ES2644132T3 - Material biocompatible - Google Patents

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ES2644132T3
ES2644132T3 ES12759326.7T ES12759326T ES2644132T3 ES 2644132 T3 ES2644132 T3 ES 2644132T3 ES 12759326 T ES12759326 T ES 12759326T ES 2644132 T3 ES2644132 T3 ES 2644132T3
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Michael Driver
Brian Tarbit
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Abstract

Un monómero de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: W eS(CR12)n Z es un grupo zwiterionico seleccionado del grupo que consiste eN(IIA), (IIB), (IIC), (IID), y (IIE), en donde el grupo (IIA) tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que cada R3 y R3A es independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-C4 y a es un número entero de 2 a 4; el grupo (IIB) tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que cada R4 y R4A se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4 y b es un número entero de 1 a 4; el grupo (IIC) tiene la fórmula: 15 en la que cada R5 y R5C se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; R5A es hidrógeno o un grupo - C(O)B1R5B, en la que R5B es hidrógeno o metilo, B1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace; alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-10, cicloalquenileno C3-10, heteroalquileno C1-10, heteroalquenileno C2-10, heteroalquinileno C2-10, arileno, heteroarileno, -C(O)RM-, -C(O)ORM-, donde RM se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-10, alquenileno C2-10 y alquinileno C2-10, y en la que los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno y heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más RN, en la que cada RN se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -CO2H, -NH2, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -O(alquilo C1-C10), -O(alquenilo C2-C10), -O(alquinilo C2-C10), halógeno, -C(O)H, -C(O)-(alquilo C1-C10), -C(O)-O(alquilo C1-C10), -NH(alquilo C1-C10), -N(alquilo C1-C10)2, -C(O)-NH(alquilo C1-C10), -C(O)-N(alquilo C1- C10)2, -NHC(O)-(alquilo C1-C10), -NH(alquilo C1-C10)-C(O)-(alquilo C1-C10), -NH-S(O)2-(alquilo C1-C10), -NH-(alquilo C1- C10)-S(O)2-(alquilo C1-C10), -(C0-C10)-SH, -S(O)-(alquilo C1-C10), -S(O)2-(alquilo C1-C10), -S(O)2-NH2, -S(O)2-NH-(alquilo C1-C10), -S(O)2-N(alquilo C1-C10)2 y >=O y c es un número entero de 1 a 4, en la que si Z está unido directamente a un átomo de O o de N, z es 0 y por otra parte z es 1; ...

Description

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en la que cada R6 y R6C se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; R6A es hidrógeno o un grupo -C(O)B2R6B, en la que R6B es hidrógeno o metilo, B2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace; alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-10, cicloalquileno C3-10, heteroalquileno C1-10, heteroalquenileno C210, heteroalquinileno C2-10, arileno, heteroarileno, en la que los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno y heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más RN como se ha definido anteriormente, y d es un número entero de 1 a 4, en la que si Z está unido directamente a un átomo de O o de N, z es 0 y por otra parte z es 1.
En una realización, los grupos R6 son iguales. En particular, los grupos R6 pueden ser alquilo C1-4, en una realización, metilo. En una realización, al menos un grupo R6 es alquilo C1-4.
En una realización, ambos grupos R6C son iguales. En particular, los grupos R6C pueden ser hidrógeno.
En una realización, d es 1 o 2. En una realización adicional, d es 2.
En una realización, el Grupo (IIE) tiene la fórmula:
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en la que cada R7 y R7C se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; R7A es hidrógeno o un grupo -C(O)B2R7B, en la que R7B es hidrógeno o metilo, B2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace; alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-10, cicloalquileno C3-10, heteroalquileno C1-10, heteroalquenileno C210, heteroalquinileno C2-10, arileno, heteroarileno, en la que los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno y heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más RN como se ha definido anteriormente, y e es un número entero de 1 a 4, en la que si Z está unido directamente a un átomo de O o de N, z es 0 y por otra parte z es 1.
En una realización, los grupos R7 son iguales. En particular, los grupos R7 pueden ser alquilo C1-4, en una realización, metilo. En una realización, al menos un grupo R7 es alquilo C1-4.
En una realización, ambos grupos R7C son iguales. En particular, los grupos R7C pueden ser hidrógeno.
En una realización, e es 1 o 2. En una realización adicional, e es 2.
Otras realizaciones de los grupos zwitteriónicos son aquellos de fórmula (IIF), (IIG) y (IIH). Estos grupos contienen un grupo alquilo o fluoroalquilo capaz de unirse a una superficie mediante fisisorción.
En una realización del Grupo (IIC), el grupo zwitteriónico tiene la fórmula (IIF):
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en la que cada R8 y R8C se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; R8A es hidrógeno o un grupo -C(O)B3R8B, en la que R8B es hidrógeno o metilo, B3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace; alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-10, cicloalquileno C3-10, heteroalquileno C1-10, heteroalquenileno C210, heteroalquinileno C2-10, arileno, heteroarileno, en la que los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno y heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más RN como se ha definido anteriormente;
f es un número entero de 1 a 4, en la que, si Z está unido directamente a un átomo de O o de N, z es 0 y por otra parte z es 1.
En una realización, los grupos R8A son iguales. En particular, los grupos R8A pueden ser alquilo C1-4, en una realización, metilo. En una realización, al menos un grupo R8A es alquilo C1-4.
En una realización, ambos grupos R8 son iguales. En particular, los grupos R8 pueden ser hidrógeno.
En una realización, cada grupo R8B es hidrógeno.
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h es un número entero de 1 a 4, en la que, si Z está unido directamente a un átomo de O o de N, z es 0 y por otra parte z es 1.
En una realización, los grupos R10A son iguales. En particular, los grupos R10A pueden ser alquilo C1-4, en una realización, metilo. En una realización, al menos un grupo R10A es alquilo C1-4.
En una realización, ambos grupos R10 son iguales. En particular, los grupos R10 pueden ser hidrógeno.
En una realización, cada grupo R10B es hidrógeno.
En una realización, R10A es un grupo -C(O)B5R10B, en la que B5 es un grupo de fórmula -[(CR10D2)eeO]ff-donde los grupos -(CR10D2)-son iguales o diferentes y en cada grupo -(CR10D2)-, los grupos R10D son iguales o diferentes y cada grupo R10D es hidrógeno, flúor o alquilo C1-4 o fluoroalquilo y ee es de 2 a 6, preferiblemente 3 o 4 y ff es de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 6. En una realización en la que todos los grupos R10D son hidrógeno y en todos los grupos [(CR10D2)eeO]ff-, ee es 2, los residuos del monómero de fórmula (IIH) no son capaces de formar fuertes interacciones de valencia secundaria con superficies hidrófobas. Mientras que los residuos de tales monómeros pueden incluirse en los polímeros de la invención, normalmente también es necesario incluir residuos de monómeros que sean capaces de formar fuertes interacciones de valencia secundaria si tales interacciones son para unir un polímero a una superficie. Los monómeros que tienen grupos en los que cc es superior a 2 pueden utilizarse para proporcionar fuertes interacciones de valencia secundaria. A este respecto, donde B5 es un grupo de fórmula -[(CR10D2)eeO]ff-, es ventajoso que ee sea 2 en aproximadamente 50 o menos, aproximadamente 70 o menos, aproximadamente 90% en moles o menos de los residuos -[(CR10D2)eeO]ff-.
Ejemplos de monómeros de fórmula (I)
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (I), que tiene la fórmula (IB):
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en la que W, R1 y m son como se han definido anteriormente en relación con la fórmula (I).
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IB), en la que X es O y en la que A es O, n es 0 y Z es un grupo de fórmula IIB, en particular en la que A es O, n es 0 y Z es un grupo de fórmula IIB, en la que cada R4 es metilo y b es 2.
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IB), en la que X es NR2 y en la que A es O, n es 0 y Z es un grupo de fórmula IIB, en particular en la que A es O, n es 0 y Z es un grupo de fórmula IIB, en la que cada R4 es metilo y b es 2.
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IB), en la que X es O y A es NRM, en la que Z es un grupo de fórmula IIB y n es 0, en particular en la que n es 0 y Z es un grupo de fórmula IIB, en la que cada R4 es metilo y b es 2.
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IC):
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en la que W, X, Y, R1, R2, R4, R4A, m, n y b son como se definieron anteriormente.
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IC), en la que X es NR2 y n es 0, particularmente donde m es 2, particularmente donde m es 2 e Y, R2 y el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, preferiblemente un anillo heterocíclico de 5 miembros.
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IC), en la que X es NR2, n es 0, m es 2 e Y, R2 y el átomo de N al que están unidos juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, cada R4 es metilo y b es 2.
En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (ID):
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en la que W, R4, R4A y b son como se definieron anteriormente. En una realización, la presente invención proporciona un monómero de fórmula (IE):
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en la que W, R4, R4A y b son como se definieron anteriormente. Métodos de fabricación Los monómeros de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales utilizando reacciones
conocidas. En general, hay tres rutas por las que se pueden sintetizar los monómeros, específicamente:
(i)
reacción de un derivado zwitteriónico nucleofílico con un derivado de vinilo reactivo;
(ii)
reacción de un compuesto de vinilo nucleofílico con un derivado zwitteriónico reactivo; o
(iii) reacción de un compuesto de vinilo nucleofílico con un fosfolano seguido por apertura de anillo con una trialquilamina.
Grupos químicos
Halo
El término "halógeno" (o "halo") se usa aquí para referirse a flúor, cloro, bromo y yodo.
Carbonilo y carboxi
El término "carbonilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, y a formas tautómeras del mismo. Un grupo carbonilo también se puede designar como -C(O)-. Ejemplos de fracciones que contienen un carbonilo incluyen pero no se limitan a aldehídos -C(O)H, cetonas -C(O)(alquilo C1-C10)-, ácidos carboxílicos -CO2H y amidas -C(O)NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C10), -C(O)-N(alquilo C1-C10)2, -NHC(O)-(alquilo C1-C10), -NH(alquilo C1-C10)-C(O)-(alquilo C1-C10) y ésteres -C(O)-O(alquilo C1-C10).
Tiocarbonilo y tiocarboxilo
Los términos "tiocarbonilo" y "tiocarboxilo" se usan en la presente memoria para referirse a un carbono conectado a través de un doble enlace a un átomo de azufre, y sus formas tautómeras.
Alquilo, alquenilo, cicloalquilo, etc.
El término "alquilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a grupos hidrocarbilo acíclicos saturados monovalentes de cadena lineal o ramificada. En una realización, alquilo es alquilo C1-10, en otra realización alquilo C1-6, en otra realización alquilo C1-4, tal como grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o i-, n-, secundario o t-butilo.
El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a grupos hidrocarbilo saturados, monovalentes, cíclicos. En una realización, cicloalquilo es cicloalquilo C3-10, en otra realización, cicloalquilo C3-6, tal como ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo" se usa en la presente memoria para referirse a grupos hidrocarbilo acíclicos lineales o ramificados, monovalentes, no saturados, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y, en una realización, no hay enlaces triples carbono-carbono. En una realización, alquenilo es alquenilo C2-10, en otra realización, alquenilo C2-6, en otra realización alquenilo C2-4.
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El término "cicloalquenilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a grupos hidrocarbilo cíclicos insaturados, monovalentes. En una realización, cicloalquenilo es cicloalquilo C3-10, en otra realización, cicloalquilo C3-6, tal como ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se usa en la presente memoria para referirse a grupos hidrocarbilo acíclicos lineales o ramificados, monovalentes, no saturados, que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono. En una realización, alquinilo es alquinilo C2-10, en otra realización, alquinilo C2-6, en otra realización alquinilo C2-4.
Heteroalquilo, heterociclilo, etc.
El término "heteroalquilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a grupos alquilo monovalentes en los que, hasta tres átomos de carbono, en una realización hasta dos átomos de carbono, en otra realización un átomo de carbono, cada uno se sustituye independientemente por O, S(O)q o N, siempre que se mantenga al menos uno de los átomos de carbono de alquilo. El grupo heteroalquilo puede estar enlazado a C o enlazado a hetero, es decir, puede estar enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o a través de O, S(O)q o N, donde q es independientemente 0, 1 o 2.
El término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se utiliza aquí para referirse a grupos monovalentes, cicloalquilo o grupos cicloalquileno divalentes en los que, hasta tres átomos de carbono, en una realización hasta dos átomos de carbono, en otra realización un átomo de carbono, cada uno se sustituye independientemente por O, S(O)q o N, siempre que se mantenga al menos uno de los átomos de carbono de cicloalquilo.
Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo y 1,4-diazepanilo. Otros ejemplos incluyen imidas cíclicas, anhídridos cíclicos y tiazolidindionas. El grupo heterociclilo puede estar unido a C o unido a N, es decir, puede estar enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno.
Arilo, etc.
El término "arilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a grupos hidrocarbilo cíclicos aromáticos, monovalentes, tales como fenilo o naftilo (por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo). En general, el grupo arilo puede ser un grupo aromático de anillo fusionado monocíclico o policíclico. Los grupos arilo preferidos son arilo C6-C14.
Otros ejemplos de grupos arilo son radicales monovalentes derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indeno, naftaleno, ovaleno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno y rubiceno.
Heteroarilo, etc.
El término "heteroarilo" se usa en la presente memoria descriptiva para referirse a grupos hidrocarbilo cíclicos heteroaromáticos monovalentes que contienen adicionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y NRN, en la que RN es preferiblemente H, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6) o cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6).
En general, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroaromático de anillo fusionado monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico). En una realización, los grupos heteroarilo contienen 5-13 miembros en el anillo (preferiblemente 5-10 miembros) y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre O, S, N y NRN. En una realización, un grupo heteroarilo puede tener 5, 6, 9 o 10 miembros, por ejemplo, monocíclico de 5 miembros, monocíclico de 6 miembros, bicíclico de anillo condensado de 9 miembros o bicíclico de anillo condensado de 10 miembros.
Los grupos heteroaromáticos monocíclicos incluyen grupos heteroaromáticos que contienen 5-6 miembros en el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NRN.
En una realización, los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros contienen 1 miembro del anillo que es un grupo -NRN-, un átomo de -O-o un átomo de S y, opcionalmente, 1-3 miembros de anillo (por ejemplo, 1 o 2 miembros de anillo) que son átomos de =N-(donde el resto de los 5 miembros del anillo son átomos de carbono).
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y tetrazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros son piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,2,3-triazinilo.
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En una realización, los grupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros contienen 1 o 2 miembros del anillo que son átomos de =N-(donde el resto de los 6 miembros del anillo son átomos de carbono).
Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen grupos heteroaromáticos fusionados al anillo que contienen 9-13 miembros en el anillo y 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NRN.
En una realización, los grupos heteroarilo bicíclicos de 9 miembros contienen 1 miembro de anillo que es un grupo -NRN-, un átomo de -O-o un átomo de -S-y, opcionalmente, 1-3 miembros de anillo (por ejemplo, 1 o 2 miembros de anillo) que son átomos =N-(donde el resto de los 9 miembros del anillo son átomos de carbono).
Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos de anillo fusionado de 9 miembros son benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5a]piridinilo, pirazolo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo e imidazo[1,2-c]pirimidinilo.
En una realización, los grupos heteroarilo bicíclicos de 10 miembros contienen 1-3 miembros de anillo que son átomos =N-(donde el resto de los 10 miembros del anillo son átomos de carbono).
Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos de anillo fusionado de 10 miembros son quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo , 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo y pirimido[4,5d]pirimidinilo.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo puede estar fusionado con un grupo arilo o heteroarilo para formar un sistema de anillo bicíclico que contiene de 5 a 13 miembros. Ejemplos de tales grupos incluyen dihidroisoindolilo, dihidroindolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo o 2,3-dihidro-pirrolil-[2,3-b]piridina.
Alcoxi
Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan en la presente memoria para referirse a un grupo -O-alquilo en el que alquilo es como se describió anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi (-OCH3) y etoxi (-OC2H5).
Alquileno
El término "alquileno" se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo alquilo -alquilo divalente en el que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -(CH2)2 y -C(CH3)HCH2-.
Alquenileno
El término alquenileno se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo alquenilo divalente en el que el alquenilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH=CHCH2-y -CH2CH=CH-.
Alquinileno
El término alquinileno se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo –alquinilo-divalente en el que alquinilo-se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12, convenientemente de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace triple carbono-carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquinileno incluyen etinilo y propargilo.
Arileno
El término "arileno" se usa en la presente memoria para referirse a un grupo arilo divalente en donde arilo es como se ha describió anteriormente que está unido a dos o más grupos diferentes. Ejemplos de grupos arileno incluyen fenileno.
"Fenileno" significa un grupo fenilo. Ejemplos de grupos son 1,3-fenileno y 1,4-fenileno.
Heteroarileno
El término "heteroarileno" se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo -heteroarilo, donde heteroarilo es como se ha descrito anteriormente, que está enlazado a dos o más grupos. Ejemplos de grupos incluyen 2,5-furilo, 2,5tienilo, 2,4-tiazolilo, 2,5-tiazolilo y 2,6-piridilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "nucleofílico" tiene su significado convencional y se refiere a un derivado que incluye un grupo que forma un enlace con otra especie (un electrófilo) mediante donación de un par de electrones.
El término "compuesto vinílico" se refiere a un compuesto que incluye un grupo -CH=CH2 terminal.
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(adyacente al grupo carbonilo) y a continuación hacer reaccionar el anión con, por ejemplo, yodoetanol, para formar una lactama 3-hidroxietil-sustituida.
En una realización, el derivado de vinilo nucleofílico puede tener la fórmula:
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5 El compuesto vinílico nucleofílico se hace reaccionar con un derivado zwitteriónico reactivo que tiene la fórmula general Z-L, en la que L es un grupo saliente como se ha definido anteriormente en relación con el esquema de reacción (i). Ejemplos de derivados zwitteriónicos reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en tosil-, mesil-, fluorosulfonato, triflato-, imidazolcarboniloxi-, halo, amonioalquilo, epoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo y alquilcarboniloxicarbonilalquilo.
10 En una realización de la presente invención, el grupo zwitteriónico en los monómeros de la presente invención es un grupo de fórmula (IIB), específicamente un grupo de tipo fosforilcolina.
Monómeros de fórmula (IA), en donde Z es un grupo de fórmula (IIB) pueden alternativamente formarse mediante una reacción (iii), en donde un compuesto vinílico nucleofílico, tal como aquellos descritos anteriormente en relación con el esquema de reacción (ii), se hace reaccionar con un fosfolano seguido por apertura del anillo con una trialquilamina.
15 Los monómeros de fórmula (IC), en donde b es 2, pueden sintetizarse haciendo reaccionar un derivado de vinilo nucleofílico de fórmula (V):
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con un reactivo de fosfolano (VIA) o (VIB):
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20 en las que cada R4A se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4 y L' es un grupo saliente. El experto en la materia estará familiarizado con grupos salientes adecuados. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen halógenos, fracciones amina, alcoxi, aliltio, triflatos, mesilatos, tosilatos y fluorosulfonatos.
La reacción con un reactivo fosfolano (VIA) forma un compuesto intermedio de fórmula (VII):
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25 que después se puede hacer reaccionar con un reactivo de trialquilamina N(R4)3, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 para producir un compuesto de fórmula (IC).
Los reactivos de fosfolano de fórmula (VIA) y (VIB) están disponibles comercialmente y los métodos para sintetizar reactivos de fosfolano son conocidos en la técnica (N. Thung, M Chassignol, U. Asseline y P. Chalvier, Bull. Soc. Chim. Fr. 1981 (Parte 2) 51). El experto también estará familiarizado con el hecho de que también se pueden usar compuestos
30 de fósforo sustituido adecuados en lugar de un reactivo de fosfolano. En una realización, en el reactivo de fosfolano (VI), cada R4A es hidrógeno. En una realización, el reactivo fosfolano es etilenclorofosfato (ECP) (CAS 6609-64-9, 2-cloro1,3,2-dioxafosfolano-2-óxido). Es ventajoso minimizar la presencia de impurezas en el reactivo de fosfolano para evitar reacciones secundarias y esto puede controlarse mediante RMN de 31P.
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Los reactivos de trialquilamina están comercialmente disponibles. Ejemplos de reactivos de trialquilamina adecuados incluyen trimetilamina y trietilamina. En una realización, el reactivo de trialquilamina es trimetilamina, es decir, cada R4 es metilo.
En una realización, la primera etapa puede llevarse a cabo en un primer disolvente adecuado en el que el compuesto de fórmula (V) y los reactivos de fosfolano (VIA) y (VIB) son solubles y en los que un depurador de ácido es insoluble. Para la segunda etapa, puede utilizarse ventajosamente un nitrilo en particular, un derivado de nitrilo de un ácido carboxílico C1-6, preferiblemente acetonitrilo o un disolvente de nitrilo tanto para la primera como para la segunda etapa.
Polímeros
Los monómeros de la presente invención son útiles en la producción de polímeros biocompatibles que pueden usarse en recubrimientos biocompatibles y en la formación de materiales a granel y dispositivos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona polímeros derivados de la copolimerización de un monómero de fórmula (I) como se define aquí con uno o más comonómeros que comprenden un monómero o macrómero que contiene un grupo siloxano.
Los polímeros de la presente invención son biocompatibles y ventajosamente pueden usarse para producir artículos que tienen tanto un alto contenido de gas, en particular permeabilidad al oxígeno como un alto contenido de agua.
Los polímeros de la presente invención pueden producirse mediante reacciones de polimerización convencionales, por ejemplo, mediante polimerización térmica o fotoquímica. Para la polimerización térmica, puede usarse una temperatura en el intervalo de 40 a 100ºC, típicamente de 50 a 80ºC. Para una polimerización fotoquímica, puede usarse radiación actínica tal como radiación gamma, UV, visible o de microondas. Normalmente se usa radiación UV de longitud de onda de 200 a 400 nm.
La polimerización se realiza generalmente en un medio de reacción, que es por ejemplo una solución o dispersión usando un disolvente con el cual los grupos presentes en los monómeros no reaccionarán en las condiciones de polimerización utilizadas, por ejemplo agua, alcoholes, tales como etanol, metanol y glicol, y además amidas de ácido carboxílico, tales como dimetilformamida, disolventes apróticos dipolares, tales como dimetilsulfóxido o metiletilcetona, cetonas, por ejemplo, acetona o ciclohexanona, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, éteres, por ejemplo THF, dimetoxietano o dioxano e hidrocarburos halogenados, por ejemplo tricloroetano, y también mezclas de disolventes adecuados, por ejemplo, mezclas de agua con un alcohol, por ejemplo, una mezcla de agua/etanol o agua/metanol. Pueden utilizarse mezclas de estos disolventes. Alternativamente, la polimerización puede llevarse a cabo en ausencia de un disolvente o cuando un comonómero actúa como disolvente.
La polimerización se puede llevar a cabo en presencia de uno o más iniciadores de polimerización, tales como peróxido de benzoilo, 2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo) o benzoína metil éter. Otros iniciadores de polimerización que pueden usarse se describen en "Polymer Handbook", 3ª Edición, Ed. J. Brandrup y E.H. Immergut, Pub. Wiley-Interscience, Nueva York 1989.
Generalmente, la copolimerización se lleva a cabo durante 0,1 a 72 horas, en una realización, de 0,1 a 1 hora, en una realización alternativa, 8 a 48 horas, por ejemplo, 16 a 24 horas y bajo una atmósfera inerte de, por ejemplo, nitrógeno o argón.
El polímero se purifica generalmente por diálisis, precipitación en un no disolvente (por ejemplo, éter dietílico o acetona)
o ultrafiltración. El polímero resultante se seca generalmente al vacío, por ejemplo, durante 5 a 72 horas y tiene un peso molecular de 10.000 a 10 millones, en un caso, de 20.000 a 1 millón, en un caso alternativo, de 50.000 a 750.000, en un caso alternativo, de 50.000 a 500.000.
Cuando el objetivo es proporcionar un recubrimiento biocompatible y los comonómeros capaces de producir entrecruzamiento están presentes en la mezcla de monómeros, las condiciones de polimerización se establecen de tal manera que no se produce entrecruzamiento durante la polimerización. Por ejemplo, no se usaría radiación actínica para preparar un polímero que contenga un comonómero que pueda formar entrecruzamientos por exposición a radiación actínica.
La naturaleza precisa del sistema comonómero con el que se copolimerizan los monómeros de la presente invención dependerá del uso pretendido del polímero que se produce.
Ventajosamente, cuando el polímero está destinado a ser utilizado en la formación de dispositivos oculares tales como lentes de contacto, los monómeros de la presente invención se hacen reaccionar con un sistema de comonómeros que incluye un monómero o macrómero que contiene un grupo siloxano.
Un componente que contiene un grupo siloxano es aquel que incluye el residuo que tiene la estructura general -[Si (R)2O]-, en la que R es hidrógeno o un grupo alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-10 , Cicloalquenileno C3-10, heteroalquileno C1-10, heteroalquenileno C2-10, heteroalquinileno C2-10, arileno, heteroarileno. Preferiblemente R es un grupo alquileno C1-10, preferiblemente un grupo alquileno C1. Preferiblemente, el Si y el O unido
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están presentes en el monómero o macrómero que contiene grupos siloxano en una cantidad mayor al 20 por ciento en peso y más preferiblemente mayor al 30 por ciento en peso del peso molecular total del monómero o macrómero que contiene grupo siloxano.
El monómero o macrómero útil que contiene un grupo siloxano puede comprender grupos funcionales polimerizables tales como los grupos funcionales acrilato, metacrilato, acrilamida, metacrilamida, N-vinil lactama, N-vinilamida y estirilo. Ejemplos de componentes que contienen grupos siloxano que pueden incluirse en el sistema cosolvente se describen en los documentos US 3.808.178, US 4.120.570, US 4.136.250, US 4.153.641, US 4.740.533, US 5.034.461, US
5.070.215 y EP 080539. Todas las patentes citadas aquí se incorporan en su totalidad por referencia.
En una realización de la presente invención, el monómero que contiene un grupo siloxano puede ser un monómero polisiloxanilalquil(met) acrílico representado por la siguiente fórmula X:
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en la que: T representa H o alquilo inferior y en ciertas realizaciones H o metilo; Q significa O o NR14; cada R14 representa independientemente hidrógeno o metilo, cada R11, R12 y R13 indica independientemente un radical alquilo inferior o un radical fenilo y j es 1 o 3 a 10. Ejemplos de estos monómeros polisiloxanilalquil(met)acrílicos incluyen metacriloxipropil tris(trimetilsiloxi)silano, metilmetacrilato de pentametildisiloxanilo y metildi(trimetilsiloxi)metacriloximetil silano.
Una clase alternativa de componentes que contienen grupos siloxano que pueden formar una parte del sistema codisolvente son prepolímeros poli(organosiloxano) representados por la Fórmula XI:
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en la que: cada A' indica independientemente un grupo insaturado activado, tal como un éster o amida de un ácido acrílico o metacrílico o un grupo alquilo o arilo (con la condición de que al menos un A' comprenda un grupo insaturado activado capaz de sufrir polimerización radical); cada uno de R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un radical hidrocarburo monovalente o un radical hidrocarburo monovalente sustituido con halógeno que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede tener enlaces éter entre átomos de carbono; R15 representa un radical hidrocarbonado divalente que tiene de 1 a 22 átomos de carbono y n' es 0 o un número entero mayor o igual a 1, en una realización n' es 5 a 400, en otra realización n' es 10 a 300. Un ejemplo específico es α,ωbismetacriloxipropil poli-dimetilsiloxano. Otro ejemplo es mPDMS (polidimetilsiloxano terminado en monometacriloxipropilo terminado en mono-n-butilo).
Otra clase útil de componentes que contienen grupos siloxano incluye monómeros de carbonato de vinilo o vinilcarbamato que contienen silicona de la siguiente fórmula XII:
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en la que: X' significa O, S o NH; RSi representa un radical orgánico que contiene silicona; T representa hidrógeno o alquilo inferior, en ciertas realizaciones H o metilo; t es 1, 2, 3 o 4; y q' es 0 o 1. Los radicales orgánicos que contienen silicona RSi adecuados incluyen los siguientes:-(CH2)t'Si[(CH2) sCH3]3;-(CH2)t'Si[OSi(CH2)sCH3]3;
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en las que R20 denota
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En una realización, el grado de hinchamiento corneal observado es de aproximadamente 10% o menos durante al menos 8 horas, aproximadamente 8% o menos durante al menos 8 horas, aproximadamente 6% o menos durante al menos 8 horas, aproximadamente 4% o menos durante al menos 8 horas, aproximadamente 2% o menos durante al menos 8 horas, aproximadamente 1% o menos durante al menos 8 horas.
A este respecto, preferiblemente una lente de contacto de la presente invención es adecuada para un uso prolongado. Ventajosamente, las lentes de contacto de la presente invención pueden ser llevadas por un usuario hasta 4 días o más, en una realización 7 días o más, en una realización 14 días o más, en una realización 30 días o más, sin causar daño sustancial en la córnea o incomodidad del usuario.
De acuerdo con esto, en una realización, la lente de contacto de la presente invención tiene una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 20 barreras o más, alternativamente alrededor de 30 barreras o más, alternativamente alrededor de 40 barreras o más, alternativamente alrededor de 50 barreras o más, preferiblemente alrededor de 60 barreras o más.
En una realización, el polímero de la presente invención tiene un contenido de agua en equilibrio de 10% o más, 15% o más, 20% o más, 25% o más, 30% o más, 35% o más, 40% o más, 45% o más, 50% o más, 55% o más, 60% o más, 65% o más, 70% o más, 75% o más, 80% o más, 85% o más, 90% o más, 95% o más. En una realización, el contenido de agua del polímero está en el intervalo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60%, preferiblemente de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50%.
Alternativamente o adicionalmente, los polímeros de la presente invención pueden tener un módulo de tracción (módulo de elasticidad, E) de menos de aproximadamente 3 MPa. En una realización, el módulo de tracción está en el intervalo de 0,2 hasta aproximadamente 2,5 MPa, en un caso aproximadamente 0,3 a 1,5 MPa, preferiblemente de aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 1 MPa.
Alternativamente o adicionalmente, las lentes de contacto de la presente invención pueden tener una transmisión óptica de aproximadamente 80% o más, aproximadamente 85% o más, aproximadamente 90% o más, aproximadamente 95%
o más, aproximadamente 99% o más. En una realización preferida, las lentes de contacto de la presente invención son transparente y/o claras.
Alternativamente o adicionalmente, las lentes de contacto de la presente invención pueden tener un % de luz visible dispersa (turbidez) de <100%, en una realización, <80%, en una realización <60%, en una realización <50%, medida de acuerdo con la norma ASTM D 1003.
En una realización, los polímeros de la presente invención pueden utilizarse para hacer biocompatible una superficie. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para hacer biocompatible una superficie que comprende recubrir la superficie con un polímero de la presente invención. La invención proporciona además una lente de contacto que comprende una superficie que tiene un recubrimiento sobre la misma un polímero como se define en la presente memoria. Los polímeros de la presente invención pueden usarse para recubrir muchas superficies diferentes, dependiendo de la naturaleza de los grupos que están presentes en el polímero y que sean capaces de unirse a la superficie.
El recubrimiento de una superficie con el polímero se puede llevar a cabo generalmente recubriendo la superficie con una solución o dispersión del polímero, generalmente en un disolvente alcohólico, acuoso, orgánico o halogenado o una mezcla de los mismos. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, diclorometano y freón. El recubrimiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Generalmente, el recubrimiento se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 5 a 60ºC.
Las superficies pueden recubrirse con los polímeros de la presente invención mediante técnicas conocidas, tales como recubrimiento por inmersión, recubrimiento por aspersión, recubrimiento mediante un tejido o recubrimiento por centrifugación.
En una realización, el polímero se recubre sobre la superficie en forma de una microdispersión, tal como una microemulsión.
Después del recubrimiento, cuando el polímero de la presente invención incluye grupos entrecruzables, puede someterse a una reacción de entrecruzamiento. El entrecruzamiento se puede llevar a cabo por métodos conocidos, por ejemplo, térmicamente, usando radiación actínica, usando gases reactivos, por ejemplo, amoníaco, cambiando el pH, usando aditivos difuncionales o usando química de activación, por ejemplo, por métodos conocidos como se describe en "Methods in Enzymology, volumen 135, Immobilized Enzymes and Cells, parte B", Editorial K. Mosbach, Academic Press Inc., Nueva York, 1987. En los casos en que el entrecruzamiento se consigue térmicamente o por tratamiento con gas, el tratamiento puede llevarse a cabo sobre el recubrimiento seco. Alternativamente, cuando el pH necesita ser cambiado o necesitan incluirse aditivos, el tratamiento puede ser realizado sobre el material revestido en una solución que no elimina el recubrimiento. En algunas realizaciones, el entrecruzamiento puede llevarse a cabo con el recubrimiento hidratado lo que facilita la reacción de entrecruzamiento.
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Los polímeros de la presente invención se pueden usar para recubrir una superficie de materiales que se pueden usar como material de construcción para implantes o prótesis para el cuerpo humano o animal, particularmente cuando estos implantes o prótesis tienen contacto físico directo con sangre y cuando se requieren biocompatibilidad y hemocompatibilidad. También pueden utilizarse en la construcción de membranas y otros dispositivos que se han de poner en contacto con sangre u otros fluidos corporales sobre una base extracorporal, por ejemplo, en máquinas de corazón-pulmón o riñones artificiales.
Los polímeros de la presente invención también se pueden usar para recubrir materiales usados en aplicaciones de procesamiento, por ejemplo, membranas de separación y equipo de proceso y tubería. En particular, los polímeros de la presente invención pueden usarse para modificar las propiedades superficiales de membranas de biofiltración en biorreactores y sistemas de fermentación en los que las membranas entran en contacto directo con soluciones biológicas complejas que contienen, por ejemplo, proteínas, polisacáridos, grasas y células enteras. Los polímeros de la presente invención pueden ser útiles para reducir el ensuciamiento de la membrana por los componentes de una solución de proceso.
Cuando los polímeros de la presente invención se usan para recubrir la superficie de un material que se utiliza entonces en la capa de construcción de dispositivos terminados, puede ser necesario tomar medidas de precaución para asegurar que la superficie recubierta no se dañe y la eficacia del tratamiento se reduzca antes de que se produzca el dispositivo terminado.
Los polímeros de la presente invención pueden usarse para recubrir implantes, prótesis, membranas, catéteres, lentes de contacto, lentes intraoculares y otros dispositivos terminados para impartir biocompatibilidad al artículo.
Métodos de medición
Módulo de tracción
El módulo de Young de los materiales de la lente se determinó usando un analizador de textura TA-XT2 y el valor se obtuvo trazando una tangente a la porción lineal inicial de la curva tensión-deformación y dividiendo la tensión de tracción por la deformación correspondiente. Las mediciones se realizaron sobre películas de 500 μm de espesor preparadas a partir de las formulaciones y cortadas en muestras de 10 mm x 50 mm.
Contenido de agua de equilibrio
Los contenidos de agua en equilibrio (EWC) del prototipo de las lentes de hidrogel producidas de acuerdo con la presente invención se determinaron mediante medios gravimétricos. El peso húmedo de las lentes después de equilibrar en agua a temperatura ambiente durante la noche se midió por primera vez. Las lentes se secaron entonces en un horno a 70ºC hasta peso constante, que era el peso seco. El EWC de las lentes se calculó entonces como sigue.
EWC (% en peso) = [(peso húmedo -peso seco) /peso húmedo]*100
Permeabilidad al oxígeno
La permeabilidad al oxígeno (en barreras) de las lentes prototipo producidas de acuerdo con el método de la presente invención se determinó por el método polarográfico descrito generalmente en la norma ISO 9913-1: 1996 (E).
Modos para realizar la invención
Los siguientes ejemplos describen las síntesis de monómeros de fórmula (I). Estos ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma.
Ejemplo 1
Preparación de fosfato de 2-(3-oxietil-1-vinilpirrolidin-2-ona)-2'-(trimetilamonio)-etilo, sal interior (HEVP-PC)
Las reacciones llevadas a cabo en el Ejemplo 1 se resumen en el esquema 1 a continuación:
Esquema 1
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Ejemplo 4 Se prepararon sistemas de polímeros usando el siguiente procedimiento general: Los componentes monómeros indicados en la Tabla 1 se mezclaron, se desgasificaron usando argón y se calentaron a
70ºC durante 1 h para producir los sistemas poliméricos entrecruzados derivados de las materias primas de monómero. Tabla 1
Formulación
Componentes (% en peso)
NVP-PC
HEVC-PC HEMA VP DMA SC1 SC6 EGDMA PD16
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14,74 0 49,14 0 0 0 34,40 0,74 0,98
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19,66 0 44,23 0 0 0 34,40 0,74 0,98
LN007/2/203
9,83 0 58,97 0 0 0 29,48 0,74 0,98
LN007/2/204
4,91 0 63,88 0 0 0 29,48 0,74 0,98
LN007/2/205
9,83 0 68,8 0 0 0 19,66 0,74 0,98
LN007/2/206
4,91 0 73,71 0 0 0 19,66 0,74 0,98
LN007/2/292
14,74 0 24,57 18,67 10,81 29,48 0 0,74 0,98
LN007/2/207
9,83 0 88,45 0 0 0 0 0,74 0,98
LN007/2/208
19,66 0 78,62 0 0 0 0 0,74 0,98
LN007/2/213
15,71 0 83,05 0 0 0 0 0,75 0,49
LN007/2/369
15,71 0 83,05 0 0 0 0 0,75 0,49
LN007/2/354
9,83 0 58,97 0 0 29,48 0 0,74 0,98
LN007/2/355
19,66 0 49,14 0 0 29,48 0 0,74 0,98
LN007/2/214
8,85 0 24,57 24,57 10,81 29,48 0 0,74 0,98
LN007/2/215
7,85 0 90,91 0 0 0 0 0,75 0,49
LN007/2/370
8,85 0 24,57 24,57 10,81 29,48 0 0,74 0,98
LN007/2/393
0 7,37 90,91 0,00 0,00 0,00 0,00 0,74 0,98
Ejemplo 5
Este ejemplo describe el procedimiento general para preparar materiales polimerizables y lentes de contacto correspondientes (Tabla 2). A menos que se indique lo contrario, se usaron todos los materiales tal como se recibieron.
10 Cada componente del sistema polimerizable incluyendo los monómeros, el entrelazador (EGDMA) y el iniciador (PD16) se pesó y se le añadió a un vial de vidrio. Los viales se sellaron con una tapa y después se colocaron en un mezclador de rodillos a temperatura ambiente hasta que todos los componentes se disolvieron completamente. Después de la disolución, la mezcla se filtró a través de un filtro de 0,45 micras y la solución se desoxigenó burbujeando suavemente gas seco de argón a través de la formulación.
15 Los moldes de lentes de contacto de polipropileno se limpiaron enjuagando con Decon 90 al 20% en agua seguido de secado en un horno a 70ºC durante 30 min. Los moldes hembra se llenaron con la formulación y los moldes machos se añadieron a los moldes hembra. Los moldes se colocaron entonces en un horno precalentado a 70ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, los moldes se sumergieron en agua purificada durante la noche para desmoldar las lentes.
Tabla 2
imagen33
1. Mezcla
• pesar los componentes usados para formar la solución polimerizable en un vial de vidrio • sellar el vial con una tapa • colocar en un mezclador de rodillos a temperatura ambiente hasta disolución completa, filtrar a través de una membrana de 0,45 micras y desoxigenar
2. Preparación y llenado de los moldes
• enjuagar los moldes de plástico con Decon 90 al 20% en agua 
 • secar los moldes en un horno a 70°C durante 30 min • llenar los moldes con la solución polimerizable y cerrar
3. Polimerización
• precalentar el horno a 70°C
 • coloque los moldes que contienen material en el horno durante 1 h y luego permitir que se enfríen durante 30 min
4. Hidratación y Desmoldado
• colocar las lentes/moldes en agua purificada • abrir los moldes y dejarlos así durante la noche • retirar las lentes de los moldes
Ejemplo 6
Los monómeros se mezclaron con otros componentes como se indica en la Tabla 3 a continuación y se usaron para formar lentes de contacto de acuerdo con la metodología expuesta en el cuadro 2. Las abreviaturas y los correspondientes nombres completos están enumerados en la Tabla 4.
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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
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