CN1826122B - 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用 - Google Patents

氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1826122B
CN1826122B CN2004800212175A CN200480021217A CN1826122B CN 1826122 B CN1826122 B CN 1826122B CN 2004800212175 A CN2004800212175 A CN 2004800212175A CN 200480021217 A CN200480021217 A CN 200480021217A CN 1826122 B CN1826122 B CN 1826122B
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
inflammatory
mice
group
autoimmune
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800212175A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1826122A (zh
Inventor
D·哈拉特斯
J·乔治
G·哈佩林
N·雅科夫
E·科瓦莱夫斯基—以赛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CANALIS-HAEMALIS BIOGROWTH Ltd
Original Assignee
CANALIS-HAEMALIS BIOGROWTH Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CANALIS-HAEMALIS BIOGROWTH Ltd filed Critical CANALIS-HAEMALIS BIOGROWTH Ltd
Priority to CN201010537971.1A priority Critical patent/CN102040621B/zh
Publication of CN1826122A publication Critical patent/CN1826122A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1826122B publication Critical patent/CN1826122B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1787—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

提供新合成的氧化脂质以及将氧化脂质用于治疗和预防内源氧化脂质相关炎症的方法。

Description

氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用
发明领域和背景
本发明涉及新型氧化脂质、以及将氧化脂质用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的方法。本发明的方法可用于治疗或预防炎症相关疾病和障碍，例如动脉粥样硬化及相关障碍、自身免疫性疾病或障碍和增生性疾病或障碍。
心血管疾病是工业化社会的主要健康问题。动脉粥样硬化，是最常见的心血管疾病，是心脏病发作、中风和肢端坏疽的主要原因，并因此成为美国人死亡的主要原因。动脉粥样硬化是涉及许多细胞类型和分子因素的复杂疾病(有关详细综述参见Ross，1993，Nature 362：801-809)。响应动脉壁内皮和平滑肌细胞(SMC)损伤而发生的过程，包括在炎症之前或同时形成纤维脂肪性和纤维性病灶或斑块。斑块不稳定可进一步引起并发症，例如破裂和血栓形成，这些都是对各种不同形式的损伤的过度炎性纤维增生反应所致。例如，认为剪切应力与循环系统区域的动脉粥样硬化斑块的发生频率有关，其中血液湍流发生在例如分枝点和不规则结构上。
动脉粥样硬化斑块形成开始，可看到的现象是单核细胞衍生的巨噬细胞等炎性细胞粘附到血管内皮层上并且移动直到内皮下间隙。血浆LDL水平升高，导致血管壁脂质饱和，其毗邻的内皮细胞产生被氧化的低密度脂蛋白(LDL)。另外，胞外基质脂蛋白捕获，导致LDL被脂加氧酶、活性氧、过氧亚硝酸和/或髓过氧化物酶进行性氧化。这些氧化LDL随后被单核细胞通过在其表面表达的清道夫受体大量摄入。
充满脂质的单核细胞和平滑肌衍生细胞(SMC)称为泡沫细胞，是脂纹的主要成分。泡沫细胞、内皮细胞和环绕它们的平滑肌细胞之间相互作用，产生慢性局部炎症状态，最终可导致内皮细胞活化，巨噬细胞凋亡增加、平滑肌细胞增殖和迁移，以及纤维斑块形成(Hajjar，DP和Haberland，ME，J.Biol Chem 1997年9月12日；272(37)：22975-78)。斑块破裂和血栓形成栓塞有关血管并因此限制血流，导致局部缺血，其病症特征是器官组织内因灌注不足而缺乏氧供给。当所涉及的动脉阻断血液流向心脏时，人就会罹患“心脏病发作”；当脑动脉栓塞时，人就会发生中风。当通向四肢的动脉狭窄时，结果是剧烈疼痛，身体灵活性下降并可能需要截肢。
氧化LDL通过对单核细胞和平滑肌细胞的作用、以及通过诱导内皮细胞凋亡、削弱内皮中的抗凝剂平衡，因而与动脉粥样硬化和动脉粥样血栓形成的病理过程有关。氧化LDL也抑制氧化磷脂的抗动脉粥样化HIL相关的分解(Mertens，A和Holvoet，P，FASEB J 2001年10月；15(12)：2073-84)。许多研究也都支持这种相关性，这些研究证明，在不同动脉粥样化形成的动物模型的斑块中存在氧化LDL，并且证明，通过由药理学和/或基因操作的氧化抑制可减缓动脉粥样化形成(有关最新的文献综述参见例如Witztum J和Steinberg，D，Trends Cardiovasc Med 2001年4-5月；11(3-4)：93-102)。的确，目前已提议将氧化LDL和丙二醛(MDA)-修饰LDL作为1期和2期冠状动脉疾病的准确血液标记(授予Holvoet等的美国专利第6,309,888号和授予Witztum等的美国专利第6,255,070号)。
降低LDL的氧化和活性，是建议用于治疗和预防心血管疾病的许多临床应用的目标。Bucala等(美国专利第5,869,534号)公开了用于调节脂质过氧化的方法，即通过降低高度糖基化最终产物，该产物是特征为年龄相关性、疾病相关性和糖尿病相关性泡沫细胞形成的脂质。Incyte Pharmaceuticals，Inc.的Tang等(美国专利第5,945,308号)已经公开了人氧化LDL受体的鉴定及其在心血管疾病、自身免疫病和癌症治疗中的临床应用。
动脉粥样硬化和自身免疫病
因为推测过度炎性纤维增生反应在动脉粥样硬化和局部缺血中起作用，所以越来越多的研究人员试图确定血管损伤的自身免疫组分。在自身免疫病中，免疫系统除了攻击入侵的外源抗原之外，还识别并攻击正常的非抗原性机体组分(自身抗原)。自身免疫病可分为自身(或自体)抗体介导的疾病或细胞介导的疾病。典型的自身抗体介导的自身免疫病是重症肌无力和特发性血小板减少性紫癜(ITP)，而典型的细胞介导的疾病是桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)和I型(青少年)糖尿病。
根据早期观察到的淋巴细胞和巨噬细胞的现象(称为脂纹)，对于动脉粥样硬化病灶中普遍存在的免疫介导过程进行识别。已经发现，这其中包含CD4+细胞主要群体的淋巴细胞(其余的是CD8+细胞)，与更晚期病灶相比，它们在早期病灶中比巨噬细胞更丰富，而在更晚期病灶中这一比例趋向于逆转。这些发现引起了疑问：它们是否反映了抗可能抗原的初次免疫致敏，或者仅代表先前诱发的局部组织损伤的副现象(epiphenomenon)。无论负责这些炎性细胞向早期斑块募集的因子如何，它们看来都表现出活化态，伴随MHC II类的HLA-DR和白介素(IL)受体以及白细胞共同抗原(CD45R0)和极迟抗原1(VLA-1)整联蛋白的表达。
动脉粥样硬化病灶早期出现的炎症反应可以是始发事件，导致由局部细胞(即内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和炎性细胞)产生不同细胞因子；或者该反应可以是机体防御免疫系统针对有害过程的一种形式。某些被定居细胞上调的细胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ和单核细胞趋化肽-1(MCP-1)。动脉粥样硬化斑块内所有细胞组成均可表达的血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)也显示出过量表达，因此可能通过以促细胞有丝分裂因子和趋化因子的形式共刺激支持，加强先前已存在的炎症反应。
目前，Uyemura等(Cross regulatory roles of IL-12and IL-10inatherosclerosis(IL-12和IL-10在动脉粥样硬化中的交叉调节作用).JClin Invest 199697；2130-2138)已经以IFN-γ而不是IL-4mRNA的强表达(与正常动脉相比)为例，阐明了人动脉粥样硬化病灶中1型T细胞细胞因子模式。此外，已经发现IL-12(一种主要由活化单核细胞产生的T细胞生长因子)和Th1细胞因子模式的选择性诱导剂在病灶中过量表达，其表现为大量的主要异质二聚体形式p70和p40(其显性诱导型蛋白)mRNA。
与动脉粥样硬化斑块内细胞免疫系统显性的大量证据类似，也有充分数据支持局部体液免疫系统的参与。因此，除了定居巨噬细胞中C3b和C3Bi受体的表达增强以外，斑块内也沉积了免疫球蛋白和补体组分。
有关免疫介导的炎症对动脉粥样硬化进程的影响的有用线索来自动物模型。与免疫活性小鼠相比，无免疫应答小鼠(I类MHC缺陷型)趋向于发展加速动脉粥样硬化。而且，用一种IL-2转录强效抑制剂环孢菌素A治疗C57BL/6小鼠(Emeson EE，Shen ML.Acceleratedatherosclerosis in hyperlipidemic C57BL/6mice treated with cyclosporinA(经环孢菌素A治疗的高脂血症C57BL/6小鼠的加速动脉粥样硬化).Am J Pathol 1993；142：1906-1915)和新西兰白兔(Roselaar SE，Schonfeld G，Daugherty A.Enhanced development of atherosclerosis incholesterol fed rabbits by suppression of cell mediated immunity(在喂胆固醇的兔子中因抑制细胞介导的免疫而加快动脉粥样化的发展).JClin Invest 1995；96：1389-1394)，结果在“正常”脂蛋白“负担”下显著性增加了动脉粥样硬化。以上的后两项研究可提供免疫系统在抵抗动脉粥样硬化斑块内自身延续性(self-perpetuating)炎症过程中的可能作用的有关知识。
动脉粥样硬化并不是传统意义上的自身免疫病，尽管其某些表现(例如产生阻塞血管的斑块)与异常免疫反应有关。在传统的自身免疫病中，经常可以非常清楚地确定受免疫系统和免疫系统组分所攻击的致敏自身抗原，所述免疫系统能识别该自身抗原(体液免疫，即自身抗体；或细胞免疫，即淋巴细胞)。综上所述，人们可以知道，通过被动转运免疫系统的这些组分，在健康动物中可以诱发所述疾病，或者对于人来说，该病可以从生病的怀孕母亲传给她的孩子。以上许多情况在动脉粥样硬化中并不占优势。另外，该病具有确定的共同危险因素，例如高血压、糖尿病、缺乏运动、吸烟和其它因素，该病影响老年人，并且与传统的自身免疫病相比更具有不同程度的遗传性。
对自身免疫性炎性疾病的治疗可以针对一般性免疫反应性和/或疾病特异性免疫反应性的抑制或逆转。因此，例如Aiello(美国专利第6,034,102和6,114,395号)公开了雌激素样化合物在治疗和预防因炎性细胞募集所致的动脉粥样硬化和动脉粥样硬化病灶进程中的用途。同样，Medford等(美国专利第5,846,959号)公开了用于预防氧化PUFA的形成，以治疗由细胞粘附分子VCAM-1所介导的心血管疾病和非心血管炎性疾病的方法。此外，Falb(美国专利第6,156,500号)确定了动脉粥样硬化斑块和疾病中丰富的大量细胞信号传导和粘附分子，作为抗炎治疗的潜在目标。
因为已经清楚知道氧化LDL与动脉粥样硬化的发病机理有关(参见上文)，所以研究了这些重要的斑块组分对于动脉粥样化病进程中自身免疫的影响。
针对氧化LDL的免疫反应性.已经知道，氧化LDL(Ox LDL)对T细胞和单核细胞具有趋化性。还知道，Ox LDL及其副产物能诱导表达例如单核细胞趋化因子1等因子、分泌集落刺激因子并且诱导血小板活化特性，所有这些都是有效的生长刺激剂。
目前，Stemme S.等(Proc Natl Acad Sci USA 1995；92：3893-97)已证实，细胞免疫应答积极参与了动脉粥样硬化，他们分离了对Ox LDL刺激有反应的斑块克隆内的CD4+。这些对应于Ox LDL的克隆(27个中有4个)主要产生干扰素-γ，而不是IL-4。以上T细胞克隆是否仅代表与具有诱发强免疫原(Ox LDL)的细胞免疫系统接触，或者该反应是否提供了明显进程缓慢的动脉粥样硬化过程的对抗措施，这尚需进行研究。
有关体液机制的参与及其意义的数据具有颇多争议。一项近期研究报道了在一名罹患心脏病和/或糖尿病的妇女体内抗MDA-LDL(LDL氧化的一种代谢物)抗体水平增加(Dotevall等，Clin Sci 2001年11月；101(5)：523-31)。其它研究人员已经证明了识别氧化LDL上多个表位的抗体，显示出对动脉粥样硬化和其它疾病中的脂质和载脂蛋白组分的免疫反应性(Steinerova A.等，Physiol Res 2001；50(2)：131-41)，所述疾病例如糖尿病、肾血管综合征、尿毒症、风湿热和红斑狼疮。几份报告已经确定抗Ox LDL抗体水平的增加与动脉粥样硬化进程(用颈动脉狭窄程度、外周血管疾病的严重程度等来表示)的相关性。最近，Sherer等(Cardiology 2001；95(1)：20-4)证明，在冠心病中抗心磷脂、β-2GPI和OxLDL的抗体水平升高。因此，这看来与动脉粥样硬化斑块内存在免疫复合物形式的抗Ox LDL抗体是一致的，尽管尚未确定这一发现的真正意义。
假定抗Ox LDL抗体在脂蛋白代谢中起到积极作用。因此，比起Ox LDL来说，已知Ox LDL及其相应抗体的免疫复合物能更有效地被悬液中的巨噬细胞摄取。因为巨噬细胞加速摄取Ox LDL是否有益或有害的问题尚未解决，所以从动脉粥样硬化发病机理的这些发现中，尚不能得出结论。
证明动脉粥样化形成中体液免疫系统意义的重要数据来自动物模型。已经发现，与暴露给磷酸缓冲盐溶液(PBS)的对照组相比，用同源氧化LDL对LDL-受体缺陷型兔子进行超免疫，导致产生高水平的抗Ox LDL抗体，并且与动脉粥样硬化损害程度的明显降低相关。也可以通过用富含胆固醇的脂质体免疫兔子，使斑块形成减少，同时产生了抗胆固醇抗体，这个效果同时还伴有极低密度脂蛋白胆固醇水平降低35％。
因此，在实验室和临床研究中，已经广泛地证明了氧化LDL组成的致病作用，及其在动脉粥样硬化和其它疾病中作为自身抗原的重要性。
用粘膜介导的免疫调节作用治疗自身免疫病
目前，已经发现了新的方法和药物制剂，用于治疗自身免疫病(和相关的T细胞介导的炎性疾病，例如同种异体移植物排斥和逆转录病毒相关神经病)。这些治疗通过诱导耐受性而调节免疫系统，口服或粘膜(例如通过吸入)给予用作耐受剂(tolerizer)的自身抗原、旁观抗原、或疾病抑制片段或自身抗原类似物或旁观抗原类似物。这样的治疗在例如授予Weiner等的美国专利第5,935,577号中有介绍。自身抗原和旁观抗原定义如下(有关粘膜耐受的一般性综述参见Nagler-Anderson，C.，Crit Rev Immunol 2000；20(2)：103-20)。已经发现，静脉内给予自身抗原(及其含有这些分子的优势免疫表位区的片段)，能通过称为克隆无反应性的机制而诱导免疫抑制。克隆无反应性引起仅对特定抗原具有特异性的T细胞的免疫攻击失活，其结果是明显降低了对该抗原的免疫应答。因此，对自身抗原具有特异性的自身免疫应答增强T细胞一旦无反应性，在响应该抗原时就不再增殖。这样的增殖减少，也降低了对自身免疫病症状(例如在MS中观察到的神经组织损害)的免疫反应。也有证据表明，采用单剂量和比触发“有效抑制”大得多的剂量，口服给予自身抗原(或优势免疫片段)也会通过无反应性(或克隆缺失)诱导耐受性。
一种通过有效抑制而进行治疗的方法也已公开。有效抑制通过克隆无反应性的不同机制起作用。该方法在PCT申请PCT/US93/01705中有广泛深入的论述，包括口服或粘膜给予对处于自身免疫攻击下的组织有特异性的抗原。这些称为“旁观抗原”。该治疗使得调节(抑制性)T细胞在肠相关淋巴样组织(GALT)、或支气管相关淋巴样组织(BALT)、或最通常在粘膜相关淋巴样组织(MALT)(MALT包括GALT和BALT)中被诱导。这些调节细胞释放到血液或淋巴组织中，然后迁移到受自身免疫病影响的器官或组织中，抑制自身免疫攻击受累器官或组织。由旁观抗原(其识别用于诱导它们的旁观抗原的至少一个抗原决定簇)诱发的T细胞靶向自身免疫攻击的位置，在此它们介导某些免疫调节因子和细胞因子的局部释放，所述免疫调节因子和细胞因子例如转化生长因子β(TGF-β)、白介素-4(IL-4)和/或白介素-10(IL-10)。这其中，TGF-β是抗原-非特异性免疫抑制因子，无论触发攻击的抗原是什么，它都会抑制免疫攻击。(然而，因为对旁观抗原的口服或粘膜耐受仅引起在接近自身免疫攻击的时候才释放TGF-β，所以不会产生全身性免疫抑制)。IL-4和IL-10也是抗原-非特异性免疫调节细胞因子。尤其是IL-4增强T辅助细胞2型(Th2)反应，即作用于T细胞前体，并在以Th1反应为代价的情况下使它们优先分化成Th2细胞。IL-4也间接抑制Th1的增加。IL-10是Th1反应的直接抑制剂。口服旁观抗原，使罹患自身免疫病的哺乳动物产生耐受性后，在自身免疫攻击位置上观察到TGF-β、IL-4和IL-10水平均增加(Chen，Y.等，Science，265：1237-1240，1994)。yon Herreth等(J.Clin.Invest.，96：1324-1331，1996年9月)已经证实了旁观抑制机制。
最近，口服介导的免疫调节作用导致口服耐受性，已经有效用于在动物模型中治疗以下疾病：炎性肠病(给动物喂益生菌，Dunne，C.等，Antonie Van Leeuwenhoek 1999年7-11月；76(1-4)：279-92)、自身免疫性肾小球性肾炎(给动物喂肾小球基底膜，Reynolds，J.等，J AmSoc Nephrol 2001年1月；12(1)：61-70)、实验性变应性脑脊髓炎(EAE，其相当于多发性硬化或MS)(给动物喂髓鞘碱性蛋白(MBP))、佐剂性关节炎和胶原性关节炎(给动物分别喂胶原和HSP-65)。位于波士顿的Autoimmune公司已经进行了几次预防糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎和葡萄膜炎的人体实验。虽然这些人体实验的结果并不如那些非人类动物实验的结果那样令人印象深刻，但是在预防关节炎方面仍取得了一些成绩。
已经研究了口服诱导对动脉粥样硬化斑块(病灶)中存在的自身抗原的耐受性的免疫调节。在动脉粥样硬化的临床和实验模型中，对T细胞识别表位和Ig效价的研究表明，有3种候选抗原可用于抑制动脉粥样化病灶内的炎症：氧化LDL、应激相关热激蛋白HSP 65和心磷脂结合蛋白β2GP1。授予Shoenfeld等的美国专利申请号09/806,400(1990年9月30日申请)公开了在喂氧化人LDL的遗传易感性LDL-RD受体缺陷转基因小鼠的动脉内，动脉粥样化形成降低约30％，所述专利申请通过引用全部结合到本文中。然而，通过给予由离心、过滤并纯化的人血清LDL(其已经经历了与Cu++或丙二醛(MDA)一起进行的冗长氧化过程)组成的粗抗原制剂，可以达到该保护效果。尽管达到对动脉粥样化形成的明显抑制(推测通过口服耐受性)，但是没有鉴别出特异性脂质抗原或免疫原性LDL组分。所遇到的另一个障碍是粗制氧化LDL在体内固有的不稳定性，这是因为酶促活性和肝脏对氧化LDL的摄取和细胞免疫机制及其在不同供体之间的异质性所致。看来似乎是稳定而更仔细确定的氧化LDL类似物将会提供免疫调节(例如通过口服耐受)更高的有效性。
通过将粘膜部位、而不是肠部位暴露给抑制抗原，已经证明免疫耐受的诱导和随后对自身免疫炎症过程的预防或抑制。使眼周围的膜组织和鼻腔粘膜以及肠粘膜暴露给许多侵袭抗原和自身抗原，将具有免疫反应性机制。因此，Rossi等(Scand J Immunol 1999年8月；50(2)：177-82)发现，在小鼠腹腔疾病模型中，鼻腔给予麦醇溶蛋白和静脉内给予麦醇溶蛋白，对下调针对所述抗原的免疫应答来说一样有效。同样，在小鼠重症肌无力模型中，鼻腔暴露给乙酰胆碱受体抗原，比口服暴露更有效，并能延迟和降低肌肉无力和特异性淋巴细胞增殖(Shi，FD.等，J Immunol 1999年5月15日；162(10)：5757-63)。因此，供粘膜以及静脉内或腹膜内给药用的免疫原性化合物将最适于鼻腔及其它膜给药途径。
因此，很清楚，需要新的、已确定的、合成的氧化磷脂衍生物和相关物质，其表现出增强的代谢稳定性和由例如口服、静脉内、腹膜内和粘膜给药诱导出的有效免疫调节。
氧化磷脂的合成
磷脂的修饰可用于各种各样的用途。例如，可以将带有脂溶性活性化合物的磷脂添加到透皮和跨膜给药用组合物中(授予Fournerou等的美国专利第5,985,292号)；可以将磷脂衍生物添加到递药用脂质体和生物载体中(参见例如分别授予Kurtz和Betbeder等的美国专利第6,261,597和6,017,513号，以及美国专利第4,614,796号)。美国专利第5,660,855号公开了氨基甘露糖衍生胆固醇的脂质构建体，适于靶向平滑肌细胞或组织，配制在脂质体中。这些制剂使用PTCA方法，旨在降低动脉再狭窄。在授予Hope和Rodrigueza的WO 95/23592中进一步公开了脂质体在治疗动脉粥样硬化中的用途，他们报道了其中可含有磷脂的单层脂质体的药物组合物。WO 95/23592中公开的脂质体旨在优化胆固醇从动脉粥样硬化斑块流出，所述脂质体通常是未氧化的磷脂。
已经知道，模拟血小板活化因子(PAF)结构的修饰磷脂衍生物在各种各样的障碍和疾病中具有药学活性，影响血管通透性、血压、心脏功能抑制等功能。已经提出，一组这样的衍生物可能具有抗癌活性(授予Inoue等的美国专利第4,778,912号)。美国专利第4,329,302号公开了合成的磷酸甘油酯化合物即溶血卵磷脂(lysolechitin)衍生物用于介导血小板活化。尽管美国专利第4,329,302号中公开的化合物可以是1-O-烷基醚或者是1-O-脂酰磷酸甘油酯，但是却发现溶血卵磷脂的短链酰基化、而不是长链酰基化，能产生具有血小板活化活性的化合物；而且在模拟PAF时，1-O-烷基醚比起相应的1-O-脂酰衍生物来说，生物学活性更好。
对于高血压来说，Tokumura等(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics.1981年7月，第219卷，第1期)和授予Wissner等的美国专利第4,827,011号也都研究了不同磷脂结构对其生物活性的影响。
授予Berchtold的CH专利号642,665中已经公开了另一组修饰磷脂醚衍生物。已经发现，这些修饰磷脂醚衍生物可用于色谱分离，但是也具有某些生理效应。
通过动脉粥样化斑块内丰富的自由基和酶促反应的作用在体内发生磷脂的氧化。在体外，氧化磷脂的制备方法通常包括对天然LDL或LDL磷脂组分简单的化学氧化作用。研究氧化LDL作用的研究人员使用了例如亚铁离子和抗坏血酸(Itabe，H.等，J.Biol.Chem.1996；271：33208-217)和硫酸铜(George，J.等，Arteriosclerosis.1998；138：147-152；Ameli，S.等，Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol 1996；16：1074-79)，来产生类似于斑块组分相关分子的氧化磷脂分子或弱氧化磷脂分子。所制备的类似分子表现出与动脉粥样化形成相关的自身抗原相同(Watson A.D.等，J.Biol.Chem.1997；272：13597-607)，并且能够在小鼠体内诱导保护性抗动脉粥样化免疫耐受性(授予Shoenfeld等的美国专利申请第09/806,400号，1999年9月30日申请)。同样，Koike(美国专利第5,561,052号)公开了使用硫酸铜和超氧化物歧化酶产生氧化脂质和磷脂的方法，以产生诊断用氧化花生四烯酸或亚油酸和氧化LDL。Davies等(J.Biol.Chem.2001，276：16015)公开了氧化磷脂用作过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的用途。
1-棕榈酰基-2-(5-氧代戊酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POVPC，参见实施例I中对2-D结构的描述)及其衍生物(例如1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(PGPC))是氧化酯化磷脂的代表性实例，在动脉粥样化形成中对它们已经进行过研究(参见例如Boullier等，J.Biol.Chem.2000，275：9163；Subbanagounder等，Circulation Research，1999，第311页)。对于隶属该类氧化磷脂的不同结构类似物的作用也已进行了研究(参见例如Subbanagounder等，Arterioscler.Thromb.Nasc.Biol.2000，第2248页；Leitinger等，Proc.Nat.Ac.Sci.1999，96：12010)。
然而，在考虑给药的问题后，在体内应用中使用如上制备的氧化磷脂具有以下缺点：对识别的灵敏度、活性组分在机体内的结合和代谢、确定剂量和稳定性。
此外，所用的氧化技术是非特异性的，产生各种各样的氧化产物，或者有必要进一步纯化，或者使用含杂质的抗原性化合物。这对天然LDL来说甚至是更大的问题，即使是纯化的也是如此。
因此，普遍需要并且也将非常有利地具有新型合成氧化磷脂、合成它们的改进方法以及将其用作免疫调节剂的用途，而没有以上限制。
发明概述
按照本发明的一个方面，提供具有以下通式I的化合物及其药物可接受的盐、前体药物、水合物或溶剂合物：
Figure S04821217520060213D000121
式I
其中：
n为1-6的整数，而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn、R′n和Y不存在；
每个B1、B2、...Bn-1和Bn独立选自氧、硫、氮、磷和硅，其中每个所述氮、磷和硅被至少一个选自以下的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；
每个A1、A2、...An-1和An独立选自CR″R″′、C＝O和C＝S，
Y选自以下基团：氢、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺和磷酸甘油；和
每个X1、X2、...Xn-1独立地为具有以下通式II的饱和烃或不饱和烃：
式II
其中：
m为1-26的整数；和
Z选自：
其中：
W选自氧、硫、氮和磷，其中每个所述氮和磷被至少一个选自以下的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
在至少一个X1、X2、...Xn-1中，Z不为氢；
并且其中：
每个R1、R′1、R2、...Rn-1、Rn、R′n、每个R″和R″′以及每个Ra、R′a、Rb、R′b、...Rm-1、R′m-1、Rm和R′m独立选自氢、化学键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、亚膦酰基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰氨基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者，至少两个R1、R′1、R2、...Rn-1、Rn和R′n和/或至少两个Ra、R′a、Rb、R′b、...Rm-1、R′m-1、Rm和R′m构成至少一个4元、5元或6元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
每个C1、C2、...Cn-1、Cn和每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性碳原子或非手性碳原子，其中每个手性碳原子都具有S-构型和/或R-构型。
按照本发明的下述优选实施方案的另一些特征，A1、A2、...和An-1中至少一个为CR″R″′，这些A1、A2、...和An-1中至少一个连接到X1、X2、...或Xn-1(其包括不为氢的Z)上。
按照所述优选实施方案的又一些特征，n等于3，A1和A2中至少一个为CR″R″′。优选A2为CR″R″′，X2包括不为氢的Z。还优选每个A1和A2为CR″R″′。
按照所述优选实施方案的再一些特征，Z选自
Figure S04821217520060213D000141
和
其中，W优选为氧，R″和R″′各自独立选自氢和烷基。
按照所述优选实施方案的又再一些特征，n等于1，R1和R′1中至少一个为磷酸酯基或膦酸酯基。
按照所述优选实施方案的又再一些特征，n等于5或6，R1、R′1中至少一个和Rn和R′n中至少一个构成至少一个杂脂环，例如单糖环。
按照本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的上述化合物和药物可接受的载体。
按照本发明下述优选实施方案的另一些特征，所述药物组合物包装在包装材料中，并且在所述包装材料内附有或其上印有用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的说明书，如下详述。
按照所述优选实施方案的又一些特征，所述药物组合物还包含至少一种能够治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的其它化合物，如下详述。
按照本发明的再一方面，提供一种治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种氧化脂质，因而治疗或预防患者的内源氧化脂质相关炎症。
按照所述优选实施方案的又一些特征，所述氧化脂质选自氧化磷脂、血小板活化因子、缩醛磷脂、末端为氧化基团的取代或未取代的3-30个碳原子的烃、氧化鞘脂、氧化糖脂、氧化膜脂及其任何类似物或衍生物。
按照所述优选实施方案的又一些特征，氧化脂质具有上述通式I结构。
按照所述优选实施方案的又一些特征，氧化脂质选自：1-棕榈酰基-2-壬二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷酰基-2-壬二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(PGPC)、1-棕榈酰基-2-(5-氧代戊酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POVPC)、1-棕榈酰基-2-(9-氧代壬酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烷基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烯基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-(高γ亚麻酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-二十碳五烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-二十二碳六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烷基-2-甲基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-丁烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、溶血PAF C16、溶血PAF C18、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-[12-[(7-硝基-2-1，3-苯并噁二唑-4-基)氨基]十二烷酰基]-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-二十二碳六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺和1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-二十二碳六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。
按照所述优选实施方案的又一些特征，所述方法还包括给予患者治疗有效量的至少一种能够治疗或预防内源氧化LDL相关炎症的其它化合物。
所述至少一种其它化合物优选选自HMGCoA还原酶抑制剂(一种他汀类药物)、粘膜辅药、皮质类固醇、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、镇痛药、生长因子、毒素、HSP、β-2-糖蛋白I、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、抗动脉粥样硬化药、抗增殖药、依泽替米贝、烟酸、角鲨烯(squalen)抑制剂、ApoE Milano及其任何衍生物和类似物。
本发明的炎症是与例如以下疾病和障碍相关的炎症：特发性炎性疾病或障碍、慢性炎性疾病或障碍、急性炎性疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、感染性疾病或障碍、炎性恶性疾病或障碍、炎性移植相关疾病或障碍、炎性变性性疾病或障碍、超敏反应相关疾病或障碍、炎性心血管疾病或障碍、炎性脑血管疾病或障碍、外周血管疾病或障碍、炎性腺性疾病或障碍、炎性胃肠疾病或障碍、炎性皮肤疾病或障碍、炎性肝脏疾病或障碍、炎性神经性疾病或障碍、炎性肌肉-骨骼疾病或障碍、炎性肾脏疾病或障碍、炎性生殖性疾病或障碍、炎性全身性疾病或障碍、炎性结缔组织疾病或障碍、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或障碍、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或障碍、增生性疾病和障碍和炎性肺部疾病或障碍，如下详述。
本发明成功地克服了目前已知构型的缺点，即通过提供新型合成的氧化脂质(其没有目前已知的合成氧化脂质相关缺陷)以及使用合成的氧化脂质治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的方法。
除非另有说明，否则本文所用的所有科技术语都具有与本发明所属领域普通技术人员公知的相同含义。尽管在本发明的实践或试验中可以采用与本文所述类似的或等同的方法和材料，但是合适的方法和材料描述如下。当有矛盾的情况下，将以本专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不是限制性的。
附图简述
本文仅通过实施例并参考附图描述本发明。下面具体地参考附图的细节，着重强调的是，所给出的详细资料仅仅作为实例，为了说明性地论述本发明的优选实施方案，并且提供这些详细资料是为了提供所认为的对本发明的原理和构思最有用最容易理解的描述。
在这方面，没有试图以比基本上理解本发明所必需的更为详细的方式来说明本发明的结构细节，从附图获取的说明，使得在实践中如何使本发明的所述几种形式具体化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
在附图中：
图1是流程图，描述按照本发明的合成方法，合成2，5′醛卵磷脂(lechitin)醚即1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对于L-ALLE)(ALLE)。
图2是流程图，描述本发明的POVPC的合成路线。
图3是直方图，证明给apoE缺陷型小鼠用ALLE的D-异构体和L-异构体混合物进行腹膜内免疫，能抑制其早期动脉粥样化形成。将5-7周龄Apo-E KO(载脂蛋白E敲除)小鼠用150μg/小鼠的ALLE的D-异构体或L-异构体混合物(其与纯化结核菌素蛋白衍生物偶联)(ALLE L+D)(n＝6)进行免疫，单独使用纯化结核菌素蛋白衍生物(PPD)(n＝5)进行免疫，或者未免疫(对照)(n＝7)。第4次免疫后4.5周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
图4是直方图，证明口服给予Apo-E KO小鼠ALLE，能抑制其早期动脉粥样化形成。每隔一天给6-7.5周龄Apo-E KO小鼠喂ALLE的D-异构体和L-异构体混合物：10μg/小鼠(ALLE L+D 10μg)(n＝11)或1mg/小鼠(ALLE L+D 1mg)(n＝11)；或PBS(对照)(n＝12)，共5天。最后一次喂药后8周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
图5是直方图，证明口服和鼻腔给予Apo-E KO小鼠L-ALLE，能抑制其早期动脉粥样化形成。每隔一天给7-10周龄Apo-E KO小鼠喂1mg/小鼠L-ALLE，共5天(OT L-ALLE)(n＝11)或每隔一天鼻内给予10μg/小鼠L-ALLE，共3天(NT L-ALLE)(n＝11)。给对照鼠喂相同体积(0.2ml)的PBS(PBS口服)(n＝12)。最后一次口服或鼻腔暴露后8周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
图6是直方图，证明对于口服给予合成氧化磷脂L-ALLE和POVPC诱导的动脉粥样硬化斑块抗原的免疫反应性的抑制。每隔一天给6周龄雄性Apo-E KO小鼠喂含1mg/小鼠L-ALLE(L-ALLE)(n＝2)或POVPC(POVPC)(n＝3)的0.2ml PBS；或单独喂PBS(对照)(n＝3)，共5天。最后一次喂药后一周，用单次皮下注射50μg人氧化LDL抗原免疫小鼠。7天后，按照以下材料与方法小节中介绍的方法，从腹股沟淋巴结制备T细胞，并暴露给致敏人ox-LDL抗原，供体外增殖评价用。指示免疫反应性的增殖，当存在和不存在人ox-LDL抗原时，用T细胞的DNA中掺入的标记胸苷之间的比率(刺激指数，S.I.)来表示。
图7是直方图，证明口服给予Apo-E KO小鼠合成氧化磷脂D-ALLE、L-ALLE或POVPC，能抑制其晚期动脉粥样化形成进展。在12周的周期内以4周的间隔，每隔一天给24.5周龄Apo-E KO小鼠喂1mg/小鼠L-ALLE(L-ALLE)(n＝11)、D-ALLE(D-ALLE)(n＝9)或POVPC(POVPC)(n＝10)，共5天。给对照小鼠喂相同体积(0.2ml)和PBS方案(对照)(n＝10)。初次喂药后12周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示，与喂药前未治疗的24.5周龄小鼠(在0时处死)的病灶评分进行比较。
图8是直方图，证明在喂了合成氧化磷脂D-ALLE、L-ALLE或POVPC而诱发的Apo-E KO小鼠中，VLDL的甘油三酯含量降低。在12周的周期内以4周的间隔，每隔一天给24.5周龄Apo-E KO小鼠喂1mg/小鼠L-ALLE(三角形)(n＝11)、D-ALLE(倒三角形)(n＝9)或POVPC(方形)(n＝10)，共5天。给对照小鼠喂相同体积(0.2ml)和PBS方案(圆形)(n＝10)。按照以下材料与方法小节中介绍的方法，从t＝0开始的9周，在FPLC上对合并血样进行分离后，通过对VLDL流分进行酶比色法，测定甘油三酯含量(Tg，mg/ml)。
图9是直方图，证明在喂了合成氧化磷脂D-ALLE、L-ALLE或POVPC而诱发的Apo-E KO小鼠中，VLDL的胆固醇含量降低。在12周的周期内以4周的间隔，每隔一天给24.5周龄Apo-E KO小鼠喂1mg/小鼠L-ALLE(三角形)(n＝11)、D-ALLE(倒三角形)(n＝9)或POVPC(方形)(n＝10)，共5天。给对照小鼠喂相同体积(0.2ml)和PBS方案(圆形)(n＝10)。按照以下材料与方法小节中介绍的方法，从t＝0开始的9周，在FPLC上对合并血样进行分离后，通过对VLDL流分进行酶比色法，测定胆固醇含量(胆固醇，mg/ml)。
图10显示1-十六烷基-2-(5′-羧基-丁基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(CI-201，化合物VII)、1-十六烷基-2-(5′，5′-二甲氧基-戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(化合物VIIIa)和1-十六烷基-2-(5′，5′-二乙氧基-戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(化合物VIIIb)的2D结构图。
图11是直方图，证明在口服给予CI-201的Apo-E KO小鼠中，对早期动脉粥样化形成的抑制。每天给12周龄Apo-E KO小鼠喂CI-201：0.025mg/小鼠(n＝14)；或0.2ml PBS(对照)(n＝15)，共8周(每周5次)。初次喂药后11周，动脉粥样硬化用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
图12a-d是照片，证明在经ALLE、CI-201、其乙基缩醛衍生物(Et-缩醛)、其甲基缩醛衍生物(Me-缩醛)、oxLDL或PBS治疗后，小鼠主动脉的细胞因子表达水平。特别是图12a和图12b表明，与未治疗小鼠(PBS)相比，经ALLE、CI-201、Et-缩醛、Me-缩醛和oxLDL治疗后，小鼠的主动脉内IL-10表达水平提高；与经PBS治疗的小鼠相比，经ALLE、CI-201、Me-缩醛和oxLDL治疗后，小鼠主动脉的IFN-γ表达水平降低；图12c和图12d表明，与PBS治疗组相比，经ALLE、CI-201和Et-缩醛治疗后的小鼠IL-12表达降低。给10-12周龄Apo-E KO小鼠喂1mg/小鼠/0.2ml待测抗原(ALLE、CI-201、Et-缩醛、Me-缩醛)或0.1mg/小鼠/0.2ml oxLDL或者给予0.2ml PBS。每隔一天，口服给予一次，共5次，在最后一次口服给药后8周，对细胞因子的表达进行评价。
图13是柱状图，证明经口服给予oxLDL的LDL-RD小鼠中，减少了动脉粥样化形成。每隔一天给LDL-RD小鼠喂PBS或10μg/剂、100μg/剂和1,000μg/剂的oxLDL，共5次。最后一次喂药后5周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
图14a-b是柱状图，证明经口服给予CI-201的Apo-E KO小鼠中，对动脉粥样化形成的抑制。在每月的月初，给Apo-E KO小鼠喂PBS(对照)或0.1μg/剂、1μg/剂和10μg/剂的CI-201，一共3组，每组隔天一次，共5次。初次喂药后12周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。图14a表示每组的动脉粥样硬化程度。图14b表示与“基线”组(在第0天处死)和对照组相比，低剂量CI-201治疗对动脉粥样硬化的显著效果。
图15a-b是柱状图，证明经CI-201治疗后的Apo-E KO小鼠中，IL-10的血清水平升高(图15a)和SAA的预防性升高(图15b)。每隔一天给Apo-E KO小鼠喂PBS(对照)或CI-201，共5次。在实验开始时、初次喂药后2周、4周采集血清。按照以下材料与方法小节中介绍的方法，对标记物水平进行评价。
图16a-b是照片(图16a)和柱状图(图16b)，证明在经CI-201或PBS治疗后，小鼠主动脉的细胞因子表达水平。特别是图16a和图16b表明，与未治疗小鼠(PBS)相比，经CI-201治疗后，小鼠的主动脉内IL-10表达水平提高；与经PBS治疗的小鼠相比，经CI-201治疗后，小鼠主动脉的IFN-γ表达水平降低。每隔一天给Apo-E KO小鼠喂1mg/小鼠CI-201或0.2ml/小鼠的PBS，共5次。最后一次喂药后8周，测定抗炎细胞因子IL-10和促炎细胞因子IFN-γ的表达。
图17是照片，表明对Apo-E KO小鼠进行靶向主动脉的C1-201口服治疗。虽然与PBS治疗相比，主动脉CI-201治疗诱导IL-10表达水平升高和IFN-γ表达水平降低，但是在脾脏和小肠中，没有观察到CI-201治疗组和PBS治疗对照组间细胞因子表达的差异。
图18是一幅图表，表明在预先用CI-201治疗的大鼠中，评价佐剂诱发的关节炎(AIA)的缓解的研究设计。
图19是柱状图，证明在诱发佐剂诱发的关节炎(AIA)的大鼠中，口服给予CI-201对脚爪肿胀的效果。每隔一天给Lewis大鼠喂CI-201或PBS(对照)，共5次，然后皮下注射结核悬液。
图20是研究设计图，用于在经CI-201连续治疗的大鼠中，评价佐剂诱发的关节炎(AIA)的缓解。
图21是柱状图表，证明在AIA诱发的Lewis大鼠中，口服给予CI-201对脚爪肿胀的效果。每隔一天给Lewis大鼠喂CI-201或PBS(对照)，共5次，诱发关节炎，再在一周内通过喂药3次进行CI-201的连续治疗。
图22是比较曲线图，表明与经PBS治疗的大鼠相比，在经不同浓度CI-201治疗的大鼠中，在关节炎发展期间，对关节炎评分进行的监测评价。
图23是比较曲线图，表明经PBS(对照)和不同浓度CI-201治疗后，有关节炎症状的大鼠百分率。
图24是柱状图，证明在经口服给予预先氧化的化合物V而诱发的Apo-E KO小鼠中，对早期动脉粥样化形成的影响。每隔一天给8-10周龄雌性Apo-E KO小鼠喂化合物V：5mg/小鼠(n＝6)、1mg/小鼠(n＝6)、0.2mg/小鼠(n＝6)或PBS(对照)(n＝7)，共5天。最后一次喂药后8周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
图25是柱状图，证明在经口服给予预先氧化的化合物V而诱发的Apo-E KO小鼠中，对动脉粥样化形成的影响。23-26周龄Apo-E KO小鼠或者在实验开始时处死(基线B.L.组，n＝10)，或者在每月的月初，给它们喂PBS(对照，n＝11)或0.1μg/剂的化合物V(n＝10)，一共3组，每组隔天一次，共5次。初次喂药后12周，动脉粥样化的形成用主动脉窦的动脉粥样化病灶面积来表示。
优选实施方案的描述
本发明涉及应用氧化脂质的方法和组合物，其可用于治疗或预防内源氧化脂质相关的炎症。具体地说，本发明涉及(i)新型氧化脂质；(ii)含有它们的药物组合物；(iii)将所述新型氧化脂质以及其它氧化脂质用于治疗或预防内源氧化脂质相关的炎症、并因而治疗或预防炎症相关疾病和障碍的方法，所述炎症相关疾病和障碍例如但不限于动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、感染性疾病或障碍和增生性疾病或障碍。
参考附图及附图说明，可以更好地理解本发明的原理和应用。
在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，不用说本发明不限于其在以下描述中叙述的或在实施例中说明的细节的应用。本发明允许以各种方式实施或进行其它实施方案或者以各种方式实施或进行本发明。另外，不用说本文所用的短语和术语仅用于说明目的，不应认为是限制性的。
实验证据和临床证据表明，氧化LDL(ox LDL)和LDL组分在动脉粥样硬化的过度炎症反应的病因学中的病因性作用。证明了对斑块相关氧化LDL的细胞免疫反应性和体液免疫反应性，表明在动脉粥样化形成中重要的抗氧化LDL自身免疫组分。因此，LDL、氧化LDL及其组分是预防和治疗心脏病、脑血管疾病和外周血管疾病的各种疗法的目标。
有关氧化LDL及其组分在降低针对内源(例如斑块相关的)氧化LDL的免疫应答中的作用的现有技术研究，使用由离心、过滤并纯化的人血清LDL(其已经经历了与Cu++或MDA一起进行的冗长氧化过程)或经合成制备的氧化LDL类似物组成的粗抗原制剂。因为认为磷脂是活性LDL组分，所以使用经合成制备的氧化LDL类似物的研究通常包括氧化磷脂(例如POVPC和PGPC)。
尽管现有技术表明，口服给予氧化LDL可导致动脉粥样化形成减少30％，因此表明了氧化LDL的保护效果(推测通过口服耐受)，但是没有鉴别出特异性脂质抗原或免疫原性LDL组分。这些现有技术研究中所遇到的另一个障碍是粗制氧化LDL在体内固有的不稳定性，这是因为酶促活性和肝脏对氧化LDL的摄取和细胞免疫机制所致。这样的固有不稳定性也与合成的氧化LDL衍生物例如POVPC和PGPC(如上所述)的体内应用有关。
因此，对于免疫调节来说，迄今尚未建立外源氧化LDL或其组分与内源氧化LDL之间的直接关系。也不清楚缺乏固有不稳定性以及与氧化LDL给予有关的其它缺陷的氧化LDL类似物，其可以调节内源氧化LDL及其它内源氧化脂质相关免疫反应和/或炎症反应。
在理解本发明时，假定经合成确定的氧化脂质、特别是氧化LDL类似物能调节针对内源氧化脂质、尤其是针对氧化LDL的免疫反应性，并且因此用于治疗或预防炎症和/或改变的免疫应答相关的各种疾病和障碍，例如动脉粥样硬化和相关疾病或障碍以及其它内源氧化脂质相关性疾病和障碍。
参与动脉粥样化形成的炎症常导致并发症，例如斑块破裂和血栓形成(Libby等，Inflammation and atherosclerosis(炎症和动脉粥样硬化).Circulation.2002；105：1135-1143)。
人动脉粥样硬化病灶中存在活化T淋巴细胞，可能表明其参与疾病的起始和进程(Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory diseases(动脉粥样硬化——一种炎性疾病).NEJM.1999；340：115-126)。T淋巴细胞的主要类别，CD4+，可以分化成Th1或Th2谱系，它们的功能是产生细胞因子：干扰素(IFN)-γ(由Th1细胞分泌)和白介素(IL)-4(由Th2细胞分泌)。原则上，对Th1和Th2细胞的诱导物分别是IL-12和IL-10(Daugherty A和Rateri DL，T lymphocytes in atherosclerosisthe Yin-Yang of Th1 and Th2 Influence on lesion formation(T淋巴细胞在动脉粥样硬化中Th1和Th2的阴阳作用对病灶形成的影响)，CircRes.2002；90：1039-1040；Hansson GK，Vaccination againstatherosclerosis science or fiction(抗动脉粥样硬化的接种：科学或幻想).Circulation.2002；106：1599-1601)。
T淋巴细胞是从罹患急性冠状血管综合征的患者的全血中分离的，或者从人颈动脉斑块中获取的，表现出对Ox LDL的特异性识别，并且当暴露给Ox LDL时能增殖(Hansson GK.Immune mechanisms inatherosclerosis(动脉粥样硬化的免疫机制).Arterioscler Thromb VascBiol 2001；21：1，876-90)。Ox LDL及其氧化脂质副产物(例如氧化磷脂)存在于动脉粥样硬化斑块内(Witztum 2001，出处同上)。
因此，当LDL的氧化修饰对于巨噬细胞和泡沫细胞形成中LDL快速累积来说是先决条件时，它还可进一步诱导LDL分子的免疫原性表位，这将导致抗Ox LDL抗体的形成。
因此，氧化LDL表位作为重要的配体，介导氧化损伤的脂蛋白颗粒和凋亡细胞的结合和清除，并且诱导影响其清除的先天免疫应答。另一方面，氧化LDL表位在免疫活化中可以起作用，所述免疫活化的特征是进行性动脉粥样硬化斑块。
综上所述，本发明人假设，可作为氧化LDL表位的化合物能调节免疫应答，因而诱导对动脉粥样化形成有益而不是有害的效果。换句话说，假设给予(优选口服给予)氧化LDL类似物，例如氧化磷脂，将会诱导对动脉粥样化形成期间所形成的内源氧化LDL的耐受性，并且因此诱导炎症反应并减缓动脉粥样化形成的进程。
最近，已经发表了支持将免疫调节作为新治疗方法以治疗动脉粥样硬化的证据(Nicoletti等，Induction of neonatal tolerance to oxidizedlipoprotein reduces atherosclerosis in Apo E knockout(Apo-E KO)mice(在Apo E敲除(Apo-E KO)小鼠中，针对氧化脂蛋白的新生儿耐受的诱导，能降低动脉粥样硬化).Mol.Med.2000；6(4)：283-290)。已经证明，给刚出生的(Apo-E KO)小鼠腹膜内注射氧化LDL，因克隆缺失而诱导T细胞耐受性，降低了针对氧化LDL的免疫应答，结果，降低对动脉粥样硬化的敏感性。
适应性免疫和先天性免疫与动脉粥样硬化以及许多其它疾病和障碍的致病原因有关。如果它们在病灶中很丰富，脂质是动脉粥样硬化相关免疫应答的可能的目标。最近，已经显示，天然杀伤T(NKT)细胞能识别CD1分子呈递的脂质抗原。CD1分子将脂质抗原呈递给T细胞，不同于进化相关的主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类分子，所述分子展示肽抗原。然而，与MHC I类分子相同，CD1分子由β2-微球蛋白(β2M)轻链缔合的重链组成。人CD1b和小鼠CD1d这两种CD1同种型的晶体结构表现出类似于MHC I类分子的总体结构域组构。值得注意的是，CD1的抗原结合位点是疏水性的，构成可容纳脂质烃链的通道(CD1b)或口袋(小鼠CD1d)。α-螺旋之间狭窄开口允许在接近T细胞受体(TCR)识别区内展示脂质的极性部分。该系统有利于连接各种极性头部基团的不同脂质分子的结合，因此产生潜在的呈递CD1的抗原的巨大贮库(Zeng等，Crystal structure ofmouse CD1：an MHC-like fold with a large hydrophobic binding groove(小鼠CD1晶体结构：带有大的疏水结合沟的MHC样折叠).Science1997；277：339-345)。
当他们研究受感染的抗原呈递细胞的内体区室时，CD1分子结合外源脂质抗原。与识别CD1限制性外源脂质的T细胞不同，自身抗原反应性的CD1限制性T细胞起到“自身效应物”的作用，一旦与表达CD1的抗原呈递细胞相互作用时，它被快速刺激，从而起到辅助物和效应物的功能。CD1限制性T细胞亚群之间的功能区别和这些细胞影响树突细胞和活化天然杀伤细胞和其它淋巴细胞的炎性和耐受原性效应的途径，为我们提供这样的知识：CD1限制性T细胞如何调节抗微生物反应、抗肿瘤免疫以及耐受性与自身免疫之间的平衡(Vincent等，Understanding the function of CD 1-restricted T cells(CD1限制性T细胞功能的认识).Nat Immunol.2003；4：517-23)。
Tupin等(CD1d-dependent Activation of NKT cells AggravatesAtherosclerosis(NKT细胞的CD1d-依赖性活化加重动脉粥样硬化).JExp Med.2004；199：417-22)已经研究了CD1d限制性NKT细胞在动脉粥样硬化中的作用，即通过使用载脂蛋白E缺陷型(apoE(-/-))小鼠和ApoE(-/-)小鼠与CD1d(-/-)小鼠的杂交小鼠(CD1d(-/-)apoE(-/-))，后者的病灶面积减少25％(与apoE(-/-)小鼠相比)。给予α-半乳糖基神经酰胺(一种通过CD1d活化NKT细胞的合成糖脂)，在apoE(-/-)小鼠体内诱导病灶面积增加50％，而不影响apoE(-/-)CD1d(-/-)小鼠的病灶面积。这些结果表明，CD1d限制性NKT细胞的活化加剧了动脉粥样硬化。Zhou等(Editing of CD1d-bound lipid antigens by endosomallipid transfer proteins(内体脂质转移蛋白对CD1d结合脂质抗原的编辑).Science.2004；303：523-7)报道，前皂草毒蛋白(prosaposin，内体脂质转移蛋白(LTP)家族的前体)缺陷型小鼠，在CD1d-介导的抗原呈递中表现出特异性缺陷，并且缺乏Vα14NKT细胞。皂草毒蛋白在体外从膜和CD1中萃取单体脂质，因此启动CD1上脂质的装载和编辑。CD1、脂质和LTP之间的瞬间复合物表现出“拔河”模型，其中CD1和LTP之间的脂质交换是建立在其各自对脂质的亲和力的基础上。LTP构成先前未知的脂质代谢与免疫力之间的联系，很可能对自身、肿瘤和微生物脂质抗原等所有组成成分都具有深远影响。
巨噬细胞(M2)的2型活化是传统巨噬细胞活化的替代途径。这些M2细胞是APC，其存在于肠固有层中作为肠相关免疫系统的组成部分。如下所述，这些M2细胞将与IL-10表达反应，而不是与巨噬细胞的传统Th1细胞因子反应。
活化巨噬细胞用作抗原呈递细胞(APC)。T细胞识别抗原，是控制适应性免疫应答的关键事件。
Th1型反应的IFN-γ依赖性巨噬细胞活化的传统途径是细胞免疫的非常确定的特征。巨噬细胞活化取决于特异性活化T辅助细胞-Th1型淋巴细胞和天然杀伤细胞的产物，特别是IFN-γ和包括IL-12和IL-18在内的细胞因子网络，所述细胞因子是由APC产生的。在最近十年，已经知道Th2型细胞因子IL-4和IL-13以及IL-10活化巨噬细胞的替代途径的概念，以说明不同巨噬细胞表型与体液免疫和修复中的不同作用是一致的。
IL-4和IL-13上调巨噬细胞表达甘露糖受体和MHC II类分子的，它们刺激胞吞作用和抗原呈递。
免疫球蛋白和免疫复合物可结合活化受体和抑制受体的Fc和补体。而且，Fc-受体配体诱导对由APC本身和先天性和获得性免疫系统的其它细胞释放IL-12/IL-10和IL-4等细胞因子的显著影响(GordonS.Alternative Activation of Macrophages(巨噬细胞的替代活化).Nat.Rev.Immunol.3：23-34；2003)。
用炎性刺激(例如IFN-γ)攻击巨噬细胞，并引入显著抵消其作用的免疫复合物，替代Th1应答(升高的IL-12水平和中等的IL-10水平)是：IL-12水平的显著降低和IL-10水平的升高。IL-10对巨噬细胞起到免疫抑制效果。(Anderson，C.F.和Mosser，D.M.A NovelPhenotype for an Activated Macrophages：the Type 2 ActivatedMacrophage(活化巨噬细胞的新表型：2型活化巨噬细胞).J.Leukoc.Biol.72：101-106；2002)。与IL-4和IL-13不同，IL-10作用于不同的质膜受体，其对巨噬细胞基因表达的作用也不同，包括对各种抗原呈递和效应物功能、以及所选基因或功能的活化的更深层次的抑制(Gordon S.Alternative Activation of Macrophages(巨噬细胞的替代活化).Nat.Rev.Immunol.3：23-34；2003)。
因此，除了对动脉粥样硬化及与氧化LDL直接相关的其它疾病的效应以外，还假设由氧化LDL(合成)类似物诱导的免疫调节和抗炎效果可用于治疗和预防与内源氧化LDL及其它氧化脂质直接或间接相关的其它疾病和障碍。有几项研究支持这一点：所述研究涉及人自身免疫病的免疫治疗，所述自身免疫病例如类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病和多发性硬化，即或者通过调节个体参与炎症的免疫途径、或者通过对不同抗原的耐受性(Bielekova等，Encephalitogenicpotential of the myelin basic protein peptide(amino acids 83-99)inmultiple sclerosis：Results of a phase II clinical trial with an alteredpeptide ligand(髓鞘碱性蛋白肽(氨基酸83-99)在多发性硬化症中可能导致脑炎：用改变的肽配体进行II期临床试验的结果).Nat Med.2000；6：1167-1175；Kappos等，Induction of a non-encephalitogenic type 2Thelper-cell autoimmune response in multiple sclerosis after administrationof an altered peptide ligand in a placebo-controlled，randomized phase IItrial(在安慰剂对照、随机II期试验中，在多发性硬化症中，当给予改变的肽配体后，非致脑炎2型T辅助细胞自身免疫反应的诱导).Nat.Med.2000；6：1176-1182)。
因此，有大量数据支持脂质、炎症和免疫系统之间的相关性，表明它们之间有直接关系。
为了改进对炎症和氧化脂质相关疾病和障碍的治疗，本发明人设计了新型合成氧化磷脂和结构相关化合物，它们没有氧化LDL及其它已知氧化磷脂和脂质相关的限制(如上所述)。
正如以下实施例小节中将要证明的，尽管将本发明付诸实践，但是确实证明，口服和/或粘膜给予新设计的氧化LDL类似物能调节针对内源氧化LDL的免疫反应和/或炎症反应，因而减少了炎性疾病例如动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的炎症反应。这些结果清楚地证明外源氧化脂质对涉及内源氧化脂质的炎症过程和免疫过程的影响。
因此，按照本发明的一个方面，提供新型化合物，所述化合物的设计是为了模拟由氧化LDL和/或氧化LDL和/或其它氧化脂质相关的炎症所诱导的免疫调节效应，但却没有氧化LDL及其它氧化脂质相关限制，并且因此十分适合于口服/粘膜治疗与氧化脂质有关的炎症相关疾病和障碍。
因为已知氧化磷脂是ox LDL的活性成分，而且还因为生物膜通常包含磷脂(主要是磷酸甘油酯)，所以本发明的化合物在结构上基于氧化磷脂、特别是氧化磷酸甘油酯。
本发明的每种化合物及其药物可接受的盐、前体药物、水合物或溶剂合物都具有通式I结构：
式I
其中：
n为1-6的整数，而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn、R′n和Y不存在；
每个B1、B2、...Bn-1和Bn独立选自氧、硫、氮、磷和硅，其中氮、磷和硅各自被至少一个选自以下的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；
每个A1、A2、...An-1和An独立选自CR″R″′、C＝O和C＝S，
Y选自以下基团：氢、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺和磷酸甘油；和
每个X1、X2、...Xn-1独立地为具有通式II的饱和烃或不饱和烃：
Figure S04821217520060213D000301
式II
其中：
m为1-26的整数；和
Z选自：
Figure S04821217520060213D000302
其中：
W选自氧、硫、氮和磷，而每个氮和磷被至少一个选自以下的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
在至少一个X1、X2、...Xn-1中，Z不为氢；
并且其中：
每个R1、R′1、R2、...Rn-1、Rn、R′n、每个R″和R″′以及每个Ra、R′a、Rb、R′b、...Rm-1、R′m-1、Rm和R′m独立选自氢、化学键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、亚膦酰基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰氨基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者，至少两个R1、R′1、R2、...Rn-1、Rn和R′n和/或至少两个Ra、R′a、Rb、R′b、...Rm-1、R′m-1、Rm和R′m构成至少一个4元、5元或6元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
每个C1、C2、...Cn-1、Cn和每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性碳原子或非手性碳原子，其中每个手性碳原子都具有S-构型和/或R-构型。
本领域普通技术人员知道，位于指定位置上的每个取代基(例如R1-Rn、Ra-Rm、R″、R″′)的可行性取决于取代基的化合价和化学相容性、取代位置和其它取代基。因此，本发明旨在包括任何位置上的所有可能的取代基。
本文所用的术语“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。优选的烷基具有1-20个碳原子。本文表述的数字范围，例如“1-20”，是指基团在烷基的情况下，可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，一直到20个碳原子并包括20个碳原子。更优选烷基是1-10个碳原子的中等大小的烷基。除非另有说明，否则最优选烷基是1-4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，所述取代基可以是例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、亚膦酰基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
“环烷基”基团是指全碳单环或稠环(即其中共享一对相邻碳原子的环)基团，其中一个或多个环没有完全共轭π电子系统。环烷基基团的非限制性实例为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，所述取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、亚膦酰基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
“烯基”基团是指由至少2个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的烷基。
“炔基”基团是指由至少2个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的烷基。
“芳基”基团是指全碳单环或稠环多环(即其中共享多对相邻碳原子的环)基团，其具有完全共轭π电子系统。芳基的非限制性实例为苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、亚膦酰基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
“杂芳基”基团是指单环或稠环(即其中共享一对相邻原子对的环)基团，其在环上具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫，并且另外还具有完全共轭π电子系统。杂芳基基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、亚膦酰基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
“杂脂环基”基团是指单环或稠环基团，其在环上具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫。该环也可以具有一个或多个双键。然而，该环没有完全共轭π电子系统。杂脂环基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如孤对电子、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、亚膦酰基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。代表性的实例为哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉代等。
“羟基”基团是指-OH基团。
“叠氮基”基团是指-N＝N基团。
本文所定义的“烷氧基”基团是指-O-烷基和-O-环烷基。
本文所定义的“芳氧基”基团是指-O-芳基和-O-杂芳基。
“巯基”基团是指-SH基团。
本文所定义的“硫代烷氧基”基团是指-S-烷基和-S-环烷基。
本文所定义的“硫代芳氧基”基团是指-S-芳基和-S-杂芳基。
本文所定义的“羰基”基团是指-C(＝O)-R基团，其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)或杂脂环基(通过环碳连接)。
“醛基”基团是指羰基，其中R为氢。
“硫代羰基”基团是指-C(＝S)-R基团，其中R如本文所定义。
“C-羧基”基团是指-C(＝O)-O-R基团，其中R如本文所定义。
“O-羧基”基团是指RC(＝O)-O-基团，其中R如本文所定义。
“氧代”基团是指＝O基团。
“羧酸”基团是指C-羧基，其中R为氢。
“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。
“三卤甲基”基团是指-CX3基团，其中X为如本文定义的卤素。
“亚磺酰基”基团是指-S(＝O)-R基团，其中R如本文所定义。
“磺酰基”基团是指-S(＝O)2-R基团，其中R如本文所定义。
“S-亚磺酰氨基”基团是指-S(＝O)2-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
“N-亚磺酰氨基”基团是指RS(＝O)2-NR-基团，其中每个R如本文所定义。
“O-氨甲酰”基团是指-OC(＝O)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
“N-氨甲酰”基团是指ROC(＝O)-NR-基团，其中每个R如本文所定义。
“O-硫代氨甲酰”基团是指-OC(＝S)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
“N-硫代氨甲酰”基团是指ROC(＝S)NR-基团，其中每个R如本文所定义。
“氨基”基团是指-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
“C-酰氨基”基团是指-C(＝O)-NR2基团，其中每个R如本文所 定义。
“N-酰氨基”基团是指RC(＝O)-NR-基团，其中每个R如本文所定义。
“脲基”基团是指-NRC(＝O)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
“胍基”基团是指-RNC(＝N)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
“脒基”基团是指R2NC(＝N)-基团，其中每个R如本文所定义。
“硝基”基团是指-NO2基团。
“氰基”基团是指-C≡N基团。
术语“膦酰基”或“膦酸酯基”是指-P(＝O)(OR)2基团，其中R如上定义。
术语“磷酸酯基”是指-O-P(＝O)(OR)2基团，其中每个R如上文定义。
“磷酸”是磷酸酯基团，其中每个R为氢。
术语“亚膦酰基”是指-PR2基团，其中每个R如上定义。
术语“硫脲基”是指-NR-C(＝S)-NR-基团，其中每个R如上定义。
术语“糖”是指一个或多个糖单元，或者是开链糖单元，或者是环状糖单元(例如吡喃糖型单元或呋喃糖型单元)，并且包括任何单糖、二糖和寡糖，除非另有说明。
如以上通式I所示，本发明的化合物包括1-6个碳原子的主链，其中这些主链碳原子中至少一个共价结合氢、烃基(烷基、芳基等)、羧基(例如酰基、羧酸等)或结合磷酰基(本文也指磷酸酯基团，或简称为磷酸酯基)，而其它1-5个主链碳原子通过杂原子(以上通式I中的B1-Bn)共价结合烃链(X1-Xn-1)。这些烃链可以包括饱和或不饱和、取代或未取代的链，任选被芳族、脂环族、杂脂环族和/或杂芳部分间隔开，所有这些都如上定义并由通式II描述，其中至少一个这样的链的末端是氧化基团，如上文对不为氢的Z的定义。
本文所用的术语“烃”是指包含彼此以共价结合的氢原子和碳原子的化合物。当烃为饱和烃时，每个Ca-Cm通过一个σ键共价结合其相邻原子。当烃为不饱和烃时，Ca-Cm的至少两个相邻原子通过双键或三键相连。
每个本发明的烃链可包含1-26个碳原子，更优选包含3-26个碳原子。末端为氧化基团Z的烃链通常是短的链，优选具有3-10个碳原子，更优选3-6个碳原子，不包括氧化基团中的碳原子。
LDL是由功能不同的部分(组分)组成脂蛋白。其中这些部分为磷脂，认为它在氧化LDL对斑块相关疾病的影响中起到重要作用。
本文所用的术语“部分”或“组分”是指连接另一分子、同时又保持其活性的功能性分子的主要部分。磷脂是中性物质，包括非末端上的极性脂质基团和高极性磷脂酰基团。自然界最常见的磷脂是磷酸甘油酯，包括甘油主链和连接在其上的脂酰部分。磷酸甘油酯例如1，2-O-脂酰磷酸甘油酯及其氧化修饰物，例如POVPC和PGPC，它们参与动脉粥样化形成的相关研究，如上文所详述。
除了LDL、磷脂和磷酸甘油酯以外，其它脂质也参与不同生物学过程，例如炎症。这些脂质包括例如鞘脂、糖脂及其它膜脂。
上述本发明的化合物主要是按照磷酸甘油酯的基本结构而设计的，因此在本发明的一个优选的实施方案中，以上通式I中的n等于3。所述化合物在本文中称为氧化磷酸甘油酯类似物，而本发明的化合物在本文中统称为氧化脂质，包括其类似物和衍生物。
本文所用的术语“类似物”是指与题述分子(例如氧化磷脂、氧化LDL等)结构相关、因而具有相同生物活性的化合物。
术语“衍生物”是指经化学修饰但保留其主要部分未改变的题述分子，例如被另外或不同的取代基取代的题述分子，其中一部分被氧化或水解等的题述分子。
对于磷酸甘油酯以及其它结构相关化合物中天然存在的O-脂酰部分的固有的不稳定性来说(这样的不稳定性来自其对由磷脂酶A2导致的生物系统快速水解的高度敏感性，参见例如″A Textbook of DrugDesign and Development″，Povl Krogsgaard-Larsen和Hans Bundgaard编著，Harwood Academic Publishers，第13章，第478-480页)，本发明的化合物被设计成包含至少一个O-脂肪醚部分，使得在以上通式I中，当n等于3时，A1和A2中至少一个优选为CR″R″′基团。A1和A2之一为CR″R″′基团的化合物在本文中称为单醚化磷酸甘油酯类似物，而A1和A2均为CR″R″′的化合物在本文中称为双醚化磷酸甘油酯类似物，其特征是提高了体内稳定性，特别是当与目前已知的合成氧化磷酸甘油酯(例如POVPC和PGPC)相比较时。
正如以上通式I中定义的，当n等于3时，X1和X2中至少一个为末端为氧化基团的烃链，使得Z不为氢。然而，因为在自然存在的氧化LDL衍生物中，氧化烷基链通常位于第二位，而且因为证明了几种磷脂的生物活性直接取决于其结构(参见发明背景小节中的详细论述)，所以在本发明的另一个优选的实施方案中，X2为末端为氧化基团的烃链。
又如以上通式II中定义的，氧化基团可以是例如
Figure S04821217520060213D000371
及其衍生物，例如如上定义的任何羧基或硫代羧基衍生物(例如羧酸酯，其中W为氧，R″为烷基、芳基、环烷基等)，如上定义的亚氨基衍生物(其中W为氮原子)，酰氨基衍生物(其中W为氧，R″为氨基)，膦基或膦酸酯基衍生物及如上定义的其它更多的衍生物。
本发明的新型醚化氧化磷酸甘油酯的一个实例是2，5′-醛卵磷脂醚(ALLE)：1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(D-ALLE)、3-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(L-ALLE)]及其外消旋混合物，其合成方法和用途在以下实施例小节中有进一步详述。
然而，因为已知醛是不稳定的化合物，很容易被氧化，所以本发明的新型醚化氧化磷酸甘油酯的优选实例包括酸衍生物1-十六烷基-2-(5′-羧基-丁基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(在以下也称为IC-201)及其相应的缩醛1-十六烷基-2-(5′，5′-二甲氧基-戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱和1-十六烷基-2-(5′，5′-二乙氧基-戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(参见图10的2-D结构式)，其合成方法和用途在以下实施例小节中有进一步详述。
尽管上述氧化脂质衍生自磷酸甘油酯，但是衍生自例如鞘脂的氧化脂质也包括在本发明的范围内。本发明的氧化鞘脂类似物具有以上通式I结构，其中n等于3，Y为氢，B2为NH，A2为C＝O，其中末端为氧化基团的烃链连接到酰胺(例如X2)上或连接到C1上。
尽管氧化磷酸甘油酯衍生自甘油(其为单糖分子)，而氧化鞘脂衍生自鞘氨醇(一种氨基醇)，但是也预期衍生自生物体中常见的醇型单元的其它氧化磷脂，后者也将发挥同样作用。此外，因为已经知道氧化磷脂的氧化部分和磷脂酰部分的距离之间没有关联，所以预期衍生自4-6个碳原子主链的氧化脂质将保留与氧化磷酸甘油酯类似的结构特征，因此很可能具有相同抗原性和免疫调节活性，并且可以按照与所述氧化磷酸甘油酯衍生物类似的方式来应用。
所述醇型单元的优选实例是单糖型单元，例如葡萄糖、赤藓糖醇和苏糖醇。
因此，在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物在主链上包含多达6个碳原子。主链上的碳原子可以以线性方式彼此连接，从而形成开链单糖主链，或者可以构成杂脂环基单糖主链，称为吡喃糖或呋喃糖主链，使得在以上通式中，R1和R′1之一通过醚键(R-O-R键)共价结合Rn或R′n之一。
或者，本发明的化合物在主链上也可包括4-6个碳原子，构成非糖环，称为4元、5元或6元碳环或杂脂环，使得在以上通式I中，R1和R′1之一通过不同键(例如σ键、π键、羧酸键、醚键、硫醚键和任何其它键)共价结合Rn或R′n之一。
正如以上通式I中描述的，Y是磷酰基部分(例如磷酸胆碱、磷酸乙醇胺等)或非磷酰基部分(例如氢、酰基或烷基)。当Y为非磷酰基部分时，所得化合物不是磷脂，而是甘油二酯化合物(当n＝3时)或任何其它醇衍生化合物，例如单糖衍生化合物。
因为对于氧化LDL的免疫调节活性来说，迄今尚未发现磷酰基的特定活性，所以预期所述非磷酰基化合物将保留与上述氧化磷脂类似的结构特征，因此很可能具有抗原性和免疫调节活性，并且可以按照与所述氧化磷脂衍生物类似的方式来应用。
在本发明的一个实施方案中，如上定义，Y为糖，因此本发明的化合物为糖脂的氧化类似物。
在另一个实施方案中，所述化合物为任何膜脂的氧化类似物。
对于氧化磷酸甘油酯来说，上述优选的结构特征适用于所有上述化合物。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，A1、A2、...和An-1中至少一个为CR″R″′基团，使得所述化合物包含至少一个醚化侧链。因为O-酰基侧链的不稳定性，所以还优选X1-Xn-1中至少一个氧化基团连接到所述醚化侧链上。
尽管天然存在的磷脂和氧化磷脂通常包括O-酰基链，但是有证据表明，氧化磷脂的硫醇衍生物(包括例如S-酰基链)可发挥相同的生物活性(参见例如Reddy等Antitumor ether lipids：an improved synthesisof ilmofosine and an entioselective synthesis of an ilmofosine analog(抗肿瘤醚脂质：伊莫福新的改良合成方法和伊莫福新类似物的立体有择合成法).Tetrahedron Letters.1994；17：2679-2682；Batia和Hajdu.Stereospecific synthesis of ether and thioether phospholipids.The use ofL-glyceric acid as a chiral phospholipids precursor(醚和硫醚磷脂的立体有择合成：使用L-甘油酸作为手性磷脂前体).J.Org.Chem.1988；53：5034-5039；Bosies等，Lipids.1987；22：947；Bosies等，Ger.Offen.DE3,906,952[C.A.1991，114，102394w]；和Herrmann等，NCI-EORTCSymposium on New Drugs in Cancer Therapy，Amsterdam，1992年3月)。因为硫醇的特征是增加生物稳定性，所以所述化合物更为有益。
因此，在本发明的一个实施方案中，B1-Bn中至少一个为硫，使得至少一个侧链为硫醇化S-酰基或s-烷基链。在另一个实施方案中，包含氧化基团的X1-Xn-1中至少一个连接到所述硫醇化侧链上。
或者，每个B1-Bn可以是不为氧和硫的生物相容性杂原子，例如氮、磷或硅，正如以上通式I中所述。
除了本文所述的结构特征外，本发明的化合物还可在其任何位置上被进一步取代，例如在侧链碳原子的任何位置上和在主链碳原子的任何位置上。尽管大量可能的取代基在上文已有描述，并且也包括在本发明中，但是优选的取代基包括例如卤素和芳基。
尽管本发明的化合物基本上是根据氧化磷脂例如磷酸甘油酯来设计的，但是本发明人也预期，任选连接极性基团的单个氧化烃链都将具有与上述氧化磷脂类似物相同的抗原性和免疫调节活性。
所述氧化烃链是花生四烯酸代谢物的共同特征。花生四烯酸为具有20个碳原子的多不饱和脂肪酸，在体内由含有它们的磷脂经酶促水解而产生。花生四烯酸一旦释放后，就被某些脂加氧酶氧化成各种重要的自身活性物质，继而发生其它酶促反应级联，这些自身活性物质代谢成传统的前列腺素(PG)、前列环素(PGI2)和血栓烷(TX)A2家族，它们在许多生物途径中具有活性。所有这些代谢物的一个共同特征是末端为可氧化双键的6碳链。
如上所述并且如以下实施例小节所进一步证明的，在设计用来模拟由ox LDL诱导的免疫调节的氧化LDL类似物中，氧化基团的存在是必要的。因此，在比较研究中发现，例如化合物V(对应于CI-201(化合物VII)的非氧化化合物)没有活性，而CI-201有活性(参见例如以下实施例小节中的实施例XIV和XV)。此外，根据花生四烯酸的代谢途径，假设其它氧化磷脂经历相同的途径，从而释放氧化侧链。如上所述，氧化侧链优选包含3-7个碳原子，因此类似于花生四烯酸代谢物的6碳链特征。此外，上述CD1机制表明脂质在免疫系统中的作用，该机制表明CD1-d的亲水性头部(即碳-C2和/或碳-C3头部基团)最有可能是呈递给免疫系统的抗原性表位，因为正是隐藏分子的疏水部分的CD1沟所呈递部分，证明碳-C2上亲水表位的作用。
在氧化磷脂例如磷酸甘油酯中，氧化侧链连接到磷酸甘油主链上。然而，如上所述，并没有发现磷酸甘油主链的特定作用。
因此，在本发明的一个优选的实施方案中，n等于1，使得本发明的化合物是末端为氧化基团的单个烃链。尽管所述氧化的单个烃链是非极性的，但是它可以连接极性基团，例如磷酰基，使得在上述通式I中，当n等于1时，R1和R′1中至少一个为磷酸酯基或膦酸酯基。或者，R1和R′1中至少一个可选自其它生物相容性极性基团，例如肽、糖等。
根据取代基的不同，每个上述化合物中称为C1-Cn和Ca-Cm的每个碳原子可以是手性或非手性的。本发明化合物中存在的任何手性碳原子可以呈R-构型、S-构型或外消旋形式。因此本发明包括手性碳原子和外消旋碳原子的任何组合，包括所有可能的立体异构体、旋光异构体、对映体和端基异构体。正如以下实施例小节中所证明的，可以合成本发明的化合物，同时又保留原料的构型。按照氧化基团的立体化学，也可以选择性合成本发明的化合物。因此，通过选择合适的原料和合适的合成条件，可以对所得化合物的光学纯度(例如包括手性和/或外消旋碳)和所得立体异构体进行测定。在得到外消旋混合物的情况下，已知技术可用于分离旋光异构体或立体异构体。所述技术在例如以下文献中有介绍：载于″Organic chemistry，第4版，Paula Yurkanis Bruice编著，第180-185页和第214页，Prentice Hall，Upper Sadde River，NJ 07458″。
本发明还包括上述化合物的任何药物可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂合物。
术语“前体药物”是指在体内可转化成活性化合物(活性母体药物)的药物。前体药物通常用于便于母体药物的给药。它们例如通过口服是可以被生物利用的，而母体药物本身则不能被生物利用。与母体药物相比，前体药物在药物组合物中也可提高溶解度。前体药物也常用于达到在体内缓慢释放活性化合物的目的。前体药物的一个非限制性实例是本发明的化合物，其具有一个或多个羧酸部分，在给药时是以酯的形式(“前体药物”)。所述前体药物在体内水解，因而提供游离化合物(母体药物)。所选的酯可影响前体药物的溶解度特性和水解速率。
短语“药物可接受的盐”是指母体化合物及其抗衡离子的带电形式，其通常用于改变母体化合物的溶解度特性和/或降低母体化合物对生物体的任何明显刺激，同时又不改变所给予的化合物的生物活性和特性。药物可接受的盐的一个非限制性实例是羧酸根阴离子和阳离子，例如但不限于铵离子、钠离子、钾离子等。
术语“溶剂合物”是指各种化学计量学(例如二、三、四、五、六等)的复合物，是由溶质(本发明化合物)和溶剂一起形成的，其中溶剂不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂包括例如乙醇、乙酸等。
术语“水合物”是指如上定义的溶剂合物，其中溶剂为水。
如下所述，本发明新设计的化合物可起到十分有益的免疫调节活性，因而可用于不同的治疗用途。在治疗应用中使用这些化合物包括将其单独给药，或者作为药物组合物的组成部分与合适的载体或赋形剂一起混合后给药。
因此，根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的任何上述通式I及相关描述中介绍的化合物，以及药物可接受的载体。
本文所用的“药物组合物”是指此中描述的一种或多种活性成分与其它化学成分诸如生理上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是为了便于将化合物给予生物体。
本文的术语“活性成分”是指具有生物学效应的化合物(例如ALLE和CI-201及以上通式I所描述的其它化合物)。
在下文，短语“生理上可接受的载体”和“药物可接受的载体”可互换使用，是指对生物体不引起显著刺激并且不消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。这些短语包括辅料。
本文的术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进活性成分给予的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
配制和给予药物的技术可以在以下文献中找到：“Remington’sPharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版，所述文献通过引用结合到本文中。
合适的给药途径可以是例如包括口服、直肠、经粘膜、尤其是经鼻、肠内或胃肠外给药，包括肌内、皮下和髓内注射，以及鞘内、定向心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可以以局部、而不是全身方式给予所述药物组合物，例如通过将药物组合物直接注射到患者的组织部位。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物设计成用于通过粘膜给药来调节免疫反应和/或炎症反应。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述药物组合物设计成用于通过口服给药来调节免疫反应和/或炎症反应。
还优选本发明发药物组合物设计成用于如下所述的鼻腔或腹膜内给药。
本发明的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法来制备，例如通过常规混合、溶解、造粒、制锭、碾磨、乳化、包囊、捕获(entrapping)或冻干等方法。
因此，用于本发明的药物组合物可以按常规方法，与一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)一起配制，所述载体有利于将活性成分加工成可供药用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。
对于注射来说，药物组合物的活性成分可以配制在水溶液中，优选配制在生理相容性缓冲液例如Hank溶液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药来说，制剂中可使用适合于待穿透屏障的渗透剂。所述渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服给药来说，药物组合物可以容易地通过将有效化合物与本领域众所周知的药物可接受的载体混合在一起而制备。所述载体能使药物组合物配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、结晶浆液(slurries)、混悬剂等，供患者口服摄入用。供口服使用的药理学制剂可以制备如下：使用固体赋形剂、任选研磨所得化合物，如有必要，加入合适的辅料后，加工所得颗粒状混合物，以得到片剂或锭剂芯。合适的赋形剂具体地讲是填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有必要，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如藻酸钠。
锭剂芯是供合适的包衣用的。为了该目的，使用浓缩糖液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、抛光溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可添加到片剂或锭剂包衣中，以便区分或鉴别活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药物组合物包括两节式(push-fit)明胶胶囊剂以及由明胶和增塑剂制备的软密封式胶囊剂，所述增塑剂例如甘油或山梨醇。两节式胶囊剂可含有活性成分和以下物质：填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，并且任选稳定剂，它们彼此混合在一起。在软胶囊剂中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如油脂、液体石蜡或液态聚乙二醇。另外，还可添加稳定剂。供口服给药用的所有制剂均应是按照适合于所选给药途径的剂量。
对于口腔含化给药来说，组合物可呈以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于鼻腔吸入给药来说，用于本发明的活性成分是以气溶胶喷雾剂形式常规给药，所述喷雾剂是用合适的抛射剂、从加压包装或喷雾器中喷出的，所述抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。就加压气溶胶而言，可以通过提供一个阀来喷出一定数量而测定剂量单位。分配器中使用的例如明胶胶囊剂和药筒可配制成含有所述化合物和合适粉基(例如乳糖或淀粉)的粉状混合物。
本文所述药物组合物可配制成供胃肠外给药用，例如通过快速浓注或连续输注。注射用制剂可以呈单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，其中任选添加防腐剂。组合物可以是在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳化剂，并且可含有配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
供胃肠外给药用的药物组合物包含呈水溶性形式的活性制剂的水溶液剂。而且，活性成分的混悬剂可制备成合适的油基或水基注射用混悬剂。合适的亲脂溶剂或溶媒包括油脂(例如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯、甘油三酯)或脂质体。水性注射用混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选混悬剂也可含有合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂，以便制备高浓度溶液。
或者，活性成分可以呈粉末形式，以便在使用前用合适的溶媒(例如无菌、无热源水基溶液)来配制。
本发明的药物组合物也可配制成直肠用组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂，使用例如常规栓剂用基质，例如可可脂或其它甘油酯。
适用于本发明的药物组合物包括其中含有达到预期目的有效量的活性成分的组合物。更具体地讲，治疗有效量是指能有效预防、缓解或改善某种疾病(例如动脉粥样硬化)或延长受治疗患者的生存期的活性成分的用量。
治疗有效量的确定是在本领域技术人员的能力范围内，尤其是按照本文所提供的详细的记载内容。
对于用于本发明方法的任何制剂来说，治疗有效量或剂量可以根据体外和细胞培养测定法来进行初步估计。例如，可以在动物模型中计算剂量，以得到所需浓度或滴度。所述信息可用于对人类所用剂量进行更精确的计算。
本文所述活性成分的毒性和治疗功效可以通过标准的药学方法在体外、细胞培养或实验动物中来确定。得自这些体外和细胞培养测定以及动物研究的数据可用于计算人用剂量的范围。剂量可以根据所用剂型和所用的给药途径而变化。准确的剂型、给药途径和剂量可以由每个医师根据患者的情况来选定(参见例如Fingl等，1975，载于″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第1章，第1页)。
可以对剂量和间隔时间进行个别调整，使得活性成分的血浆或脑水平足以诱导或抑制血管生成(最低有效浓度，MEC)。MEC对每种制剂是不同的，但是可以根据体外数据来估计。达到MEC的必要剂量将取决于个体特征和给药途径。检测方法可用于测定血浆浓度。
根据所治疗病症的严重程度和反应性不同，给药可以是单次或多次给药，治疗持续过程从几天到几周，或者直到治愈为止或者到缓解疾病症状为止。
所给予的组合物的用量当然取决于所治疗患者、疾病的严重程度、给药方式、有处方权的医师的判断等。
本发明的组合物，如有必要，可以是放在包装或给药装置中，例如FDA批准的药盒，其中可装有一个或多个含活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属箔或塑料箔，例如泡眼包装。包装或给药装置可以带有给药说明书。包装和给药装置也可带有与容器放在一起的说明书，其形式符合政府部门对药品的生产、使用或销售的规定，该说明书说明政府部门批准其组合物形式或者是人用或者是兽用。该说明书例如可以按照美国食品及药品管理局(U.S.Food andDrug Administration)对于处方药的批准来贴标签，或者可以是批准的产品批号。如下所述，也可以制备包含本发明制剂并与相容性药用载体配制在一起的的组合物，放置在合适容器中，并且贴有用于治疗指定病症的标签。
因此，在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是包装在包装材料中，并在包装材料上或内带有印刷标识，用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎症。所述炎症相关疾病和障碍的代表性实例的列表如下。
如下所详述，本发明的药物组合物还可包含用于治疗或预防以上炎症的其它化合物。
如以下实施例小节中描述的，已经发现，本发明新设计的化合物的代表性实例能有效调节内源氧化LDL相关的免疫反应和/或炎症反应，因此导致内源氧化LDL相关疾病的缓解。这些结果清楚地表明：(i)针对内源氧化脂质、尤其是针对内源氧化LDL的免疫反应和/或炎症反应的调节作用是由氧化脂质结构相关的任何化合物所诱导的；和(ii)能够调节针对氧化脂质的免疫反应和/或炎症反应的化合物可用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎症。
因此，根据本发明的另一方面，提供一种治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的方法。根据本发明该方面的方法是这样进行的：即通过给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种氧化脂质。
本文所用的短语“内源氧化脂质”是指体内存在或形成的一种或多种氧化脂质，是炎症及其它细胞或体液介导的过程的结果。
术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、方法、技术和程序，包括但不限于已知的方式、方法、技术和程序或者由化学、药理学、生物学、生物化学和药学领域技术人员容易从已知的方式、方法、技术和程序中开发出来的那些方式、方法、技术和程序。
本文所用的短语“治疗或预防”包括消除、基本上抑制、缓解或逆转疾病进程、基本上改善疾病的临床症状或者基本上预防疾病的临床症状的出现。
适于进行所述治疗的患者的实例包括罹患如下详述的炎症相关疾病或障碍的患者。根据本发明，优选的个体患者是哺乳动物，例如狗、猫、羊、猪、马和牛。根据本发明，优选的个体患者是人。
短语“氧化脂质”是指天然的或优选经合成制备的化合物，所述化合物具有与天然脂质、氧化脂质及其任何组分、部分、类似物和衍生物共同的结构特征。例如，氧化LDL是由几种功能和结构不同的部分组成，并且该短语包括任何经合成制备的化合物，只要它们具有与这些部分的任何一个共同的结构特征。该短语还包括所述类似物的任何衍生物。
氧化脂质的代表性实例包括但不限于氧化磷脂、血小板活化因子类似物、缩醛磷脂类似物、末端为氧化基团的取代或未取代的3-30个碳原子的烃、鞘脂氧化类似物、糖脂氧化类似物、膜脂的氧化类似物及其任何类似物或衍生物。
磷脂、尤其是磷酸甘油酯是众所周知的脂质，其也是氧化LDL的组分。磷酸甘油酯是磷酸甘油的衍生物，其包含与磷酸甘油主链相连的一个或多个脂酰基或酰基。
因此，经合成制备的氧化磷脂可以有效用于本发明该方面的方法。已知的合成氧化磷脂的代表性实例包括但不限于1-棕榈酰基-2-壬二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-壬二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(PGPC)、1-棕榈酰基-2-(5-氧代戊酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POVPC)和1-棕榈酰基-2-(9-氧代壬酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。
合成氧化磷脂的更优选实例包括上述本发明化合物，包括n＝1的化合物。后者在本文中是末端为氧化基团的取代或未取代的3-30个碳原子的烃。
氧化磷酸甘油酯结构相关的、并因此可有效用于本发明的该方面及其它方面的其它化合物是血小板活化因子(PAF)类似物。
PAF是1-烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，即天然存在的连接醚的甘油脂质。sn-1位上的烷基链通常是具有16-18个碳原子的不饱和烷基。一些众所周知的PAF类似物通常包含在sn-2位上的酰基部分被长链酰基部分(例如脂肪酸酰基)取代。另外的PAF类似物包括氧化修饰，其或者在sn-1位的不饱和O-烷基链上，或者在sn-2位的脂酰链上。
可用于本发明内容的已知PAF类似物的代表性实例包括但不限于1-棕榈酰基-2-(9-氧代壬酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烷基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烯基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-(高γ亚麻酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-二十碳五烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-二十二碳六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十八烷基-2-甲基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-2-丁烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、溶血PAF C16和溶血PAF C18。然而，任何其它PAF类似物或其衍生物也可用于本发明的这一方面。
氧化磷酸甘油酯结构相关的、并因此可有效用于本发明的这一方面及其它方面的其它化合物是缩醛磷脂类似物。
缩醛磷脂是1-烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，即天然存在的连接醚的甘油脂质，其中sn-1位上的烷基链通常是饱和烷基。一些众所周知的缩醛磷脂类似物通常包含在sn-2位上的酰基部分被长链酰基部分(例如脂肪酸酰基)取代并且还包含氧化修饰，其或者在sn-1位上，或者在sn-2位上。
可用于本发明内容的已知缩醛磷脂类似物的代表性实例包括但不限于1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-[12-[(7-硝基-2-1，3-苯并噁二唑-4-基)氨基]十二烷酰基]-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-二十二碳六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺和1-O-1′-(Z)-十六烯基-2-二十二碳六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。然而，任何其它缩醛磷脂类似物或其衍生物也可用于本发明的这一方面。
本文所用的短语“内源氧化脂质相关炎症”表示与一种或多种氧化脂质(例如氧化LDL、氧化膜脂等)的体内形成或存在相关的炎症。
炎症是机体对损伤的保护性反应。几种在介导炎症反应中起到关键作用的细胞因子是IFN-γ和IL-10。IFN-γ与各种自身免疫病和慢性炎性疾病的致病原因有关。在其它方面，IL-10抑制活化免疫细胞(例如TH2和M2细胞)产生IFN-γ，该细胞因子(IL-10)起到主要的抗炎“门控”作用。
过度炎症通常是有害的，包括或导致各种疾病和障碍。正如上文所详细解释的，过度炎症反应通常与氧化脂质表位相关。
如以下实施例小节所述，合成的氧化LDL类似物对于抗氧化LDL免疫应答的调节作用与抗炎效果有关。该抗炎效果可用于治疗或预防炎症相关疾病或障碍，其中涉及内源氧化LDL或任何其它内源氧化脂质。所述疾病和障碍包括例如斑块形成相关的疾病或障碍，包括但不限于动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和支架内狭窄、以及自身免疫性疾病或障碍、神经变性行疾病或障碍、增生性疾病或障碍和衰老过程。
因此，炎症相关疾病或障碍(而炎症又与内源氧化脂质相关)的代表性实例是可用本发明方法治疗的疾病或障碍，包括例如特发性炎性疾病或障碍、慢性炎性疾病或障碍、急性炎性疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、感染性疾病或障碍、炎性恶性疾病或障碍、炎性移植相关疾病或障碍、炎性变性性疾病或障碍、超敏反应相关疾病或障碍、炎性心血管疾病或障碍、炎性脑血管疾病或障碍、外周血管疾病或障碍、炎性腺性疾病或障碍、炎性胃肠疾病或障碍、炎性皮肤疾病或障碍、炎性肝脏疾病或障碍、炎性神经性疾病或障碍、炎性肌肉-骨骼疾病或障碍、炎性肾脏疾病或障碍、炎性生殖性疾病或障碍、炎性全身性疾病或障碍、炎性结缔组织疾病或障碍、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或障碍、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或障碍、增生性疾病和障碍和炎性肺部疾病或障碍，如下详述。
超敏反应的非限制性实例包括I型超敏反应、II型超敏反应、III型超敏反应、IV型超敏反应、速发型超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应、迟发型超敏反应、辅助T淋巴细胞介导的超敏反应、细胞毒性T淋巴细胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
炎性心血管疾病或障碍的非限制性实例包括阻塞性疾病或障碍、动脉粥样硬化、心脏瓣膜病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心肌梗塞、冠状动脉病、急性冠状综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌局部缺血、血栓形成、韦格纳肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)、无脉病(Takayasu′s diseare)、川崎综合征(Kawasakisyndrome)、抗因子VIII自身免疫性疾病或障碍、坏死性小血管脉管炎、显微镜可见多脉管炎(microscopic polyangiitis)、丘-施综合征(Churgand Strauss syndrome)、III型(pauci-immune)局灶性坏死性肾小球性肾炎、新月体性肾小球性肾炎、抗磷脂综合征、抗体诱发的心力衰竭、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心肌自身免疫、恰加斯病(Chagas’disease)或障碍和抗辅助T淋巴细胞自身免疫。
狭窄是血管的阻塞性疾病，通常是由动脉粥样化斑块和增加的血小板活性所致，最主要影响冠状血管。
再狭窄是狭窄血管阻塞减少后的进行性再阻塞。在血管开放需要支架的机械支持的情况下，可发生支架内狭窄，重新阻塞经治疗的血管。
脑血管疾病或障碍的非限制性实例包括中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉功能不全(vertebral arterial insufficiency)。
外周血管疾病或障碍的非限制性实例包括坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
自身免疫性疾病或障碍的非限制性实例包括由免疫应答(例如针对自身抗原等的自身抗体或细胞介导的免疫)引起的所有疾病。代表性实例是慢性类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、白塞病(Bechet’sdisease)、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病(Hashimoto’sdisease)、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎(vasculitides)和肝素诱发的血小板减少症。
炎性腺性疾病或障碍的非限制性实例包括胰腺疾病或障碍、I型糖尿病、甲状腺疾病或障碍、格雷夫斯病(Graves’disease)、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、特发性粘液水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育症、自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺综合征。
炎性胃肠疾病或障碍的非限制性实例包括结肠炎、回肠炎、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、慢性炎性肠病、炎性肠综合征、慢性炎性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、溃疡、皮肤溃疡、褥疮、胃溃疡、消化性溃疡、口腔溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡和胃肠溃疡。
炎性皮肤疾病或障碍的非限制性实例包括痤疮和自身免疫性大疱性皮肤病。
炎性肝脏疾病或障碍的非限制性实例包括自身免疫性肝炎、肝硬化和胆汁性肝硬化。
炎性神经性疾病或障碍的非限制性实例包括多发性硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、重症肌无力、运动神经病、急性热病性多神经炎(Guillain-Barre syndrome)、自身免疫性神经病、兰-伊(Lambert-Eaton)肌无力综合征、副肿瘤性神经病或障碍、副肿瘤性小脑萎缩、非副肿瘤性僵体综合征、进行性小脑萎缩、腊斯默森脑炎(Rasmussen’s encephalitis)、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病(Sydeham chorea)、图雷特综合征(Gilles de la Tourettesyndrome)、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节挛缩、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease)、爱滋病(AIDS)相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病或障碍、炎性眼病或障碍、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和僵体综合征。
炎性结缔组织疾病或障碍的非限制性实例包括自身免疫性肌炎、原发性斯耶格伦综合征、平滑肌自身免疫性疾病或障碍、肌炎、腱炎、韧带炎、软骨炎、关节炎症、滑膜炎、腕管综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨骼炎、自身免疫性耳部疾病或障碍和内耳自身免疫性疾病或障碍。
炎性肾脏疾病或障碍的非限制性实例包括自身免疫性间质性肾炎和/或肾癌。
炎性生殖性疾病或障碍的非限制性实例包括习惯性流产、卵巢囊肿或月经相关性疾病或障碍。
炎性全身性疾病或障碍的非限制性实例包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、脓毒性休克、中毒休克综合征和恶病质。
感染性疾病或障碍的非限制性实例包括慢性感染性疾病或障碍、亚急性感染性疾病或障碍、急性感染性疾病或障碍、病毒性疾病或障碍、细菌性疾病或障碍、原生动物性疾病疾病或障碍、寄生虫性疾病或障碍、真菌性疾病或障碍、支原体性疾病或障碍、坏疽、脓毒病、朊病毒疾病或障碍、流感、结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征和严重急性呼吸综合征。
炎性移植相关疾病或障碍的非限制性实例包括移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、急性移植物排斥、过急性移植物排斥和移植物抗宿主疾病或障碍。示例性的植入物包括修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、递药植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
炎性肿瘤的非限制性实例包括恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、转移瘤和非实体瘤。
炎性肺部疾病或障碍的非限制性实例包括哮喘、变应性哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病或障碍、结节病和支气管炎。
增生性疾病或障碍的实例是癌。
目前已经报道将磷脂和磷脂代谢物用于治疗或预防以下疾病和症状，例如，衰老氧化应激(Onorato JM等，Annal N Y Acad Sci 1998年11月20日；854：277-90)、类风湿性关节炎(RA)(Paimela L等，AnnRheum Dis 1996年8月；55(8)：558-9)、青少年类风湿性关节炎(Savolainen A等，1995；24(4)：209-11)、炎性肠病(IBD)(Sawai T等，Pediatr Surg Int 2001年5月；17(4)：269-74)和肾癌(Noguchi S等，Biochem Biophys Res Commun 1992年1月31日；182(2)：544-50)，因此进一步支持氧化LDL类似物在治疗或预防这些疾病或障碍中的有益用途。
根据本发明的方法，氧化脂质可以通过不同途径给予患者，例如通过口服、直肠、经粘膜、尤其是经鼻、肠内或胃肠外给药，包括肌内、皮下和髓内注射，以及鞘内、定向心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内途径。然而，正如本文所述以及以下实施例小节中进一步证明的那样，优选的给药途径包括口服、粘膜、鼻腔、皮内(皮下)和腹膜内途径。
因此，在一个实施方案中，在慢性或替代治疗方案中，腹膜内给予0.1-100mg/kg氧化脂质，其溶于合适的载体(例如但不限于PBS或甘油)中，每周1-3次。
在另一个实施方案中，在慢性或替代治疗方案中，鼻腔给予0.1-100mg/kg氧化脂质，其溶于合适的载体(例如但不限于PBS或甘油)中，每周1-3次。
在再一个实施方案中，在慢性或替代治疗方案中，皮下给予0.1-100mg/kg氧化脂质，其溶于合适的载体(例如但不限于PBS或甘油)中，每周1-3次。
在再一个实施方案中，在慢性或替代治疗方案中，口服给予0.1-100mg/kg氧化脂质，其溶于合适的载体(例如但不限于PBS或甘油)中，每周1-3次。
如上所述，本发明的药物组合物和方法还可包括给予一种或多种其它化合物，所述化合物能够治疗或预防如上所述的内源氧化脂质相关炎症。
因此，本发明的方法可包括在给予氧化脂质的之前、同时或之后，共同给予治疗有效量的一种或多种所述其它化合物，虽然本发明的药物组合物除了本发明的化合物之外还可包含其它化合物。能够治疗或预防如上所述的内源氧化脂质相关炎症、并因此可用于本发明的该实施方案的其它化合物的代表性实例包括但不限于HMGCoA还原酶抑制剂(一种他汀类药物)、粘膜辅药、皮质类固醇、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、镇痛药、生长激素、毒素、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、抗动脉粥样硬化药、抗增殖药、依泽替米贝、烟酸、角鲨烯抑制剂、ApoE Milano、HSP、β-2-糖蛋白-I及其任何衍生物和类似物。
HMGCoA还原酶抑制剂(一种他汀类药物)是通过抑制一种酶而有效降低LDL-胆固醇水平的众所周知的药物，所述酶能调节胆固醇的产生速率并提高存在于血液中的LDL-胆固醇从肝脏中的清除率。常用他汀类处方药的非限制性实例包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
依泽替米贝是新型胆固醇吸收抑制剂中的首选药物，能有效并选择性抑制肠上皮刷状缘对膳食和胆汁中胆固醇的吸收，而不影响甘油三酯或脂溶性维生素的吸收。因此，依泽替米贝能降低进入肝脏的总胆固醇，其次能诱导LDL受体表达增加，结果增加了LDL-C从血浆中的排除量。
过氧化物酶体是单层膜的细胞器，存在于几乎所有的真核细胞中。过氧化物酶体的最重要的代谢过程之一是长链和超长链脂肪酸的β-氧化。过氧化物酶体也参与胆汁酸合成、胆固醇合成、缩醛磷脂合成、氨基酸代谢和嘌呤代谢。
已知烟酸能降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯水平，同时又能提高HDL-胆固醇水平。有3类烟酸药物：速释型、定时释放型和延迟释放型。烟酸即尼克酸，是水溶性B族维生素，当按超出维生素需要量的剂量给予时，能利用所有脂蛋白。
角鲨烯是一种在结构上类似于β胡萝卜素的类异戊二烯化合物，在胆固醇合成中是中间代谢物。在人体内，约60％的膳食角鲨烯被吸收。通常与极低密度脂蛋白一起转运到血清中，在人体组织内广泛存在，在皮肤中具有最高浓度，在此它是皮肤表面脂质的主要组分之一。角鲨烯抑制剂(例如单加氧酶和合酶)起到胆固醇生物合成抑制剂的作用。
增殖物激活受体(PPAR)激动剂(例如贝特类)是核受体超家族的脂肪酸-活化成员，其在脂质和葡萄糖代谢中起到重要作用，并且涉及肥胖症相关代谢疾病，例如高脂血症、胰岛素抵抗和冠状动脉病。贝特类通常能有效降低升高的血浆甘油三酯和胆固醇，并且起到PPAR激动剂的作用。贝特类的最显著效果包括降低血浆中的富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)。在具有基线血浆浓度升高的个体中，LDL胆固醇(LDL-C)水平通常会下降；而当基线血浆浓度低时，HDL胆固醇(HDL-C)水平通常会上升。常用的贝特类处方药的非限制性实例包括苯扎贝特、吉非贝齐和非诺贝特。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂在动脉粥样化形成中起到重要作用，即通过降低胆固醇酯在巨噬细胞和动脉壁内的累积，因此减少泡沫细胞的形成和影响胆固醇的吸收。目前已知的最有希望的CETP抑制剂是avisimibe。
ApoA-I Milano通常用作含磷脂(ETC-216)的重组复合物，对冠状动脉粥样硬化的恢复产生显著效果。
共同给予粘膜佐剂，在预防感染因子通过粘膜表面侵入中是必不可少的。在粘膜免疫应答的诱导早期，通过一系列独特的抗原呈递细胞即位于诱导部位的连滤泡上皮(FAE)的M细胞，对经口服或鼻腔给予抗原进行摄取。当成功摄取后，抗原被立即加工并呈递给基础树突细胞(DC)。
非甾体类抗炎药的非限制性实例包括昔康类，例如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康和CP-14,304；水杨酸类，例如阿司匹林、双水杨酯、贝诺酯、三柳胆镁(trilisate)、safapryn、solprin、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍生物，例如双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、环氯茚酸、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；芬那酸类，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸；丙酸衍生物，例如布洛芬、奈普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸；吡唑类，例如保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和trimethazone。
甾体抗炎药的非限制性实例包括但不限于皮质类固醇，例如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、desoxymethasone、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松(fluosinolone acetonide)、醋酸氟轻松、flucortine丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(醋酸氟甲叉龙)、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢缩松、双醋二氟拉松(difluorosone diacetate)、氟氢缩松(fluradrenolone)、氟氢可的松、双醋二氟拉松(diflurosonediacetate)、fluradrenolone acetonide、甲羟松、安西法尔(amcinafel)、安西非特、倍他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可特龙(clocortelone)、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯(diflurprednate)、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、曲安西龙及其混合物。
镇痛药的非限制性实例包括阿司匹林及其它水杨酸类(例如胆碱或水杨酸镁)、布洛芬、酮洛芬、奈普生钠和对乙酰氨基酚。
生长因子是具有多种功能的激素类，所述功能包括调节粘附分子的产生，改变细胞增殖，增加血管形成，增加胶原合成，调节骨代谢和改变细胞向给定区域的迁移。生长因子的非限制性实例包括胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、骨形态发生蛋白(BMP)等。
毒素的非限制性实例包括霍乱毒素，其也可起到佐剂的作用。
抗增殖药的非限制性实例包括烷化剂，例如氮芥、乙烯亚胺(ethlyenimine)和甲基三聚氰胺、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯；抗代谢药，例如叶酸类似物、嘧啶类似物和嘌呤类似物；天然产物，例如长春花属生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷和生物反应调节剂；其它药物，例如铂配位络合物、蒽二酮、蒽环霉素、取代脲、甲基肼衍生物，或肾上腺皮质抑制药；或激素或拮抗剂，例如肾上腺皮质类固醇、黄体酮、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物。化疗药的具体实例包括例如氮芥、表鬼臼毒素、抗生素、铂配位络合物、博来霉素、多柔比星、紫杉醇、依托泊苷、4-OH环磷酰胺和顺铂。
HSP家族由约25种蛋白组成，按其具有高度保守结构的分子量来区分。几乎所有人都具有针对微生物热激蛋白60(HSP60)的细胞免疫反应和体液免疫反应。因为微生物(细菌和寄生虫)和人HSP60之间抗原的高度同一性，所以抗微生物免疫的“代价”可能是与应激动脉内皮细胞所表达的人HSP60发生交叉反应的危险。抗改变的自身HSP60的天然自身免疫也可触发该过程(Wick等，Atherosclerosisas an autoimmune disease：an update(动脉粥样硬化作为自身免疫病：最新进展).TRENDS in Immunology.2001；22(12)：665-669)。在几个实验性自身免疫病(关节炎、I型糖尿病)中，HSP都涉及目标自身抗原。在人体内，已经证明，抗HSP65抗体及抗HSP60抗体与动脉粥样化病灶有关。在兔和小鼠中进行的研究显示，用重组蛋白或用富含HSP65的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)制剂进行免疫，所产生的HSP65诱导的免疫应答能增加动脉粥样化形成。因为自身免疫过程表明HSP65作为可能的抗原候选物，粘膜“耐受作用(tolerization)”所诱导的无反应状态的产生，可用于阻断这些反应，所以我们的研究小组报道，与喂BSA或PBS的小鼠相比，在喂HSP65小鼠中，早期动脉粥样硬化减少(Harats等，Oral tolerance with heatshock protein 65 attenuates mycobacterium tuberculosis induced and highfat diet driven atherosclerosis lesions(用热激蛋白65的口服耐受性，能缩小结核分枝杆菌诱发的和高脂肪膳食引起的动脉粥样化病灶).JAm Coll Cardiol.2002；40：1333-1338)，Maron也进一步支持了该结果，他证明，鼻腔接种HSP能诱导动脉粥样硬化相关的炎症过程(Maron等，Mucosal administration of heat shock protein-65 decreasesatherosclerosis and inflammation in aortic arch of low density lipoproteinreceptor-deficient mice(在低密度脂蛋白受体缺陷型小鼠中，粘膜给予热激蛋白-65，降低主动脉弓动脉粥样硬化和炎症).Circulation.2002；106：1708-1715)。
β-2-糖蛋白I(β2GPI)是一种磷脂结合蛋白，起到促血栓形成的抗磷脂抗体的目标的作用。目前已经证明它能驱动免疫介导的反应并增加鼠动脉粥样硬化。抗β-2-GPI的β抗体能够活化单核细胞和内皮细胞，并且可以在动脉粥样硬化易感性小鼠中诱导针对β2GPI的免疫应答，加速动脉粥样硬化。当将β2GPI反应性淋巴结和脾细胞转移到LDL-受体缺陷型小鼠体内时，它们促使脂纹形成，为β2GPI特异性淋巴细胞提供直接的促动脉粥样化作用。通过提前喂β2GPI，诱导针对该抗原的免疫耐受性，结果能明显降低动脉粥样硬化损害的程度。因此，β2GPI在动脉粥样硬化斑块中是候选者，并且可能用作斑块进程的免疫调节剂。喂β2GPI，在小鼠中能抑制抗β2GPI的淋巴结细胞反应性，所述小鼠已进行针对人蛋白的免疫。当用相应蛋白首次接种时，在β2GPI耐受小鼠的淋巴结细胞中，IL-4和IL-10的产生被下调，所述小鼠已经进行了针对β2GPI的免疫。因此，在小鼠中，口服给予β2GPI是抑制动脉粥样化形成的有效方法(George等，Suppression of early atherosclerosis in LDL-receptor deficient mice byoral tolerance with β2-glycoprotein I(在LDL受体缺陷型小鼠中，通过用β2-糖蛋白I的口服耐受性，能抑制早期动脉粥样硬化).CardiovascRes 2004；62(3)：603-9)。
在阅读以下非限制性实施例后，本发明的其它目的、优点和新特征对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。另外，上文叙述的和所附权利要求书部分要求保护的本发明各种实施方案和各个方面的每个都会在以下实施例中找到实验的支持。
实施例
下面参考以下实施例，连同以上的描述一起，以非限制性方式说明本发明。
一般而言，本文所用的命名法以及本发明中所用的实验方法包括生物化学技术和免疫学技术。这些技术在文献中有详尽的解释。
参见例如″Cell Biology：A Laboratory Handbook″，第I-III卷，Cellis，J.E.主编，(1994)；″Current Protocols in Immunology″第I-III卷，Coligan J.E.主编，(1994)；Stites等(编著)，″Basic and Clinical Immunology″(第8版)，Appleton & Lange，Norwalk，CT(1994)；Mishell和Shiigi(编著)，″Selected Methods in Cellular Immunology″，W.H.Freeman and Co.，New York(1980)；可用的免疫测定在以下专利和科学文献中有全面描述，参见例如美国专利3,791,932；3,839,153；3,850,752；3,850,578；3,853,987；3,867,517；3,879,262；3,901,654；3,935,074；3,984,533；3,996,345；4,034,074；4,098,876；4,879,219；5,011,771和5,281,521；以及″Methods in Enzymology″第1-317卷，Academic Press；Marshak等，所有所述文献都通过引用如同全文叙述一样结合到本文中。其它通用参考文献在引用文献中提供。据认为，其中的方法是本领域众所周知的，只是为了方便读者才提供。文献中所包括的所有信息都通过引用结合到本文中。
材料与通用方法
动物：
Apo-E敲除小鼠：我们的实验中所用的Apo-E敲除(Apo-E KO)小鼠来自动脉粥样硬化易感品系C57BL/6J-Apoetmlunc。Apoetmlunc突变纯合小鼠在血浆总胆固醇水平上显示出明显增加，而且不受年龄或性别的影响。3月龄时，在近主动脉发现脂纹。病灶随年龄增加而增加，并且发展成具有较少脂质但有更多伸长细胞的病灶，通常是在前动脉粥样硬化病灶的晚期出现。
品系培育：Apoetmlunc突变品系是在Nobuyo Maeda博士的实验室(University of North Carolina at Chapel Hill)中培育出来的。使用来自129的E14Tg2a ES细胞系。所用的质粒称为pNMC109，建立者品系是T-89。C57BL/6J品系是通过将Apoetmlunc突变型与C57BL/6J小鼠回交10次而产生的(Plump等，Severe hypercholesterolemia andatherosclerosis in apolipoprotein-E deficient mice created by homologousrecombination in ES cells(通过ES细胞同源重组产生的载脂蛋白-E缺陷型小鼠的严重高胆固醇血症和动脉粥样硬化).Cell 1992；71：343-353；Zhang等，Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions inmice lacking apolipoprotein E(缺乏载脂蛋白E的小鼠的自发性高胆固醇血症和动脉损害).Science 1992；258：468-471)。
让小鼠生活在Sheba Hospital Animal Facility(Tel-Hashomer，以色列)，12小时光/暗周期，22-24℃，喂实验室用正常脂肪膳食颗粒饲料(Purina Rodent Laboratory Chow No.5001)，随意饮水，只是该饲料中含有0.027％胆固醇、约4.5％总脂肪。
LDL-RD小鼠：LDL-RD小鼠[LDLr＜mlHer＞LDL-/-(C57B/6 50％JSL 25％I129 25％)]，8-12周龄，由Hadassah Hospital Animal Facility(Hadassah Hospital，以色列)供应。
Lewis大鼠：雄性Lewis大鼠，9-11周龄，由Harlan实验室(以色列)供应。
免疫：
I.用ALLE进行腹膜内免疫：将磷脂醚类似物(ALLE D+L)与来自结核菌素的纯化蛋白衍生物(PPD)进行偶联。将ALLE(D+L)贮液溶于乙醇(99mg/ml)中。用0.25M磷酸缓冲液(pH7.2)将5mg ALLE(D+L)(50.5μl来自贮液)稀释至5mg/ml，并在0℃(在冰浴中)搅拌。将1.5mg的D-ALLE和L-ALLE的300μl磷酸缓冲液加入到溶于300μl磷酸缓冲液的0.6mg PPD中。加入溶于50μl水的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺-HCl(5mg；Sigma，St，Louis，MO)并在4℃搅拌20分钟。其余的活性位点用100μl 1M甘氨酸封闭。偶联化合物对磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，用PBS调整到3ml并于4℃保存。每只小鼠用0.3ml(150μg)抗原进行腹膜内免疫，每两周免疫4次。
II.用人氧化LDL进行皮下免疫：人氧化LDL是从人血浆库(通过超速离心，d-1.019至1.063克/ml)制备的，并且用Cu氧化过夜(通过向每ml事先稀释成1mg/ml浓度的LDL中加入15μl 1mM CuSO4)。氧化LDL对PBS透析并过滤。为了进行免疫，将氧化LDL溶于PBS中，并与等体积的弗氏不完全佐剂混合。单次皮下注射0.2ml体积的50μg抗原/小鼠，进行免疫。最后一次口服给药后1-3天，小鼠接受一次免疫，免疫后7-10天处死小鼠。
胆固醇水平的测定：完成实验后，通过心脏穿刺采血1-1.5ml，每份血样中加入1000U/ml肝素，然后用自动化酶标技术(BoehringerMannheim，德国)测定血浆总胆固醇水平。
FPLC分析：采用Superose 6HR 10/30柱(Amersham PharmaciaBiotech，Inc，Peapack，NJ)，在FPLC系统(Pharmacia LKB.FRAC-200，Pharmacia，Peapack，NJ)上，进行胆固醇和脂蛋白的脂含量的快速蛋白质液相色谱分析。样品管中需要最少300μl的样品体积(来自3只小鼠的血液合并液稀释成1∶2，上样前进行过滤)，供自动上样器用于完全装满200μl样品环。收集流分10-40，每份0.5ml。从每份中取出250μl，分别与新鲜制备的胆固醇试剂或甘油三酯试剂混合，37℃保温5分钟，然后在500nm下用分光光度计进行测定。
动脉粥样硬化的评价：按照先前的描述(Paigen等，Quantitativeassessment of atherosclerotic lesions in mice.Atherosclerosis 1987；68：231-140)，通过计算主动脉窦病灶面积并且通过计算主动脉病灶面积，定量计算动脉粥样硬化脂纹损伤。简而言之，用盐水Tris EDTA灌注后，取出动物心脏和主动脉，小心清除周围的脂肪。将心脏上方切片在OCT培养基(10.24％w/w聚乙烯醇；4.26％w/w聚乙二醇；85.50％w/w无反应性组分)中包埋并冷冻。取出主动脉窦(400μm)上每隔一片切片(10μm厚)供分析用。主动脉窦的远端部分根据三尖瓣识别，其将主动脉与心脏相连接。切片经油红O染色后用于评价脂纹损伤。经由观察者统计不能确认的、带编号的标本，对每个切片的病灶面积区在栅格上进行评分(Rubin等，Inhitition of earlyatherogenesis in transgenic mice by human apoplipoprotein A-I(人载脂蛋白A-I抑制转基因小鼠的早期动脉粥样化形成).Nature 1991；353：265-267)。从心脏切下主动脉，除去周围的附着组织。按照先前的描述(Bauman和Mangold，J.Org.Chem.31：498，1966)，对主动脉进行固定并用苏丹染料对血管进行染色。
动脉粥样硬化病灶的血浆测定和定量：通过COBAS MIRA，对血浆总胆固醇和总甘油三酯水平进行测定。处死动物后取出心脏，用油红O染色剂对主动脉根冷冻切片进行染色。通过电脑分析(ImagePro Plus)，对动脉粥样硬化病灶面积进行评价，并用显微镜评价来支持。
增殖测定：按照动脉粥样硬化评价中的描述，给小鼠喂ALLE、POVPC或PBS，然后在最后一次喂药后一天，用如上所述的从纯化人LDL制备的氧化LDL来免疫小鼠。
用氧化LDL免疫后8天，按以下方法测定增殖：将组织在100目筛网上过筛，制备脾脏或淋巴结。(当进行免疫时，用淋巴结；当不进行免疫时，用脾脏)。红细胞用冷的无菌双蒸水(6ml)溶解30秒，然后加入2ml 3.5％NaCl。加入不完全培养基(10ml)，将细胞以1,700rpm离心7分钟，重悬浮于RPMI培养基中，用1∶20的稀释度在血细胞计数器上计数(10μl细胞+190μl锥虫蓝)。在96孔微量滴定板中，在100μl收集细胞(2.5×106细胞/ml)样品中，通过将[3H]-胸苷掺入到DNA中，来测定增殖(一式三份)。按一式三份加入氧化LDL(0-10μg/ml，100μl/孔)样品，将细胞孵育72小时(37℃，5％CO2，湿度约98％)，然后加入10μl 3[H]-胸苷(0.5μCi/孔)。再孵育一天后，用细胞收集器(Brandel)收获细胞，将其转移到玻璃纤维滤器中，用β-计数器(Lumitron)计数。为了测定细胞因子，收集未加入3[H]-胸苷的上清液，用ELISA进行测定。
单独一组小鼠喂ALLE或PBS，然后如上所述在最后一次喂药后一天，用氧化LDL进行免疫。从每组的3只小鼠中，收集腹股沟淋巴结(免疫后8天)，供增殖研究用。在微量滴定孔中，在10μg/ml氧化LDL存在下，将1×106细胞/ml在0.2ml培养基中孵育72小时(一式三份)。在最后12小时的孵育中，通过将[3H]-胸苷掺入到DNA中，来测定增殖。结果用刺激指数(S.I.)：抗原平均放射性(cpm)与抗原不存在时的平均背景(cpm)的比率来表示。标准偏差总是＜10％的平均cpm。
血清中炎症标记物的评价：离心分离血清并于-70℃保存。通过ELISA来分析炎症标记物(IL-10；R&D和SAA；BIOSOURCE)。
RT-PCR分析：取出经治疗小鼠和未经治疗小鼠的主动脉、脾脏和小肠(以无菌方式)并在液氮中冰冻。将这些器官在筛杯上捣碎，然后用Rneasy试剂盒(QIAGEN)制备RNA。在分光光度计上检测RNA样品，并相对于β-肌动蛋白进行标准化。RNA逆转录成cDNA，用引物和“Titan one tube RT-PCR kit”(ROCHE)进行PCR。在1％琼脂糖凝胶上测定结果并记录在胶片上。
统计学分析：单向ANOVA检验用于比较独立值。p＜0.05为统计学显著性可接受的。
实施例I
免疫调节抗原2，5′-醛卵磷脂醚(ALLE)和PoVPC的合成ALLE
1-十六烷基-2-(5′氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱POVPC
1-十六烷酰基-2-(5′-氧代-戊酰基)-sn-3-磷酸胆碱2，5′-醛卵磷脂醚(ALLE)的合成：
按照以下文献描述的卵磷脂醚类似物的通用合成方法的改进方法，合成2，5′-醛卵磷脂醚(ALLE)：Eibl H.等，Ann.Chem.709：226-230，(1967)，W.J.Baumann和H.K.Mangold，J.Org.Chem.31，498(1996)，E.Baer和Buchnea JBC.230，447(1958)，Halperin G等，Methods inEnzymology 129，838-846(1986)。以下方案涉及图1中以2-D形式描述的化合物和方法。
十六烷基-甘油醚：将用于合成L-ALLE的D-丙酮甘油(4克)或用于合成D-ALLE的L-丙酮甘油、粉末状氢氧化钾(约10克)和十六烷基溴(9.3克)的苯(100ml)溶液搅拌并回流5小时，同时除去共沸蒸馏所产生的水分(比较W.J.Baumann和H.K.Mangold，J.Org.Chem.29：3055，1964和F.Paltauf，Monatsh.99：1277，1968)。将溶剂体积逐步减少到约20ml，所得混合物冷却至室温，溶于乙醚(100ml)中。所得溶液用水(2×50ml)洗涤，减压除去溶剂。将100ml的90∶10∶5的甲醇∶水∶浓盐酸混合物加入到残余物中，将所得混合物回流10分钟。所得产物用乙醚(200ml)萃取，然后依次用水(50ml)、10％氢氧化钠(20ml)洗涤，再次用水(体积为20ml)洗涤，直到呈中性为止。减压除去溶剂，所得产物(8.8克)从己烷结晶，得到7.4克纯的1-十六烷基-甘油醚(化合物I，图1)，用于合成D-ALLE，或者得到3-十六烷基-甘油醚，用于合成L-ALLE。
5-己烯基-甲磺酸酯：在冰盐浴中，将5-己烯-1-醇(12ml)和无水吡啶(25ml)混合物冷却至-4℃和-10℃之间。在60分钟内滴加甲磺酰氯(10ml)，然后将所得混合物在4℃保温48小时。加入冰(20克)，让所得混合物静置30分钟，所得产物用乙醚(200ml)萃取。有机相依次用水(20ml)、10％盐酸、10％碳酸氢钠(20ml)和水(20ml)洗涤。蒸发溶剂，粗产物在硅胶60(100克)上进行色谱纯化，用80∶20的CHCl3∶EtOAc混合物作为洗脱液，得到14克5-己烯基-甲磺酸酯。
1-十六烷氧基-3-三苯甲氧基-2-丙醇(对于D-ALLE)或3-十六烷氧基-1-三苯甲氧基-2-丙醇(对于L-ALLE)(化合物II)：1-十六烷氧基-甘油(对于D-ALLE)或3-十六烷氧基-甘油(对于L-ALLE)(7.9克)、三苯基氯甲烷(8.4克)和无水吡啶(40ml)于100℃加热12小时。冷却后，加入300ml乙醚和150ml冰冷的水，将所得反应混合物转移到分液漏斗中。有机相依次用50ml冰水、1％碳酸钾溶液(直到呈碱性为止)和50ml水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物溶于150ml热石油醚中，将所得溶液在4℃冷却过夜。过滤沉淀后，蒸发滤液，残余物于-30℃从20ml乙酸乙酯重结晶，得到8.2克1-十六烷氧基-3-三苯甲氧基-2-丙醇(对于D-ALLE)或3-十六烷氧基-1-三苯甲氧基-2-丙醇(对于L-ALLE)(化合物II，图1)，熔点为49℃。
1-十六烷基-2-(5′-己烯基)-甘油醚(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′-己烯基)-甘油醚(对于L-ALLE)(化合物IV)：1-十六烷氧基-3-三苯甲氧基-2-丙醇(对于D-ALLE)或3-十六烷氧基-1-三苯甲氧基-2-丙醇(对于L-ALLE)(化合物II，图1)(5.5克)与5-己烯基-甲磺酸酯进行醚化反应，使用如上所述的粉末状氢氧化钾的苯溶液。将粗产物1-十六烷氧基-2-(5′-己烯氧基)-sn-3-三苯甲氧基-丙烷(对于D-ALLE)或3-十六烷氧基-2-(5′-己烯氧基)-sn-3-三苯甲氧基-丙烷(对于L-ALLE)(化合物III，图1)溶于100ml的90∶10∶5的甲醇∶水∶浓盐酸混合物中，将所得混合物回流6小时。产物用乙醚萃取，用水洗涤，然后除去溶剂。残余物溶于石油醚(100ml)中，在4℃保温过夜，使大部分三苯基甲醇沉淀下来。过滤并除去滤液中的溶剂后，粗产物在硅胶60(40克)上进行色谱纯化，用1∶1的氯仿∶石油醚混合物作为洗脱液，得到1.8克纯的1-十六烷基-2-(5′-己烯基)-甘油醚(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′-己烯基)-甘油醚(对于L-ALLE)(化合物IV，图1)。
1-十六烷基-2-(5′-己烯基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′-己烯基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对于L-ALLE)(化合物V)：以下方法是以下文献描述的方法的改进方法：Eibl H.等，Ann.Chem.709：226-230，1967。
在1小时内，将1-十六烷基-2-己烯基-甘油醚(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-己烯基-甘油醚(对于L-ALLE)(化合物IV，图1)(2克)的无水氯仿(15ml)溶液滴加到搅拌并冷却(-4℃至-10℃)的无水三乙胺(3ml)和二氯磷酸2-溴乙酯(1.25ml，制备如下)的无水氯仿(15ml)溶液中。将所得混合物在室温下放置6小时，然后加热到40℃达12小时。所得深褐色溶液冷却至0℃，加入0.1M氯化钾(15ml)。让混合物升温至室温，然后搅拌60分钟。加入甲醇(25ml)和氯仿(50ml)，有机相用0.1M盐酸(20ml)和水(20ml)洗涤。蒸发溶剂，粗产物溶于甲醇(15ml)中，将溶液转移至培养管中，在冰盐浴中冷却。加入冷的三甲胺(3ml，-20℃)，将培养管密封。将混合物加热至55℃达12小时，冷却至室温，用氮气流蒸发溶剂。残余物用2∶1的氯仿∶甲醇混合物(25ml)萃取，然后用1M碳酸钾(10ml)和水(2×10ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物在硅胶60(20克)上进行色谱纯化，用60∶40的氯仿∶甲醇混合物作为洗脱液，得到1.5克1-十六烷基-2-(5′-己烯基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′-己烯基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对于L-ALLE)(化合物V，图1)。化合物V的结构经NMR和质谱加以证实。
1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′氧代-戊烷基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对于L-ALLE)(化合物VI)：
将化合物V(0.5克)的甲酸(15ml)和30％过氧化氢(3.5ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(50ml)稀释，然后用2∶1的氯仿∶甲醇(5×50ml)混合物萃取。减压蒸发溶剂，残余物与甲醇(10ml)和水(4ml)混合，然后在室温下搅拌60分钟。再加入80％磷酸(2ml)和偏高碘酸钾(0.8克)。将混合物在室温下放置过夜，用水(50ml)稀释并用2∶1的氯仿∶甲醇(50ml)萃取。有机相用10％亚硫酸氢钠(10ml)和水(10ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物在硅胶60(10克)上进行色谱纯化，使用1∶1的氯仿∶甲醇混合物作为洗脱液，得到249mg 1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对于D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对于L-ALLE)(化合物VI，图1)，其Rf为0.15(TLC系统，60∶40∶8的氯仿∶甲醇∶水)，与二硝基苯肼呈阳性反应。化合物VI的化学结构经NMR和质谱加以证实。
在替代方法中，通过臭氧化以及与碳酸钯钙进行催化氢化反应，将烯基转化成醛基。
二氯磷酸2-溴乙酯的制备：二氯磷酸2-溴乙酯制备如下：在1小时内，通过向冰冷的新蒸馏的磷酰氯(0.5M)的无水氯仿溶液中滴加新蒸馏的2-溴乙醇(0.5M，按照Gilman Org.Synth.12：117，1926描述的方法制备)，接着经过5小时的回流和真空蒸馏(bp 66-68℃，0.4-0.5mm Hg)。使用前，将试剂在密封的小安瓿中在氮气下储存(-20℃)(Hansen W.H等Lipids 17(6)：453-459，1982)。
1-十六烷基-2-(5′-羧基-丁基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(CI-201)的合成：
将0.55克(0.001mol)1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(化合物VI，如上所述制备)溶于t-BuOH(30ml)中。在30分钟内，滴加NaClO2(0.9克，0.01mol)和NaH2PO4(0.96克，0.07mol)的25ml水溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用浓盐酸酸化至pH＝3，用2∶1的氯仿∶甲醇混合物萃取。分离有机相，蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，使用氯仿∶甲醇∶水(70∶27∶3)混合物，得到1-十六烷基-2-(5′-羧基-丁基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(0.42克，收率72％)。用NMR和质谱证实其化学结构(化合物VII，图10)。1-十六烷基-2-(5′，5′-二甲氧基-戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱的合成：
将0.50克(0.89mmol)1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(化合物VI，如上所述制备)溶于甲酸(15ml)中。加入30％过氧化氢(3.5ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)后，将产物用2∶1的氯仿∶甲醇混合物(2×50ml)萃取。有机相用10％碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，减压除去溶剂。残余物(0.4克)溶于甲醇(10ml)中，然后加入10％氢氧化钠水溶液(4ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入80％磷酸(2ml)和偏高碘酸钾(0.8克)，继续搅拌过夜。再加入2∶1的氯仿∶甲醇混合物(50ml)，有机相用10％亚硫酸氢钠水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，真空除去溶剂。残余物(0.3克)在硅胶(10克)上进行色谱法纯化，使用氯仿∶甲醇(60∶40至40∶60)混合物进行梯度洗脱，得到1-十六烷基-2-(5′，5′-二甲氧基-戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(0.25克，收率46％)。用NMR和质谱证实其化学结构(化合物VIIIa，图10)。
1-十六烷基-2-(5′，5′-二乙氧基戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱的合成：
在氮气氛下，将50mg(0.088mmol)粗产物1-十六烷基-2-(5′-氧代-戊烷基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(化合物VI，如上所述制备)溶于乙醇(10ml)中。加入原甲酸三乙酯(0.053ml，0.0476克，0.32mmol)和3滴浓硫酸，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入二氯甲烷(75ml)，将反应混合物转移到分液漏斗，依次用水(75ml)、2.5％碳酸氢钠水溶液(75ml)和水(75ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到50mg粗产物1-十六烷基-2-(5′，5′-二乙氧基戊氧基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。其化学结构经CMR和质谱加以证实(化合物VIIIb，图10)。
1-十六烷酰基-2-(5′-氧代-戊酰基)-sn-3-甘油基-磷酸胆碱(POVPC)的合成：
将1-十六烷酰基-sn-3-甘油基-磷酸胆碱(化合物I，图2)(3克)、5-己烯酸(1.2ml)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC，4.05克)和N，N-二甲氨基吡啶(DMP，1.6克)的二氯甲烷(100ml，从五氧化磷中新鲜蒸馏的)混合物在室温下充分搅拌4天。然后所得混合物在硅胶60(40克)上进行色谱纯化，产物1-十六烷酰基-2-(5′-己烯酰基)-sn-3-甘油基-磷酸胆碱(2.8克，化合物II，图2)用25∶75的氯仿∶甲醇混合物洗脱。将洗脱物溶于30％过氧化氢∶甲酸(4∶15)中，将溶液在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)，产物用2∶1的氯仿∶甲醇萃取，有机相用水洗涤。减压蒸发溶剂，残余物溶于甲醇(15ml)和10％氨溶液(5ml)中，所得溶液在室温下搅拌6小时。粗产物1-十六烷酰基-2-(5′，6′-二羟基)-己酰基-sn-3-甘油基-磷酸胆碱(化合物III，图2)(其结构经NMR和质谱加以证实)无需纯化可进一步反应。将80％磷酸(3ml)和偏高碘酸钠(1克)加入到溶液中，化合物在室温下搅拌过夜，然后用2∶1的氯仿∶甲醇混合物萃取。产物在硅胶60(20克)上进行色谱纯化，用25∶75的氯仿∶甲醇混合物作为洗脱液。得到850mg 1-十六烷酰基-2-(5′-氧代-戊酰基)-sn-3-甘油基磷酸胆碱(POVPC，化合物IV，图2)，其在TLC上表现出卵磷脂的色谱迁移率，和阳性二硝基苯肼反应。其结构经MR和质谱加以证实。
在替代方法中，通过臭氧化以及与碳酸钯钙进行催化氢化反应，将烯基转化成醛。
实施例II
针对L-ALLE+D-ALLE的免疫特异性抑制
遗传易感性(Apo-E KO)小鼠的动脉粥样化形成
本发明人已经证明，在易感性小鼠中，用稳定的、合成的醚化LDL组分ALLE进行免疫，可降低动脉粥样硬化斑块形成的程度。
将19只雌性5-7周龄Apo E/C 57小鼠分成3组。在A组(n＝6)，按照上述材料与方法小节中描述的方法，用150μg/小鼠L-ALLE+D-ALLE对小鼠进行腹膜内免疫，每2周1次(0.3ml/小鼠)，共4次。在B组(n＝6)，用结核菌素毒素纯化蛋白衍生物(PPD)对小鼠进行免疫，每2周1次(0.3ml/小鼠)。在C组(n＝7)，小鼠未接受免疫。在免疫之前(零时)和第二次免疫后一周，给来自所有3组的小鼠放血，测定抗ox LDL抗体、抗ALLE抗体和脂质分布型。在第4次免疫后4.5周，如上所述，进行动脉粥样硬化的评价。在整个实验过程中，每隔2周给来自所有3组的小鼠称体重。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料(normal chow-diet)，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
表1：用ALLE免疫Apo-E KO小鼠抑制动脉粥样化形成
  组别   150μg/小鼠L-ALLE+D-ALLE免疫N＝6   PPDN＝5   对照未免疫N＝7   统计
  零时   体重   17.3±0.5   17.3±0.7   17.8±0.4   P＝0.780
  胆固醇   435±47   436±49   413±44   P＝0.919
  TG   118±9   112±10   120±14   P＝0.865
  结束   体重   20.5±0.5   21.6±0.2   20.3±0.5   P＝0.123
  胆固醇   299±18   294±15   3044±22   P＝0.937
  TG   57±3   53±4   66±4   P＝0.075
  病灶面积(μm<sup>2</sup>)   101000±8276   179500±13449   210833±26714   P＝0.005
  TGF-βpmol/ml   12032±2308   13963±944   12825±2340   P＝0.831
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血浆胆固醇，“TG”是血浆甘油三酯，单位为mg/dL。
如图3所示，表1中描述的结果证明，与PPD免疫小鼠和未免疫对照小鼠相比，ALLE免疫小鼠的心脏组织中动脉粥样化病灶明显缩小。在测定免疫抑制细胞因子TGF-β的水平时，对所测定的其它参数(例如体重增加、甘油三酯或胆固醇血浆水平或免疫活性)，没有明显影响。因此，用合成的氧化LDL组分ALLE(D-型和L-型外消旋混合物)，对这些遗传易感性Apo-E KO小鼠进行免疫，提供对动脉粥样硬化病灶形成的显著(＞50％)保护性。在用PPD免疫的小鼠中，观察到斑块显著(significant)减小但并非大量(less dramatic)减少。
实施例III
给遗传易感性(Apo-E KO)小鼠口服
L-ALLE和D-ALLE抑制动脉粥样化形成
在Apo-E KO小鼠中，用斑块病灶组分的酯类似物进行腹膜内免疫，能有效抑制动脉粥样化形成(图1)。因此，对口服给予L-ALLE和D-ALLE抑制动脉粥样化形成的能力进行了研究。将34只雄性8-10周龄Apo-E KO小鼠分成3组。在A组(n＝11)，隔天一次通过管饲经口给予小鼠悬浮于PBS 5％乙醇中的L-ALLE+D-ALLE(1mg/小鼠)，共5天。在B组(n＝11)，隔天一次给小鼠喂悬浮于PBS 5％乙醇中的10μg/小鼠L-ALLE+D-ALLE，共5天。(0.2mg/小鼠)。C组小鼠(n＝12)接受PBS(含有与A+B组相同体积的乙醇)。在喂药之前(零时)和实验结束时，给小鼠放血，测定脂质分布型。在最后一次喂药后8周，如上所述，对主动脉窦的动脉粥样硬化进行评价。在整个实验过程中，每隔2周给小鼠称体重。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
表2：给Apo-EKO out小鼠口服L-ALLE和D-ALLE抑制动脉粥样化形成
  组别   PBSN＝12   1mg ALLEN＝11   10μg ALLEN＝11   统计
  零时   体重   20.7±0.6   21.5±0.8   21.1±0.8   P＝0.794
  胆固醇   373±25   379±23   378±31   P＝0.983
  TG   128   98   90   P＝0.829
  结束   体重   27.3±0.4   27.4±0.5   24.1±0.8   P＜0.001
  胆固醇   303±17   249±24   321±15   P＝0.031
  TG   81±4   78±8   93±6   P＝0.146
  病灶面积(μm<sup>2</sup>)   176000±13735   85278±11633   103889±14320   P＜0.001
  TGF-βpmol/ml   14696±1352   13388±1489   18010±1373   P＝0.07
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血浆胆固醇，“TG”是血清甘油三酯，单位为mg/dL。
如图4所示，表2中描述的结果证明，与未暴露的对照小鼠相比，喂低剂量ALLE(10μg-1mg/小鼠)的小鼠的组织中测定的动脉粥样硬化进程明显减慢。在测定免疫抑制细胞因子TGF-β的水平时，对所测定的其它参数(例如体重增加、甘油三酯或胆固醇血浆水平或免疫活性)，没有明显影响。因此，口服给予合成的氧化LDL组分ALLE，给这些遗传易感性Apo-E KO小鼠提供对动脉粥样硬化的显著(＞50％)保护性，类似于用腹膜免疫所得到的保护性(参见图1)。
实施例IV
用L-ALLE诱导口服和鼻腔介导的免疫调节
抑制遗传易感性(Apo-E KO)小鼠的动脉粥样化形成
粘膜介导的免疫调节机制在鼻粘膜和肠中是有活性的。因此，在Apo-E KO小鼠中，比较了L-ALLE和D-ALLE的鼻腔暴露和口腔暴露对抑制动脉粥样化形成的有效性。将34只雄性7-10周龄Apo-EKO小鼠分成3组。在A组(n＝11)，隔天一次给小鼠口服悬浮于PBS 5％乙醇的L-ALLE(1mg/小鼠/0.2ml)，共5天。在B组(n＝11)，按照上述材料与方法小节中描述的方法，隔天一次鼻腔给予小鼠悬浮于PBS中的10μg/小鼠/10μl L-ALLE，共3天。C组小鼠(n＝12)口服和鼻腔接受PBS(含有与A+B组相同体积的乙醇)。在喂药之前(零时)和实验结束时，给小鼠放血，测定脂质分布型。在最后一次喂药后8周，如上所述，对主动脉窦的动脉粥样硬化进行评价。在整个实验过程中，每隔2周给小鼠称体重。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
表3：口服和鼻腔给予L-ALLE对Apo-E KO小鼠代谢参数和动脉粥样化形成的影响
  组别   1mg ALLE口服(N＝11)   10μg ALLE鼻腔(N＝11)   PBS口服/鼻腔(N＝12)   统计
  零时   体重   21.1±0.8   21.1±0.7   22.1±0.9   P＝0.624
  胆固醇   362±27   353±31   351±27   P＝0.952
  TG   144   143   138   P＝0.977
  结束   体重   23.3±1.1   24.2±0.2   24.0±0.5   P＝0.558
  胆固醇   418±43   328±18   343±25   P＝0.084
  TG   82±7   74±6   79±5   P＝0.630
  病灶面积(μm<sup>2</sup>)   76944±17072   82708±10986   135455±12472   P＝0.007
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血浆胆固醇，“TG”是血浆甘油三酯，单位为mg/dL。
如图5所示，表3中描述的结果证明，与未暴露的对照小鼠相比，接受鼻腔低剂量ALLE暴露(10μg/小鼠)的小鼠的组织中测定的动脉粥样化形成被有效抑制。鼻腔给予和口服给予一样，对所测定的其它参数(例如体重增加、甘油三酯或胆固醇血浆水平)，都没有显著影响。因此，口服和鼻腔给予合成的氧化LDL组分ALLE，给这些遗传易感性Apo-E KO小鼠提供对动脉粥样化形成的显著(约50％)保护性。
实施例V
口服给予L-ALLE或POVPC抑制遗传
易感性(Apo-E KO)小鼠的特异性抗oxLDL免疫反应性
LDL氧化类似物的粘膜暴露所诱导的免疫调节可以被抗斑块相关抗原的特异性免疫应答的抑制所诱导。POVPC(1-十六烷酰基-2-(5′-氧代-戊酰基)-sn-甘油基磷酸胆碱)为非醚的氧化LDL类似物，其与ALLE不同，容易在肝脏和肠中分解。在Apo-E KO小鼠中，口服暴露给POVPC和更稳定的类似物ALLE，能引起淋巴细胞增殖。将8只雄性6周龄Apo-E KO小鼠分成3组。在A组(n＝2)，如上所述，隔天一次通过管饲给小鼠喂悬浮于0.2ml PBS中的1mg/小鼠的L-ALLE，共5天。在B组(n＝3)，如上所述，隔天一次给小鼠喂悬浮于0.2ml PBS中的1mg/小鼠POVPC，共5天。隔天一次给C组小鼠(n＝3，对照)喂200μl PBS，共5天。按照上述材料与方法小节描述的方法，在最后一次喂药后一天，用人氧化LDL进行免疫，刺激免疫反应性。免疫后一周，收集淋巴结，测定增殖。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
表4：用合成的氧化LDL(ALLE和POVPC)口服预治疗抑制Apo-EKO小鼠的抗人ox-LDL免疫应答
Figure S04821217520060213D000771
如图6所示，表4中描述的结果证明，在Apo-E KO小鼠的淋巴结增殖抑制的测定中，抗人氧化LDL抗原的免疫反应性被显著抑制。与对照(PBS)小鼠相比，在用ox-LDL免疫后，接受口服暴露给抑制动脉粥样化形成剂量的ALLE或POVPC(1mg/小鼠)的小鼠的淋巴细胞显示出刺激指数降低。因为口服介导的诱导和鼻腔介导的诱导一样，免疫调节对所测定的其它参数(例如体重增加、甘油三酯或胆固醇血浆水平或免疫活性)，都没有显著影响(参见表1、表2和表3)，这些结果表明抗ox-LDL免疫反应性受到特异性抑制。因此，在这些遗传易感性Apo-E KO小鼠中，口服给予合成的氧化LDL组分L-ALLE，是减缓针对免疫原性和动脉粥样化形成斑块组分的细胞免疫应答的有效方法。图4也证明了口服给予稳定较差的合成的氧化LDL组分POVPC，也能类似地抑制增殖，但抑制效果较差。
实施例VI
通过口服给予ALLE的D-异构体和L-异构体和
POVPC抑制遗传易感性(Apo-E KO)小鼠的动脉粥样化形成
因为喂ALLE和POVPC，能抑制早期动脉粥样化形成和针对斑块相关人LDL抗原的免疫活性，所以在老年小鼠中，对醚LDL类似物的D-异构体和L-异构体和非醚类似物POVPC抑制动脉粥样化形成进程的能力进行了比较。它们对VLDL的甘油三酯和胆固醇部分的影响也通过FPLC进行了监测。将57只雄性24.5周龄Apo-E KO小鼠分成5组。在A组(n＝11)，如上所述，隔天一次通过管饲给小鼠喂悬浮于0.2ml PBS中的1mg/小鼠L-ALLE，共5天。在B组(n＝9)，如上所述，隔天一次给小鼠喂悬浮于0.2ml PBS中的1mg/小鼠D-ALLE，共5天。在C组(n＝10)，如上所述，隔天一次通过管饲给小鼠喂悬浮于0.2ml PBS中的1mg/小鼠POVPC，共5天。对照组D(n＝10)接受口服给予PBS(含有与A、B、C组相同体积的乙醇)。在零时，处死基线组。每4周口服给予试验抗原(5次口服喂药；隔天一次)，从24.5周龄开始，经过12周(3次喂药)。
在喂药之前(零时)、第二次喂药之后和实验结束时，给小鼠放血，测定脂质分布型、脂质部分和血浆收集液。如上所述，对主动脉窦和主动脉的动脉粥样硬化进行评价。在初次喂药后12周，收集脾脏，用于增殖测定。在整个实验过程中，每隔2周记录体重。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
表5：通过口服给予L-ALLE、D-ALLE和POYPC抑制Apo-E KO小鼠的动脉粥样化形成
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血浆胆固醇，“甘油三酯”是血浆甘油三酯，单位为mg/dL。
如图7所示，表5中描述的结果证明，与喂PBS的对照小鼠相比，在延长口服暴露给1mg/小鼠剂量的ALLE的D-异构体和L-异构体和POVPC之后，老年小鼠组织中测定的晚期动脉粥样化形成被有效抑制。口服给予这些化合物对所测定的其它参数(例如体重增加、总甘油三酯或胆固醇血浆水平)没有显著影响。因此，合成的氧化LDL组分D-ALLE、L-ALLE和POVPC各自独立发挥抗动脉粥样化形成活性，给这些遗传易感性Apo-E KO小鼠提供对动脉粥样化进程的几乎完全的保护作用(与24.5周的病灶评分相比)。令人惊奇的是，经FPLC测定，观察到这些氧化LDL类似物对动脉粥样化形成的抑制，伴随着VLDL胆固醇和甘油三酯的显著性下降(图8和图9)。
实施例VII
通过口服给予CI-201抑制遗传
易感性(Apo-E KO)小鼠的动脉粥样化形成
对醚化磷脂的稳定形式即ALLE的酸衍生物CI-201抑制动脉粥样化形成的能力进行了研究。将雄性12周龄Apo-E KO小鼠分成两组。在A组(n＝14)，每天(每周5次)通过管饲给小鼠口服悬浮于PBS中的CI-201(0.025mg/剂)，共8周。B组小鼠(n＝15)接受PBS(对照)。如上所述，对动脉粥样硬化进行评价。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
如图11所示，结果证明，与未暴露的对照小鼠(PBS)相比，在喂低剂量CI-201的小鼠组织中，动脉粥样硬化进程明显减缓。CI-201治疗组的主动脉窦病灶为125,192±19,824μm2，而对照组(用PBS治疗)为185,400±20,947μm2，证明通过口服低剂量的CI-201，主动脉窦病灶缩小了33％(P＝0.051)。与对照组相比，CI-201治疗组中主动脉IL-10表达(经RT-PCR测定)高出40％。靶器官主动脉内IL-10表达水平升高，支持通过CI-201口服给药所诱导的抗炎效果。因此，稳定的合成氧化LDL-201发挥口服-介导的免疫调节和抗炎效果。
实施例VIII
用氧化磷脂(ALLE、CI-201、Et-缩醛、Me-缩醛和oxLDL)治疗的Apo-E KO小鼠主动脉内细胞因子的表达
用上述RT-PCR，评价了ALLE、CI-201、其相应的缩醛衍生物Et-缩醛和Me-缩醛(化合物IIa和IIb，图10)以及oxLDL对靶器官主动脉内细胞因子表达的影响。给Apo-E KO小鼠口服1mg/小鼠的ALLE、1mg/小鼠的CI-201、1mg/小鼠的Et-缩醛、1mg/小鼠的Me-缩醛、0.1mg/小鼠的oxLDL或0.2ml/小鼠的PBS。隔天一次，共口服给药5次。最后一次口服给药后8周，测定抗炎细胞因子IL-10和促炎细胞因子IFN-γ和IL-12的表达。
如图12a和图12b所示，与对照PBS治疗组相比，用ALLE、CI-201、Et-缩醛、Me-缩醛和oxLDL治疗的小鼠表现出IL-10表达水平升高。如图12c和图12d所示，在IFN-γ和IL-12的表达水平上出现了相反的结果。在经ALLE、CI-201、Me-缩醛和oxLDL治疗的小鼠中检测到IFN-γ表达水平降低，而在经ALLE、CI-201、Et-缩醛和oxLDL治疗的小鼠中检测到IL-12表达水平降低。
实施例IX
口服oxLDL介导的免疫调节抑制LDL-RD小鼠的动脉粥样化形成
为了说明上述合成氧化磷脂诱导与人氧化LDL类似的效果，设计了对小鼠动脉粥样硬化进程的效果的评价模型。
将LDL-RD小鼠(8-12周龄)按照年龄、体重和脂质分布型(胆固醇和甘油三酯)分成不同组别。每组用oxLDL治疗，以逐渐增加的剂量(10μg/剂、100μg/剂或1,000μg/剂(溶于总体积为0.2ml的PBS中))、白蛋白(100μg/剂(溶于总体积为0.2ml的PBS中)或PBS(0.2ml)，隔天一次，共5次。最后一次口服后一天，用动脉粥样化形成膳食(“Western diet”)攻击小鼠，随意进食，并维持在12小时暗/亮周期，共5周。
初次口服后6.5周，处死小鼠，如上所述对主动脉窦内动脉粥样化斑块面积的程度进行评价。
oxLDL治疗对代谢参数的影响见下表6。如表6所示，尽管oxLDL不影响体重或胆固醇水平，但是与PBS和白蛋白对照组相比，100μg/剂的OxLDL显著(P＜0.05)降低甘油三酯水平。
表6：在LDL-RD小鼠中，OxLDL治疗对代谢参数的影响
*N.S：不显著
**Kruskal Wallis单向分析Ranks检验的方差，所示数据为中位值。
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血浆胆固醇，“甘油三酯”是血浆甘油三酯，单位为mg/dL。
图13和下表7证明口服OxLDL减缓动脉粥样化形成。如图13所示，与对照组(PBS治疗或人血清白蛋白(HAS)治疗)相比，用100μg/剂和1,000μg/剂的oxLDL治疗，显著降低(P＜0.001)主动脉窦病灶面积达45％。
表7：OxLDL治疗对主动脉窦动脉粥样硬化面积的影响
  参数   A组OxLDL1,000μl/剂   B组OxLDL100μl/剂   C组OxLDL10μl剂   D组人血清白蛋白   E组PBS   统计
  主动脉窦病灶(μm<sup>2</sup>)   37,750±4,890   38,304±4,443   45,568±3,309   77,604±5,039   69,712±6,797   P＜0.001
实施例X
通过口服给予CI-201抑制遗传
易感性(Apo-E KO)小鼠的动脉粥样化形成
26-28周龄Apo-E KO小鼠(APO-E-/-<tmlUnc>[C57B/6J])用作预防疾病进展模型。将小鼠按照年龄、体重和脂质分布型(胆固醇和甘油三酯)分成不同组别。有一组在实验开始时即被处死，作为“基线”组。其它各组分别用CI-201治疗，以逐渐增加的剂量(0.1μg/剂、1μg/剂或10μg/剂(溶于总体积为0.2ml的PBS，0.05％乙醇中))。对照组接受PBS(0.05％乙醇，0.2ml)。
在每月的月初，小鼠用CI-201或PBS治疗三次，每次每两天5次口服。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，并且维持在12小时暗/亮周期，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
12周后，处死小鼠，如上所述，评价主动脉窦内动脉粥样化斑块面积的程度。
CI-201治疗对代谢参数的影响见下表8。结果表明，CI-201不影响受试小鼠的体重和脂质分布型。
表8：CI-201治疗对Apo-E KO小鼠代谢参数的影响
Figure S04821217520060213D000831
*N.S：不显著
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血浆胆固醇，“甘油三酯”是血浆甘油三酯，单位为mg/dL。
通过口服给予CI-201，对动脉粥样化形成的抑制在图14a-b和下表9中得到证实。
表9：CI-201对主动脉窦内动脉粥样硬化面积的影响
  参数   A组CI-20110μl/剂   B组CI-2011μl剂   C组CI-2010.1μl/剂   D组PBS   E组基线   统计
  主动脉窦病灶(μm<sup>2</sup>)   272,483±20,505   295,729±20,909   228,000±25,772   328,491±21,920   218,602±29,248   P＜0.05
表9给出的结果表明，CI-201治疗完全抑制疾病进程，使得经不同剂量的CI-201治疗的小鼠的主动脉窦的病灶面积类似于基线组。
相比之下，同基线组相比，在经PBS治疗的小鼠中观察到主动脉窦内动脉粥样硬化病灶增加50％，显著性为p＜0.01(PBS组为328,491±21,920μm2，基线组为218,602±29,248μm2)。
如图14a所示，所有剂量的CI-201都抑制疾病进程，而最有效剂量为0.1μg/剂的最小剂量。如图14b所示，与PBS治疗组相比，经0.1μg/剂的CI-201治疗的各组表现出主动脉窦内动脉粥样硬化病灶92％的显著性(P＜0.05)减少(PBS组为328,491±21,920μm2，CI-201治疗组为228,000±25,772μm2)。
实施例XI
炎症标记物在经CI-201治疗的Apo-E XO小鼠血清中的升高
如上所述，口服给予CI-201对动脉粥样硬化进程的显著抑制，并不是因为其诱导的体重或脂质分布型的变化，评价了口服给予CI-201对血清中炎症标记物水平的影响，以便研究其作用机制。
实验研究和临床研究表明，IL-10在斑块生长和稳定中是主要的保护性细胞因子。例如，目前，Caligiuri等(Interleukin-10 deficiencyincreases atherosclerosis，thrombosis，and low-density lipoproteins inapolipoprotein E knockout mice(白介素10缺乏会增加载脂蛋白E敲除小鼠的动脉粥样硬化、血栓形成和低密度脂蛋白).Mol.Med.2003；9(1-2)：10-17)报道，与对照相比，在Apo-E和IL-10的双重KO小鼠中病灶面积急剧增加，并且蛋白水解活性和促凝血活性升高，表明IL-10可以减少动脉粥样硬化并改善斑块的稳定性。
急性炎症状态的另一个标记物是血清淀粉状蛋白A(SAA)，这是一种高敏感性炎症标记物，在炎症期间可升高1,000倍。SAA作为一种CRP(C反应蛋白)，是由肝脏在响应IL-1、IL-6和TNF时合成的(Balke和Ridker，Novel clinical markers of vascular wallinflammation(新的血管壁炎症临床标记物)，Circ Res.2001；89：763-771)。已经发现，SAA由动脉粥样硬化病灶中的多种细胞表达(Meek等，Expression of apolipoprotein serum amyloid A mRNA in humanatherosclerotic lesions and cultured vascular cells：implications for serumamyloid A function(载脂蛋白血清淀粉状蛋白A mRNA在人动脉粥样化病灶和培养血管细胞中的表达：涉及血清淀粉状蛋白A功能).ProcNatl Acad Sci USA 1994；91：3186-3190；Uhlar和Whitehead.Serumamyloid A，the major vertebrate acute-phase reactant(血清淀粉状蛋白A，主要的脊椎动物急性期反应物).Eur J Biochem.1999；265：501-523)。
炎性级联的启动主要通过炎性刺激部位的活化血液单核细胞和组织巨噬细胞而发生。一旦活化，巨噬细胞释放大量的初级炎性介质，这其中最重要的是IL-1和TNF细胞因子家族成员，它们触发大量次级细胞因子和趋化因子(IL-6、IL-8和MCP)的释放。这些分子的趋化活性将白细胞吸引到炎症部位，在此，它们继而释放更多促炎细胞因子。
因此，每两天口服给予Apo-E KO小鼠0.1μg/小鼠的CI-201或0.2ml/小鼠PBS，共5次。在治疗前(第0天)、治疗结束时(第2周)和2周后(第4周)，收集小鼠血清，对炎症标记物IL-10和血清淀粉状蛋白A(SAA)的水平进行评价。
所得数据见图15a(对于IL-10水平)和图15b(对于SAA水平)。
如图15a所示，在治疗结束时(第2周)，观察到IL-10血清水平显著增加，而在2周后(第4周)，却发现其下降。在对照PBS治疗组中，IL-10血清水平在整个实验过程中没有变化。
如图15b所示，尽管对照组的SAA血清水平急剧上升，但是在CI-201治疗组SAA血清水平却没有变化。
这些结果清楚表明，通过升高血清中的IL-10水平，CI-201诱导抗炎反应，所示反应可以降低促炎反应，表现为SAA水平升高。表现为高SAA的系统性炎症，除了对动脉粥样化形成发挥可能的直接作用之外，还可促进动脉粥样硬化斑块不稳定。这些结果进一步表明CI-201对炎症过程的直接作用。
实施例XII
细胞因子在经CI-201治疗的Apo-E KO小鼠的不同器官中的表达
如上所述，使用RT-PCR，评价了CI-201治疗对靶器官——主动脉以及脾脏、肝脏、肾脏和小肠中细胞因子表达的影响。每隔一天，口服给予Apo-E KO小鼠1mg/剂的CI-201或0.2ml/小鼠PBS，共5次。在最后一次口服给药后8周，对抗炎细胞因子IL-10和促炎细胞因子IFN-γ的表达进行测定。所得数据见图16a-b和图17。
如图16a和图16b所示，与经PBS治疗的对照组相比，经CI-201治疗的小鼠显示出抗炎细胞因子IL-10水平上升，同时在CI-201治疗组中促炎细胞因子IFN-γ表达水平上，发现相反的结果，即表达水平降低。
IL-10水平升高，说明抗炎反应增加，与此同时，IFN-γ水平降低，说明促炎反应降低，这进一步强调CI-201所诱导的免疫调节(其受到主动脉内从Th1到Th2反应转换的影响)及其抗炎效果。
尽管在靶器官主动脉中，CI-201增加抗炎反应，但是在其它器官中没有观察到该反应。如图17所示，在脾脏和小肠中，没有观察到CI-201治疗组和PBS治疗对照组间细胞因子表达方面的差异。这表明，位于此中的派尔集合淋巴小结(Peyers patches)遇到口服给予的抗原。在肝脏和肾脏中同样也没有观察到细胞因子表达的变化(数据未显示)。
以上结果表明，本发明氧化磷脂类似物通过影响免疫系统和炎症的途径，抑制动脉粥样硬化。然而，其它机制也可能参与其最有效抑制效果。
实施例XIII
口服给予CI-201抑制诱发佐剂性关节炎的大鼠的类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种严重的自身免疫病，包括慢性关节炎和破坏。佐剂诱发的关节炎(AIA)是第一个实验性关节炎模型(Pearson.Development of arthritis，periarthritis and periostitis in ratsgiven adjuvant(在给予佐剂的大鼠中发生关节炎、关节周炎和骨膜炎).Proc Soc Exp Biol Med 1956；91：95-101；Pearson和Wood.Studies ofpolyarthritis and other lesions induced in rats by injection ofmycobacterial adjuvant.I.general clinical and pathologic characteristicsand some modifying factors(通过注射分枝杆菌佐剂，诱发大鼠产生多关节炎和其它损害的研究.I.一般性临床和病理特征和一些调节因素).Arthritis Rheum 1959；2：440-459)。
早期AIA损伤的形态学特征是基于细胞介导的免疫(CMI)。淋巴细胞浸润后，接着是水肿、血纤维蛋白沉积和坏死，并伴随成滑膜细胞(synoviocyte)和成纤维细胞的增殖以及成骨细胞和破骨细胞的活化。AIA关节损伤中的炎性浸润含有特异性抗原所活化的T细胞。在早期AIA中，Th1细胞因子，例如IL-17、IFN-γ和TNF-α与巨噬细胞活化的特征性细胞因子一起表达。在疾病的后期，IL-4、IL-6和JE(单核细胞趋化蛋白1的鼠同源物)和TGF-β水平均升高。局部释放蛋白酶和/或氧自由基，导致II型和IX型胶原进行性分解，基质损伤，最终导致骨降解(Van Eden和Waksman.Immune regulation inadjuvant-induced arthritis.Possible implications for innovative therapeuticstrategies in arthritis(佐剂诱发的关节炎中的免疫调节。可能是关节炎新的治疗策略).Arthritis Rheum 2003；48(7)：1788-1796)。
根据参与炎症或对不同抗原的耐受性的个体免疫途径的调节，
对人自身免疫病(例如类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病和多发性硬化)的免疫治疗的几项研究已经显示，该方法是可行的(Bielekova等，Encephalitogenic potential of the myelin basic protein peptide(aminoacids 83-99)in multiple sclerosis：Results of a phase II clinical trial withan altered peptide ligand(髓鞘碱性蛋白(氨基酸83-99)在多发性硬化症中可能导致脑炎：用改变的肽配体进行II期临床试验的结果).Nat Med.2000；6：1167-1175；Kappos等，Induction of a non-encephalitogenic type2 T helper-cell autoimmune response in multiple sclerosis afteradministration of an altered peptide ligand in a placebo-controlled，randomized phase II trial(在安慰剂对照、随机的II期试验中，在多发性硬化症中，当给予改变的肽配体后，非致脑炎2型T辅助细胞自身免疫反应的诱导).Nat.Med.2000；6：1176-1182)。
在许多患者中，类风湿性关节炎的结果是并发心血管疾病，后者是该病死亡率上升的主要原因。抗心磷脂(CL)和氧化修饰的低密度脂蛋白(铜氧化LDL)(包括丙二醛修饰的LDL(MDA-LDL))的自身抗体，已经表现出对心血管疾病具有预期效果。已经证明，在罹患类风湿性关节炎的患者中，针对铜氧化低密度脂蛋白、丙二醛-修饰低密度脂蛋白和心磷脂的自身抗体水平升高(Cvetkovic等，Increasedlevels of autoantibodies against copper-oxidized low density lipoprotein，malondialdehyde-modified low density lipoprotein and cardiolipin inpatients with rheumatoid arthritis(在罹患类风湿性关节炎的患者中，抗铜氧化低密度脂蛋白丙二醛修饰的低密度脂蛋白和心磷脂的自身抗体的水平增加).Rheumatology.2002；41：988-995)。而且，有证据表明，类风湿性关节炎患者的滑液中含有氧化低密度脂蛋白(Dai等，Evidence for oxidized low density lipoprotein in synovial fluid fromrheumatoid arthritis patients(在类风湿性关节炎患者滑液中，存在氧化低密度脂蛋白的证据).Free Radic Res.2000；32(6)：479-486)。
因为已经发现CI-201能有效诱导针对Ox LDL的免疫调节并增加抗炎反应，所以测定了它对关节炎发生的作用。
每隔一天，口服给予9周龄雄性Lewis大鼠不同剂量的CI-201(4mg/kg或0.4mg/kg)或给予PBS，共5次。然后通过皮内注射0.1ml结核悬液，诱发佐剂性关节炎。通过测量动物脚爪肿胀，以及监测动物的活动，来监控关节炎的严重程度。该研究设计见图18。结果见图19。
如图19所示，与PBS预治疗的对照大鼠相比，用高剂量(4.0mg/kg)CI-201进行预治疗，导致大鼠脚爪肿胀明显降低。
尽管经PBS治疗大鼠几乎不能运动，仅使用其后腿，但是，经高剂量CI-201预治疗的大鼠的活动与正常大鼠接近。
为了评价AIA诱导后用CI-201进行连续治疗对AIA诱发的Lewis大鼠的效果，在皮内注射0.1ml结核悬液，进行AIA诱导前，每两天给9周龄雄性Lewis大鼠喂药5次，以后连续喂药，每周3次，约30天。该研究设计见图20。结果见图21-23。
如图21-23所示，用高剂量CI-201连续治疗，基本上在所有测试的参数中都减缓了关节炎的发展。
这些结果清楚表明，CI-201的抗炎特性除了对动脉粥样硬化的效果之外，还可影响传统的炎性疾病RA。
CD4+T-辅助细胞和巨噬细胞在慢性破坏性类风湿性关节炎中浸润滑膜(SM)，并且可能在促进和维持疾病过程中起到重要作用。CD4+T细胞可分化成Th1亚群，其特征是主要产生IFN-γ。假定促炎性Th1型细胞在RA中具有优势(Schmidt-Weber等，Cytokine gene activation insynovial membrane，regional lymph nodes，and spleen during the courseof rat adjuvant arthritis(在大鼠佐剂性关节炎病程中，滑膜、局部淋巴结和脾脏内的细胞因子基因活化).Cell.Immunol 1999；195：53-65)。在RA中，无论是局部性还是全身性，巨噬细胞在炎症过程中也是高度活化的。
参与动脉粥样硬化和关节炎的炎症反应的相似性支持这一观点：CI-201在AIA中诱导抗炎反应，类似于以上在动脉粥样硬化中所表现的反应。
因此，可以假定，CI-201治疗在AIA模型中诱导IL-10升高，而IL-10可抑制促炎细胞因子，因此减轻了疾病的后果，正如减少脚爪肿胀和活动性更好所表现的那样。因此，这些结果表明，本发明的氧化磷脂类似物能作为一类新型治疗药，用于治疗类风湿性关节炎以及其它自身免疫性疾病和/或炎性疾病。
实施例XIV
口服给予遗传易感性(Apo-E KO)小鼠预先氧化的化合物V
——氧化基团对动脉粥样化形成的抑制效果
如上所述，通过比较口服给予ALLE和CI-201，对早期动脉粥样化形成和晚期动脉粥样硬化斑块进程的影响，以及其预先氧化衍生物化合物V(1-十六烷基-2-(5′-己烯基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，实施例I)的效果，测定了氧化基团在ALLE和CI-201中的效果。
将25只雌性8-10周龄Apo-E KO小鼠分成4组。每组喂悬浮于0.2ml PBS中的5mg/小鼠化合物V(A组，n＝6)，悬浮于0.2ml PBS中的1mg/小鼠化合物V″(B组，n＝6)，悬浮于0.2ml PBS中的0.2mg/小鼠化合物V(C组，n＝6)和PBS(D组，对照，n＝7)，隔天一次，共5天。最后一次口服给药后8周，处死小鼠。在喂药之前(零时)和实验结束时，给小鼠放血，测定脂质分布型。如上所述，进行心脏动脉粥样硬化的评价。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
化合物V治疗对代谢参数和动脉粥样化形成的影响见下表10。化合物V对动脉粥样化形成的影响也见图24。
表10：预先氧化衍生物化合物V对Apo-E KO小鼠代谢参数和主动脉窦动脉粥样硬化面积的影响
Figure S04821217520060213D000901
注释：“体重”以克计；“胆固醇”是血清胆固醇，“甘油三酯”是血清甘油三酯，单位为mg/dL。
*P＜0.001，相对于PBS组。
**P＜0.05，相对于PBS组。
如图24所示，尽管口服给予氧化化合物CI-201和ALLE基本上抑制Apo-E KO小鼠的动脉粥样化形成，但是用预先氧化的衍生物化合物V对其进行治疗，对动脉粥样化形成却没有效果，因而表明氧化基团的存在对治疗动脉粥样化形成的重要性。
实施例XV
口服给予遗传易感性(Apo-E KO)小鼠预先氧化的化合物V
——氧化基团对动脉粥样化形成进行的效果
如上所述，进一步测定预先氧化的化合物V在ApoE KO小鼠模型中预防疾病进展的效果。将23-26周龄Apo-E KO小鼠(APO-E-/-<tmlUnc>[C57B/6J])按照年龄、体重和脂质分布型(胆固醇和甘油三酯)分成不同的组别。有一组在实验开始时即被处死，作为“基线”组(B.L.，n＝10)。第二组用化合物V(0.1μg/剂，溶于总体积为0.2ml的PBS，0.05％乙醇中，n＝10)治疗。对照组接受PBS(0.05％乙醇，0.2ml)(n＝11)。
在每月的月初，小鼠用化合物V或PBS治疗，一共3组，每组每两天5次口服。所有小鼠都喂正常的颗粒饲料，随意饮水，维持在12小时暗/亮周期，只是该饲料中含有4.5％脂肪(重量)(0.02％胆固醇)。
12周后，处死小鼠，如上所述，评价脂质分布型和主动脉窦内动脉粥样化斑块面积的程度。
结果见下表11和图25，并且清楚地表明口服给予化合物V并不影响动脉粥样化形成的进程。
表11：预先氧化衍生物化合物V对ApoE KO小鼠代谢参数和主动脉窦内动脉粥样硬化面积的影响
Figure S04821217520060213D000921
*经化合物V治疗的小鼠与经PBS治疗的对照小鼠之间没有统计学差异。
虽然结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是显然许多替代方案、修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本发明计划包括属于所附权利要求书的精神和宽范围内所有这样的改变、修改和变化。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用全部结合到本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体而单独地指明通过引用结合到本文中一样。另外，本申请中的任何参考文献的引用或标识不应解释为承认这样的参考文献对于本发明而言是作为现有技术来获取的。
另外的相关参考文献(正文中未引用的)
Wick G，Schett G，Amberger A，Kleindienst R，Xu Q.Isatherosclerosis an immunologically mediated disease？(动脉粥样硬化是免疫介导的疾病吗？)Immunol Today 1995；16：27-33。
Libby P，Hansson GK.Involvement of the immune system in humanatherogenesis：current knowledge and unanswered questions(免疫系统参与人动脉粥样化形成：目前的认识和尚未回答的问题).Lab Invest 1991；64：5-15。
Steinberg D，Parathasarathy S，Carew TE，Khoo JC，Witztum JL.Beyond cholesterol.Modifications of low-density lipoprotein that increaseits atherogenicity(高胆固醇。低密度脂蛋白的修饰增加动脉粥样化形成).N Engl J Med 1989；320：915-924。
Witztum J.The oxidation hypothesis of atherosclerosis(动脉粥样硬化的氧化假说).Lancet 1994；344：793-795。
Palinski W，Miller E，Witztum JL.Immunization of low densitylipoprotein(LDL)receptor-deficient rabbits with homologousmalondialdehyde-modified LDL reduces atherogenesis(用同源丙二醛-修饰LDL，免疫低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷型兔，减少动脉粥样化形成).Proc Natl Acad Sci USA.1995；92：821-825。
George J，Afek A，Gilburd B，Levy Y，Levkovitz H，Shaish A，Goldberg  I，Kopolovic Y，Wick  G，Shoenfeld Y，Harats D.Hyperimmunization of ApoE deficient mice with homologous oxLDLsuppresses early atherogenesis(用同源oxLDL，超免疫ApoE缺陷型小鼠，抑制早期动脉粥样化形成).Atherosclerosis.1998；138：147-152。
Weiner H，Freidman A，Miller A.Oral tolerance：immunologicmechanisms and treatment of animal and human organ specificautoimmune diseases by oral administration of autoantigens(口服耐受性：通过口服给予自身抗原，对动物和人器官特异性自身免疫病的免疫机制和治疗).Annu Rev Immunol 1994；12：809-837。
Palinski W，Ord VA，Plump AS，Breslow JL，Steinberg D，WitztumJL.Apo-E-deficient mice are a model of lipoprotein oxidation inatherogenesis.Demonstration of oxidation-specific epitopes in lesions andhigh titers of autoantibodies to malondialdehyde-lysine in serum(Apo-E缺陷型小鼠是动脉粥样化形成的脂蛋白氧化模型。损伤中氧化特异性表位和血清中高效价抗丙二醛-赖氨酸的自身抗体的证明).
Arterioscler Thromb 1994；14：605-616。
Roselaar SE，Kakkanathu PX，Daugherty A.Lymphocytepopulations in atherosclerotic lesions of apo-E-/-and LDL receptor-/-mice；Decreasing density with disease progression(apo-E-/-和LDL受体-/-小鼠动脉粥样硬化病灶内的淋巴细胞群体；降低密度与疾病进程).Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996；16：1013-1018。
Palinski W，Yla-Herttuala S，Rosenfeld ME，Butler SW，Socher SA，Parthasarathy S，Curtiss LK，Witztum JL.Antisera and monoclonalantibodies specific for epitopes generated during oxidative modification oflow density lipoprotein(在氧化修饰低密度脂蛋白期间产生的抗血清和表位特异性单克隆抗体).Arteriosclerosis 1990；10：325-335。
Ou Z.，Ogamo A.，Guo L.，Konda Y.，Harigaya Y.和Nakagawa Y.Anal.Biochem.227：289-294，1995。
E.Baer和Buchnea.JBC.230，447，1958。
Quintana FJ，Carmi P，Mor F和Cohen R.Inhibition of adjuvantarthritis by a DNA vaccine encoding human heat shock protein 60(编码人热激蛋白60的DNA疫苗对佐剂性关节炎的抑制).J.Immunol.2002；169：3422-3428。
Cobelens PM，Heijnen CJ，Nieuwenhois EES等，Treatment ofadjuvant induced arthritis by oral administration of mycobacterial Hsp65during disease(患病期间，口服给予分枝杆菌Hsp65，治疗佐剂诱发的关节炎).Arthritis Rheum.2000；43(12)：2694-2702。
Cobelens PM，Kavelaars A，Van Der Zee R等，Dynamics ofmycobacterial HSP65-induced T-cell cytokine expression during oraltolerance induction in adjuvant arthritis(在口服耐受诱发佐剂性关节炎期间，分枝杆菌HSP65诱发的T细胞细胞因子表达的动力学).Rheumatology.2002；41：775-779。

Claims (49)

1.一种具有以下通式Ⅰ的化合物或其药物可接受的盐，
式Ⅰ
其中：
n为3；
每个B1、B2和Bn为氧；
每个A1和A2为CH2；
Y为磷酰基胆碱；
X1为十五烷基；和
X2为具有以下通式Ⅱ的烃：
Figure FSB00000137458700012
式Ⅱ
其中：
m为3；和
Z选自：
Figure FSB00000137458700021
其中：
W为氧
并且其中：
每个R1、R′1、R2、...Rn-1、Rn、R′n以及每个Ra、R′a、Rb、R′b、...Rm-1、R′m-1、Rm和R′m为氢；和
每个R”和R’”选自甲基和乙基；和
C2为手性碳原子，其中每个手性碳原子都具有S-构型和/或R-构型。
2.一种药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，所述组合物包装在包装材料中，并且在所述包装材料内附有或者其上印有用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎症的说明书。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述炎症与选自以下的疾病有关：特发性炎性疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性恶性疾病、炎性移植相关疾病、炎性变性性疾病、超敏反应相关疾病、炎性心血管疾病、炎性脑血管疾病、外周血管疾病、炎性腺性疾病、炎性胃肠疾病、炎性皮肤疾病、炎性肝脏疾病、炎性神经性疾病、炎性肌肉-骨骼疾病、炎性肾脏疾病、炎性生殖性疾病、炎性全身性疾病、炎性结缔组织疾病、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病、增生性疾病和炎性肺部疾病。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述超敏反应选自Ⅰ型超敏反应、Ⅱ型超敏反应、Ⅲ型超敏反应、Ⅳ型超敏反应、速发型超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应、迟发型超敏反应、辅助T淋巴细胞介导的超敏反应、细胞毒性T淋巴细胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
6.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性心血管疾病选自阻塞性疾病、动脉粥样硬化、心脏瓣膜病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心肌梗塞、冠状动脉病、急性冠状综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌局部缺血、血栓形成、韦格纳肉芽肿病、无脉病、川崎综合征、抗因子VIII自身免疫性疾病、坏死性小血管脉管炎、显微镜可见多脉管炎、丘-施综合征、Ⅲ型局灶性坏死性肾小球性肾炎、新月体性肾小球性肾炎、抗磷脂综合征、抗体诱发的心力衰竭、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心肌自身免疫、恰加斯病和抗辅助T淋巴细胞自身免疫。
7.权利要求4的药物组合物，其中所述脑血管疾病选自中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉功能不全。
8.权利要求4的药物组合物，其中所述外周血管疾病选自坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
9.权利要求4的药物组合物，其中所述自身免疫性疾病选自慢性类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征、白塞病、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎和肝素诱发的血小板减少症。
10.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性腺性疾病选自胰腺疾病、Ⅰ型糖尿病、甲状腺疾病、格雷夫斯病、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、特发性粘液水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育症、自身免疫性前列腺炎和Ⅰ型自身免疫性多腺综合征。
11.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性胃肠疾病选自结肠炎、回肠炎、节段性回肠炎、慢性炎性肠病、炎性肠综合征、慢性炎性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、溃疡、皮肤溃疡、褥疮、胃溃疡、消化性溃疡、口腔溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡和胃肠溃疡。
12.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性皮肤疾病选自痤疮、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、落叶状天疱疮、接触性皮炎和药疹。
13.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性肝脏疾病选自自身免疫性肝炎、肝硬化和胆汁性肝硬化。
14.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性神经性疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、重症肌无力、运动神经病、急性热病性多神经炎、自身免疫性神经病、兰-伊肌无力综合征、副肿瘤性神经病、副肿瘤性小脑萎缩、非副肿瘤性僵体综合征、进行性小脑萎缩、腊斯默森脑炎、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病、图雷特综合征、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节挛缩、亨廷顿舞蹈病、爱滋病相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病、炎性眼病、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和僵体综合征。
15.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性结缔组织疾病选自自身免疫性肌炎、原发性斯耶格伦综合征、平滑肌自身免疫性疾病、肌炎、腱炎、韧带炎、软骨炎、关节炎症、滑膜炎、腕管综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨骼炎、自身免疫性耳病和内耳自身免疫性疾病。
16.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性肾脏疾病是自身免疫性间质性肾炎和/或肾癌。
17.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性生殖性疾病是习惯性流产、卵巢囊肿或月经相关性疾病。
18.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性全身性疾病选自系统性红斑狼疮、系统性硬化症、脓毒性休克、中毒休克综合征和恶病质。
19.权利要求4的药物组合物，其中所述感染性疾病选自慢性感染性疾病、亚急性感染性疾病、急性感染性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、原生动物性疾病疾病、寄生虫性疾病、真菌性疾病、支原体性疾病、坏疽、脓毒病、朊病毒疾病、流感、结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征和严重急性呼吸综合征。
20.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性移植相关疾病选自移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、急性移植物排斥、过急性移植物排斥和移植物抗宿主病。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述植入物选自修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、递药植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
22.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性肿瘤选自恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、转移瘤和非实体瘤。
23.权利要求4的药物组合物，其中所述炎性肺部疾病选自哮喘、变应性哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、结节病和支气管炎。
24.权利要求2的药物组合物，所述组合物还包含至少一种能够治疗或预防氧化脂质相关炎症的其它化合物。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述至少一种其它化合物选自HMGCoA还原酶抑制剂(一种他汀类药物)、粘膜辅药、皮质类固醇、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、镇痛药、生长因子、毒素、热激蛋白(HSP)、β-2-糖蛋白I、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、抗动脉粥样硬化药、抗增殖药、依泽替米贝、烟酸、角鲨烯抑制剂、ApoE Milano及其任何衍生物和类似物。
26.至少一种氧化脂质在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防内源氧化脂质相关炎症，其中所述至少一种氧化脂质具有通式Ⅰ：
Figure FSB00000137458700061
式Ⅰ
其中：
n为3；
每个B1、B2和Bn为氧；
每个A1和A2为CH2或每个A1和A2为C＝O；
Y为磷酰基胆碱；
X1为十五烷基；和
X2为具有以下通式Ⅱ的烃：
式Ⅱ
其中：
m为3；和
当每个A1和A2为C＝O时，Z为
Figure FSB00000137458700063
当每个A1和A2为CH2时，Z选自
其中W为氧；
并且其中：
每个R1、R′1、R2、...Rn-1、Rn、R′n、以及每个Ra、R′a、Rb、R′b、...Rm-1、R′m-1、Rm和R′m为氢；和
每个R”和R’”选自甲基和乙基；和
C2为手性碳原子，其中每个手性碳原子都具有S-构型和/或R-构型。
27.权利要求26的用途，其中A1和A2为CH2。
28.权利要求26的用途，其中所述炎症与选自以下的疾病有关：特发性炎性疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性恶性疾病、炎性移植相关疾病、炎性变性性疾病、超敏反应相关疾病、炎性心血管疾病、炎性脑血管疾病、外周血管疾病、炎性腺性疾病、炎性胃肠疾病、炎性皮肤疾病、炎性肝脏疾病、炎性神经性疾病、炎性肌肉-骨骼疾病、炎性肾脏疾病、炎性生殖性疾病、炎性全身性疾病、炎性结缔组织疾病、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病和炎性肺部疾病。
29.权利要求28的用途，其中所述超敏反应选自Ⅰ型超敏反应、Ⅱ型超敏反应、Ⅲ型超敏反应、Ⅳ型超敏反应、速发型超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应、迟发型超敏反应、辅助T淋巴细胞介导的超敏反应、细胞毒性T淋巴细胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
30.权利要求28的用途，其中所述炎性心血管疾病选自阻塞性疾病、动脉粥样硬化、心脏瓣膜病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心肌梗塞、冠状动脉病、急性冠状综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌局部缺血、血栓形成、韦格纳肉芽肿病、无脉病、川崎综合征、抗因子VIII自身免疫性疾病、坏死性小血管脉管炎、显微镜可见多脉管炎、丘-施综合征、Ⅲ型局灶性坏死性肾小球性肾炎、新月体性肾小球性肾炎、抗磷脂综合征、抗体诱发的心力衰竭、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心肌自身免疫、恰加斯病和抗辅助T淋巴细胞自身免疫。
31.权利要求28的用途，其中所述脑血管疾病选自中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉功能不全。
32.权利要求28的用途，其中所述外周血管疾病选自坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
33.权利要求28的用途，其中所述自身免疫性疾病选自慢性类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征、白塞病、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎和肝素诱发的血小板减少症。
34.权利要求28的用途，其中所述炎性腺性疾病选自胰腺疾病、Ⅰ型糖尿病、甲状腺疾病、格雷夫斯病、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、特发性粘液水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育症、自身免疫性前列腺炎和Ⅰ型自身免疫性多腺综合征。
35.权利要求28的用途，其中所述炎性胃肠疾病选自结肠炎、回肠炎、节段性回肠炎、慢性炎性肠病、炎性肠综合征、慢性炎性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、溃疡、皮肤溃疡、褥疮、胃溃疡、消化性溃疡、口腔溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡和胃肠溃疡。
36.权利要求28的用途，其中所述炎性皮肤疾病选自痤疮、自身免疫性大疱性皮肤疾病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、落叶状天疱疮、接触性皮炎和药疹。
37.权利要求28的用途，其中所述炎性肝脏疾病选自自身免疫性肝炎、肝硬化和胆汁性肝硬化。
38.权利要求28的用途，其中所述炎性神经性疾病选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、重症肌无力、运动神经病、急性热病性多神经炎、自身免疫性神经病、兰-伊肌无力综合征、副肿瘤性神经病、副肿瘤性小脑萎缩、非副肿瘤性僵体综合征、进行性小脑萎缩、腊斯默森脑炎、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病、图雷特综合征、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节挛缩、亨廷顿舞蹈病、爱滋病相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病、炎性眼病、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和僵体综合征。
39.权利要求28的用途，其中所述炎性结缔组织疾病选自自身免疫性肌炎、原发性斯耶格伦综合征、平滑肌自身免疫性疾病、肌炎、腱炎、韧带炎、软骨炎、关节炎症、滑膜炎、腕管综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨骼炎、自身免疫性耳病和内耳自身免疫性疾病。
40.权利要求28的用途，其中所述炎性肾脏疾病是自身免疫性间质性肾炎和/或肾癌。
41.权利要求28的用途，其中所述炎性生殖性疾病是习惯性流产、卵巢囊肿或月经相关性疾病。
42.权利要求28的用途，其中所述炎性全身性疾病选自系统性红斑狼疮、系统性硬化症、脓毒性休克、中毒休克综合征和恶病质。
43.权利要求28的用途，其中所述感染性疾病选自慢性感染性疾病、亚急性感染性疾病、急性感染性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、原生动物性疾病疾病、寄生虫性疾病、真菌性疾病、支原体性疾病、坏疽、脓毒病、朊病毒疾病、流感、结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征和严重急性呼吸综合征。
44.权利要求28的用途，其中所述炎性移植相关疾病选自移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、急性移植物排斥、过急性移植物排斥和移植物抗宿主病。
45.权利要求44的用途，其中所述植入物选自修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、递药植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
46.权利要求28的用途，其中所述炎性肿瘤选自恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、转移瘤和非实体瘤。
47.权利要求28的用途，其中所述炎性肺部疾病选自哮喘、变应性哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、结节病和支气管炎。
48.权利要求26的用途，所述用途还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种能够治疗或预防所述炎症的其它化合物。
49.权利要求48的用途，其中所述至少一种其它化合物选自HMGCoA还原酶抑制剂(一种他汀类药物)、粘膜辅药、皮质类固醇、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、镇痛药、生长因子、毒素、热激蛋白(HSP)、β-2-糖蛋白I、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、抗动脉粥样硬化药、抗增殖药、依泽替米贝、烟酸、角鲨烯抑制剂、ApoE Milano及其任何衍生物和类似物。
CN2004800212175A 2003-05-27 2004-05-27 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用 Expired - Fee Related CN1826122B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010537971.1A CN102040621B (zh) 2003-05-27 2004-05-27 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/445,347 2003-05-27
US10/445,347 US6838452B2 (en) 2000-11-24 2003-05-27 Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
PCT/IL2004/000453 WO2004106486A2 (en) 2003-05-27 2004-05-27 Oxidized lipids and uses thereof in the treatment of inflammatory diseases and disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010537971.1A Division CN102040621B (zh) 2003-05-27 2004-05-27 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1826122A CN1826122A (zh) 2006-08-30
CN1826122B true CN1826122B (zh) 2010-12-22

Family

ID=33489370

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800212175A Expired - Fee Related CN1826122B (zh) 2003-05-27 2004-05-27 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用
CN201010537971.1A Expired - Fee Related CN102040621B (zh) 2003-05-27 2004-05-27 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010537971.1A Expired - Fee Related CN102040621B (zh) 2003-05-27 2004-05-27 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用

Country Status (17)

Country Link
US (10) US6838452B2 (zh)
EP (1) EP1626728B1 (zh)
JP (2) JP5255209B2 (zh)
KR (2) KR101122160B1 (zh)
CN (2) CN1826122B (zh)
AU (1) AU2004243695B2 (zh)
CA (1) CA2527483A1 (zh)
DK (1) DK1626728T3 (zh)
ES (1) ES2429134T3 (zh)
HK (1) HK1088234A1 (zh)
IL (1) IL172165A (zh)
MX (1) MXPA05012784A (zh)
NZ (1) NZ544285A (zh)
PT (1) PT1626728E (zh)
RU (3) RU2362567C2 (zh)
WO (1) WO2004106486A2 (zh)
ZA (1) ZA200509929B (zh)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2295450B1 (en) 2000-09-29 2015-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pegylated interleukin-10
US8071740B2 (en) * 2000-11-17 2011-12-06 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
AU2003222427B8 (en) * 2000-11-17 2010-04-29 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same
US6838452B2 (en) 2000-11-24 2005-01-04 Vascular Biogenics Ltd. Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
US20050119301A1 (en) * 2001-03-16 2005-06-02 Alan Husband Treatment of restenosis
EP1436313B1 (en) 2001-10-19 2010-09-22 Vascular Biogenics Ltd. Polynucleotide constructs, pharmaceutical compositions and methods for targeted downregulation of angiogenesis and anticancer therapy
CN1968965B (zh) 2004-04-15 2015-12-16 阿瑟拉生物技术公司 磷酸胆碱偶联物和相应抗体
EP2604614B1 (en) * 2004-07-09 2016-03-09 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized phospholipids
AU2007200090B2 (en) * 2004-07-09 2011-09-22 Vascular Biogenics Ltd. Improved Process for the Preparation of Oxidized Phospholipids
US7807847B2 (en) * 2004-07-09 2010-10-05 Vascular Biogenics Ltd. Process for the preparation of oxidized phospholipids
US7183215B2 (en) * 2004-07-21 2007-02-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Etching with electrostatically attracted ions
WO2006109170A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Esperion Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of cardiovascular diseases and related conditions
US20070154498A1 (en) * 2005-12-09 2007-07-05 Bortz Jonathan D Intravenous essential fatty acid emulsion
US8961982B2 (en) * 2005-12-16 2015-02-24 The Regents Of The University Of California Modulation of developmental immune programming and protection against cardiovascular disease, diabetes, infectious diseases, and cancer
WO2007137864A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of pp2c for treating or preventing arteriosclerosis
US9308198B2 (en) 2006-09-08 2016-04-12 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
NZ597098A (en) 2006-09-28 2013-05-31 Merck Sharp & Dohme Use of pegylated il-10 to treat cancer
US8569529B2 (en) * 2007-01-09 2013-10-29 Vascular Biogenics Ltd. High-purity phospholipids
US9006217B2 (en) * 2007-01-09 2015-04-14 Vascular Biogenics Ltd. High-purity phospholipids
AU2007346587C1 (en) 2007-02-08 2015-01-22 Med-Life Discoveries Lp Methods for the treatment of Senile Dementia of the Alzheimer's Type
EP2187892A1 (en) * 2007-09-17 2010-05-26 Bioneris AB Method and means for the treatment of cachexia
US20110230450A1 (en) * 2007-10-16 2011-09-22 Vascular Biogenics Lts Platelet-activating factor (paf) analogs and uses thereof
JP2011500868A (ja) * 2007-10-30 2011-01-06 アセラ・バイオテクノロジーズ・アーベー 心血管疾患用の診断及び治療法並びに組成物
US7993666B2 (en) * 2008-04-18 2011-08-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating pain comprising a statin
EP2127639A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Universiteit Utrecht Holding B.V. Corticosteroid containing liposomes for treatment of cardiovascular diseases
EP2324126B1 (en) 2008-08-12 2014-04-23 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF IDENTIFYING Alzheimer's DISEASE RISK FACTORS
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
US8999960B2 (en) * 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
CN102271517B (zh) * 2008-11-06 2015-04-08 脉管生物生长有限公司 氧化的脂质化合物和其用途
TWI475989B (zh) * 2008-12-22 2015-03-11 Phenomenome Discoveries Inc 縮醛磷脂類化合物，含彼之醫藥組成物以及治療老化疾病的方法
DE102009007853A1 (de) * 2009-02-06 2010-08-12 LMU Ludwig-Maximilians-Universität München Mit Alkylphosphocholinen behandelte Intraokularlinsen zur pharmakologischen Nachstarprophylaxe
EP2429503A1 (en) * 2009-05-13 2012-03-21 Protein Delivery Solutions, LLC Pharmaceutical system for trans-membrane delivery
CA2786060A1 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 Vascular Biogenics Ltd. Treatment with vb-201
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
MA34828B1 (fr) 2011-01-10 2014-01-02 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Procédés et produits médicamenteux destinés au traitement de la maladie d'alzheimer
US9222948B2 (en) * 2011-06-01 2015-12-29 Wake Forest University Health Sciences Methods of measuring amount of cholesteryl ester in a blood sample
DE102011103948A1 (de) * 2011-06-06 2012-12-06 B. Braun Melsungen Ag Biopassivierende Beschichtung von Gefäßprothesen mit Nitrocarbonsäuren enthaltenden Phospholipiden
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
EP2741770A4 (en) 2011-08-09 2014-12-31 Athera Biotechnologies Ab ANTIBODIES FOR BINDING TO PHOSPHORYLCHOLINE (PC) AND / OR PC CONJUGATE
AR087485A1 (es) 2011-08-09 2014-03-26 Athera Biotechnologies Ab Anticuerpos de union a fosforilcolina (pc) y/o conjugados de pc
US8980956B2 (en) 2011-09-01 2015-03-17 Vertellus Specialities Inc. Methods for producing biocompatible materials
CN103874485B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 脉管生物生长有限公司 氧化的磷脂的制剂和剂型
ES2644132T3 (es) 2011-09-01 2017-11-27 Vertellus Holdings Llc Material biocompatible
GB201119363D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Vertellus Specialities Inc Polymerisable material
ES2758923T3 (es) * 2011-12-12 2020-05-07 Vascular Biogenics Ltd Tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica
CA2864475A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 Vascular Biogenics Ltd. Methods for treating psoriasis and vascular inflammation
US9352049B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Albany Molecular Research, Inc. Ligand-therapeutic agent conjugates, silicon-based linkers, and methods for making and using them
WO2014172392A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
ES2688206T3 (es) 2013-06-17 2018-10-31 Armo Biosciences, Inc. Procedimiento de evaluación de la identidad y la estabilidad de proteínas
US10010588B2 (en) 2013-08-30 2018-07-03 Armo Biosciences, Inc. Methods of using pegylated interleukin-10 for treating hyperlipidemia
KR101639128B1 (ko) * 2013-10-29 2016-07-13 울산대학교 산학협력단 플라스마로젠 전구체, 플라스마로젠 또는 플라스마로젠 유사체를 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2015064960A1 (ko) * 2013-10-29 2015-05-07 울산대학교 산학협력단 플라스마로젠 전구체, 플라스마로젠 또는 플라스마로젠 유사체를 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 또는 치료용 약학조성물
RU2016122957A (ru) 2013-11-11 2017-12-19 Армо Байосайенсиз, Инк. Способы применения интерлейкина-10 для лечения заболеваний и расстройств
US10293043B2 (en) 2014-06-02 2019-05-21 Armo Biosciences, Inc. Methods of lowering serum cholesterol
WO2016041013A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Limited Glycerolipids and uses therefor
US10350270B2 (en) 2014-10-14 2019-07-16 Armo Biosciences, Inc. Interleukin-15 compositions and uses thereof
CA2963995A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
US9771385B2 (en) * 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
ES2855299T3 (es) * 2014-11-26 2021-09-23 Vascular Biogenics Ltd Lípidos oxidados y tratamiento o prevención de la fibrosis
WO2016126615A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
CN107847583A (zh) 2015-05-28 2018-03-27 阿尔莫生物科技股份有限公司 用于治疗癌症的聚乙二醇化白细胞介素‑10
CN108025040A (zh) 2015-08-25 2018-05-11 阿尔莫生物科技股份有限公司 使用白介素-10治疗疾病和病症的方法
RU2635665C1 (ru) * 2017-02-16 2017-11-15 Общество с ограниченной ответственностью "БИОН" Способ получения l-a-глицерофосфорилхолина фармакопейного качества
KR101983298B1 (ko) * 2018-06-11 2019-05-29 연세대학교 산학협력단 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN108864187B (zh) * 2018-08-06 2020-12-25 兰博尔开封科技有限公司 一种合成氧乐果重要中间体氧硫磷酯的工艺
BR112021015307A2 (pt) * 2019-02-21 2021-11-09 Centre Nat Rech Scient Vetores moleculares estruturados e usos dos mesmos
NL2025022B1 (en) * 2020-02-28 2021-10-14 Acad Medisch Ct Intervention strategy for prevention or treatment of autoimmune diseases
JP6859562B1 (ja) * 2020-03-31 2021-04-14 株式会社 レオロジー機能食品研究所 脂肪肝改善用組成物
WO2022170134A2 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Retrotope, Inc. Dosing protocols for administering deuterated arachidonic acid or a prodrug thereof
US11491130B2 (en) 2021-02-05 2022-11-08 Retrotope, Inc. Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis
US12109194B2 (en) 2021-02-05 2024-10-08 Biojiva Llc Synergistic combination therapy for treating ALS
EP4438610A1 (en) * 2021-11-22 2024-10-02 Institute of Rheological Function of Food Co., Ltd. Compound, racemate of said compound, salt of said compound or said racemate, composition, anti-inflammatory agent, therapeutic agent for dementia, and therapeutic agent for rett syndrome
WO2024086663A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Corner Therapeutics, Inc. Ether lipids for hyperactivation of mammalian dendritic cells
WO2024148052A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-11 Baker Heart and Diabetes Institute Ether of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine, their lyso-forms and mixture thereof for use in the treatment of treatment of a disease or disorder caused by a deficiency in plasmalogens

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1572226A (en) 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
CH642665A5 (en) 1979-02-08 1984-04-30 Rudolf Berchtold Process for the preparation of 1-(omega-carboxyalkyl)-2-alkyl- glycero-3-phosphatides
US4329302A (en) 1980-06-27 1982-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthetic phosphoglycerides possessing platelet activating properties
US4410237A (en) 1980-09-26 1983-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Method and apparatus for shaping electromagnetic beams
DE3307925A1 (de) 1983-03-05 1984-09-06 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue 0-acyl-alkandiol-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4614796A (en) 1983-03-25 1986-09-30 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Liposome and method of manufacture therefor
JPS60100544A (ja) 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
AT383130B (de) 1984-05-15 1987-05-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin
JPS6168494A (ja) * 1984-09-11 1986-04-08 Kao Corp 燐脂質誘導体およびそれを含有する消炎鎮痛剤
US4710579A (en) 1984-11-09 1987-12-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JPH0617307B2 (ja) * 1984-11-09 1994-03-09 武田薬品工業株式会社 抗腫瘍剤
US4827011A (en) 1984-12-10 1989-05-02 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
ATE171185T1 (de) 1985-03-15 1998-10-15 Antivirals Inc Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren
US4711512A (en) 1985-07-12 1987-12-08 Environmental Research Institute Of Michigan Compact head-up display
DE3663522D1 (en) 1985-11-29 1989-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Phospholipid derivatives, their production and use
WO1987005904A1 (en) 1986-03-24 1987-10-08 The University Of Sydney Antigenic analogues of platelet activating factor (paf)
DE3777175D1 (de) 1986-04-07 1992-04-09 Upjohn Co Anthelmintische quaternaere alkyl-acyl-hydrazone, verfahren zur verwendung und zusammensetzungen.
JPS6294A (ja) * 1986-05-09 1987-01-06 Toyama Chem Co Ltd 新規なグリセロリン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
JPS6354386A (ja) * 1986-08-26 1988-03-08 Takeda Chem Ind Ltd リン脂質およびその用途
JPS63135395A (ja) 1986-11-28 1988-06-07 Nippon Oil & Fats Co Ltd リン脂質誘導体及びその製造方法
US4866042A (en) 1987-11-18 1989-09-12 Neuwelt Edward A Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier
DE3807123A1 (de) 1988-03-04 1989-09-14 Boehringer Mannheim Gmbh Substrate fuer phospholipasen
JPH01258691A (ja) * 1988-04-06 1989-10-16 Nippon Oil & Fats Co Ltd リン脂質誘導体及びその製造方法
JP2534894B2 (ja) 1988-06-24 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤
JPH0248585A (ja) * 1988-08-10 1990-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd リン脂質誘導体及びその製造方法
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
US5237451A (en) 1989-11-17 1993-08-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Beam shaping system using diffraction
US5082629A (en) 1989-12-29 1992-01-21 The Board Of The University Of Washington Thin-film spectroscopic sensor
JPH03258740A (ja) 1990-03-06 1991-11-19 Kao Corp 液体油、その製造法及びこれを含有する化粧料
ES2019552A6 (es) 1990-04-11 1991-06-16 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de glicerofosfolipidos.
JP2869572B2 (ja) 1990-05-14 1999-03-10 和光純薬工業株式会社 ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
JPH0497201A (ja) 1990-08-10 1992-03-30 Matsushita Electric Ind Co Ltd ビームエキスパンド装置および回折格子の製造方法
EP0575518A1 (en) 1991-03-06 1993-12-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the selective inhibition of gene expression
US5224198A (en) 1991-09-30 1993-06-29 Motorola, Inc. Waveguide virtual image display
US5561052A (en) 1992-06-18 1996-10-01 Koike; Katsumasa Process for detecting oxidized lipids and process for forming oxidized lipids
JPH06230225A (ja) 1993-02-03 1994-08-19 Nissan Motor Co Ltd 表示装置
JPH06250022A (ja) 1993-02-26 1994-09-09 Nissan Motor Co Ltd 表示装置
JP3623250B2 (ja) 1993-06-23 2005-02-23 オリンパス株式会社 映像表示装置
US5635385A (en) 1993-09-15 1997-06-03 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Multi-unit ribozyme inhibition of oncogene gene expression
WO1995011473A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Kopin Corporation Head-mounted display system
DE4440819A1 (de) * 1993-11-19 1995-05-24 Ciba Geigy Ag Photoempfindliche Zusammensetzungen
FR2714382B1 (fr) 1993-12-27 1996-02-02 Roussel Uclaf Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.
JPH07224076A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Sagami Chem Res Center ホスホリパーゼａ２の阻害剤
WO1995023592A1 (en) 1994-03-04 1995-09-08 The University Of British Columbia Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis
US6037329A (en) 1994-03-15 2000-03-14 Selective Genetics, Inc. Compositions containing nucleic acids and ligands for therapeutic treatment
JP3364313B2 (ja) 1994-03-22 2003-01-08 株式会社トクヤマ ポルフィリン／インジウム錯体及び陰イオン感応膜
US6579697B1 (en) 1995-05-11 2003-06-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Modulator of TNF/NGF superfamily receptors and soluble oligomeric TNF/NGF superfamily receptors
JPH07326065A (ja) 1994-05-27 1995-12-12 Hitachi Ltd 光情報処理装置
US8715645B2 (en) 1994-05-27 2014-05-06 The Regents Of The University Of Colorado Viral vectors encoding apoptosis-inducing proteins and methods for making and using the same
US5747340A (en) 1994-06-03 1998-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Targeted gene expression using preproendothelin-1 promoters
US5906827A (en) 1994-06-03 1999-05-25 Creative Biomolecules, Inc. Matrix for the manufacture of autogenous replacement body parts
GB9506466D0 (en) 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
WO1996006620A2 (en) * 1994-08-29 1996-03-07 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US5734039A (en) 1994-09-15 1998-03-31 Thomas Jefferson University Antisense oligonucleotides targeting cooperating oncogenes
US5506929A (en) 1994-10-19 1996-04-09 Clio Technologies, Inc. Light expanding system for producing a linear or planar light beam from a point-like light source
JPH08208548A (ja) 1995-02-01 1996-08-13 Kao Corp グリセリン誘導体の製造法
US5712149A (en) 1995-02-03 1998-01-27 Cell Genesys, Inc. Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals
US5660855A (en) 1995-02-10 1997-08-26 California Institute Of Technology Lipid constructs for targeting to vascular smooth muscle tissue
US5792453A (en) 1995-02-28 1998-08-11 The Regents Of The University Of California Gene transfer-mediated angiogenesis therapy
US6261597B1 (en) 1995-08-31 2001-07-17 Seymour J. Kurtz Method for treating periodontal disease
US5916763A (en) 1995-11-09 1999-06-29 The Regents Of The University Of California Promoter for VEGF receptor
US6825980B2 (en) 1995-12-18 2004-11-30 Metrologic Instruments, Inc. DOE-based systems and devices for producing laser beams having modified beam characteristics
ATE291588T1 (de) 1996-11-08 2005-04-15 Oklahoma Med Res Found Endothel-spezifischer expression unter einfluss von epcr kontrollelementen
US6096291A (en) 1996-12-27 2000-08-01 Biovector Therapeutics, S.A. Mucosal administration of substances to mammals
CA2275889C (en) 1996-12-30 2008-03-18 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6206917B1 (en) 1997-05-02 2001-03-27 St. Jude Medical, Inc. Differential treatment of prosthetic devices
DE69840361D1 (de) 1997-07-30 2009-01-29 Univ Emory Neue knochenmineralisierungsproteine, dna, vektoren, expressionssysteme
US6204055B1 (en) 1999-04-12 2001-03-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Fas mediated signaling
JP3781877B2 (ja) * 1997-10-03 2006-05-31 株式会社ムック アスコルビン酸誘導体またはその塩、および医薬
EP0909532A1 (en) 1997-10-16 1999-04-21 Development Center For Biotechnology Environmentally compatible porous material comprising beneficial nematodes and its preparation
JP2001521786A (ja) 1997-10-30 2001-11-13 ザ ジュネラル ホスピタル コーポレーション 単離軟骨細胞を使用した軟骨性基質の接着
ATE254291T1 (de) 1998-04-02 2003-11-15 Elop Electrooptics Ind Ltd Optische holographische vorrichtungen
CA2331844A1 (en) 1998-05-07 1999-11-11 University Of Maryland, Baltimore A method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
DE19838837A1 (de) 1998-08-27 2000-03-02 Boehringer Ingelheim Int Zellspezifische Promoter des Entkopplungsproteins 3
US20020164434A1 (en) 1998-09-29 2002-11-07 Michael Tarvin Ultra violet light curable floor coating with coloring agent
WO2000037088A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Inkeysa.Sa Use of etherlysophospholipids as antiinflammatory agents
US6414168B1 (en) 1998-12-28 2002-07-02 Caschem, Inc. Epoxidation of ricinic compounds using a phase-transfer catalyst
JP3622556B2 (ja) 1999-02-23 2005-02-23 セイコーエプソン株式会社 照明光学系および投写型表示装置
IL130608A0 (en) 1999-06-23 2000-06-01 Compugen Ltd Novel nucleic and amino acid sequence
US6545048B1 (en) 1999-06-29 2003-04-08 California Institute Of Technology Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity
US6348583B1 (en) 1999-08-30 2002-02-19 Bio-Rad Laboratories, Inc. Poly(ether-thioether), poly(ether-sulfoxide) and poly(ether-sulfone) nucleic acids
AU1226001A (en) * 1999-11-09 2001-06-06 Alcon Universal Limited Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives
US6989153B2 (en) * 1999-11-30 2006-01-24 Varian Medical Systems Technologies, Inc. Radiation sensitive liposomes
US6576265B1 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Acell, Inc. Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof
US6376244B1 (en) 1999-12-29 2002-04-23 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for organ decellularization
US6479064B1 (en) 1999-12-29 2002-11-12 Children's Medical Center Corporation Culturing different cell populations on a decellularized natural biostructure for organ reconstruction
US6687360B2 (en) * 1999-12-30 2004-02-03 At&T Corp. Personal IP follow-me service
TWI238183B (en) * 2000-01-12 2005-08-21 Sumitomo Chemical Co Polymeric fluorescent substance and polymer light-emitting device
US6265216B1 (en) 2000-01-20 2001-07-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of cot oncogene expression
US6866864B2 (en) 2000-03-20 2005-03-15 Ahmed Mousa Compositions and methods of use in the treatment of angiogenesis and vascular-related disorders
DK1272666T3 (da) * 2000-03-31 2006-02-27 Univ California Et funktionsassay for höjdensitetslipoprotein
US6652583B2 (en) 2000-04-07 2003-11-25 Rhode Island Hospital Cardiac valve replacement
JP2002122783A (ja) 2000-10-13 2002-04-26 Olympus Optical Co Ltd 観察光学系及び撮像光学系及びそれを用いた装置
AU1057402A (en) 2000-10-25 2002-05-06 Akzo Nobel Nv Photoactivatable water borne coating composition
US8071740B2 (en) 2000-11-17 2011-12-06 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US8039261B2 (en) 2000-11-17 2011-10-18 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US7067649B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same
US20070286845A1 (en) 2000-11-17 2007-12-13 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
AU2003222427B8 (en) 2000-11-17 2010-04-29 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same
ES2338529T3 (es) 2000-11-17 2010-05-10 Vascular Biogenics Ltd. Prometores que exiben especificidad por celulas endoteliales y metodos para su utilizacion.
US20100282634A1 (en) 2000-11-17 2010-11-11 Dror Harats Promoters Exhibiting Endothelial Cell Specificity and Methods of Using Same for Regulation of Angiogenesis
US6838452B2 (en) * 2000-11-24 2005-01-04 Vascular Biogenics Ltd. Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
CA2429817C (en) * 2000-11-24 2013-02-12 Vascular Biogenics Ltd. Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
AU2002230058B2 (en) 2001-01-29 2005-11-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid derivatives
US6458588B1 (en) 2001-01-31 2002-10-01 The General Hospital Corporation Renal stem cells and uses thereof
KR20020083737A (ko) 2001-04-30 2002-11-04 삼성전자 주식회사 착용형 디스플레이 시스템
US6438802B1 (en) 2001-06-07 2002-08-27 Randolph Scott Beeman Locking mechanism and method for securely fastening resilient cords and tubing
KR100453877B1 (ko) 2001-07-26 2004-10-20 메덱스젠 주식회사 연쇄체화에 의한 면역 글로블린 융합 단백질의 제조 방법 및 이 방법에 의해 제조된 ＴＮＦＲ/Ｆｃ 융합 단백질, 상기 단백질을 코딩하는 ＤＮＡ, 상기 ＤＮＡ를 포함하는벡터, 및 상기 벡터에 의한 형질전환체
AU2002355419A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
US6833955B2 (en) 2001-10-09 2004-12-21 Planop Planar Optics Ltd. Compact two-plane optical device
EP1436313B1 (en) 2001-10-19 2010-09-22 Vascular Biogenics Ltd. Polynucleotide constructs, pharmaceutical compositions and methods for targeted downregulation of angiogenesis and anticancer therapy
DE10155095A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Cognis Deutschland Gmbh Alkyl(en)ylglycerinethercarbonsäuren
KR100450815B1 (ko) 2002-02-01 2004-10-01 삼성전자주식회사 조명계 및 이를 채용한 프로젝션 디스플레이 장치
US6757105B2 (en) 2002-04-25 2004-06-29 Planop Planar Optics Ltd. Optical device having a wide field-of-view for multicolor images
US7023622B2 (en) 2002-08-06 2006-04-04 Dmetrix, Inc. Miniature microscope objective lens
US6805490B2 (en) 2002-09-30 2004-10-19 Nokia Corporation Method and system for beam expansion in a display device
KR100816971B1 (ko) 2002-12-26 2008-03-26 산요덴키가부시키가이샤 투사형 영상 표시 장치
JP2005050666A (ja) 2003-07-28 2005-02-24 Tokai Rubber Ind Ltd 燃料電池用ホース材料およびそれを用いてなる燃料電池用ホース
WO2005021738A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Kidney derived stem cells and methods for their isolation, differentiation and use
US7184617B2 (en) 2004-03-12 2007-02-27 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Portable device
US7177398B2 (en) * 2004-03-13 2007-02-13 Intrado Inc. Bi-directional messaging for an emergency services network
US7123693B2 (en) * 2004-03-13 2006-10-17 Intrado Inc. Method and apparatus for increasing the reliability of an emergency call communication network
EP2604614B1 (en) 2004-07-09 2016-03-09 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized phospholipids
US7807847B2 (en) 2004-07-09 2010-10-05 Vascular Biogenics Ltd. Process for the preparation of oxidized phospholipids
CN1993462A (zh) 2004-08-09 2007-07-04 默克公司 腺病毒载体组合物
KR101157230B1 (ko) * 2004-08-17 2012-06-15 삼성코닝정밀소재 주식회사 나노 기공을 포함하는 물질을 형성하기 위한 조성물
US20060056028A1 (en) 2004-09-13 2006-03-16 Wildnauer Kenneth R Apodized diffraction grating with improved dynamic range
US20060194765A1 (en) 2004-11-16 2006-08-31 Garcia Joe G N Methods and compositions using oxidized phospholipids
US7206107B2 (en) 2004-12-13 2007-04-17 Nokia Corporation Method and system for beam expansion in a display device
US20090232808A1 (en) 2005-01-28 2009-09-17 Apollo Life Sciences Limited Molecules and chimeric molecules thereof
US8252775B2 (en) 2005-07-21 2012-08-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating multiple sclerosis with phosphocholine containing lipids
WO2007027905A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Science And Technology Corporation @ Unm Human renal stem cells
EP1932050A2 (en) 2005-09-14 2008-06-18 Mirage Innovations Ltd. Diffractive optical device and system
US20080043334A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Mirage Innovations Ltd. Diffractive optical relay and method for manufacturing the same
EP1764095A1 (en) 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
EP1943556B1 (en) 2005-11-03 2009-02-11 Mirage Innovations Ltd. Binocular optical relay device
US8137977B2 (en) 2006-04-24 2012-03-20 Children's Hospital & Research Center At Oakland Lipidomic approaches to determining drug response phenotypes in cardiovascular disease
US8703179B2 (en) 2006-05-11 2014-04-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Mucosal formulation
WO2007138576A1 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Mirage Innovations Ltd. Illumination system with optical integrator for an image projector
JP2008037763A (ja) 2006-08-01 2008-02-21 Adeka Corp 抗菌剤及び抗菌剤組成物
US8569529B2 (en) 2007-01-09 2013-10-29 Vascular Biogenics Ltd. High-purity phospholipids
KR20090011223A (ko) 2007-07-25 2009-02-02 삼성전자주식회사 방송처리장치 및 그 제어방법
CN101877963A (zh) 2007-11-28 2010-11-03 泰华制药工业有限公司 延缓临床确诊的多发性硬化症发作的方法
US8999960B2 (en) 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
CN102271517B (zh) 2008-11-06 2015-04-08 脉管生物生长有限公司 氧化的脂质化合物和其用途
US20110083464A1 (en) 2009-10-12 2011-04-14 Craig Kettles Refrigerator with a Pullout Refrigerator Compartment
AU2011204405B2 (en) 2010-01-05 2015-06-18 Vascular Biogenics Ltd. Methods for use of a specific anti-angiogenic adenoviral agent
CA2786060A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Vascular Biogenics Ltd. Treatment with vb-201
NZ601325A (en) 2010-01-05 2014-09-26 Vascular Biogenics Ltd Compositions and methods for treating glioblastoma gbm
CN103874485B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 脉管生物生长有限公司 氧化的磷脂的制剂和剂型

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAW et.al.Natural antibodies with T15 idiotype may actinatherosclerosis,apoptotic clearance, and protectiveimmunity.The Journal of Clinical Investigation105 12.2000,105(12),1731-1740.
SHAW et.al.Natural antibodies with T15 idiotype may actinatherosclerosis,apoptotic clearance, and protectiveimmunity.The Journal of Clinical Investigation105 12.2000,105(12),1731-1740. *
WATSON et.al.Structural Identification by Mass SpectrometryofOxidizedPhospholipids in Minimally Oxidized LowdensityLipoproteinThat Induce Monocyte/EndothelialInteractionsandEvidence for Their Presence in vivo.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY272 21.1997,272(21),13597-13607.
WATSON et.al.Structural Identification by Mass SpectrometryofOxidizedPhospholipids in Minimally Oxidized LowdensityLipoproteinThat Induce Monocyte/EndothelialInteractionsandEvidence for Their Presence in vivo.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY272 21.1997,272(21),13597-13607. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110189212A1 (en) 2011-08-04
RU2482854C2 (ru) 2013-05-27
EP1626728A2 (en) 2006-02-22
EP1626728B1 (en) 2013-07-10
US8501715B2 (en) 2013-08-06
US8563534B2 (en) 2013-10-22
CN102040621B (zh) 2016-01-20
US7973023B2 (en) 2011-07-05
MXPA05012784A (es) 2006-02-28
RU2009112686A (ru) 2010-10-20
US20070099868A1 (en) 2007-05-03
US8158611B2 (en) 2012-04-17
ZA200509929B (en) 2006-12-27
ES2429134T3 (es) 2013-11-13
KR20060006973A (ko) 2006-01-20
WO2004106486A2 (en) 2004-12-09
US20120329757A1 (en) 2012-12-27
CN102040621A (zh) 2011-05-04
US7504388B2 (en) 2009-03-17
US20090209775A1 (en) 2009-08-20
US20110097350A1 (en) 2011-04-28
US20080261865A1 (en) 2008-10-23
US20050272813A1 (en) 2005-12-08
KR101081977B1 (ko) 2011-11-09
EP1626728A4 (en) 2009-09-02
US6838452B2 (en) 2005-01-04
RU2005140666A (ru) 2006-06-27
US20030225035A1 (en) 2003-12-04
RU2013107800A (ru) 2014-08-27
JP2013079247A (ja) 2013-05-02
KR20110036125A (ko) 2011-04-06
KR101122160B1 (ko) 2012-04-12
CN1826122A (zh) 2006-08-30
NZ544285A (en) 2008-11-28
PT1626728E (pt) 2013-10-08
WO2004106486A3 (en) 2005-01-06
US7186704B2 (en) 2007-03-06
US7893291B2 (en) 2011-02-22
DK1626728T3 (da) 2013-09-30
US7902176B2 (en) 2011-03-08
JP5255209B2 (ja) 2013-08-07
HK1088234A1 (en) 2006-11-03
US20040106677A1 (en) 2004-06-03
US20100048515A1 (en) 2010-02-25
US7625882B2 (en) 2009-12-01
RU2362567C2 (ru) 2009-07-27
IL172165A (en) 2015-10-29
AU2004243695B2 (en) 2010-12-02
JP2007531706A (ja) 2007-11-08
AU2004243695A1 (en) 2004-12-09
CA2527483A1 (en) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1826122B (zh) 氧化脂质及其在治疗炎性疾病中的应用
KR100865142B1 (ko) 죽상 경화증의 예방 및 치료를 위해 정의된 산화 인지질을사용하는 방법 및 이를 함유하는 조성물
IL176976A (en) Use of oxygenated phospholipids defined for the preparation of a medicinal product for the treatment of atherosclerosis and other vascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: Israel Modein

Patentee after: VASCULAR BIOGENICS LTD.

Address before: Israel Yehuda

Patentee before: VASCULAR BIOGENICS LTD.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20101222