WO2023089986A1 - 化合物、そのラセミ体、それらの塩、組成物、抗炎症剤、認知症治療剤及びＲｅｔｔ症候群治療剤 - Google Patents

化合物、そのラセミ体、それらの塩、組成物、抗炎症剤、認知症治療剤及びＲｅｔｔ症候群治療剤 Download PDF

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inflammatory
kit
composition
racemate
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武彦 藤野
志郎 馬渡
辰夫 岡内
紗明 庭瀬
雅則 本庄
欽一 中島
秀行 中嶋
Original Assignee
株式会社 レオロジー機能食品研究所
国立大学法人九州大学
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Definitions

  • the present invention relates to compounds, racemates thereof, salts thereof, compositions, anti-inflammatory agents, therapeutic agents for dementia, and therapeutic agents for Rett's syndrome.
  • Plasmalogen is a type of phospholipid with antioxidant activity and is one of the glycerophospholipids. Plasmalogens are present in all mammalian tissues and constitute approximately 18% of the phospholipids in the human body. In particular, plasmalogen is known to be abundant in cranial nerves, cardiac muscle, skeletal muscle, leukocytes and sperm.
  • Plasmalogens Since many plasmalogens are bound to polyunsaturated fatty acids such as docosahexaenoic acid and arachidonic acid, storage of polyunsaturated fatty acids, prostaglandins and leukotrienes produced from these polyunsaturated fatty acids, etc. It is involved in the release of second messengers for intercellular signals in cells. Plasmalogens are also involved in cell fusion, ion transport, and the like. Plasmalogens also perform cellular antioxidant functions, as the vinyl ether (alkenyl) bonds of plasmalogens are particularly sensitive to oxidative stress.
  • Patent Document 1 discloses an anti-central nervous system inflammatory agent containing plasmalogen.
  • Plasmalogen is known to decrease in neurological diseases such as dementia, Parkinson's disease, depression, and schizophrenia, as well as diabetes, metabolic syndrome, ischemic heart disease, infectious diseases, and immune disorders.
  • Non-Patent Document 1 reported that ethanolamine-type plasmalogen is significantly decreased in the frontal lobe and hippocampus in Alzheimer's disease brains.
  • Non-Patent Document 2 reports that serum plasmalogen is reduced in Alzheimer's disease patients.
  • Non-Patent Document 3 reports that choline-type plasmalogen is decreased in a group of patients with ischemic heart disease compared to a group of normal controls.
  • Patent Literature 2 proposes a method of extracting breast meat in a layer using ethanol as an extraction solvent and recovering the extract.
  • Patent Document 3 bivalves such as scallops are subjected to an extraction treatment with a mixed solvent of a nonpolar organic solvent and a branched alcohol, and treated with phospholipase A1 (PLA1) to obtain diacyl glyceroline, which is a contaminant.
  • PPA1 phospholipase A1
  • a method has been proposed which is characterized by the removal of lipids by hydrolysis.
  • Non-Patent Document 4 as a result of oral administration of plasmalogen extracted from scallop strings in a randomized double-blind clinical trial targeting humans with mild Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, cognitive function was improved with mild Alzheimer's disease. It has been reported that it is strongly suggested that
  • Patent Document 4 discloses a novel plasmalogen precursor in which ⁇ -lipoic acid is bound to the sn-3 position of plasmalogen. In Non-Patent Document 5, these derivatives are shown to be effective in monkey Parkinson's disease models.
  • Patent Document 5 proposes that a derivative obtained by acetylating the sn-1 position is a good carrier for docosahexaenoic acid.
  • Non-Patent Document 6 reports that the derivative is effective in an acute stroke model in rats.
  • An object of the present invention is to provide compounds, racemates thereof, salts thereof, compositions, anti-inflammatory agents, therapeutic agents for dementia, and therapeutic agents for Rett's syndrome that exhibit excellent anti-inflammatory effects.
  • plasmalogen exhibits excellent anti-inflammatory effects even without a vinyl ether bond at the sn-1 position, which is a major feature of plasmalogen, and in Rett syndrome model animals.
  • the present invention was completed based on the discovery that the Rett syndrome-like symptoms were ameliorated.
  • the compounds according to the first aspect of the present invention, their racemates or their salts are A compound represented by formula (I), a racemate thereof, or a salt thereof.
  • the carbon atom of the glycerol skeleton may have a substituent
  • the oxygen atom bonded to R 1 is *
  • R 1 may have a substituent is.
  • composition according to the second aspect of the present invention comprises It contains the compound according to the first aspect of the present invention, its racemate, or a salt thereof as an active ingredient.
  • the anti-inflammatory agent according to the third aspect of the present invention is The composition according to the second aspect of the present invention is included.
  • the anti-inflammatory agent according to the third aspect of the present invention is for the prevention or amelioration of cranial neuroinflammatory diseases, You can do it.
  • the therapeutic agent for dementia according to the fourth aspect of the present invention is The composition according to the second aspect of the present invention is included.
  • the therapeutic agent for Rett syndrome according to the fifth aspect of the present invention is The composition according to the second aspect of the present invention is included.
  • the compounds, etc. according to the present invention exhibit excellent anti-inflammatory effects. Furthermore, the compounds, etc. of the present invention improve symptoms of dementia and Rett's syndrome.
  • FIG. 1 is a diagram showing the expression level of p65 in the nucleus induced by LPS according to Test Example 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the expression level of IL-1 ⁇ induced by LPS according to Test Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing the expression level of IL-1 ⁇ induced by LPS according to Test Example 2.
  • FIG. 10 is a diagram showing survival days of mice according to Test Example 3.
  • FIG. 10 is a diagram showing changes over time in Rett syndrome (hereinafter also referred to as “RTT”)-like score according to Test Example 4;
  • FIG. 10 is a diagram showing body weights of mice according to Test Example 5.
  • FIG. FIG. 10 shows the results of a water maze test of an LPS-induced memory impairment model mouse according to Test Example 6.
  • FIG. 10 shows the results of a water maze test of an LPS-induced memory impairment model mouse according to Test Example 6.
  • the compound according to this embodiment is represented by formula (I).
  • the carbon atom of the glycerol skeleton in formula (I) may have a substituent.
  • substituents on the carbon atoms of the glycerol skeleton include hydroxy group, halogen, aryl group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 has include a hydroxy group, a halogen group, an aryl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and the like.
  • the compound according to the present embodiment is represented by formula (II) below.
  • a racemate of the above compound, a salt of the compound, and a salt of the racemate are provided. It is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and may be either an acid salt or a basic salt.
  • salts include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, oxalic acid Salts and inorganic acid salts such as phosphates and acetates, propionates, hexanoates, cyclopentanepropionates, glycolates, pyruvates, lactates, malonates, succinates, malic acid salt, fumarate, tartrate, citrate, benzoate, o-(4-hydroxybenzoyl)benzoate, cinnamate, mandelate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 1,2 - ethanedisulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, p-chlorobenzenesulfonate, 2-naphthal
  • the compound according to this embodiment can be synthesized by a known method. For example, when synthesizing a compound in which R 1 is ethanolamine, tert-butyl (2-((tert-butoxy((R)-2-hydroxy-3-(octadecyloxy)propoxy)phosphoryl)oxy)ethyl ) The carbamate is reacted with arachidonic acid using a condensing agent. The compound according to the present embodiment can be obtained by deprotecting the obtained product with a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • the condensing agent is not particularly limited, and includes 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC) hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), HATU, HBTU, TATU, TBTU and diphenylphosphoryl azide (DPPA). can be used.
  • EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • HATU hexylcarbodiimide
  • HBTU HBTU
  • TATU TATU
  • TBTU diphenylphosphoryl azide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the compound according to the present embodiment has a novel structure and has an anti-inflammatory effect as shown in the examples below.
  • composition comprising the compound represented by formula (I) above, its racemate, or a salt thereof (hereinafter also referred to as "compounds, etc.") as an active ingredient.
  • the composition may contain other pharmacologically acceptable ingredients.
  • the composition has an anti-inflammatory effect as shown in the examples below, it can be used as an anti-inflammatory agent for the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • the composition is particularly effective for prevention or treatment of neuroinflammatory diseases.
  • Cranial neuroinflammatory diseases include, for example, dementia, Parkinson's disease, depression and schizophrenia.
  • the composition is particularly effective for Alzheimer's dementia.
  • a therapeutic agent for dementia containing the composition as an active ingredient is provided.
  • the composition is effective in preventing or treating RTT, a progressive neurodevelopmental disorder caused by mutations in the MeCP2 gene on the X chromosome. Therefore, the composition can be used as an active ingredient of an RTT therapeutic agent.
  • RTT mainly develops in girls, who grow normally for about six months to one year after birth, but then show various neurological symptoms such as autistic tendencies.
  • the anti-inflammatory agent containing the above composition will be described below, but the therapeutic agent for dementia and the therapeutic agent for RTT can be referred to by replacing the anti-inflammatory agent with the therapeutic agent for dementia and the therapeutic agent for RTT, respectively.
  • the content of compounds, etc. in the anti-inflammatory agent is adjusted as appropriate.
  • the anti-inflammatory agent contains 0.00001 to 99.9% by mass, 0.0001 to 99.8% by mass, 0.001 to 99.7% by mass, 0.005 to 99.6% by mass, 0.01 to 99.5% by mass, 0.1 to 99% by mass, 0.5 to 60% by mass, 1 to 50% by mass, or 1 to 2% by mass of compounds and the like.
  • Anti-inflammatory agents are used for cells, living tissues, organisms and animals. Pharmaceutical anti-inflammatory agents are administered to humans and animals. Animals are preferably mammals, more specifically dogs, cats, cows, pigs, horses, sheep and deer.
  • Anti-inflammatory agents are preferably used as external preparations, injections and orally administered preparations.
  • Anti-inflammatory agents may include, for example, compounds and the like, and pharmacologically acceptable carriers.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are various organic or inorganic carrier substances used as pharmaceutical ingredients.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are, for example, excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents and buffers in liquid formulations. and an analgesic. Additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweetening agents may also be added as necessary.
  • Anti-inflammatory agents are manufactured by known methods and provided in the form of liquids, creams, ointments, tablets, granules, fine granules, powders, tablets and capsules, for example.
  • the dosage of the anti-inflammatory agent is appropriately determined according to the age, weight, symptoms, etc. of the human or animal to be administered.
  • the anti-inflammatory agent is administered such that the compound etc. is in an effective amount.
  • An effective amount is that amount of a compound or the like necessary to produce a desired result, and is that amount necessary to slow, inhibit, prevent, reverse or cure the condition being treated or treated.
  • the compounds and the like according to the present embodiment may be used as reagents in in vitro and in vivo experiments.
  • the composition is provided as an anti-inflammatory oral composition, an oral composition for treating dementia, or an oral composition for treating RTT.
  • Specific examples of the anti-inflammatory oral composition, the oral composition for treating dementia, and the oral composition for RTT treatment include supplements, food compositions, food and drink, functional foods, and food additives.
  • the form of the supplement is not particularly limited, and may be in any form such as tablets, powders, granules, capsules, sugar-coated tablets, films, lozenges, chewables, solutions, emulsions and suspensions.
  • a supplement may contain any ingredient normally used as a supplement.
  • “Functional food” means food or beverage that is ingested for the purpose of maintaining health.
  • the functional food food with specified health uses or food with nutrient function claims, which are foods with health claims, are preferable.
  • various additives used in food specifically, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, bleaching agents, antibacterial antifungal agents , acidulants, sweeteners, flavor enhancers, emulsifiers, enhancers, manufacturing agents, flavoring agents and the like may be added to the anti-inflammatory oral composition.
  • Functional foods may be foods or beverages, and are not particularly limited as long as they can be taken orally.
  • Examples of functional foods include beverages, confectionery, processed grain products, paste products, dairy products, and seasonings.
  • Beverages include nutritional drinks, soft drinks, black tea, green tea, and the like.
  • Confectionery includes candies, cookies, tablet confectionery, chewing gum, jelly, and the like.
  • Bread, rice, biscuits and the like are exemplified as processed grain noodles. Sausages, hams, fish cakes, and the like are examples of paste products.
  • Dairy products include butter and yogurt.
  • the anti-inflammatory oral composition, the oral composition for treating dementia, and the oral composition for RTT treatment may be added to foods as food additives.
  • the food additives may be pastes, gels, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, etc. so as to be easily added to foods.
  • the anti-inflammatory oral composition, the oral composition for treating dementia, and the oral composition for RTT treatment contain water, vitamins, minerals, organic acids, organic bases, It may contain fruit juice, flavor, functional ingredients, food additives, and the like.
  • the anti-inflammatory oral composition, the oral composition for the treatment of dementia, and the oral composition for the treatment of RTT can be produced by known methods by adding other ingredients other than the above-mentioned compounds, etc., if necessary.
  • the anti-inflammatory oral composition, the oral composition for treating dementia, and the oral composition for RTT treatment may be divided and housed in one or more containers so that the daily intake is the above-mentioned intake.
  • one container preferably contains one day's worth of the anti-inflammatory oral composition, dementia therapeutic oral composition or RTT therapeutic oral composition.
  • the anti-inflammatory oral composition, the oral composition for treating dementia, and the oral composition for RTT treatment are provided in a manner that can be distinguished from other products as products in that they are used for inflammatory diseases, dementia, or RTT. be done.
  • at least one of the product packaging, instructions and promotional material for the anti-inflammatory oral composition is labeled as having anti-inflammatory activity.
  • At least one of the packaging, instructions, and promotional material of the oral composition for treating dementia is labeled as having an action to improve dementia.
  • at least one of the packaging, instructions, and promotional materials of the oral composition for RTT treatment indicates that it has an RTT-improving effect.
  • KIT-13 was synthesized as a compound according to formula (I) as follows.
  • KIT-2 was synthesized as follows.
  • tert-butyl (2-((tert-butoxy((R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(octadecyloxy)propoxy)phosphoryl)oxy)ethyl)carbamate (980 mg, 1.33 mmol ) and triethylamine (2.7 mL, 19.5 mmol) in tetrahydrofuran (13 mL), triethylamine trihydrofluoride (2.2 mL, 13 mmol) was added at room temperature, the temperature was raised to 40° C., and 18 Stirred for an hour. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added thereto, and the mixture was extracted twice with chloroform.
  • BV2 cells which are mouse microglial cells, were incubated in DMEM medium containing 2% fetal bovine serum (FBS) for 16 hours in the presence (5 ⁇ g/ml) and absence of KIT-2 or KIT-13. cultured. After that, they were treated with LPS (1 ⁇ g/ml) for 6 hours. Subsequently, nuclear proteins were extracted from the cells, and p65 was detected by Western blotting. Anti-p65 NFkB antibody (Ref no. 51-0500, Invitrogen) was used for detection.
  • FBS fetal bovine serum
  • the inflammatory cytokine IL-1 ⁇ was detected from 20 ⁇ l of the LPS-treated cell culture supernatant by ELISA using a mouse IL-1 ⁇ ELISA kit (manufactured by Rand D Systems; Catalog no. DY401-05).
  • KIT-13 markedly suppressed the nuclear accumulation of p65 induced by LPS.
  • KIT-13 markedly reduced the expression of the LPS-induced inflammatory cytokine IL-1 ⁇ .
  • Plasmalogen was prepared from scallop (Mizuhopecten yessoensis) by the following method. Cochrase P (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) was added to raw scallops and mixed, ethanol was added, and suction filtration was performed. The filtrate was dried on a rotary evaporator to obtain sPls.
  • BV2 cells were cultured in DMEM medium containing 2% fetal bovine serum (FBS) for 16 hours in the presence (5 ⁇ g/ml) and absence of sPls or KIT-13. After that, they were treated with LPS (1 ⁇ g/ml) for 2 hours. Subsequently, intracellular RNA was extracted using TRIzol (trademark) reagent, and cDNA was prepared from the RNA using PrimeScript (trademark) 1st strand cDNA Synthesis Kit (manufactured by Takara, 6110). Using TaKaRa TaqTM (manufactured by Takara, R110A), the expression levels of IL-1 ⁇ gene and ⁇ -actin gene as an internal standard were quantified by polymerase chain reaction (PCR).
  • FBS fetal bovine serum
  • the forward and reverse primer sequences for the IL-1 ⁇ gene are shown in SEQ ID NOs: 1 and 2, respectively.
  • the nucleotide sequences of forward and reverse primers for the ⁇ -actin gene are shown in SEQ ID NOs: 3 and 4, respectively.
  • FIG. 3 shows IL-1 ⁇ gene expression relative to controls not treated with LPS (average of three PCR samples prepared from the same cDNA sample). KIT-13 and sPls significantly suppressed the expression of the IL-1 ⁇ gene compared to the case where they were not added.
  • Figure 4 shows the number of days the mice survived.
  • the KIT-13 administration group had a higher survival rate than the control group.
  • the number of days until the survival rate reached 50% was 64.5 days for the mice in the control group, while the survival days for the mice in the KIT-13 administration group was 90 days. From the above, it was shown that the RTT model mice to which KIT-13 was administered had a longer life span.
  • RTT-like scoring was performed once a week from 5 weeks of age on the following items 1 to 6.
  • Hindlimb clasp Observe the mouse when it is hung by the base of its tail. 0 points: Spread the legs outward. Score 1: Hind leg pulled in opposite direction or one leg pulled toward body. 2 points: Tightly pull both legs together. To attract or touch each other. 4. Tremor Observe the mouse standing on a flat palm. 0 points: No shaking. 1 point: Intermittent, mild shaking. 2 points: continuous shaking or intermittent violent shaking. 5. Breathing Observe flank movements while the animal is stationary. 0 points: normal breathing. Score 1: Periods of regular breathing interspersed with short periods of faster breathing or respiratory arrest. 2 points: Very irregular breathing. gasping or shortness of breath. 6.
  • Fig. 5 shows the changes in RTT-like scores over time.
  • a lower RTT-like score indicates that RTT-like symptoms are suppressed.
  • Administration of KIT-13 reduced the RTT-like scores of mice. Therefore, it was revealed that administration of KIT-13 improved RTT-like symptoms.
  • FIG. 6 shows changes in body weight over time. No statistical difference was found between the changes in body weight of the KIT-13 administration group and those of the control group (t-test). Therefore, KIT-13 is believed to be non-toxic.
  • Fig. 7 shows the time required to reach the evacuation platform (arrival time). Comparison between groups was performed by ANOVA test and Bonferroni's post hoc test.
  • the LPS group showed decreased memory (increased arrival time) compared to the control group (P ⁇ 0.01).
  • the KIT-13 group showed an improvement in memory at the 6th trial compared to the LPS group (P ⁇ 0.01). Therefore, KIT-13 is effective in improving brain function (cognitive function).
  • the present invention is useful for pharmaceuticals and oral compositions.

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Abstract

化合物は式（Ｉ）で示される。（式（Ｉ）中、グリセロール骨格の炭素原子は置換基を有していてもよく、Ｒ１に結合している酸素原子を＊として、Ｒ１は、置換基を有していてもよい式（Ｉ－１）である。）

Description

化合物、そのラセミ体、それらの塩、組成物、抗炎症剤、認知症治療剤及びＲｅｔｔ症候群治療剤
　本発明は、化合物、そのラセミ体、それらの塩、組成物、抗炎症剤、認知症治療剤及びＲｅｔｔ症候群治療剤に関する。
　プラズマローゲンは、抗酸化作用を有するリン脂質の一種で、グリセロリン脂質の一つである。プラズマローゲンは哺乳動物の全ての組織に存在し、人体のリン脂質の約１８％を占める。特に、プラズマローゲンは、脳神経、心筋、骨格筋、白血球及び精子に多いことが知られている。
　プラズマローゲンの多くは、ドコサヘキサエン酸及びアラキドン酸等の多価不飽和脂肪酸と結合しているため、多価不飽和脂肪酸の貯蔵、及びこれら多価不飽和脂肪酸から産生されるプロスタグランジン及びロイコトリエン等の細胞間シグナルの２次メッセンジャーの放出等に関与する。さらにプラズマローゲンは、細胞融合及びイオン移送等に関与している。プラズマローゲンのビニルエーテル結合（アルケニル結合）が特に酸化ストレスに敏感であるため、プラズマローゲンは細胞の抗酸化機能も果たしている。
　さらに、プラズマローゲンは神経新生の促進作用、リポポリサッカロイド（ＬＰＳ）による神経炎症の抑制作用、及び脳内アミロイドβ（Ａβ）タンパクの蓄積の抑制作用等を有することが知られている。例えば、特許文献１には、プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤が開示されている。
　プラズマローゲンは、認知症、パーキンソン病、うつ病及び統合失調症等の脳神経病の他、糖尿病、メタボリックシンドローム、虚血性心疾患、感染症及び免疫異常において減少していることが知られている。例えば、非特許文献１において、アルツハイマー病の脳でエタノールアミン型プラズマローゲンが前頭葉と海馬とで非常に有意に減少していることが報告された。さらに非特許文献２では、アルツハイマー病患者の血清でプラズマローゲンが減少していることが報告されている。非特許文献３では、虚血性心疾患の患者群において、コリン型プラズマローゲンが正常コントロール群に比べて減少していることが報告されている。
　減少しているプラズマローゲンを外的に補充することにより、それら疾患の予防及び改善効果が期待できると考えられる。このため、プラズマローゲンを動物組織から抽出する試みがなされている。例えば、特許文献２においては、レイヤーのムネ肉からエタノールを抽出溶媒として抽出処理し、抽出液を回収する方法が提案されている。
　また、特許文献３においては、ホタテ貝等の二枚貝から非極性有機溶媒と分岐アルコールとの混合溶媒により抽出処理を行うこと、及びホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）で処理して、夾雑物であるジアシル型グリセロリン脂質を加水分解して除くことを特徴とする方法が提案されている。非特許文献４では、軽症アルツハイマー病及び軽度認知障害のヒトを対象とした無作為化二重盲検臨床試験でホタテ貝のヒモから抽出したプラズマローゲンを経口投与した結果、軽症アルツハイマー病で認知機能が改善されることが強く示唆されるという報告がなされている。
　一方、低下したプラズマローゲンレベルを上昇させることにより、プラズマローゲンの欠乏に起因する種々の疾患を予防又は改善することを目的として、プラズマローゲン誘導体の合成が試みられている。特許文献４には、プラズマローゲンのｓｎ－３位にα－リポ酸を結合した新規プラズマローゲン前駆物質が開示されている。非特許文献５において、これら誘導体はサルのパーキンソン病モデルに有効であることが示されている。
　また、特許文献５においては、ｓｎ－１位をアセチル化した誘導体がドコサヘキサエン酸の良いキャリアであることが提案されている。非特許文献６において、当該誘導体は、ラットの急性脳卒中モデルに有効であることが報告されている。
国際公開第２０１２／０３９４７２号 特開２０１０－０６３４０６号公報 特開２０１６－１０８４６６号公報 国際公開第２０１０／０７１９８８号 国際公開第２０１３／０３７８６２号
Z. Guan et al, Decrease and Structural Modifications of Phosphatidylethanolamine Plasmalogen in the Brain with Alzheimer Disease, J Neuropathol Exp Neurol, 58 (7), 740-747, 1999 D. B. Goodenowe et al, Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: a logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia, J Lipid Res, 48, 2485-2498, 2007 真田竹生ら, 虚血性心疾患における血清Plasmalogenの動態, 動脈硬化, 11, 535-539, 1983 T. Fujino et al, Efficacy and Blood Plasmalogen Changes by Oral Administration of Plasmalogen in Patients with Mild Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial, EBioMedicine, 17: 199-205, 2017 L. Gregoire et al, Plasmalogen precursor analog treatment reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys, Behav Brain Res, 286: 328-337, 2015 C. Fabien et al, Brain-Targeting Form of Docosahexaenoic Acid for Experimental Stroke Treatment: MRI Evaluation and Anti-Oxidant Impact, Current Neurovascular Res, 8 (2): 95-102, 2011
　本発明は、優れた抗炎症作用を示す化合物、そのラセミ体、それらの塩、組成物、抗炎症剤、認知症治療剤及びＲｅｔｔ症候群治療剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、プラズマローゲン及びその類似化合物に関する研究を行う中で、プラズマローゲンの大きな特徴であるｓｎ－１位にビニールエーテル結合がなくとも、優れた抗炎症作用を示し、Ｒｅｔｔ症候群モデル動物ではＲｅｔｔ症候群様の症状を改善することを見いだし、本発明を完成させた。
　本発明の第１の観点に係る化合物、そのラセミ体又はそれらの塩は、
　式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式（Ｉ）中、グリセロール骨格の炭素原子は置換基を有していてもよく、Ｒ１に結合している酸素原子を＊として、Ｒ１は、置換基を有していてもよい
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 である。）
　本発明の第２の観点に係る組成物は、
　上記本発明の第１の観点に係る化合物、そのラセミ体又はそれらの塩を有効成分として含む。
　本発明の第３の観点に係る抗炎症剤は、
　上記本発明の第２の観点に係る組成物を含む。
　上記本発明の第３の観点に係る抗炎症剤は、
　脳神経炎症性疾患の予防又は改善用である、
　こととしてもよい。
　本発明の第４の観点に係る認知症治療剤は、
　上記本発明の第２の観点に係る組成物を含む。
　本発明の第５の観点に係るＲｅｔｔ症候群治療剤は、
　上記本発明の第２の観点に係る組成物を含む。
　本発明に係る化合物等は優れた抗炎症作用を示す。さらに、本発明に係る化合物等は認知症及びＲｅｔｔ症候群の症状を改善する。
試験例１に係るＬＰＳによって誘発される核内のｐ６５の発現量を示す図である。 試験例１に係るＬＰＳによって誘発されるＩＬ－１βの発現量を示す図である。 試験例２に係るＬＰＳによって誘発されるＩＬ－１βの発現量を示す図である。 試験例３に係るマウスの生存日数を示す図である。 試験例４に係るレット症候群（以下、“ＲＴＴ”ともいう）様スコアの経時変化を示す図である。 試験例５に係るマウスの体重を示す図である。 試験例６に係るＬＰＳ誘発性記憶障害モデルマウスの水迷路試験の結果を示す図である。
　本発明に係る実施の形態について図面を参照して説明する。なお、本発明は下記の実施の形態及び図面によって限定されるものではない。なお、下記の実施の形態において、“有する”、“含む”又は“含有する”といった表現は、“からなる”又は“から構成される”という意味も包含する。
　本実施の形態に係る化合物は、式（Ｉ）で示される。なお、式（Ｉ）中のグリセロール骨格の炭素原子は、置換基を有していてもよい。グリセロール骨格の炭素原子が有する置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン、アリール基、炭素数１～４のアルキル基及び炭素数１～４のアルコキシ基等を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）中、Ｒ１に結合している酸素原子を＊として、Ｒ１は、置換基を有していてもよい
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 である。Ｒ１が有する置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン、アリール基、炭素数１～４のアルキル基及び炭素数１～４のアルコキシ基等を挙げることができる。
　好ましくは、本実施の形態に係る化合物は、下記式（ＩＩ）に示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　本実施の形態では、上記化合物のラセミ体、上記化合物の塩及び当該ラセミ体の塩が提供される。薬理学的に許容される塩であれば特に限定されず、酸性塩及び塩基性塩のいずれであってもよい。塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩、並びに酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、マレイン酸塩及びムコン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　本実施の形態に係る化合物は、公知の方法で合成することができる。例えば、Ｒ１がエタノールアミンである化合物を合成する場合、まず、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメートに、縮合剤を用いてアラキドン酸を反応させる。得られた生成物にトリフルオロ酢酸等の強酸を作用させて脱保護することで、本実施の形態に係る化合物が得られる。縮合剤は、特に限定されず、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等を用いることができる。縮合剤による脱水縮合反応を促進するために、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の求核剤を使用してもよい。
　本実施の形態に係る化合物は、新規の構造であって、かつ、下記実施例に示すように抗炎症作用を有する。
　別の実施の形態では、上記式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩（以下、“化合物等”とも称する）を有効成分として含む組成物が提供される。当該組成物は、薬理学的に許容される他の成分を含んでいてもよい。
　当該組成物は、下記実施例に示すように抗炎症作用を有することから、抗炎症剤として炎症性疾患の予防又は治療に用いることができる。当該組成物は、特に脳神経炎症性疾患の予防又は治療に有効である。脳神経炎症性疾患は、例えば、認知症、パーキンソン病、うつ病及び統合失調症等である。当該組成物は、特にアルツハイマー型認知症に有効である。好ましくは、当該組成物を有効成分として含む認知症治療剤が提供される。
　また、当該組成物は、下記実施例に示すように、Ｘ染色体上にあるＭｅＣＰ２遺伝子の変異によって引き起こされる進行性の神経発達障害であるＲＴＴの予防又治療に有効である。よって、当該組成物は、ＲＴＴ治療剤の有効成分として使用できる。ＲＴＴは、主に女児に発症し、生後半年から１年程は正常に成長するが、その後、自閉症傾向等の様々な神経学的症状を示す。以下では、上記組成物を含む抗炎症剤について説明するが、認知症治療剤及びＲＴＴ治療剤については、抗炎症剤をそれぞれ認知症治療剤及びＲＴＴ治療剤に置き換えて参照できる。
　抗炎症剤における化合物等の含有量は適宜調整される。例えば、抗炎症剤は、有効成分として０．００００１～９９．９質量％、０．０００１～９９．８質量％、０．００１～９９．７質量％、０．００５～９９．６質量％、０．０１～９９．５質量％、０．１～９９質量％、０．５～６０質量％、１～５０質量％又は１～２質量％の化合物等を含む。
　抗炎症剤の使用対象は、細胞、生体組織、生物及び動物等である。医薬品としての抗炎症剤は、ヒト及び動物に投与される。動物としては、好ましくは哺乳類で、より具体的には、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ及びシカ等があげられる。
　抗炎症剤のヒト等への投与経路は特に限定されない。抗炎症剤は、外用剤、注射剤及び経口投与剤として用いられるのが好ましい。抗炎症剤は、例えば、化合物等と、薬理的に許容される担体とを含んでもよい。薬理的に許容される担体は、製剤素材として用いられる各種の有機担体物質又は無機担体物質である。薬理的に許容される担体は、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤である。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤及び甘味剤等の添加物を配合してもよい。
　抗炎症剤は、既知の方法で製造され、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、タブレット及びカプセル剤等の形態で提供される。
　抗炎症剤の投与量は、投与対象のヒト又は動物の年齢、体重及び症状等によって適宜決定される。抗炎症剤は、化合物等が有効量となるように投与される。有効量とは、所望の結果を得るために必要な化合物等の量であり、治療又は処置する状態の進行の遅延、阻害、予防、逆転又は治癒をもたらすのに必要な量である。
　なお、本実施の形態に係る化合物等は、試薬として、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏの実験で使用されてもよい。
　また、別の実施の形態では、上記組成物は抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物又はＲＴＴ治療用経口組成物として提供される。抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物及びＲＴＴ治療用経口組成物としては、具体的には、サプリメント、食品組成物、飲食品、機能性食品及び食品添加剤が挙げられる。
　サプリメントの形態は、特に制限されず、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルム剤、トローチ剤、チュアブル剤、溶液、乳濁液及び懸濁液等の任意の形態でよい。サプリメントは、サプリメントとして通常使用される任意の成分を含んでもよい。
　“機能性食品”とは、健康の維持の目的で摂取する食品又は飲料を意味し、保健機能食品である特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、健康食品及び栄養補助食品等を含む。機能性食品としては、保健機能食品である特定保健用食品又は栄養機能食品が好ましい。なお、機能性食品として製品化する場合には、食品に用いられる様々な添加剤、具体的には、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、漂白剤、防菌防黴剤、酸味料、甘味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤及び香料等を抗炎症経口組成物に添加してもよい。
　機能性食品は、食品であっても飲料であってもよく、経口で摂取できれば特に限定されない。機能性食品の態様としては、例えば、飲料、菓子、穀類加工品、練り製品、乳製品及び調味料等が挙げられる。飲料として、栄養ドリンク、清涼飲料水、紅茶及び緑茶等が例示される菓子として、キャンデー、クッキー、錠菓、チューインガム及びゼリー等が例示される。穀類加工品麺として、パン、米飯及びビスケット等が例示される。練り製品として、ソーセージ、ハム及びかまぼこ等が挙げられる。乳製品として、バター及びヨーグルト等が挙げられる。
　抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物及びＲＴＴ治療用経口組成物は、食品添加剤として食品に添加されてもよい。この場合、当該食品添加剤は、食品に添加しやすいように、ペースト剤、ゲル状剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤及び顆粒剤等であってもよい。
　抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物及びＲＴＴ治療用経口組成物は、それぞれ抗炎症作用及びＲＴＴ改善作用を維持する範囲で、水、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー、機能性成分及び食品添加物等を含有してもよい。抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物及びＲＴＴ治療用経口組成物は、必要に応じて上記化合物等以外の他の成分を添加して、公知の方法によって製造することができる。
　抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物及びＲＴＴ治療用経口組成物は、１日の摂取量が上述の摂取量となるように１個又は複数個の容器に分けて収容されてもよく、この場合、好ましくは１個の容器に１日分の抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物又はＲＴＴ治療用経口組成物が収容される。
　抗炎症経口組成物、認知症治療用経口組成物及びＲＴＴ治療用経口組成物は、炎症性疾患、認知症又はＲＴＴに用いられる点において、製品として他の製品と区別することができる態様で提供される。例えば、抗炎症経口組成物に係る製品の包装、説明書及び宣伝物の少なくとも１つに、抗炎症作用がある旨が表示される。認知症治療用経口組成物に係る製品の包装、説明書及び宣伝物の少なくとも１つに、認知症改善作用がある旨が表示される。また、ＲＴＴ治療用経口組成物に係る製品の包装、説明書及び宣伝物の少なくとも１つに、ＲＴＴ改善作用がある旨が表示される。
　以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
［実施例１：化合物ＫＩＴ－１３の合成］
　以下のように、式（Ｉ）に係る化合物としてＫＩＴ－１３を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（１８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に対して、ＥＤＣ塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とアラキドン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とを室温で加え、２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈下後、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の（２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４－テトラエノエートが無色の液体として得られた（２６０ｍｇ、９５％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.31 (m, 8H), 5.16 (quin, J = 4.9 Hz, 1H), 5.16 (br, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 5.3 Hz), 2.85-2.79 (m, 6H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz), 2.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.502 (s, 9H, one diastereomer), 1.496 (s, 9H, the other diastereomer), 1.39-1.25 (m, 38H), 0.90-0.87 (m, 6H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４－テトラエノエート（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に対して、室温で２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、目的の２－（ヒドロキシ（（Ｒ）－２－（（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４－テトラエノイル）オキシ）－３－（オクタデデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エタン－１－アンモニウム　２，２，２－トリフルオロアセテート（ＫＩＴ－１３）が無色の液体として得られた（２４９ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.31 (br, 1H), 5.41-5.31 (m, 8H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.17 (br, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.27 (br), 2.84-2.78 (m, 6H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (q. J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (q. J = 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 38H), 0.90-0.86 (m, 6H).
　以下のようにＫＩＴ－２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　ｔＢｕＯＫ（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（１３ｍＬ）に、（Ｒ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、１時間撹拌した。これに、１－ブロモオクタデカンのトルエン溶液（１０ｍＬ）を加え、１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。これを０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。抽出したＥｔ２Ｏ層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的とする（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（オクタデシルオキシ）メチル）－１，３－ジオキソランが白色固体として得られた（３．７ｇ、９６％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.23 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (m, 30H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（オクタデシルオキシ）メチル）－１，３－ジオキソラン（３．８９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、室温でトシル酸１水和物（３９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオールが白色の固体として得られた（３．２５ｇ、９３％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.88-3.84 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 4H), 2.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（１．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、塩化ピバロイル（０．５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５時間撹拌した。これに０℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的とする（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル　ピバレートが無色の液体として得られた（１．２８ｇ、７５％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.18-4.11 (m, 2H), 4.02-3.67 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 4H), 2.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.57 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (m, 30H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル　ピバレート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５７０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（８４０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、２０時間撹拌した。これにリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル　ピバレートが無色の液体として得られた（１．５ｇ、９８％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.17-4.13 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.42 (dt, Jd = 1.3 Hz, Jt = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.54 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 0.89-0.86 (m, 12H), 0.087 (, 6H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル　ピバレート（３．１６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２３ｍＬ）に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（１１．６ｍＬ）を－７８℃で加えた後、２．５時間撹拌した。これに、３０％ロッシェル塩水溶液を加え、０℃で３０分撹拌した後、セライト５４５でろ過し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的とする（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オールが無色の液体として得られた（２．２７ｇ、８５％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.86 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.44-3.89 (m, 4H), 2.14 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.55 (quin, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (m, 30H), 0.90 (m, 12H), 0.099 (s, 3H), 0.096 (s, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール（３．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に対して、ｔＢｕＯＬｉの１．０　ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。これに対して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（２．８１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、１５時間撹拌した。これにリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシ（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメートが無色の液体として得られた（５．０ｇ、９１％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.15 (br, 1H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.503 (s, 9H, the other diastereomer), 1.502 (s, 9H, one diastereomer), 1.25 (m, 30H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.10 (s, 3H, the other diastereomer), 0.094 (s, 3H, one diastereomer), 0.089 (s, 9H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（９８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ）に対し、トリエチルアミン　三フッ化水素酸塩（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、４０℃に昇温し、１８時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで２回抽出した。抽出したクロロホルム層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメートが無色の液体として得られた（１．２５ｇ、９４％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.17 (br, 1H), 4.14-3.97 (m, 5H), 3.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 3.41 Hz, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ-ブトキシ（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に対して、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とドコサヘキサエン酸（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とを室温で加え、３．５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈下後、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の（２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエノエートが無色の液体として得られた（２３４ｍｇ、８９％）。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.28 (m, 12H), 5.18-5.13 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 10H), 2.41-2.40 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.502 (s, 9H, one diastereomer), 1.496 (s, 9H, the other diastereomer), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 30H), 0.97 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.5 Hz, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエノエート（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に対して、室温で２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、目的の２－（（（（Ｒ）－２－（（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエノイル）オキシ）－３－（オクタデデシルオキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エタン－１－アンモニウム　２，２，２－トリフルオロアセテート（ＫＩＴ－２）が無色の液体として得られた（１６７ｍｇ、９４％）。
　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br, 3H), 5.41-5.28 (m, 12H), 5.16 (br, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.18 (br, 2H), 2.83-2.81 (m, 10H), 2.38 (m, 4H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (br, 2H), 1.24 (m, 30H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 0.88 Hz, 3H).
［試験例１：化合物ＫＩＴ－１３の抗炎症効果の評価］
　ＫＩＴ－２又はＫＩＴ－１３の存在下（５μｇ／ｍｌ）、及び非存在下の各条件下で、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地においてマウスのミクログリア細胞であるＢＶ２細胞を１６時間培養した。その後、ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）で６時間処理した。続いて、細胞から核内のタンパク質を抽出して、ウエスタンブロッティング法によりｐ６５を検出した。検出に使用した抗体は、抗ｐ６５　ＮＦｋＢ抗体（Ｒｅｆ　ｎｏ．５１－０５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）である。
　また、ＬＰＳ処理後の細胞培養上清２０μｌについて、マウスＩＬ－１β　ＥＬＩＳＡキット（Ｒ　ａｎｄ　Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社製；Ｃａｔａｌｏｇ　ｎｏ．ＤＹ４０１－０５)を用いたＥＬＩＳＡ法により炎症性サイトカインＩＬ－１βを検出した。
　（結果）
　図１は、ＬＰＳで処理していない対照に対する２０μｇの核内のタンパク質におけるｐ６５の発現量を示す（ｎ＝２）。ＫＩＴ－１３はＬＰＳによって誘発されるｐ６５の核内蓄積を顕著に抑制した。図２は５０００細胞におけるＩＬ－１βタンパク質の量を示す（ｎ＝４）。ＫＩＴ－１３は、ＬＰＳによって誘発される炎症性サイトカインＩＬ－１βの発現を顕著に低減させた。
［試験例２：化合物ＫＩＴ－１３の抗炎症効果の評価］
　ホタテガイ（Ｍｉｚｕｈｏｐｅｃｔｅｎ　ｙｅｓｓｏｅｎｓｉｓ）から次の方法でプラズマローゲン（ｓＰｌｓ）を調製した。生ホタテヒモにコクラーゼＰ（三菱ケミカルフーズ社製）を加え混和し、エタノールを加え、吸引濾過した。ろ液をロータリーエバポレーターで乾固し、ｓＰｌｓを得た。
　ｓＰｌｓ又はＫＩＴ－１３の存在下（５μｇ／ｍｌ）、及び非存在下の各条件下で、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地においてＢＶ２細胞を１６時間培養した。その後、ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）で２時間処理した。続いて、ＴＲＩｚｏｌ（商標）試薬を用いて細胞内のＲＮＡを抽出し、ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（商標）　１ｓｔ　ｓｔｒａｎｄ　ｃＤＮＡ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ社製、６１１０）を用いて、ＲＮＡからｃＤＮＡを調製した。ＴａＫａＲａ　Ｔａｑ（商標）（Ｔａｋａｒａ社製、Ｒ１１０Ａ）を用いて、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりＩＬ－１β遺伝子及び内部標準としてのβ－アクチン遺伝子の発現量を定量した。
　ＩＬ－１β遺伝子に関するフォワードプライマー及びリバースプライマーの塩基配列をそれぞれ配列番号１及び２に示す。β－アクチン遺伝子に関するフォワードプライマー及びリバースプライマーの塩基配列をそれぞれ配列番号３及び４に示す。
　（結果）
　図３は、ＬＰＳで処理していない対照に対するＩＬ－１β遺伝子の発現量を示す（同一のｃＤＮＡ試料から調製した３つのＰＣＲ試料の平均）。ＫＩＴ－１３及びｓＰｌｓはこれらを添加しない場合と比較して有意にＩＬ－１β遺伝子の発現を抑制した。
［試験例３：ＲＴＴモデルマウスによる寿命評価］
　本試験例では、ＲＴＴと同様の表現型を示すＭｅＣＰ２欠損マウスを用いて、ＫＩＴ－１３がマウスの成長に与える影響を評価した。
　試験には、４週齢の雄性ＭｅＣＰ２欠損マウスを用いた。ＭｅＣＰ２欠損マウスを、ＫＩＴ－１３投与群（ＫＯ－ＫＩＴ－１３、ｎ＝１４）及び対照群（ＫＯ、ｎ＝２８）の２群に分けた。マウスの体重を予め測定し、ＫＩＴ－１３投与群には、超音波処理により水に懸濁したＫＩＴ－１３を２０ｎｇ／ｇ体重で摂取するように、１週間に２回飲水投与した。一方、対照群には水のみを同様に与えた。
　図４にマウスの生存日数を示す。ＫＩＴ－１３投与群は、対照群より生存率が高かった。生存率が５０％となるまでの日数は、対照群のマウスが６４．５日間であったのに対し、ＫＩＴ－１３投与群のマウスの生存日数は、９０日間であった。以上より、ＫＩＴ－１３を投与したＲＴＴモデルマウスの寿命が長くなることが示された。
［試験例４：ＲＴＴモデルマウスによるＲＴＴ様スコアリングの評価］
　ＫＩＴ－１３を投与したＭｅＣＰ２欠損マウスのＲＴＴ様症状について、ＲＴＴ様スコアリングによって評価した。試験には、４週齢の雄性ＭｅＣＰ２欠損マウスを用いた。ＭｅＣＰ２欠損マウスを、ＫＩＴ－１３投与群（ＫＯ－ＫＩＴ－１３、ｎ＝１４）及び対照群（ＫＯ、ｎ＝１５）の２群に分けた。ＫＩＴ－１３投与群には、ＫＩＴ－１３を試験例３と同様に２０ｎｇ／ｇ体重となるように飲水投与した。また、対照群には水のみを同様に与えた。
　ＲＴＴ様スコアリングは、以下の１～６の項目について、５週齢から週に１回行った。
１．Ｍｏｂｉｌｉｔｙ
　マウスを台の上に穏やかに置いて観察。
　０点：野生型と同じ。
　１点：野生型と比較して、動きが少ない。（始めに台に置いた時にフリージング期間が長い、じっとしている時間が長い。）
　２点：台に置いてから自発的な動きがない。穏やかな刺激またはすぐ近くに置かれたエサに反応して動くことは出来る。
２．Ｇａｉｔ
　０点：野生型と同じ。
　１点：骨盤の高度の減少を伴って、歩行または走行時、後ろ足が野生型よりも広がっている。よたつき歩行。あひる歩行。
　２点：より顕著な異常。足が上がった時に揺れる、後方へ歩く、後ろ足が同時に持ち上がる。
３．Ｈｉｎｄｌｉｍｂ　ｃｌａｓｐｉｎｇ
　尻尾の付け根を持って吊るした時のマウスを観察。
　０点：足を外に広げる。
　１点：後ろ足をもう片方の方向へ引く、または片足を体へ引く。
　２点：両足をきつく引き寄せる。お互いが引っ付くまたは体に触れる。
４．Ｔｒｅｍｏｒ
　平らな手のひらの上に立っているマウスを観察。
　０点：揺れない。
　１点：断続的で軽度な揺れ。
　２点：連続した揺れ、または断続的な激しい揺れ。
５．Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ
　動物が静止状態にある間の脇腹の動きを観察する。
　０点：普通の呼吸。
　１点：規則的な呼吸の期間と、短期間のより速い呼吸または呼吸停止がともに散在する。
　２点：かなり不規則な呼吸。喘ぎまたは息切れ。
６．Ｇｅｎｅｒａｌ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ
　コート条件（毛なみ）、目、姿勢のような一般的な幸福の指標に基づいて観察した。
　０点：きれいでつやのある毛、きれいな目、通常の姿勢。
　１点：うつろな目、光沢のない毛／毛繕いしない、若干の猫背姿勢。
　２点：目をつぶったままの状態または細めた目、立毛、猫背姿勢。
　ＲＴＴ様スコアの経時変化を図５に示す。ＲＴＴ様スコアが低いほうが、ＲＴＴ様症状が抑制されていることを示す。ＫＩＴ－１３を投与することにより、マウスのＲＴＴ様スコアが低下した。したがって、ＫＩＴ－１３を投与することにより、ＲＴＴ様症状が改善することが明らかとなった。
［試験例５：体重の評価］
　ＫＩＴ－１３を投与したＭｅＣＰ２欠損マウスの体重を毎週測定し、体重の推移を評価した。試験には、４週齢の雄性ＭｅＣＰ２欠損マウスを用いた。ＭｅＣＰ２欠損マウスを、ＫＩＴ－１３投与群（ＫＯ－ＫＩＴ－１３、ｎ＝１４）及び対照群（ＫＯ、ｎ＝２１）の２群に分けた。ＫＩＴ－１３投与群には、ＫＩＴ－１３を試験例３と同様に２０ｎｇ／ｇ体重となるように飲水投与した。対照群には水のみを同様に与えた。
　図６に体重の経時変化を示す。ＫＩＴ－１３投与群の体重推移と、対照群の体重推移との間に統計的な差は見出されなかった（ｔ－検定）。したがって、ＫＩＴ－１３には毒性がないと考えられる。
［試験例６：ＬＰＳ誘発性記憶障害モデルマウスによる評価］
　マウスのＬＰＳ誘発性記憶障害に対するＫＩＴ－１３の効果を検討した。８週齢の雄性ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（各群５匹、ｎ＝５）に、ＫＩＴ－１３を１０ｍｇ／５０ｋｇ／日の用量で３０日間飲用させた後、同様にＫＩＴ－１３の飲用をさせつつＬＰＳ処理（２５０ｍｇ／ｋｇ／日）を７日間行った。その後、水迷路試験を２日間行った（１日３回試行）。
　避難台に到達するのに要した時間（到達時間）を図７に示す。群間比較は、ＡＮＯＶＡ検定とＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定により行った。ＬＰＳ群は、対照群に比べ記憶力の低下（到達時間の増加）を示した（Ｐ＜０．０１）。ＫＩＴ－１３群では、６回目の試行において、ＬＰＳ群に比べ、記憶力の向上が見られた（Ｐ＜０．０１）。したがって、ＫＩＴ－１３は脳機能（認知機能）の改善に有効である。
　上述した実施の形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施の形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等の発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、本発明の範囲内とみなされる。
　本出願は、２０２１年１１月２２日に出願された、日本国特許出願２０２１－１８９１６８号に基づく。本明細書中に日本国特許出願２０２１－１８９１６８号の明細書、特許請求の範囲、図面全体を参照として取り込むものとする。
　本発明は、医薬及び経口組成物に有用である。

Claims (6)

  1. 　式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）中、グリセロール骨格の炭素原子は置換基を有していてもよく、Ｒ１に結合している酸素原子を＊として、Ｒ１は、置換基を有していてもよい
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である。）
  2. 　請求項１に記載の化合物、そのラセミ体又はそれらの塩を有効成分として含む、
    　組成物。
  3. 　請求項２に記載の組成物を含む、
    　抗炎症剤。
  4. 　脳神経炎症性疾患の予防又は改善用である、
    　請求項３に記載の抗炎症剤。
  5. 　請求項２に記載の組成物を含む、
    　認知症治療剤。
  6. 　請求項２に記載の組成物を含む、
    　Ｒｅｔｔ症候群治療剤。
PCT/JP2022/037816 2021-11-22 2022-10-11 化合物、そのラセミ体、それらの塩、組成物、抗炎症剤、認知症治療剤及びＲｅｔｔ症候群治療剤 WO2023089986A1 (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024111529A1 (ja) * 2022-11-21 2024-05-30 株式会社 レオロジー機能食品研究所 脳プラズマローゲン増加剤、脳プラズマローゲン増加用経口組成物及び化合物の使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531706A (ja) * 2003-05-27 2007-11-08 ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド 酸化脂質、ならびに炎症性の疾患および障害の治療におけるその使用
JP2016108466A (ja) * 2014-12-08 2016-06-20 志郎 馬渡 エーテルリン脂質およびその製造方法
JP2020097580A (ja) * 2018-04-27 2020-06-25 株式会社 レオロジー機能食品研究所 新規プラズマローゲン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531706A (ja) * 2003-05-27 2007-11-08 ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド 酸化脂質、ならびに炎症性の疾患および障害の治療におけるその使用
JP2016108466A (ja) * 2014-12-08 2016-06-20 志郎 馬渡 エーテルリン脂質およびその製造方法
JP2020097580A (ja) * 2018-04-27 2020-06-25 株式会社 レオロジー機能食品研究所 新規プラズマローゲン誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IMBS ANDREY B., DANG LY P. T., RYBIN VIACHESLAV G., SVETASHEV VASILY I.: "Fatty Acid, Lipid Class, and Phospholipid Molecular Species Composition of the Soft Coral Xenia sp. (Nha Trang Bay, the South China Sea, Vietnam)", LIPIDS, SPRINGER, DE, vol. 50, no. 6, 1 June 2015 (2015-06-01), DE , pages 575 - 589, XP093067350, ISSN: 0024-4201, DOI: 10.1007/s11745-015-4021-0 *
MACPHERSON JENNIFER C., PAVLOVICH JAMES G., JACOBS ROBERT S.: "Phospholipid composition of the granular amebocyte from the horseshoe crab, Limulus polyphemus", LIPIDS, SPRINGER, DE, vol. 33, no. 9, 1 September 1998 (1998-09-01), DE , pages 931 - 940, XP093067345, ISSN: 0024-4201, DOI: 10.1007/s11745-998-0290-y *
VIOLA ANGÈLE, SAYWELL VÉRONIQUE, VILLARD LAURENT, COZZONE PATRICK J., LUTZ NORBERT W.: "Metabolic Fingerprints of Altered Brain Growth, Osmoregulation and Neurotransmission in a Rett Syndrome Model", PLOS ONE, vol. 2, no. 1, pages e157, XP093067353, DOI: 10.1371/journal.pone.0000157 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024111529A1 (ja) * 2022-11-21 2024-05-30 株式会社 レオロジー機能食品研究所 脳プラズマローゲン増加剤、脳プラズマローゲン増加用経口組成物及び化合物の使用

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