４６】［合成例３］２−（９−ヒドロキシカルボ
ニルノナノイル）リゾレシチンの合成 合成例２で得た２−（９−ベンジルオキシカルボニルノ
ナノイル）リゾレシチン３．９１ｇ（５．００ｍｍｏ
ｌ）をメタノール−水（２２５ｍｌ／２５ｍｌ）の混合
溶媒に溶解し、水酸化パラジウム３．０ｇを加えた。水
素置換後、１気圧下１５時間室温で撹拌した。反応液を
セライト濾過した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、標記化合
物２．３７ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【００４７】［合成例４］２−（９−ヒドロキシカルボ
ニルノナノイル）リゾレシチン活性エステル体の合成 合成例３で得た２−（９−ヒドロキシカルボニルノナノ
イル）リゾレシチン２．０ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン５０ｍｌに溶解して０℃に冷却し、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド３４３ｍｇ（２．９８ｍｍｏ
ｌ）、テトラゾール２０９ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を
加えた。つぎに、ＤＣＣ（７６９ｍｇ、３．７３ｍｍｏ
ｌ）−ジクロロメタン（８ｍｌ）溶液をゆっくり滴下
し、室温で１５時間撹拌した。不溶物をセライトで濾過
し、活性エステル体のジクロロメタン溶液を得た。
【００４８】［合成例５］２−（４−ヒドロキシカルボ
ニルブチロイル）リゾレシチンの合成 ９−ベンジルオキシカルボニル−１−ノナン酸無水物の
代わりにグルタル酸無水物を用い、合成例２と同様にし
て標記化合物を合成した。ただし、精製はＯＤＳ（オク
タデシルシラン）を充填したカラムにより行った。
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｓ），
１．５２−１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８０−
１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，６
Ｈ），３．３５（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），
３．９０−４．３５（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｍ，１
Ｈ）．
【００５０】［合成例６］２−（４−ヒドロキシカルボ
ニルブチロイル）リゾレシチン活性エステル体の合成 合成例５で得た２−（４−ヒドロキシカルボニルブチロ
イル）リゾレシチンを用いて合成例４と同様の方法で合
成した。
【００５１】［合成例７］２，３−Ｏ−ジベンジル−
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の
合成 ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸
９．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−テトラヒドロフラン（９ｍｌ／２１ｍｌ）混液に
溶解し、炭酸カリウム６．３ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加え
て、１５分間撹拌後にベンジルブロミド１０．９ｍｌ
（４５ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、室温で１６時間撹
拌した。反応液に水２７ｍｌ、２Ｎ−塩酸溶液２２．５
ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集
めて、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、標記化合物１０．０ｇ（２８．１ｍｍｏｌ，６２
％）を得た。
【００５２】［合成例８］２，３−Ｏ−ジベンジル−Ｌ
−アスコルビン酸の合成 合成例７で得た２，３−Ｏ−ジベンジル−５，６−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸３９６ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、２
Ｎ−塩酸水溶液１ｍｌを加え、８０℃で２時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物３５６ｍｇ（１
ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：２．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２
Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），
５．０８−５．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．４１
（ｍ，１０Ｈ）．
【００５４】［実施例１］２，３−Ｏ−ジベンジル−６
−Ｏ−（１−Ｏ−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−
ホスホリルコリン−２−Ｏ−カルボニルブチリル）−Ｌ
−アスコルビン酸の合成
【００５５】合成例５で得た２−（４−ヒドロキシカル
ボニルブチロイル）リゾレシチン６１０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム４ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．１ｍｌ、塩化チオニル０．１１ｍｌを
加え、室温で１５時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去
した。残渣をクロロホルム４ｍｌに溶解し、合成例８で
得た２，３−Ｏ−ジベンジル−Ｌ−アスコルビン酸３５
６ｍｇ（１ｍｍｏｌ)をクロロホルム４ｍｌに溶解した
溶液に滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで
精製し、下式で表される標記化合物４５０ｍｇ（０．４
７ｍｍｏｌ，４７．５％）を得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｓ，２８
Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），
２．２３−２．５３（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｓ，９
Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），
４．０４−４．４６（ｍ，８Ｈ），４．６５（ｄ，１
Ｈ），４．９６−５．２７（ｍ，５Ｈ）７．２２−７．
３８（ｍ，１０Ｈ）．
【００５７】
【化６】
【００５８】［実施例２］６−Ｏ−（１−Ｏ−パルミト
イル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン−２−Ｏ
−カルボニルブチリル）−Ｌ−アスコルビン酸の合成
【００５９】実施例１で得た化合物４５０ｍｇ（０．４
７ｍｍｏｌ）にエタノール１２ｍｌを加えて溶解し、１
０％Ｐｄ−Ｃの２０ｍｇを加え、水素置換後、１気圧下
１５時間室温で撹拌した。反応液をセライト濾過した後
に減圧下溶媒を留去し、下式で表される標記化合物３２
０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ，８８．７％）を得た。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８９（ｔ、３Ｈ），１．２９（ｓ，２８
Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），
２．２８−２．４５（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｓ，９
Ｈ），３．７２−４．４５（ｍ，１２Ｈ），５．２７
（ｍ，１Ｈ）．
【００６１】
【化７】
【００６２】［実施例３］マウス癌転移に及ぼす実施例
２の化合物の効果 Ｂａｌｂ／ｃメス６週齢マウスを用い、２×１０4 ｃｅ
ｌｌｓ／０．１ｍｌに調製したＭｅｔｈ Ａマウス癌細
胞を、１匹当たり０．１ｍｌ静脈内投与した。さらに、
被験薬剤として、実施例２で合成したアスコルビン酸誘
導体、対照薬剤としてアスコルビン酸誘導体をそれぞれ
注射用生理食塩水に溶解したものを調製し、注射用生理
食塩水投与群を対照として試験を行った。
【００６３】投与量は、実施例２で得たアスコルビン酸
誘導体１３ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）／ｋｇ、同４４
ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）／ｋｇ、同１３０ｍｇ
（０．１７０ｍｍｏｌ）／ｋｇ、アスコルビン酸１０ｍ
ｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）／ｋｇ、同３０ｍｇ（０．１
７０ｍｍｏｌ）／ｋｇ、とした。これらは、それぞれＭ
ｅｔｈ Ａマウス癌細胞の投与１５分前に静脈内投与し
た。投与２週間後に肺を摘出し、肺表面に見られる転移
癌結節数を実体顕微鏡を用いて計数した。
【００６４】転移癌結節数を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ
ｙのＵ検定により統計学的に処理し、有意差検定を行っ
た。また、下式により抑制率を求めた。結果を表１に示
す。 抑制率（％）＝［（対照群の転移癌結節数−薬剤投与群
の転移癌結節数）／（対照群の転移癌結節数）］×１０
０
【００６５】
【表１】
【００６６】［実施例４］エンドトキシン（ＬＰＳ）投
与に伴う窒素酸化物（ＮＯx ）上昇に及ぼすアスコルビ
ン酸誘導体の効果 Ｂａｌｂ／ｃメス６週齢マウスを用い、被験薬剤とし
て、生理食塩水（対照群）、実施例２で得たアスコルビ
ン酸誘導体の注射用生理食塩水に溶解物を用意し、それ
ぞれ、静脈内に投与した。投与量は実施例２のアスコル
ビン酸誘導体量を１３０ｍｇ／ｋｇとした。投与５分後
にエンドトキシン（ＬＰＳ）量２０ｍｇ／ｋｇを静脈内
投与した。
【００６７】ＬＰＳ投与２時間および６時間後に、心臓
採血を行い、血漿における窒素酸化物濃度の測定を行っ
た。また、同様に脱血後肺ホモジネートを作成し、肺に
おける窒素酸化物濃度を測定した。窒素酸化物濃度を、
Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定により統計学的に処
理し、有意差検定を行った。結果を図１および図２に示
す。
【００６８】
【発明の効果】
（１）実施例３の結果から明らかであるように、本発明
のアスコルビン酸誘導体投与群（０．０５７ｍｍｏｌ／
ｋｇ、０．１７ｍｍｏｌ／ｋｇ）は、対照群（非投与
群）に対して、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１で、転移癌
結節数に有意差が認められた。また、同投与量（０．１
７ｍｍｏｌ／ｋｇ）のアスコルビン酸と比較した場合に
おいても、ｐ＜０．００１で転移癌結節数に有意差が認
められた。以上の結果より、本発明のアスコルビン酸誘
導体は、マウス癌転移を有意に抑制する効果があると認
められた。
【００６９】（２）実施例４の結果から明らかであるよ
うに、本発明のアスコルビン酸誘導体投与群（１３０ｍ
ｇ／ｋｇ）は、血漿および肺臓の両方において、対照群
（非投与群）に対して、ｐ＜０．００１で窒素酸化物
（ＮＯx ）濃度に有意差が認められた。 以上の結果より、本発明のアスコルビン酸誘導体はエン
ドトキシンを用いたマウス血漿および、肺臓における窒
素酸化物濃度増加に対して有意な抑制効果があると認め
られた。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＬＰＳ投与に伴うマウス血漿中の窒素酸化物
（ＮＯx ）上昇に及ぼすアスコルビン酸誘導体の効果の
評価結果を示す図。
【図２】ＬＰＳ投与に伴うマウス肺臓中の窒素酸化物
（ＮＯx ）上昇に及ぼすアスコルビン酸誘導体の効果の
評価結果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武永 美津子 神奈川県川崎市宮前区菅生二丁目30番１号 (72)発明者 中山 利明 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１で表されるアスコルビン酸誘導体また
    はその塩。 【化１】 ただし、式１中のＲ1 〜Ｒ4 は以下の意味を示す。Ｒ
    1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 ：同一であっても異なっていても
    よく、それぞれ独立して、水素原子、水酸基の保護基、
    または下式Ａで表される基であり、Ｒ1 〜Ｒ4 の少なく
    とも１つは下式Ａで表される基。 Ｘ−Ｑ1 −・・・式Ａ ただし、式Ａ中のＸ、Ｑ1 は以下の意味を示す。 Ｘ：グリセロールの２位が水酸基であるリゾレシチンに
    おける２位の水酸基から水素原子を除いた残基。 Ｑ1 ：化学的橋かけ。
  2. 【請求項２】Ｒ1 が式Ａで表される基であり、かつ、Ｒ
    2 、Ｒ3 、およびＲ4 が水素原子である請求項１記載の
    アスコルビン酸誘導体またはその塩。
  3. 【請求項３】式Ａで表される基が式Ａ1 で表される基で
    ある請求項１または２記載のアスコルビン酸誘導体また
    はその塩。 Ｘ−ＣＯ（ＣＨ2 ）n ＣＯ−・・・式Ａ1 ただし、式Ａ1 中のＸ、ｎは以下の意味を示す。 Ｘ：式Ａにおける意味と同じ意味。 ｎ：２以上の整数。
  4. 【請求項４】ｎが２〜１０の整数である、請求項３記載
    のアスコルビン酸誘導体またはその塩。
  5. 【請求項５】ｎが３である請求項３記載のアスコルビン
    酸誘導体またはその塩。
  6. 【請求項６】請求項１、２、３、４、または５記載のア
    スコルビン酸誘導体またはその塩を有効成分として含む
    医薬。
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