JP2007531706A - 酸化脂質、ならびに炎症性の疾患および障害の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
アテローム性動脈硬化および虚血における過度な炎症性線維性増殖応答の推定される役割のために、ますます多くの研究が、血管傷害の自己免疫成分を明らかにするために試みられている。自己免疫疾患において、免疫系は、侵入している異物抗原を攻撃することに加えて、通常の場合には非抗原性の身体成分(自己抗原)を認識し、攻撃する。自己免疫疾患は、自己(もしくは自身)の抗体により媒介される疾患または自己(もしくは自身)の細胞により媒介される疾患として分類される。典型的な自己抗体媒介の自己免疫疾患は重症筋無力症および突発性血小板減少性紫斑症(ITP)であり、一方、典型的な細胞媒介の疾患は橋本病およびI型(若年性)糖尿病である。
酸化されたLDL(OxLDL)がT細胞および単球に対して走化性であることが知られている。OxLDLおよびその副生成物はまた、単球走化性因子1などの様々な因子の発現、コロニー刺激因子の分泌、および血小板活性化性質を誘導することが知られており、これらはすべて強力な増殖刺激剤である。
最近、自己免疫疾患(および関連するT細胞媒介による免疫障害、例えば、同種移植片拒絶およびレトロウイルス関連の神経学的疾患など)を処置するために有用である新しい方法および薬学的配合物が見出されている。これらの処置は、自己抗原、またはバイスタンダー抗原、または自己抗原もしくはバイスタンダー抗原の疾患抑制性のフラグメントもしくはアナログを寛容化剤として使用して、経口的または粘膜的に、例えば、吸入によって、寛容性を誘導することによって免疫系を調節する。そのような処置は、例えば、米国特許第5,935,577号(Weiner他)に記載される。自己抗原およびバイスタンダー抗原は下記に定義される(粘膜寛容性の一般的総説については、Nagler−Anderson,C.、Crit.Rev.Immunol、2000、20(2):103〜20を参照のこと)。自己抗原(およびその分子の免疫優勢エピトープ領域を含有するそのフラグメント)の静脈内投与は、クローン麻痺と呼ばれる機構による免疫抑制を誘導することが見出されている。クローン麻痺は、特定の抗原に対して特異的な免疫攻撃T細胞のみの不活性化を生じさせ、その結果は、この抗原に対する免疫応答の著しい低下である。従って、自己免疫応答を促進し、かつ自己抗原に対して特異的なT細胞は、一旦麻痺化されると、その抗原に応答してもはや増殖しない。増殖におけるこの低下はまた、自己免疫疾患の症状(MSにおいて認められる神経組織損傷など)の原因となる免疫反応を減少させる。単回用量で、そして「能動的抑制」を誘発する量よりも実質的に多い量で自己抗原(または免疫優勢フラグメント)を経口投与することによってもまた、寛容性が麻痺(またはクローン除去)により誘導され得ることもまた明らかにされている。
リン脂質の修飾が様々な用途のために用いられている。例えば、脂質可溶性の活性な化合物を有するリン脂質を経皮適用および経膜適用のための組成物に配合してもよく(米国特許第5985292号、Fournerou他)、また、リン脂質誘導体を薬物送達用のリポソームおよびバイオベクターに配合することができる(例えば、米国特許第6261597号および同第6017513号(それぞれ、KurtzおよびBetbeder他)、ならびに米国特許第4614796号を参照のこと)。米国特許第5660855号には、リポソームに配合された、平滑筋細胞または平滑筋組織を標的化するために好適なアミノマンノース誘導体化コレステロールの脂質構築物が開示される。これらの配合物は、PTCA処置を使用して、動脈における再狭窄を低下させることを目指している。アテローム性動脈硬化を治療するためのリポソームの使用がさらに国際特許出願公開WO95/23592(HopeおよびRodrigueza)に開示されており、この場合、HopeおよびRodriguezaは、リン脂質を含有し得る単層リポソームの薬学的組成物を教示している。国際特許出願公開WO95/23592に開示されたリポソームは、アテローム硬化性斑からのコレステロール流出を最適化することを目指しており、典型的には非酸化のリン脂質である。
式中、
nは1〜6の整数であり、ただし、n=1である場合、Cn、Bn、Rn、R’nおよびYは存在しない;
B1、B2、…、Bn−1およびBnのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される;
A1、A2、…、An−1およびAnのそれぞれは独立して、CR’’R’’’、C=OおよびC=Sからなる群から選択される;
Yは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される;かつ
X1、X2、…、Xn−1のそれぞれは独立して、下記の一般式IIを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である:
(式中、
mは1〜26の整数である;
Zは、下記の基からなる群から選択される:
[式中、
Wは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される];かつ
X1、X2、…、Xn−1の少なくとも1つにおいて、Zは水素ではない);
かつ
R1、R’1、R2、…、Rn−1、Rn、R’nのそれぞれ、R’’およびR’’’のそれぞれ、ならびに、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、R1、R’1、R2、…、Rn−1、RnおよびR’nの少なくとも2つ、ならびに/または、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの少なくとも2つは、少なくとも1つの4員または5員または6員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する;かつ
C1、C2、…、Cn−1、Cnのそれぞれ、ならびに、Ca、Cb、…、Cm−1およびCmのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はS−配置および/またはR−配置を有する。
(式中、Wは好ましくは酸素であり、R’’およびR’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。
本発明は、例としてだけであるが、添付されている図面を参照して、本明細書中に記載される。次に図面を詳しく具体的に参照して、示されている細目は、例としてであり、また、本発明の好ましい実施形態の例示的な議論のためだけのものであり、従って、本発明の原理および概念的局面の最も有用かつ容易に理解された記述であると考えられるものを提供するために示されていることが強調される。これに関して、記述を図面と一緒に理解することにより、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具体化され得るかが当業者には明らかになるので、発明の構造的詳細を、発明の基本的な理解のために必要であるよりも詳細に示すことは試みられていない。
図1は、本発明の合成方法による2,5’−アルデヒドレシチンエーテル、1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(D−ALLE用)または3−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−1−ホスホコリン(L−ALLE用)(ALLE)の合成を示す流れ図である。
図2は、本発明によるPOVPCの合成を示す流れ図である。
図3は、ALLEの混合されたD異性体およびL異性体を用いた腹腔内免疫化によるApo−E欠損マウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。5週齢〜7週齢のApo−E KOマウスを、精製ツベルクリンタンパク質誘導体にカップリングされたALLEの混合されたD異性体およびL異性体の150μg/マウスで免疫化し(ALLE L+D)(n=6)、または150μg/マウスの精製ツベルクリンタンパク質誘導体の単独で免疫化し(PPD)(n=5)、または免疫化しなかった(コントロール)(n=7)。アテローム発生は、4回目の免疫化を行った4.5週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図4は、ALLEの経口投与によるApo−E KOマウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。6週齢〜7.5週齢のApo−E KOマウスに、ALLEの混合されたD異性体およびL異性体の10μg/マウス(ALLE L+D、10μg)(n=11)もしくは1mg/マウス(ALLE L+D、1mg)(n=11)で、またはPBS(コントロール)(n=12)が5日間にわたり1日おきに与えられた。アテローム発生は、最後の投与が行われた8週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図5は、L−ALLEの経口投与および鼻腔投与によるApo−E KOマウスにおける初期アテローム発生の阻害を示すグラフである。7週齢〜10週齢のApo−E KOマウスは、5日間にわたり1日おきに1mg/マウスのL−ALLEが与えられ(OT L−ALLE)(n=11)、または3日間にわたり1日おきに10μg/マウスのL−ALLEが鼻腔投与された(NT L−ALLE)(n=11)。コントロールのマウスには、同一容量(0.2ml)のPBSが与えられた(PBS経口)(n=12)。アテローム発生は、最後の経口暴露または鼻腔暴露が行われた8週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図6は、合成された酸化型リン脂質(L−ALLEおよびPOVPC)に経口投与することによって誘導されるアテローム硬化性斑抗原に対する免疫反応性の抑制を示すグラフである。6週齢のオスのApo−E KOマウスに、0.2mlのPBSにおいて1mg/マウスのL−ALLE(L−ALLE)(n=2)もしくはPOVPC(POVPC)(n=3)のいずれかが、またはPBS単独(コントロール)(n=3)が5日間にわたり1日おきに与えられた。最後の投与が行われた1週間後、マウスを50μgのヒト酸化型LDL抗原の単回皮下注射で免疫化した。7日後、鼠蹊リンパ節からのT細胞を、増殖のインビトロ評価のために、下記の材料および方法の節に記載されるように調製して、感作用ヒトox−LDL抗原にさらした。増殖は、免疫反応性を示しており、ヒトox−LDL抗原の存在下および非存在下における標識チミジンのT細胞DNA内への取り込み比(刺激指数、S.I.)として表される。
図7は、合成された酸化型リン脂質(D−ALLE、L−ALLEまたはPOVPC)の経口投与によるApo−E KOマウスにおける後期アテローム発生の進行の阻害を示すグラフである。24.5週齢のApo−E KOマウスに、1mg/マウスのL−ALLE(L−ALLE)(n=11)もしくはD−ALLE(D−ALLE)(n=9)もしくはPOVPC(POVPC)(n=10)が、5日間にわたり1日おきに4週間の間隔で12週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、PBSの同一の容量(0.2ml)および処置法が与えられた(コントロール)(n=10)。アテローム発生は、最後の投与が行われた12週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表され、これは、投与前の未処置の24.5週齢マウスの病変スコア(時間0で屠殺)と比較される。
図8は、合成された酸化型リン脂質(D−ALLE、L−ALLEまたはPOVPC)を与えることによって誘導されるApo−E KOマウスにおけるVLDLのトリグリセリド含有量の減少を示すグラフである。24.5週齢のApo−E KOマウスに、1mg/マウスのL−ALLE(三角)(n=11)もしくはD−ALLE(逆三角)(n=9)もしくはPOVPC(四角)(n=10)が、5日間にわたり1日おきに4週間の間隔で12週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、PBSの同一の容量(0.2ml)および処置法が与えられた(丸)(n=10)。トリグリセリド含有量(Tg、mg/ml)は、下記の材料および方法の節に記載されるように、プールされた血液サンプルをFPLCで分離した後のVLDL画分における酵素比色法によってt=0から9週後に測定された。
図9は、合成された酸化型リン脂質(D−ALLE、L−ALLEまたはPOVPC)を与えることによって誘導されるApo−E KOマウスにおけるVLDVのコレステロール含有量の減少を示すグラフである。24.5週齢のApo−E KOマウスに、1mg/マウスのL−ALLE(三角)(n=11)もしくはD−ALLE(逆三角)(n=9)もしくはPOVPC(四角)(n=10)が、5日間にわたり1日おきに4週間の間隔で12週間の期間にわたって与えられた。コントロールのマウスには、PBSの同一の容量(0.2ml)および処置法が与えられた(丸)(n=10)。コレステロール含有量(コレステロール、mg/ml)は、下記の材料および方法の節に記載されるように、プールされた血液サンプルをFPLCで分離した後のVLDL画分における酵素比色法によってt=0から9週後に測定された。
図10は、1−ヘキサデシル−2−(5’−カルボキシブチル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(CI−201、化合物VII)、1−ヘキサデシル−2−(5’,5’−ジメトキシペンチルオキシ)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(化合物VIIIa)および1−ヘキサデシル−2−(5’,5’−ジエトキシペンチルオキシ)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(化合物VIIIb)の2D構造図を表す。
図11は、CI201の経口投与によるApo−E KOマウスにおける初期アテローム発生の阻害を明らかにするグラフである。12週齢のApo−E KOマウスに、CI−201(0.025mg/マウス)(n=14)または0.2mlのPBS(コントロール)(n=15)が8週間にわたって毎日与えられた(1週間に5回)。アテローム性動脈硬化が、最初の投与が行われた11週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図12は、ALLE、CI−201、そのエチルアセタール誘導体(Et−アセタール)、そのメチルアセタール誘導体(Me−アセタール)、oxLDLまたはPBSで処置されたマウスの大動脈におけるサイトカイン発現レベルを明らかにする写真を表す(図12a〜図12d)。具体的には、図12aおよび図12bは、非処置マウス(コントロール)と比較したときの、ALLE、CI−201、Et−アセタール、Me−アセタールおよびoxLDLで処置されたマウスの大動脈におけるIL−10発現レベルの上昇、および、PBS処置マウスと比較したときの、ALLE、CI−201、Me−アセタールおよびoxLDLで処置されたマウスから得られた大動脈における低下したIFN−γ発現レベルを示す。図12cおよび図12dは、PBS処置群と比較したとき、ALLE、CI−201およびEt−アセタールで処置されたマウスにおける低下したIL−12発現を示す。10週齢〜12週齢のApo−E KOマウスに、1mg/マウス/0.2mlの試験された抗原(ALLE、CI−201、Et−アセタール、Me−アセタール)または0.1mg/マウス/0.2mlのoxLDLが与えられ、あるいは0.2mlのPBSが投与された。経口投与が1日おきに5回行われ、サイトカインの発現が最後の経口投与の8週間後に評価された。
図13は、oxLDLの経口投与によるLDL−RDマウスにおけるアテローム発生の減少を明らかにする棒グラフを表す。LDL−EDマウスに、PBS、または、10μg/用量、100μg/用量および1000μg/用量のoxLDLが1日おきに5回与えられた。アテローム発生が、最後の投与が行われた5週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図14は、CI−201の経口投与によるApo−E KOマウスにおけるアテローム発生の阻害を明らかにする棒グラフを表す(図14a〜図14b)。Apo−E KOマウスに、PBS(コントロール)、または、0.1μg/用量、1μg/用量および10μg/用量のCI−201が、各月の開始時に3セットで、各セットにおいて1日おきに5回与えられた。アテローム発生が、最初の投与が行われた12週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。図14aは各群におけるアテローム性動脈硬化の程度を表す。図14bは、「ベースライン」群(0日目に屠殺)およびコントロール群と比較したとき、アテローム性動脈硬化に対する低用量のCI−201処置の劇的な作用を表す。
図15は、CI−201によって処置されたApo−E KOマウスにおけるIL−10の血清中レベルの上昇(図15a)およびSAA上昇の防止(図15b)を明らかにするグラフを表す。Apo−E KOマウスに、PBS(コントロール)またはCI−201が1日おきに5回与えられた。血清が、実験開始時、最初の投与が行われた2週間後および4週間後に集められた。マーカーレベルが、下記の材料および方法の節において記載されるように評価された。
図16は、CI−201またはPBSで処置されたマウスの大動脈におけるサイトカイン発現レベルを明らかにする写真(図16a)およびグラフ(図16b)を表す。具体的には、図16aおよび図16bは、非処置マウス(PBS)と比較したときの、CI−201で処置されたマウスの大動脈におけるIL−10発現レベルの上昇、および、PBS処置群と比較したときの、CI−201で処置されたマウスから得られた大動脈における低下したIFN−γ発現レベルを示す。Apo−E KOマウスに、1mg/マウスのCI−201または0.2ml/マウスのPBSが1日おきに5回与えられた。抗炎症性サイトカインIL−10および前炎症性サイトカインIFN−γの発現が最後の投与の8週間後に測定された。
図17は、Apo−E KOマウスにおける大動脈標的化によるCI−201経口処置を明らかにする写真を示す。大動脈において、PBS処置と比較したとき、CI−201処置により、IL−10発現レベルの上昇およびIFN−γ発現レベルの低下が誘導された一方で、差が、脾臓および小腸におけるサイトカイン発現において、CI−201処置群と、コントロールのPBS処置群との間で観測されなかった。
図18は、CI−201で前処理されたラットにおけるアジュバント誘導関節炎(AIA)の減少を評価するための研究設計の図式表示である。
図19は、足の腫れに関するアジュバント誘導関節炎(AIA)誘導ラットにおけるCI−201の経口投与の影響を明らかにする棒グラフを表す。Lewisラットに、CI−201またはPBS(コントロール)が1日おきに5回与えられ、その後、結核懸濁物が皮内に注射された。
図20は、CI−201で連続的に処置されたラットにおけるアジュバント誘導関節炎(AIA)の減少を評価するための研究設計の図式表示である。
図21は、足の腫れに関するAIA誘導LewisラットにおけるCI−201の経口投与の影響を明らかにする棒グラフを表す。Lewisラットに、CI−201またはPBS(コントロール)が1日おきに5回与えられ、その後、ラットは関節炎誘導に供され、次いで、1週間に3回与えることによってCI−201で連続的に処置された。
図22は、PBS処置ラットと比較したとき、様々な濃度のCI−201で処置されたラットにおける関節炎発達期間中にモニターされた関節炎スコア評価を明らかにする比較プロットを表す。
図23は、PBS(コントロール)および様々な濃度のCI−201による処置の後における関節炎症状を有するラットの割合を明らかにする比較プロットを表す。
図24は、事前に酸化された化合物Vの経口投与によって誘導されるApo−E KOマウスにおける初期アテローム発生に対する影響を明らかにする棒グラフを表す。8週齢〜10週齢のメスApo−E KOマウスに、化合物V(5mg/マウス(n=6)、1mg/マウス(n=6)、0.2mg/マウス(n=6))またはPBS(コントロール)(n=7)が5日間にわたって1日おきに与えられた。アテローム発生が、最後の投与が行われた8週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
図25は、事前に酸化された化合物Vの経口投与によって誘導されるApo−E KOマウスにおけるアテローム発生に対する影響を明らかにする棒グラフを表す。23週齢〜26週齢のApo−E KOマウスが実験開始時に屠殺され(ベースライン(B.L.)群、n=10)、あるいは、Apo−E KOマウスには、PBS(コントロール、n=11)または0.1μg/用量の化合物V(n=10)が、各月の開始時に3セットで、各セットにおいて1日おきに5回与えられた。アテローム発生が、最初の投与が行われた12週間後の大動脈洞におけるアテローム性病変の面積として表される。
式中、
nは1〜6の整数であり、ただし、n=1である場合、Cn、Bn、Rn、R’nおよびYは存在しない;
B1、B2、…、Bn−1およびBnのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される;
A1、A2、…、An−1およびAnのそれぞれは独立して、CR’’R’’’、C=OおよびC=Sからなる群から選択される;
Yは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される;かつ
X1、X2、…、Xn−1のそれぞれは独立して、下記の一般式IIを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である:
(式中、
mは1〜26の整数である;
Zは、下記の基からなる群から選択される:
[式中、
Wは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される];かつ
X1、X2、…、Xn−1の少なくとも1つにおいて、Zは水素ではない);
かつ
R1、R’1、R2、…、Rn−1、Rn、R’nのそれぞれ、R’’およびR’’’のそれぞれ、ならびに、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、R1、R’1、R2、…、Rn−1、RnおよびR’nの少なくとも2つ、ならびに/または、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの少なくとも2つは、少なくとも1つの4員または5員または6員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する;かつ
C1、C2、…、Cn−1、Cnのそれぞれ、ならびに、Ca、Cb、…、Cm−1およびCmのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はS−配置および/またはR−配置を有する。
本発明の化合物は、上記化合物の薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物も含む。
ならびに、それらの誘導体、例えば、本明細書中上記で定義されるような任意のカルボキシ誘導体またはチオカルボキシ誘導体(例えば、Wが酸素であり、R’’が、アルキル、アリールおよびシクロアルキルなどであるカルボン酸エステル)、イミノ誘導体(この場合、Wが窒素原子である)、アミド誘導体(この場合、Wが酸素であり、R’’がアミンである)、本明細書中上記で定義されるようなホスフィン誘導体またはホスホナート誘導体およびその他などであり得る。
動物
Apo−Eノックアウトマウス:本発明者らの実験において使用されたApo−Eノックアウト(Apo−E KO)マウスは、アテローム性動脈硬化になりやすいC57BL/6J−Apoetm1unc系統である。Apoetm1unc変異についてホモ接合マウスは、月齢および性に影響を受けない、総血漿コレステロールレベルの著しい増大を示す。近位大動脈における脂肪縞が3月齢で見出される。病変は月齢とともに増大し、そして前アテローム硬化性病変のより進行した状態に典型的な、脂質がより少ないが、より細長くなった細胞を有する病変に進行する。
I.ALLEによる腹腔内免疫化:リン脂質エーテルアナログ(ALLE D+L)が、ツベルクリン由来の精製されたタンパク質誘導体(PPD)にカップリングされた。ALLE(D+L)のストック溶液はエタノールに溶解された(99mg/ml)。5mgのALLE(D+L)、すなわち、50.5μlのストック溶液を、0℃で(氷上で)撹拌することによって、0.25Mリン酸塩緩衝液(pH7.2)で5mg/mlに希釈した。1.5mgのD−ALLEおよびL−ALLEを、300μlのリン酸塩緩衝液において、300μlのリン酸塩緩衝液に溶解された0.6mgのPPDに加えた。50μlの水に溶解された1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−HCl(5mg;Sigma、St.Louis、MO)を、4℃で20分間撹拌することによって加えた。残存する活性部位を100μlの1Mグリシンでブロッキングした。カップリングされた化合物をリン酸塩緩衝化生理的食塩水(PBS)に対して透析し、PBSで3mlに調節して、4℃で保存した。マウスあたり0.3ml(150μg)の抗原を用いた免疫化を、2週間ごとに4回、腹腔内投与により行った。
下記手順は、Eibl H.他(Ann.Chem.709:226〜230、1967)によって報告された方法の改変である。
化合物V(0.5g)のギ酸(15ml)および30%過酸化水素(3.5ml)溶液を、撹拌しつつ室温で一晩保った。反応混合物を水(50ml)で希釈し、2:1のクロロホルム:メタノール(5×50ml)で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣(0.4g)をメタノール(10ml)および水(4ml)と混合して、室温で60分間撹拌した。80%リン酸(2ml)およびメタ過ヨウ素酸カリウム(0.8g)を次に加えた。混合物を室温で一晩保ち、水(50ml)で希釈し、2:1のクロロホルム:メタノール(50ml)で抽出した。有機相を10%重亜硫酸ナトリウム(10ml)および水(10ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物をシリカゲル60(10g)で1:1のクロロホルム:メタノールの混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、化合物1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(D−ALLE用)または3−ヘキサデシル−2−(5’−オキソ−ペンタニル)−sn−グリセロ−1−ホスホコリン(L−ALLE用)(化合物VI、図1)(249mg)を得た。これは0.15のRf(TLC系、クロロホルム:メタノール:水=60:40:8)およびジニトロフェニルヒドラジンとの陽性反応を示した。化合物VIの化学構造はNMRおよび質量分析によって確認された。
ジクロロリン酸2−ブロモエチルは、新しく蒸留された2−ブロモエタノール(0.5M;Gilman、Org.Synth.12:117(1926)に記載されるようにして調製)を、新しく蒸留されたオキシ塩化リン(0.5M)の乾燥クロロホルムにおける氷冷溶液に1時間かけて滴下して加え、続いて5時間還流し、そして真空蒸留(沸点:0.4〜0.5mmHgで66〜68℃)することによって調製された。この試薬は、使用されるまで、小さい密封アンプルにおいて窒素下で保存された(−20℃)(Hansen W.H.他、Lipids、17(6):453〜459、1982)。
1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(化合物VI、これは上記に記載されるように調製される)(0.55グラム、0.001mol)をt−BuOH(30ml)に溶解した。NaClO2(0.9グラム、0.01mol)およびNaH2PO4(0.96グラム、0.07mol)の、25mlの水における溶液を、30分間、滴加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でpH=3に酸性化し、2:1のクロロホルム:メタノールの混合物で抽出した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を、クロロホルム:メタノール:水(70:27:3)の混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、1−ヘキサデシル−2−(5’−カルボキシルブチル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを得た(0.42グラム、72%の収率)。NMRおよび質量分析により、化学構造が確認された(化合物VII、図10)。
1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(化合物VI、これは上記に記載されるように調製される)(0.50グラム、0.89mol)をギ酸(15ml)に溶解し、30%過酸化水素(3.5ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(50ml)を加えた後、生成物を2:1のクロロホルム:メタノールの混合物で抽出した(50mlで2回)。有機相を10%重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)および水(10ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で除いた。残渣(0.4グラム)をメタノール(10ml)に溶解し、その後、10%水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、80%リン酸(2ml)およびメタ過ヨウ素酸カリウム(0.8グラム)を加え、撹拌を一晩続けた。その後、2:1のクロロホルム:メタノールの混合物(50ml)を加え、有機相を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(10ml)および水(10ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で除いた。残渣(0.3グラム)を、勾配化溶出液としてクロロホルム:メタノール(60:40〜40:60)の混合物を使用するシリカゲル(10グラム)でのクロマトグラフィーによって精製して、1−ヘキサデシル−2−(5’,5’−ジメトキシペンチルオキシ)−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを得た(0.25グラム、46%の収率)。NMRおよび質量分析により、化学構造が確認された(化合物VIIIa、図10)。
粗1−ヘキサデシル−2−(5’−オキソペンタニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(化合物VI、これは上記に記載されるように調製される)(50mg、0.088mol)を窒素雰囲気下でエタノール(10ml)に溶解した。オルトギ酸トリエチル(0.053ml、0.0476グラム、0.32mmol)および3滴の濃硫酸を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ジクロロメタン(75ml)を加え、反応混合物を分液ロートに移し、水(75ml)、2.5%重炭酸ナトリウム水溶液(75ml)および水(75ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を真空下で除いて、50mgの粗1−ヘキサデシル−2−(5’,5’−ジエトキシペンチルオキシ)−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを得た。構造がCMRおよびMS分光法によって確認された(化合物VIIIb、図10)。
1−ヘキサデカノイル−sn−3−グリセロホスホコリン(化合物I、図2)(3グラム)、5−ヘキセン酸(1.2ml)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、4.05グラム)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(DMP、1.6グラム)の、ジクロロメタン(100ml、五酸化リンから新たに蒸留されたもの)における混合物を室温で4日間、徹底的に撹拌した。その後、混合物をシリカゲル60(40グラム)でのクロマトグラフィーに供し、生成物の1−ヘキサデカノイル−2−(5’−ヘキセノイル)−sn−3−グリセロホスホコリン(2.8グラム、化合物II、図2)を25:75のクロロホルム:メタノールの混合物により溶出した。溶出液を30%過酸化水素:ギ酸(4:15)に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。水(50ml)を加え、生成物を2:1のクロロホルム:メタノール(100ml)で抽出し、有機相を水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(15ml)および10%アンモニア溶液(5ml)に溶解し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。粗1−ヘキサデカノイル−2−(5’,6’−ジヒドロキシ)−ヘキサノイル−sn−3−グリセロホスホコリン(化合物III、図2)(構造がNMRおよび質量分析によって確認された)を精製することなく、さらに反応した。80%リン酸(3ml)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(1グラム)を溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌し、その後、2:1のクロロホルム:メタノールの混合物で抽出した。生成物を、25:75のクロロホルム:メタノールの混合物を溶出液として使用するシリカゲル60(20グラム)でのクロマトグラフィーによって精製した。850mgの1−ヘキサデカノイル−2−(5’−オキソバレロイル)−sn−3−グリセロホスホコリン(POVPC、化合物IV、図2)が得られ、これは、TLCにおけるレシチンのクロマトグラフィー移動度および陽性のジニトロフェニルヒドラジン反応を示した。構造がNMRおよび質量分析によって確認された。
L−ALLE+D−ALLEに対する免疫化は遺伝的素因を有する(Apo−E KO)マウスにおけるアテローム発生を特異的に阻害する
本発明者らは、安定なエーテル化された合成LDL成分ALLEによる免疫化は感受性マウスにおいてアテローム硬化性斑形成の程度を低下させることができることを明らかにしている。19匹のメスの5週齢〜7週齢のApo−E/C57マウスを3つの群に分けた。群A(n=6)において、マウスは、上記の材料および方法の節に記載されるように、150μg/マウスのL−ALLE+D−ALLEで、2週間毎に1回(0.3ml/マウス)×4、8週間にわたって腹腔内投与により免疫化された。群B(n=6)において、マウスは、2週間毎に1回(0.3ml/マウス)、ツベルクリントキシンの精製タンパク質誘導体(PPD)で免疫化された。群C(n=7)において、マウスは免疫化を受けなかった。3つの群すべてのマウスは、抗oxLDL抗体、抗ALLE抗体および脂質プロフィルを測定するために、免疫化前(時間0)、そして2回目の免疫化の1週間後に採血された。抗体応答がプラトーに達しなかったマウスは、プラトーに達するまで、連続して2週間の間隔で採血された。アテローム性動脈硬化の評価が4回目の免疫化の4.5週間後に上記のように行われた。すべての群のマウスは、実験期間中、2週間の間隔で体重が測定された。すべてのマウスには、4.5重量%の脂肪(0.02%のコレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
L−ALLEおよびD−ALLEの経口投与による遺伝的素因を有する(Apo−E KO)マウスにおけるアテローム発生の阻害
斑病変成分のエステルアナログによる腹腔内免疫化は、Apo−E KOマウスにおけるアテローム発生を阻害することにおいて効果的であった(図1)。従って、アテローム発生を抑制するL−ALLEおよびD−ALLEの経口投与の能力を調べた。34匹のオスの8週齢〜10週齢のApo−E KOマウスを3つの群に分けた。群A(n=11)において、マウスは、1日おきに5日間、PBS5%エタノールに懸濁されたL−ALLE+D−ALLE(1mg/マウス)を胃管法により経口投与された。群B(n=11)において、マウスには、1日おきに5日間、PBS5%エタノールに懸濁されたL−ALLE+D−ALLEが10μg/マウスで与えられた(0.2ml/マウス)。群C(n=12)のマウスには、(群Aおよび群Bの場合と同じ容量のエタノールを含有する)PBSが与えられた。マウスは、脂質プロフィルを測定するために投与前(時間0)および実験完了時(終了)に採血された。アテローム性動脈硬化が、最後の投与を行った8週間後に、上記に記載されるように大動脈洞において評価された。マウスは、実験期間中、2週間毎に体重が測定された。すべてのマウスには、4.5重量%の脂肪(0.02%コレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
L−ALLEおよびD−ALLEによる経口および鼻腔媒介性の免疫調節の誘導による遺伝的素因を有する(Apo−E KO)マウスにおけるアテローム発生の阻害
粘膜媒介性の免疫調節の機構は、消化管と同様に、鼻腔粘膜において能動的である。従って、L−ALLEおよびD−ALLEに対する鼻腔暴露および経口暴露を、Apo−E KOマウスにおけるアテローム発生を抑制する際のそれらの有効性について比較した。34匹のオスの7週齢〜10週齢のApo−E KOマウスを3つの群に分けた。群A(n=11)において、マウスは、1日おきに5日間、PBS5%エタノールに懸濁されたL−ALLE(1mg/マウス10.2ml)を経口投与された。群B(n=11)において、マウスは、材料および方法に記載されるように、1日おきに3日間、PBSに懸濁されたL−ALLEを10μg/マウス/10μlで鼻腔内投与された。群C(n=12)のマウスには、(群Aおよび群Bの場合と同じ容量のエタノールを含有する)PBSが経口投与および鼻腔投与によって与えられた。マウスは、脂質プロフィルを測定するために投与前(時間0)および実験完了時(終了)に採血された。アテローム性動脈硬化が、最後の投与を行った8週間後に、上記に記載されるように大動脈洞において評価された。マウスは、実験期間中、2週間毎に体重が測定された。すべてのマウスは、4.5重量%の脂肪(0.02%コレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
L−ALLEまたはPOVPCの経口投与による遺伝的素因を有する(Apo−E KO)マウスにおける特異的な抗oxLDL免疫反応性の抑制
LDLの酸化されたアナログに対する粘膜暴露により誘導される免疫調節が、斑関連抗原に対する特異的な免疫応答を抑制することによって媒介され得る。POVPC(1−ヘキサデカノイル−2−(5’−オキソ−バレロイル)−sn−グリセロホスホコリン)は非エーテルの酸化型LDLアナログであり、これは、ALLEとは異なり、肝臓および腸における分解を受けやすい。POVPCおよびより安定なアナログALLEの両方に対する経口暴露に応答したリンパ球増殖をApo−E KOマウスにおいて測定した。8匹のオスの6週齢のApo−E KOマウスを3つの群に分けた。群A(n=2)において、マウスは、0.2mlのPBSに懸濁されたL−ALLEを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって胃管法により投与されて与えられた。群B(n=3)において、マウスは、0.2mlのPBSに懸濁されたPOVPCを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって経口投与されて与えられた。群C(n=3)のマウスには、1日おきに5日間、200μlのPBSが与えられた。免疫反応性は、最後の投与が行われた1日後に、材料および方法の節において上記に記載されるようにヒト酸化型LDLによる免疫化によって刺激された。免疫化した1週間後に、リンパ節を増殖アッセイのために集めた。すべてのマウスは、4.5重量%の脂肪(0.02%コレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
ALLEのD異性体およびL異性体ならびにPOVPCの経口投与による遺伝的素因を有する(Apo−E KO)マウスにおけるアテローム発生の阻害
ALLEおよびPOVPCを与えることにより、初期のアテローム発生が阻害され、そして斑関連のヒトLDL抗原に対する免疫反応性が阻害されることが示されたので、老齢マウスにおけるアテローム発生の進行を抑制する、エーテルLDLアナログのD異性体およびL異性体の両方ならびに非エーテルアナログPOVPCの能力を比較した。VLDLのトリグリセリド画分およびコレステロール画分に対するそれらの影響もまたFPLCによってモニターした。57匹のオスの24.5週齢のApo−E KOマウスを5つの群に分けた。群A(n=11)において、マウスは、0.2mlのPBSに懸濁されたL−ALLEを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって胃管法により投与されて与えられた。群B(n=9)において、マウスは、0.2mlのPBSに懸濁されたD−ALLEを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって経口投与されて与えられた。群C(n=10)において、マウスは、0.2mlのPBSに懸濁されたPOVPCを、1mg/マウスで、上記に記載されるように、1日おきに5日間にわたって胃管法により投与されて与えられた。コントロール群D(n=10)には、(群A、群B、群Cの場合と同じ容量のエタノールを含有する)PBSが経口投与された。ベースライン群は時間0に屠殺された。試験される抗原の経口投与は、24.5週齢から開始して、(5回の経口投与;1日おきの)4週間毎が12週間の期間中(3セットの投与)行われた。
CI−201の経口投与による、遺伝的素因を有する(Apo−E KO)マウスにおけるアテローム発生の阻害
アテローム発生を抑制するエーテル化リン脂質の安定な形態(ALLEの酸誘導体、CI−201)の能力を調べた。オスの12週齢のApo−E KOマウスを2つの群に分けた。群A(n=14)において、マウスは、8週間にわたって毎日(5回/週)、PBSに懸濁されたCI−201(0.025mg/用量)を胃管法によって経口投与された。群Bにおけるマウス(n=15)はPBSを受けた(コントロール)。アテローム性動脈硬化が上記のように評価された。すべてのマウスには、4.5重量%の脂肪(0.02%のコレステロール)を含有する規定実験餌および水が自由に与えられた。
酸化リン脂質(ALLE、CI−201、Et−アセタール、Me−アセタールおよびoxLDL)で処置されたApo−E KOマウスの大動脈におけるサイトカイン発現
標的器官(大動脈)におけるサイトカイン発現に対する、ALLE、CI−201、その対応するアセタール誘導体のEt−アセタールおよびMe−アセタール(化合物IIaおよび化合物IIb、図10)、ならびにoxLDLの影響を、本明細書中上記に記載されるようなRT−PCRを使用して評価した。Apo−E KOマウスに、1mg/マウスのALLE、1mg/マウスのCI−201、1mg/マウスのEt−アセタール、1mg/マウスのMe−アセタール、0.1mg/マウスのoxLDL、または0.2ml/マウスのPBSが経口投与された。経口投与を1日おきに5回行った。抗炎症性サイトカインのIL−10ならびに前炎症性サイトカインのIFN−γおよびIL−12の発現が最後の経口投与の8週間後に測定された。
oxLDLを用いた経口媒介による免疫調節の誘導によるLDL−RDマウスにおけるアテローム発生の阻害
上記の合成された酸化リン脂質がヒト酸化LDLと類似の作用を誘導することを示すために、マウスにおけるアテローム性動脈硬化の進行に対するoxLDLの作用を評価するためのモデルを設計した。
CI−201の経口投与による、遺伝子素因を有する(Apo−E KO)マウスにおけるアテローム発生の阻害
26週齢〜28週齢のApo−E KOマウス(Apo−E −/−<tm1Unc>[C57B/6J])を進行モデルの防止として使用した。マウスを、週齢、体重および脂質プロフィル(コレステロールおよびトリグリセリド)によって、異なる群に階層化した。1つの群が実験開始時に屠殺され、「ベースライン」群として使用された。他の群のそれぞれが、増大する用量(0.2mlのPBSの総体積で、PBS、0.05%エタノールに溶解された0.1μg/用量、1μg/用量または10μg/用量)でのCI−201で処置された。コントロール群には、PBS(0.05%エタノール、0.2ml)が与えられた。
CI−201で処置されたApo−E KOマウスの血清における炎症マーカーの上昇
CI−201の経口投与による、アテローム性動脈硬化の進行の劇的な阻害(これは、本明細書中上記に記載されるように、体重またはそれにより誘導される脂質プロフィルの変化に起因するとは考えられない)を考慮して、血清中の炎症性マーカーのレベルに対するCI−201の経口投与の影響を、その作用機構を調べるために評価した。
CI−201で処置されたApo−E KOマウスの様々な器官におけるサイトカイン発現
標的とされた器官(大動脈、ならびに脾臓、肝臓、腎臓および小腸)におけるサイトカイン発現に対するCI−201処置の影響を、本明細書中上記に記載されるようなRT−PCRによって評価した。Apo−E KOマウスに、1日おきに5回、1mg/用量のCI−201または0.2ml/マウスのPBSが経口投与された。抗炎症性サイトカインのIL−10および前炎症性サイトカイン(pro−inflammatory cytokine)のIFN−γの発現が最後の経口投与の8週間後に測定された。得られたデータが図16a〜図16bおよび図17に示される。
CI−201の経口投与によるアジュバント関節炎誘導ラットにおける慢性関節リウマチの阻害
慢性関節リウマチ(RA)は、慢性的な関節の炎症および破壊を伴う重篤な自己免疫疾患である。アジュバント誘導関節炎(AIA)は最初の実験的な関節炎モデルである(Pearson、アジュバント投与ラットにおける関節炎、関節周囲炎および骨膜炎の発生、Proc Soc Exp Biol Med、1956、91:95〜101;PeaersonおよびWood、マイコバクテリウム菌アジュバントの注射によりラットにおいて誘導される多発性関節炎および他の病変の研究.I.一般的な臨床的および病理学的な特徴およびいくつかの改変因子、Arthritis Rheum、1959、2:440〜459)。
遺伝子素因を有する(Apo−E KO)マウスに対する事前に酸化された化合物Vの経口投与−アテローム発生の阻害に対する酸化された基の影響
ALLEおよびCI−201における酸化された基の影響を、上記に示される初期のアテローム発生および進行したアテローム硬化性斑の進行に対するALLEおよびCI−201の経口投与の作用を、その事前に酸化された誘導体の化合物V(1−ヘキサデシル−2−(5’−へキセニル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、実施例I)の作用と比較することによって調べた。
遺伝子素因を有する(Apo−E KO)マウスに対する事前に酸化された化合物Vの経口投与−アテローム発生の進行に対する酸化された基の影響
事前に酸化された化合物Vをさらに、本明細書中上記に記載されるApoE KOマウスにおける進行モデルの防止において調べた。23週齢〜26週齢のApo−E KOマウス(Apo−E −/−<tm1Unc>[C57B/6J])を、週齢、体重および脂質プロフィル(コレステロールおよびトリグリセリド)によって、異なる群に階層化した。1つの群が実験開始時に屠殺され、「ベースライン」群として使用された(B.L.、n=10)。第2の群が、0.2mlのPBSの総体積で、PBS、0.05%エタノールに溶解された化合物V(0.1μg/用量、n=10))で処置された。コントロール群にはPBS(0.05%エタノール、0.2ml)が与えられた(n=11)。
Claims (90)
- 下記の一般式Iを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物:
式中、
nは1〜6の整数であり、ただし、n=1である場合、Cn、Bn、Rn、R’nおよびYは存在しない;
B1、B2、…、Bn−1およびBnのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される;
A1、A2、…、An−1およびAnのそれぞれは独立して、CR’’R’’’、C=OおよびC=Sからなる群から選択される;
Yは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される;かつ
X1、X2、…、Xn−1のそれぞれは独立して、下記の一般式IIを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である:
(式中、
mは1〜26の整数である;
Zは、下記の基からなる群から選択される:
[式中、
Wは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される];かつ
X1、X2、…、Xn−1の少なくとも1つにおいて、Zは水素ではない);
かつ
R1、R’1、R2、…、Rn−1、Rn、R’nのそれぞれ、R’’およびR’’’のそれぞれ、ならびに、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、R1、R’1、R2、…、Rn−1、RnおよびR’nの少なくとも2つ、ならびに/または、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの少なくとも2つは、少なくとも1つの4員または5員または6員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する;かつ
C1、C2、…、Cn−1、Cnのそれぞれ、ならびに、Ca、Cb、…、Cm−1およびCmのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はS−配置および/またはR−配置を有する。 - A1、A2、…、およびAn−1の少なくとも1つはCR’’R’’’であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記A1、A2、…、およびAn−1の少なくとも1つは、水素以外のZを含むX1、X2、…、またはXn−1に連結されることを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- nは3に等しいことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2の少なくとも一方がCR’’R’’’であることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- A2がCR’’R’’’であることを特徴とする請求項5に記載の化合物。
- A1およびA2のそれぞれがCR’’R’’’であることを特徴とする請求項5に記載の化合物。
- X2は、水素以外のZを含むことを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- Wは酸素であり、R’’およびR’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- nは1に等しいことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1およびR’1の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
- nは5または6に等しく、R1およびR’1の少なくとも一方と、RnおよびR’nの少なくとも一方とが、少なくとも1つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記少なくとも1つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項13に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を有効成分として含み、かつ、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 内因性の酸化脂質に関連する炎症の治療または防止における使用のために、包装材に充填され、前記包装材内または前記包装材の表面において活字で識別されることを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記過敏症は、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Tリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーTリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Tリンパ球媒介過敏症、TH1リンパ球媒介過敏症およびTH2リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第VII因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーTリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、I型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびI型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML)、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および/または腎臓ガンであることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の薬学的組成物。
- 酸化脂質に関連する炎症を治療または防止することができる少なくとも1つのさらなる化合物をさらに含むことを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、HSP、β−2−糖タンパク質I、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、ペルオキシソーム、増殖性活性化受容体(PPAR)アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ApoE Milano、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項37に記載の薬学的組成物。
- A1、A2、…、およびAn−1の少なくとも1つはCR’’R’’’であることを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記A1、A2、…、およびAn−1の少なくとも1つは、水素以外のZを含むX1、X2、…、またはXn−1に連結されることを特徴とする請求項39に記載の薬学的組成物。
- nは3に等しいことを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- A1およびA2の少なくとも一方がCR’’R’’’であることを特徴とする請求項41に記載の薬学的組成物。
- A2がCR’’R’’’であることを特徴とする請求項42に記載の薬学的組成物。
- A1およびA2のそれぞれがCR’’R’’’であることを特徴とする請求項42に記載の薬学的組成物。
- X2は、水素以外のZを含むことを特徴とする請求項41に記載の薬学的組成物。
- Wは酸素であり、R’’およびR’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項46に記載の薬学的組成物。
- nは1に等しいことを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- R1およびR’1の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項48に記載の薬学的組成物。
- nは5または6に等しく、R1およびR’1の少なくとも一方と、RnおよびR’nの少なくとも一方とが、少なくとも1つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項50に記載の薬学的組成物。
- 内因性の酸化脂質に関連する炎症を治療または防止する方法であって、少なくとも1つの酸化脂質の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それによって、前記対象における内因性の酸化脂質に関連する炎症疾患または炎症障害を治療または防止することを含む方法。
- 前記酸化脂質は、酸化リン脂質、血小板活性化因子、プラスマロゲン、酸化された基を末端に有する3個〜30個の炭素原子の置換炭化水素または非置換炭化水素、酸化スフィンゴ脂質、酸化糖脂質、酸化膜脂質、およびそれらの任意のアナログまたは誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 前記酸化脂質は下記の一般式Iを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物であることを特徴とする請求項52に記載の方法:
式中、
nは1〜6の整数であり、ただし、n=1である場合、Cn、Bn、Rn、R’nおよびYは存在しない;
B1、B2、…、Bn−1およびBnのそれぞれは独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群から選択され、前記窒素、リンおよびケイ素のそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される;
A1、A2、…、An−1およびAnのそれぞれは独立して、CR’’R’’’、C=OおよびC=Sからなる群から選択される;
Yは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、サッカリド、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホナート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される;かつ
X1、X2、…、Xn−1のそれぞれは独立して、下記の一般式IIを有する飽和炭化水素または不飽和炭化水素である:
(式中、
mは1〜26の整数である;
Zは、下記の基からなる群から選択される:
[式中、
Wは、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から選択され、それにより、前記窒素およびリンのそれぞれは、水素、孤立対電子、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される];かつ
X1、X2、…、Xn−1の少なくとも1つは、水素ではないZを含み);
かつ
R1、R’1、R2、…、Rn−1、Rn、R’nのそれぞれ、R’’およびR’’’のそれぞれ、ならびに、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのそれぞれは独立して、水素、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群から選択され、あるいは、R1、R’1、R2、…、Rn−1、RnおよびR’nの少なくとも2つ、ならびに/または、Ra、R’a、Rb、R’b、…、Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの少なくとも2つは、少なくとも1つの4員または5員または6員の芳香族環、複素芳香族環、脂環状環またはヘテロ脂環状環を形成する;かつ
C1、C2、…、Cn−1、Cnのそれぞれ、ならびに、Ca、Cb、…、Cm−1およびCmのそれぞれはキラルまたは非キラルな炭素原子であり、それぞれのキラルな炭素原子はS−配置および/またはR−配置を有する。 - A1、A2、…、およびAn−1の少なくとも1つはCR’’R’’’であることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- 前記A1、A2、…、およびAn−1の少なくとも1つは、水素以外のZを含むX1、X2、…、またはXn−1に連結されることを特徴とする請求項55に記載の方法。
- nは3に等しいことを特徴とする請求項54に記載の方法。
- A1およびA2の少なくとも一方がCR’’R’’’であることを特徴とする請求項57に記載の方法。
- A2がCR’’R’’’であることを特徴とする請求項58に記載の方法。
- A1およびA2のそれぞれがCR’’R’’’であることを特徴とする請求項58に記載の方法。
- X2は、水素以外のZを含むことを特徴とする請求項57に記載の方法。
- Wは酸素であり、R’’およびR’’’のそれぞれが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項62に記載の方法。
- nは1に等しいことを特徴とする請求項54に記載の方法。
- R1およびR’1の少なくとも一方がホスファートまたはホスホナートであることを特徴とする請求項64に記載の方法。
- nは5または6に等しく、R1およびR’1の少なくとも一方と、RnおよびR’nの少なくとも一方とが、少なくとも1つのヘテロ脂環状環を形成することを特徴とする請求項54に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヘテロ脂環状環は単糖環であることを特徴とする請求項66に記載の方法。
- 前記酸化脂質は、1−パルミトイル−2−アゼラオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−アゼラオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−パルミトイル−2−グルタロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PGPC)、1−パルミトイル−2−(5−オキソバレロイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POVPC)、1−パルミトイル−2−(9−オキソノナノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−オクタデシル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−ブチロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−オクタデシル−2−ブチロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−パルミトイル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−オクタデセニル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−(ホモガンマリノレノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−エイコサペンタエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−オクタデシル−2−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ヘキサデシル−2−ブテノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、Lyso PAF C16、Lyso PAF C18、1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−[12−[(7−ニトロ−1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イル)アミノ]ドデカノイル]−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−オレオイルsn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンおよび1−O−1’−(Z)−ヘキサデセニル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- 前記炎症は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性の炎症性疾患または炎症性障害、急性の炎症性疾患または炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性の悪性疾患または悪性障害、炎症性の転移関連疾患または転移関連障害、炎症性の変性疾患または変性障害、過敏性に関連する疾患または障害、炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害、炎症性の脳血管疾患または脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性の腺疾患または腺障害、炎症性の胃腸疾患または胃腸障害、炎症性の皮膚疾患または皮膚障害、炎症性の肝臓疾患または肝臓障害、炎症性の神経学的疾患または神経学的障害、炎症性の筋骨格疾患または筋骨格障害、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の生殖系疾患または生殖系障害、炎症性の全身性疾患または全身性障害、炎症性の結合組織疾患または結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性の移植関連疾患または移植関連障害、炎症性の老化作用、免疫不全疾患または免疫不全障害、および炎症性の肺疾患または肺障害からなる群から選択される疾患または障害に関連することを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 前記過敏症は、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Tリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーTリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Tリンパ球媒介過敏症、TH1リンパ球媒介過敏症およびTH2リンパ球媒介過敏症からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の心臓血管疾患または心臓血管障害は、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化、心臓弁膜疾患、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋性虚血、血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第VII因子による自己免疫疾患または自己免疫障害、壊死性小血管脈管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、少免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導による心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫性、シャガス病またはシャガス障害、および抗ヘルパーTリンパ球自己免疫性からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記脳血管疾患または脳血管障害は、卒中、脳血管の炎症、脳出血および椎骨動脈不全からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記末梢血管疾患または末梢血管障害は、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病網膜症および糖尿病性腎症からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性的な慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、結節性動脈周囲炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性の活動型肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎およびヘパリン誘導血小板減少からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の腺疾患または腺障害は、膵臓疾患または膵臓障害、I型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害、グレーヴズ病またはグレーヴズ障害、甲状腺炎、自発性自己免疫甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫性、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎およびI型自己免疫多腺性症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の胃腸疾患または胃腸障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸管疾患、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、床ずれ、胃潰瘍、消化性潰瘍、口内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍および胃腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の皮膚疾患または皮膚障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚疾患または皮膚障害、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触皮膚炎、および薬疹からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の肝臓疾患または肝臓障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変および胆汁性肝硬変からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の神経学的疾患または神経学的障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性神経障害、ランバート・イートン筋無力症症候群、異所性新生物性の神経学的疾患または神経学的障害、異所性新生物性の小脳萎縮、非異所性新生物性の強直人間症候群、進行性小脳萎縮、ラスムセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シドナム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多内分泌腺症、免疫異常神経障害、後天的神経筋緊張症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML)、発作、炎症性の網膜疾患または網膜障害、炎症性の眼疾患または眼障害、眼神経炎、海綿様脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛および強直人間症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の結合組織疾患または結合組織障害は、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋の自己免疫疾患または自己免疫障害、筋炎、腱炎、靱帯の炎症、軟骨炎、関節の炎症、滑膜の炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、骨格性の炎症、自己免疫性の耳疾患または耳障害、および、内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の腎臓疾患または腎臓障害は、自己免疫性間質性腎炎および/または腎臓ガンであることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の生殖器疾患または生殖器障害は、反復性流産、卵巣嚢、あるいは月経関連疾患または月経関連障害であることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の全身性疾患または全身性障害は、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒性ショック症候群および悪液質からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記感染性疾患または感染性障害は、慢性の感染性疾患または感染性障害、亜急性の感染性疾患または感染性障害、急性の感染性疾患または感染性障害、ウイルス性の疾患または障害、細菌性の疾患または障害、原生動物による疾患または障害、寄生虫による疾患または障害、真菌による疾患または障害、マイコプラズマによる疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオンによる疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天的免疫不全症候群、および重症の急性呼吸症候群からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の移植関連疾患または移植関連障害は、移植片拒絶反応、慢性の移植片拒絶反応、亜急性の移植片拒絶反応、急性の移植片拒絶反応、超急性の移植片拒絶反応、および移植片対宿主の疾患または障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記インプラントは、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復デバイス、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極および呼吸チューブからなる群から選択されることを特徴とする請求項85に記載の方法。
- 前記炎症性腫瘍は、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実腫瘍、転移性腫瘍および非充実腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症性の呼吸器疾患または呼吸器障害は、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害、類肉腫症および気管支炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項69に記載の方法。
- 前記炎症を治療または防止することができる少なくとも1つのさらなる化合物の治療効果的な量を前記対象に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、粘膜アジュバント、コルチコステロイド、ステロイド系抗炎症性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物、鎮痛剤、増殖因子、トキシン、HSP、β−2−糖タンパク質I、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、ペルオキシソーム増殖性活性化受容体(PPAR)アゴニスト、アテローム性動脈硬化防止薬、抗増殖性薬剤、エゼチミド、ニコチン酸、スクアレン阻害剤、ApoE Milano、ならびにそれらの任意の誘導体およびアナログからなる群から選択されることを特徴とする請求項89に記載の方法。
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