ES2264665T3 - Tratamiento de superficie de dispositivos medicos con un polimero reactivo hidrofilo. - Google Patents
Tratamiento de superficie de dispositivos medicos con un polimero reactivo hidrofilo.Info
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Abstract
Un método para el tratamiento de superficie de un dispositivo médico de silicona que comprende: (a) formar un dispositivo médico a partir de un material de silicona polimerizando una mezcla que contenga al menos un monómero que contenga silicona y al menos un monómero que tenga funcionalidades reactivas seleccionadas entre las funcionalidades azlactona, ácido carboxílico, amina, hidroxi y epoxi y combinaciones de las mismas; y (b) formar un polímero reactivo hidrófilo que tenga funcionalidades reactivas complementarias a lo largo de la cadena polimérica seleccionada entre las funcionalidades azlactona, isocianato, anhídrido de ácido, epoxi, hidroxi, amina primaria o secundaria, o ácido carboxílico, y combinaciones de las mismas, donde en el caso de las funcionalidades reactivas complementarias hidroxi o amina, el material de silicona comprende funcionalidades reactivas azlactona y en el caso de la funcionalidad complementaria ácido carboxílico, el material de silicona comprende funcionalidades reactivas epoxi; (c) hacer reaccionar el polímero reactivo hidrófilo de la etapa (b) que tiene las funcionalidades reactivas complementarias a lo largo de la cadena polimérica con dichas funcionalidades reactivas en o cerca de la superficie del dispositivo médico formado en la etapa (a), formándose de este modo una superficie biocompatible sobre el dispositivo médico.
Description
Tratamiento de superficie de dispositivos
médicos con un polímero reactivo hidrófilo.
La presente invención está dirigida al
tratamiento de superficie de dispositivos médicos tales como las
lentes de contacto y los implantes médicos. En concreto, la presente
invención, está dirigida a un método para modificar la superficie de
un dispositivo médico para incrementar su biocompatibilidad o
carácter hidrófilo revistiendo el dispositivo con un polímero
hidrófilo mediante la reacción entre funcionalidades reactivas del
material de la lente de contacto y funcionalidades reactivas
complementarias del polímero hidrófilo. La presente invención
también está dirigida a una lente de contacto u otro dispositivo
médico que tenga semejante revestimiento de superficie.
Las lentes de contacto elaboradas con materiales
que contienen silicona han sido investigadas durante varios años.
Semejantes materiales pueden ser subdivididos generalmente en dos
clases principales: hidrogeles y no hidrogeles. Los no hidrogeles no
absorben cantidades apreciables de agua, mientras que los hidrogeles
pueden absorber y retener agua en un estado de equilibrio. Los
hidrogeles tienen generalmente un contenido de agua mayor de
aproximadamente el cinco por ciento en peso y más comúnmente entre
aproximadamente el 10 y aproximadamente el 80 por ciento en peso.
Independientemente de su contenido de agua, las lentes de contacto
de silicona tanto no de hidrogel como de hidrogel tienden a tener
superficies relativamente hidrófobas, no humectables.
La estructura de la superficie y la composición
determinan muchas de las propiedades físicas y usos finales de los
materiales sólidos. Características tales como la humectación, la
fricción, y la adherencia o lubricidad están muy influenciadas por
las características de la superficie. La alteración de las
características de la superficie tiene una trascendencia especial en
las aplicaciones biotécnicas, en las que la biocompatibilidad tiene
un interés concreto. Por consiguiente, los expertos en la técnica
han reconocido hace tiempo la necesidad de volver la superficie de
las lentes de contacto y otros dispositivos médicos hidrófilos o más
hidrófilos. El incremento del carácter hidrófilo de la superficie de
las lentes de contacto mejora la humectabilidad de las lentes de
contacto con el fluido lacrimal del ojo. Esto a su vez mejora el
confort de las lentes de contacto. En el caso de las lentes de uso
continuo, la superficie es especialmente importante. La superficie
de una lente de uso continuo debe ser diseñada no sólo por el
confort, sino para evitar reacciones adversas tales como el edema
corneal, la inflamación, o la infiltración de linfocitos. Por
consiguiente, se han buscado métodos mejorados para modificar las
superficies de las lentes de contacto, concretamente las lentes con
elevado Dk (altamente permeables al oxígeno) diseñadas para el uso
continuo (durante la noche).
Diferentes patentes describen el anclaje de
cadenas poliméricas biocompatibles hidrófilas o de otra manera a la
superficie de una lente de contacto con el fin de volver la lente
más biocompatible. Por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.652.014 se ilustra la aminación de un sustrato seguido de la
reacción con otros polímeros, tales como una molécula en estrella
PEO o un polisacárido sulfatado. Un problema con semejante enfoque
es que la densidad de la cadena polimérica está limitada debido a la
dificultad de anclar el polímero al sustrato de silicona.
En la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.344.701 se describe el anclaje de monómeros de oxazolinona o
azlactona a un sustrato por medio de plasma. La invención tiene
utilidad en el campo de las reacciones mediadas por superficie o
catalizadas para la síntesis o separaciones de sitio específico,
incluyendo la separación por afinidad de biomoléculas, soportes de
diagnóstico y reactores enzimáticos de membrana. El grupo
oxazolinona está anclado a un sustrato poroso aparentemente mediante
reacción de la insaturación etilénica en el monómero de oxazolinona
con los radicales formados por el plasma en la superficie del
sustrato. Alternativamente, el sustrato puede estar revestido con
monómeros y puede reaccionar con el plasma para formar un
revestimiento entrecruzado. Los grupos oxazolinona que han sido
anclados a la superficie pueden ser utilizados después para anclar
un material biológicamente activo, por ejemplo, proteínas, puesto
que la oxazolinona es atacada por aminas, tioles, y alcoholes. En la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.364.918 de Valint y col., y la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.352.714 de Lai y col se
describe el uso de monómeros de oxazolinona como agentes humectantes
internos para lentes de contacto, cuyos agentes pueden migrar hacia
la superficie de la lente de contacto.
En la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.734.475 de Goldenberg y col. se describe el uso de una lente de
contacto fabricada a partir de un polímero que comprende unidades
monoméricas sustituidas de oxirano (epoxi) en la cadena principal,
de manera que las superficies externas de la lente contienen una
cantidad que induce el carácter hidrófilo del producto de reacción
de las unidades monoméricas de oxirano con una amina, alcohol, tiol,
urea, tiourea, sulfito, bisulfito o tiosulfato orgánico reactivo
soluble en agua.
En vista de lo anterior, sería deseable
encontrar un revestimiento ópticamente claro, hidrófilo para la
superficie de un dispositivo médico de silicona que haga el
dispositivo más biocompatible. Aún más, sería deseable formar un
revestimiento para lentes de contacto de hidrogel de silicona que
sea más confortable durante un período de tiempo más prolongado,
simultáneamente humectable con las lágrimas y altamente permeable al
oxígeno. Sería deseable que semejantes lentes biocompatibilizadas
fueran susceptibles de uso continuo durante la noche,
preferiblemente durante una semana o más sin efectos adversos para
la córnea.
En la Fig. 1 se muestran las imágenes
topográficas (50 \mum^{2}) mediante un Microscopio de Fuerza
Atómica (AFM) de una lente de contacto de control descrita en el
Ejemplo 15 siguiente, para la comparación con una lente de contacto
según la invención; la imagen de la cara anterior de la lente es
mostrada a la izquierda en la Fig. 1 y la imagen de la cara
posterior de la lente es mostrada a la derecha.
En la Fig. 2 se muestran las imágenes
topográficas (50 \mum^{2}) mediante un Microscopio de Fuerza
Atómica (AFM) de una lente de contacto revestida descrita en el
Ejemplo 14 según una realización de la presente invención, cuya
lente es una lente de silicona rígida permeable a los gases
revestida con un polímero como se ha descrito en el Ejemplo 10, un
copolímero de dimetilacrilamida y metacrilato de glicidilo.
En la Fig. 3 se muestran las imágenes
topográficas (50 \mum^{2}) mediante un Microscopio de Fuerza
Atómica (AFM) de una lente de contacto revestida descrita en el
Ejemplo 15 según una realización de la presente invención, cuya
lente es una lente de silicona rígida permeable a los gases
revestida con una combinación de los copolímeros hidrófilos
descritos en el Ejemplo 10 y el Ejemplo 12.
En la Fig. 4 se muestran las imágenes
topográficas (50 \mum^{2}) mediante un Microscopio de Fuerza
Atómica (AFM) de una lente de contacto de control revestida descrita
en el Ejemplo 16 para la comparación con otras lentes según otra
realización de la presente invención, cuya lente es una lente de
hidrogel de silicona revestida con un polímero como se ha descrito
en el Ejemplo 11.
En la Fig. 5 se muestran las imágenes
topográficas (50 \mum^{2}) mediante un Microscopio de Fuerza
Atómica (AFM) de una lente de contacto revestida descrita en el
Ejemplo 16 según una realización de la presente invención, cuya
lente es una lente de hidrogel de silicona revestida con un polímero
como se ha descrito en el Ejemplo 11, un copolímero de
dimetilacrilamida, metacrilato de glicidilo, y metacrilato de
octafluoropentilo.
En la Fig. 6 se muestran las imágenes
topográficas (50 \mum^{2}) mediante un Microscopio de Fuerza
Atómica (AFM) de una lente de contacto revestida descrita en el
Ejemplo 16 según una realización de la presente invención, cuya
lente es una lente de hidrogel de silicona revestida con un polímero
como se ha descrito en el Ejemplo 11, un copolímero de
dimetilacrilamida, metacrilato de glicidilo, y metacrilato de
octafluoropentilo, que se utiliza para revestir a una concentración
más alta que la utilizada para revestir la lente de la Fig. 5.
La presente invención está dirigida al
tratamiento de superficie de lentes de contacto de silicona y otros
dispositivos médicos de silicona, incluyendo un método para
modificar la superficie de una lente de contacto para incrementar su
carácter hidrófilo o humectabilidad. El tratamiento de superficie
comprende el anclaje de cadenas poliméricas hidrófilas a la
superficie del sustrato de la lente de contacto, por medio de
funcionalidades reactivas en el material sustrato de la lente que
reaccionan con funcionalidades reactivas complementarias de las
unidades monoméricas a lo largo de un polímero reactivo hidrófilo.
La presente invención también está dirigida a un dispositivo médico,
incluyendo lentes de contacto, lentes intraoculares, catéteres,
implantes, y similares, que comprende una superficie elaborada
mediante semejante método.
Como se ha indicado antes, la presente invención
está dirigida al tratamiento de superficie de dispositivos médicos
de silicona, incluyendo lentes de contacto, lentes intraoculares e
implantes vasculares, para mejorar su biocompatibilidad. Por el
término silicona, se entiende que el material que está siendo
tratado es un polímero orgánico que comprende al menos el cinco por
ciento en peso de silicona (uniones -OSi-), preferiblemente del 10
al 100 por ciento en peso de silicona, más preferiblemente del 30 al
90 por ciento de silicona. La presente invención es especialmente
ventajosa para la aplicación a lentes de contacto, ya sean
hidrogeles de silicona o materiales de silicona rígida permeables a
los gases. La invención es especialmente ventajosa para lentes de
hidrogel de silicona de uso continuo. Los hidrogeles son una clase
de material bien conocida, que comprenden sistemas poliméricos
hidratados, entrecruzados que contienen agua en estado de
equilibrio. Los hidrogeles de silicona tienen generalmente un
contenido de agua mayor de aproximadamente el cinco por ciento en
peso y más comúnmente entre aproximadamente el diez y
aproximadamente el ochenta por ciento en peso. Semejantes materiales
son preparados usualmente polimerizando una mezcla que contiene al
menos un monómero que contiene silicona y al menos un monómero
hidrófilo. El monómero que contiene silicona o el monómero hidrófilo
puede funcionar como un agente de entrecruzamiento (estando definido
el agente entrecruzante como un monómero que tiene funcionalidades
polimerizables múltiples) o se puede emplear un agente entrecruzante
separado. Las unidades monoméricas que contienen silicona
aplicables para el uso en la formación de hidrogeles de silicona son
bien conocidas en la técnica y se proporcionan numerosos ejemplos en
las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.136.250; 4.153.641;
4.740.533; 5.034.461; 5.070.215; 5.260.000; 5.310.779; y
5.358.995.
Entre los ejemplos de las unidades monoméricas
que contienen silicona aplicables se incluyen monómeros
polisiloxanilalquil (met)acrílicos voluminosos. Un ejemplo de
los monómeros polisiloxanilalquil (met)acrílicos voluminosos
está representado por la siguiente Fórmula I:
donde:
X indica -O- o -NR-;
cada R_{18} indica independientemente
hidrógeno o metilo;
cada R_{19} indica independientemente un
radical alquilo inferior, un radical fenilo o un grupo representado
por
---
\melm{\delm{\para}{R _{19} '}}{S}{\uelm{\para}{R _{19} '}}i
---
R_{19}'
donde cada R_{19'} indica
independientemente un radical alquilo inferior o un radical fenilo;
y h es de 1 a
10.
Algunos monómeros voluminosos preferidos son
metacriloxipropil tris(trimetilsiloxi)silano o
metacrilato de tris(trimetilsiloxi)sililpropilo, a
veces referido como TRIS y vinilcarbamato de
tris(trimetilsiloxi)sililpropilo, a veces referido
como TRIS-VC.
Semejantes monómeros voluminosos pueden ser
copolimerizados con un macromonómero de silicona, que es un
poli(organosiloxano) protegido terminalmente con un grupo
insaturado en dos o más extremos de la molécula. En la Patente de
los Estados Unidos Núm. 4.153.641 de Deichert y col. se describen,
por ejemplo, diferentes grupos insaturados, incluyendo acriloxi y
metacriloxi.
En otra clase de monómeros que contienen
silicona representativos se incluyen los monómeros de vinilcarbonato
o vinilcarbamato que contienen silicona tales como:
1,3-bis[4-viniloxicarboniloxi)but-1-il]tetrametil-disiloxano;
vinilcarbonato de 3-(trimetilsilil)propilo;
3-(viniloxicarboniltio)propil-[tris(trimetilsiloxi)silano];
vinilcarbamato de
3-[tris(trimetilsiloxi)silil]propilo;
alilcarbamato de
3-[tris(trimetilsiloxi)silil]propilo;
vinilcarbonato de
3-[tris(trimetilsiloxi)silil]propilo;
vinilcarbonato de t-butildimetilsiloxietilo;
vinilcarbonato de trimetilsilil-etilo; y
vinilcarbonato de trimetilsililmetilo.
En otra clase de monómeros que contienen
silicona se incluyen los macromonómeros de
poliuretano-polisiloxano (referidos a veces también
como prepolímeros), que pueden tener bloques
duros-blandos-duros como los
elastómeros de uretano tradicionales. Los ejemplos de uretanos con
silicona se describen en una variedad de publicaciones incluyendo
Lai, Yu-Chin, "The Role of Bulky
Polysiloxanylalkyl Methacrylates in
Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels", Journal
of Applied Polymer Science, Vol. 60, 1193-1199
(1996). En la Solicitud PCT Publicada Núm. WO 96/31792 y las
Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.451.617 y 5.451.651 se
describen ejemplos de tales monómeros, cuya descripción es
incorporada aquí como referencia en su totalidad. Los ejemplos
adicionales de los monómeros de uretano con silicona están
representados por las Fórmulas II y III:
(II)E(*D*A*D*G)_{a}*D*A*D*E';
o
(III)E(*D*G*D*A)_{a}*D*G*D*E';
donde:
D indica un dirradical alquilo, un dirradical
alquilcicloalquilo, un dirradical cicloalquilo, un dirradical arilo
o un dirradical alquilarilo que tiene de 6 a 30 átomos de
carbono;
G indica un dirradical alquilo, un dirradical
cicloalquilo, un dirradical alquilcicloalquilo, un dirradical arilo
o un dirradical alquilarilo que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y
que puede contener uniones éter, tio o amina en la cadena
principal;
* indica una unión uretano o ureido;
a es al menos 1;
A indica un radical polimérico divalente de
Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
cada R_{s} indica independientemente un grupo
alquilo sustituido con alquilo o flúor que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono que puede contener uniones éter entre los átomos de
carbono;
m' es al menos 1; y
p es un número que proporciona un peso de
radical de 400 a 10.000;
cada uno de E y E' indica independientemente un
radical orgánico insaturado polimerizable representado por la
Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{23} es hidrógeno o metilo;
R_{24} es hidrógeno, un radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical
-CO-Y-R_{26} donde Y es -O-, -S- o
-NH-;
R_{25} es un radical alquileno divalente que
tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
R_{26} es un radical alquilo que tiene de 1 a
12 átomos de carbono;
X indica -CO- o -OCO-;
Z indica -O- o -NH-;
Ar indica un radical aromático que tiene de 6 a
30 átomos de carbono;
w es de 0 a 6; x es 0 o 1; y es 0 o 1; y z es 0
o 1.
\newpage
Un monómero de uretano que contiene silicona
preferido está representado por la Fórmula (VII):
donde m es al menos 1 y es
preferiblemente 3 o 4, a es al menos 1 y preferiblemente es 1, p es
un número que proporciona un peso de radical de 400 a 10.000 y es
preferiblemente al menos 30, R_{27} es un dirradical de un
diisocianato tras la eliminación del grupo isocianato, tal como el
dirradical de diisocianato de isoforona, y cada E'' es un grupo
representado
por:
En otra clase de monómeros que contienen
silicona representativos se incluyen los monómeros fluorados. Tales
monómeros han sido utilizados en la formación de hidrogeles de
fluorosilicona para reducir la acumulación de depósitos sobre las
lentes de contacto elaboradas de allí, como se describe en las
Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.954.587, 5.079.319 y
5.010.141. Se ha encontrado que el uso de monómeros que contienen
silicona que tienen ciertos grupos laterales fluorados, esto es
-(CF_{2})-H, mejoran la compatibilidad entre las
unidades monoméricas hidrófilas y que contienen silicona, como se
describe en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.387.662 y
5.321.108.
En una realización preferida de la invención, un
material de hidrogel de silicona comprende (en masa, esto es, en la
mezcla monomérica copolimerizada) del 5 al 50 por ciento,
preferiblemente del 10 al 25, en peso de uno o más macromonómeros de
silicona, del 5 al 75 por ciento, preferiblemente del 30 al 60 por
ciento, en peso de uno o más monómeros polisiloxanilalquil
met(acrílicos), y del 10 al 50 por ciento, preferiblemente
del 20 al 40 por ciento, en peso de un monómero hidrófilo. Entre los
ejemplos del monómero hidrófilo se incluyen, pero no están limitados
a, monómeros que contienen lactama etilénicamente insaturados tales
como N-vinilpirrolidinona, ácidos acrílicos y
metacrílicos; alcoholes acrílicos sustituidos, tales como
metacrilato de 2-hidroxietilo y acrilato de
2-hidroxietilo y acrilamidas, tales como
metacrilamida y N,N-dimetilacrilamida, monómeros de
vinilcarbonato o vinilcarbamato tales como los descritos en la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.070.215, y monómeros de
oxazolinona tales como los descritos en la Patente de los Estados
Unidos Núm. 4.910.277. Otros monómeros hidrófilos serán evidentes
para los expertos en la técnica.
Los materiales de silicona anteriores son
meramente ejemplares, y otros materiales para el uso como sustrato
que pueden beneficiar mediante el revestimiento según la presente
invención han sido descritos en diferentes publicaciones y están
siendo desarrollados continuamente para el uso en lentes de contacto
y otros dispositivos médicos.
Como se ha indicado antes, la presente invención
está dirigida a la modificación de la superficie de un dispositivo
médico de silicona tal como una lente de contacto por medio del
anclaje a las cadenas poliméricas hidrófilas superficiales. Las
cadenas poliméricas hidrófilas están ancladas a la superficie por
medio de la exposición de la superficie a polímeros reactivos
hidrófilos (incluyendo oligómeros) que tienen funcionalidades
reactivas de apertura del anillo o isocianato complementarias a los
grupos reactivos sobre la superficie del dispositivo médico.
Alternativamente, las cadenas poliméricas hidrófilas pueden estar
ancladas a la superficie por medio de la exposición de la superficie
a polímeros reactivos hidrófilos (incluyendo oligómeros) que tienen
grupos hidroxi o amina (primarios o secundarios) complementarios a
grupos reactivos azlactona en el material de silicona o que tienen
grupos complementarios ácido carboxílico complementarios a los
grupos reactivos epoxi del material de silicona. En otras palabras,
la funcionalidad química de la superficie del dispositivo médico es
utilizada para anclar covalentemente los polímeros hidrófilos al
objeto o sustrato.
Los polímeros reactivos hidrófilos pueden ser
homopolímeros o copolímeros que comprenden unidades monoméricas
reactivas que contienen un isocianato o una funcionalidad reactiva
de apertura del anillo opcionalmente. Si bien estas unidades
monoméricas reactivas pueden ser también hidrófilas, el polímero
reactivo hidrófilo puede ser también un copolímero de unidades
monoméricas reactivas copolimerizadas con uno o más de varias
unidades monoméricas hidrófilas no reactivas. En el polímero
hidrófilo pueden estar presentes opcionalmente cantidades menores
de unidades monoméricas hidrófilas. Entre los monómeros de apertura
del anillo se incluyen monómeros con funcionalidad azlactona, con
funcionalidad epoxi y con funcionalidad
ácido-anhídrido.
Se pueden emplear mezclas de polímeros reactivos
hidrófilos. Por ejemplo, las cadenas poliméricas hidrófilas ancladas
al sustrato pueden ser el resultado de la reacción de una mezcla de
polímeros que comprenden (a) un primer polímero reactivo hidrófilo
que tiene funcionalidades reactivas en unidades monoméricas a lo
largo de los polímeros hidrófilos complementarios a las
funcionalidades reactivas sobre la superficie del sustrato y, por
añadidura, (b) un segundo polímero reactivo hidrófilo que tiene
funcionalidades reactivas suplementarias que son reactivas con el
primer polímero reactivo hidrófilo. Se ha encontrado que una mezcla
que comprende un polímero con funcionalidad epoxi con un polímero
con funcionalidad ácido, aplicado simultáneamente o sucesivamente al
sustrato que va a ser revestido, proporciona revestimientos
relativamente gruesos.
Preferiblemente los polímeros reactivos
hidrófilos comprenden del 1 al 100 por ciento en moles de unidades
monoméricas reactivas, más preferiblemente del 5 al 50 por ciento en
moles, muy preferiblemente del 10 al 40 por ciento en moles. Los
polímeros pueden comprender del 0 al 99 por ciento en moles de
unidades monoméricas hidrófilas no reactivas, preferiblemente del 50
al 95 por ciento en moles, más preferiblemente del 60 al 90 por
ciento en moles (los monómeros reactivos, una vez que han
reaccionado pueden ser también hidrófilos, pero por definición se
excluyen mutuamente con los monómeros referidos como monómeros
hidrófilos que son no reactivos). El peso molecular medio ponderal
del polímero reactivo hidrófilo puede oscilar adecuadamente de
aproximadamente 200 a 1.000.000, preferiblemente de aproximadamente
1.000 a 500.000, muy preferiblemente de aproximadamente 5.000 a
100.000.
Los monómeros hidrófilos pueden ser de tipo
aprótico tales como las acrilamidas
(N,N-dimetilacrilamida, DMA), lactamas tales como la
N-vinilpirrolidinona, y poli(óxidos de alquileno)
tales como los metacrilatos de metoxipolioxietileno o pueden ser de
tipo prótico tales como el ácido metacrílico o metacrilatos de
hidroxialquilo tales como el metacrilato de hidroxietilo. Entre los
monómeros hidrófilos también se pueden incluir zwitteriones tales
como
N,N-dimetil-N-metacriloxietil-N-(3-sulfopropil)-amonio-betaína
(SPE) y
N,N-dimetil-N-metacrilamidopropil-N-(3-sulfopropil)-amonio-betaína
SPP).
Las unidades monoméricas que son hidrófobas
pueden ser utilizadas opcionalmente en cantidades de hasta el 35 por
ciento en moles, preferiblemente del 0 al 20 por ciento en moles,
muy preferiblemente del 0 al 10 por ciento en moles. Los ejemplos de
los monómeros hidrófobos son el metacrilato de alquilo, los
metacrilatos de alquilo fluorados, las acrilamidas de cadena larga
tales como la octilacrilamida, y similares.
Como se ha mencionado antes, el polímero
reactivo hidrófilo puede comprender unidades monoméricas reactivas
derivadas de monómeros con funcionalidad azlactona, con
funcionalidad epoxi y con funcionalidad
ácido-anhídrido. Por ejemplo, un polímero reactivo
hidrófilo con funcionalidad epoxi para revestir lentes puede ser un
copolímero que contenga unidades monoméricas de metacrilato de
glicidilo (GMA), que reaccionarán, por ejemplo, con un sustrato de
lente que comprenda grupos ácido carboxílico. Los ejemplos
preferidos de los polímeros reactivos hidrófilos con funcionalidad
anhídrido comprenden unidades monoméricas derivadas de monómeros
tales como anhídrido maleico y anhídrido itacónico.
En general, los grupos reactivos con
funcionalidad epoxi o los grupos reactivos con funcionalidad
anhídrido en el polímero reactivo hidrófilo reaccionan con grupos
carboxílicos (-COOH), alcohol (-OH), o amina primaria (-NH_{2}) en
el sustrato, por ejemplo, sustratos elaborados a partir de polímeros
que comprenden como unidades monoméricas de ácido metacrílico (MAA),
metacrilatos de hidroxialquilo tales como metacrilato de
hidroxietilo (HEMA), o metacrilatos de aminoalquilo tales como
metacrilato de aminopropilo, todos monómeros comunes y asequibles
comercialmente. En el caso de los alcoholes, se puede utilizar un
catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina para
acelerar la reacción a la temperatura ambiente, como entenderá un
químico experto. También se pueden crear grupos ácido en el sustrato
por medio del uso de unidades monoméricas azlactona que son
hidrolizadas al ácido. Estos grupos ácidos se pueden hacer
reaccionar con un grupo epoxi o anhídrido en el polímero reactivo
hidrófilo. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.364.918 de Valint y McGee, incorporada aquí como referencia en su
totalidad, para los ejemplos de tales sustratos.
En general, los grupos funcionales azlactona o
isocianato de los polímeros reactivos hidrófilos pueden reaccionar
de un modo similar con aminas o alcoholes en el sustrato polimérico,
reacciones que implican un alcohol preferiblemente en presencia de
un catalizador. Además, los ácidos carboxílicos, las aminas y las
azlactonas hidrolizadas de los polímeros reactivos hidrófilos pueden
reaccionar con los grupos epoxi del sustrato, por ejemplo, las
unidades monoméricas descritas en la Patente de los Estados Unidos
Núm. 4.734.475 de Goldenberg y col., incorporada aquí como
referencia en su totalidad.
En una realización preferida de la invención,
los polímeros hidrófilos realizados (no polimerizables) que
contienen unidades repetitivas derivadas de al menos un monómero de
apertura del anillo, un monómero que contiene isocianato, un
monómero que contiene amina, un monómero que contiene hidroxi, o un
monómero que contiene ácido carboxílico se hacen reaccionar con los
grupos reactivos de la superficie del dispositivo médico tal como el
sustrato de una lente de contacto. Típicamente, los polímeros
reactivos hidrófilos están anclados al sustrato en uno o más
lugares a lo largo de la cadena polimérica. Tras el anclaje,
cualquier funcionalidad reactiva que no haya reaccionado en el
polímero reactivo hidrófilo puede ser hidrolizada a un radical no
reactivo, en el caso de las unidades monoméricas epoxi, isocianato o
de apertura del anillo.
Entre los monómeros no reactivos hidrófilos
adecuados que comprenden los polímeros reactivos hidrófilos se
incluyen generalmente monómeros vinílicos convencionales solubles en
agua tales como 2-hidroxietil-; 2- y
3-hidroxi-
propil-; 2,3-dihidroxipropil-; polioxietil-; y polietoxipropilacrilatos, metacrilatos, acrilamidas y metacrilamidas; acrilamida, metacrilamida, N-metilacrilamida, N-metilmetacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, N,N-dimetil- y N,N-dietil-aminoetil acrilato y metacrilato y las correspondientes acrilamidas y metacrilamidas; 2- y 4-vinilpiridina; 4- y 2-metil-5-vinilpiridina; N-metil-4-vinilpiperidina; 2-metil-1-vinilimidazol; N,N-dimetilalilamina; dimetilaminoetilvinileter y N-vinilpirrolidona.
propil-; 2,3-dihidroxipropil-; polioxietil-; y polietoxipropilacrilatos, metacrilatos, acrilamidas y metacrilamidas; acrilamida, metacrilamida, N-metilacrilamida, N-metilmetacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, N,N-dimetil- y N,N-dietil-aminoetil acrilato y metacrilato y las correspondientes acrilamidas y metacrilamidas; 2- y 4-vinilpiridina; 4- y 2-metil-5-vinilpiridina; N-metil-4-vinilpiperidina; 2-metil-1-vinilimidazol; N,N-dimetilalilamina; dimetilaminoetilvinileter y N-vinilpirrolidona.
Entre los monómeros no reactivos útiles están
incluidos generalmente los monómeros vinílicos convencionales tales
como los acrilatos y metacrilatos de estructura general
H_{2}
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}=C
---
COOR_{3}
donde R_{2} es hidrógeno o metilo
y R_{3} es hidrógeno o es un grupo hidrocarbonado alifático de
hasta 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos
solubilizantes en agua tales como carboxi, hidroxi, amino,
alquil(inferior)amino,
dialquil(inferior)amino, un grupo óxido de polietileno
con 2 a 100 unidades repetitivas, o sustituido con uno o más grupos
sulfato, fosfosulfonato, fosfonato, carboxamido, sulfonamido o
fosfonamido, o mezclas de los
mismos;
Preferiblemente R_{3} es un oligómero o
polímero tal como polietilenglicol, polipropilenglicol,
poli(etilen-propilen)glicol,
poli(metacrilato de hidroxietilo),
poli(dimetilacrilamida), poli(ácido acrílico), poli(ácido
metacrílico), polisulfona, poli(alcohol vinílico),
poliacrilamida, sal de sodio de poli(acrilamida-ácido
acrílico)poli(estiren sulfonato), poli(óxido de
etileno), poli(óxido de etileno-óxido de propileno), poli(ácido
glicólico), poli(ácido láctico), poli(vinilpirrolidona),
productos celulósicos, polisacáridos, mezclas de los mismos, y
copolímeros de los mismos;
las acrilamidas y metacrilamidas de fórmula
H_{2}C =
\delm{C}{\delm{\para}{R _{2} }} ---
CONHR_{3}
donde R_{2} y R_{3} se definen
como
antes;
las acrilamidas y metacrilamidas de fórmula
H_{2}C =
\delm{C}{\delm{\para}{R _{2} }} ---
CON(R_{4})_{2}
donde R_{4} es alquilo inferior
de 1 a 3 átomos de carbono y R_{2} se define como
antes;
los maleatos y fumaratos de fórmula:
R_{3}OOCH=CHCOOR_{3}
donde R_{3} se define como
antes;
los éteres vinílicos de fórmula
H_{2}C=CH - O -
R_{3}
donde R_{3} se define como
antes;
los compuestos vinílicos alifáticos de
fórmula
R_{2}CH=CHR_{3}
donde R_{2} se define como antes
y R_{3} se define como antes con la condición de que R_{3} es
distinto de hidrógeno;
y
los heterociclos sustituidos con vinilo, tales
como vinilpiridinas, piperidinas e imidazoles y
N-vinil lactamas, tales como
N-vinil-2-pirrolidona.
Entre los monómeros solubles en agua útiles se
incluyen el ácido acrílico y metacrílico; los ácidos itacónico,
crotónico, fumárico y maleico y los mono- y diésteres
hidroxialquílicos inferiores de los mismos, tales como el fumarato y
el maleato de 2-hidroxietilo, el acrilato y el
metacrilato de sodio; el ácido
2-metacriloiloxietilsulfónico y
alilsulfónico.
alilsulfónico.
La inclusión de algunos monómeros hidrófobos en
los polímeros reactivos hidrófilos puede proporcionar el beneficio
de ocasionar la formación de agregados poliméricos mínimamente
dispersos en solución, evidenciada por la turbidez de la solución
del polímero. Semejantes agregados también pueden ser observados en
las imágenes del Microscopio de Fuerza Atómica del dispositivo
médico revestido.
Entre los monómeros copolimerizables hidrófobos
adecuados se incluyen monómeros vinílicos convencionales insolubles
en agua tales como los acrilatos y metacrilatos de fórmula
general
H_{2}C = C
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}OOR_{5}
donde R_{2} se define como antes
y R_{5} es un grupo alifático, cicloalifático o aromático de
cadena lineal o ramificada que tiene hasta 20 átomos de carbono que
no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos alcoxi,
alcanoiloxi o alquilo de hasta 12 átomos de carbono, o con halo,
especialmente cloro o preferiblemente flúor, polialquilenoxi C2 a C5
de 2 a 100 unidades o un oligómero tal como polietileno,
poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de
etilo), o poli(metacrilato de glicidilo), mezclas de los
mismos, y copolímeros de los
mismos;
las acrilamidas y metacrilamidas de fórmula
general
H_{2}C =
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{2} }} ---
CONHR_{5}
donde R_{2} y R_{5} se definen
como
antes;
los éteres vinílicos de fórmula
H_{2}C = CH -
O -
R_{5}
donde R_{5} se define como
antes;
los éteres vinílicos de fórmula
H_{2}C = CH -
OCO -
R_{5}
donde R_{5} se define como
antes;
los maleatos y fumaratos de fórmula
R_{5}OOC - HC
= CH -
OOOR_{5}
donde R_{5} se define como antes;
y
los hidrocarburos vinílicos sustituidos de
fórmula
R_{2}CH =
CHR_{5}
donde R_{2} y R_{5} se definen
como
antes
Entre los monómeros hidrófobos útiles o
adecuados se incluyen, por ejemplo: acrilatos y metacrilatos de
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, etoxietilo, metoxietilo,
etoxipropilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, hexafluoroisopropilo, o
n-octilo así como las acrilamidas y metacrilamidas
correspondientes; fumarato de dimetilo, maleato de dimetilo,
fumarato de dietilo, metilvinileter, etoxietilvinileter, acetato de
vinilo, propionato de vinilo, benzoato de vinilo, acrilonitrilo,
estireno, alfa-metilestireno,
1-hexeno, cloruro de vinilo, vinilmetilcetona,
estearato de vinilo, 2-hexeno y metacrilato de
2-etilhexilo.
Los polímeros reactivos hidrófilos son
sintetizados de manera conocida per se a partir de los monómeros
correspondientes (incluyendo también aquí el término monómero un
macrómero) mediante una reacción de polimerización acostumbrada para
la persona experta en la técnica. Típicamente, los polímeros o
cadenas reactivas hidrófilas son formados: (1) mezclando los
monómeros entre sí; (2) añadiendo un iniciador de la polimerización;
(3) sometiendo la mezcla de monómero/iniciador a una fuente de
radiación ultravioleta o actínica y curando dicha mezcla. Entre los
iniciadores de la polimerización típicos se incluyen iniciadores de
la polimerización que generan radicales libres del tipo ilustrado
por peróxido de acetilo, peróxido de lauroilo, peróxido de
decanoilo, peróxido de coprililo, peróxido de benzoilo,
peroxipivalato de t-butilo, percarbonato de sodio,
peroctoato de t-butilo, y
azobis-isobutironitrilo (AIBN). También se pueden
utilizar los iniciadores de radicales libres ultravioleta ilustrados
por la dietoxiacetofenona. El procedimiento de curado dependerá por
supuesto del iniciador utilizado y de las características físicas de
la mezcla de co-monómeros tales como la viscosidad.
En cualquier caso, el nivel de iniciador empleado variará en el
intervalo del 0,01 al 2 por ciento en peso de la mezcla de
monómeros. Usualmente, una mezcla de los monómeros anteriormente
mencionados se templa con adición de un formador de radicales
libres.
Se puede llevar a cabo una polimerización para
formar el polímero reactivo hidrófilo en presencia o ausencia de un
disolvente. Los disolventes adecuados son en principio todos los
disolventes que disuelvan el monómero utilizado, por ejemplo agua;
alcoholes tales como los alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y
metanol; carboxamidas tales como dimetilformamida, disolventes
dipolares apróticos tales como dimetilsulfóxido o metiletilcetona;
cetonas tales como acetona o ciclohexanona; hidrocarburos tales como
tolueno, éteres tales como THF, dimetoxietano o dioxano;
hidrocarburos halogenados tales como tricloroetano, y también
mezclas de disolventes adecuados, por ejemplo mezclas de agua y un
alcohol, por ejemplo una mezcla de agua/etanol o agua/metanol.
En un método según la presente invención, la
lente de contacto u otro dispositivo médico puede ser expuesta a
polímeros reactivos hidrófilos sumergiendo el sustrato en una
solución que contiene los polímeros. Por ejemplo, una lente de
contacto se puede colocar o sumergir durante un periodo de tiempo
adecuado en una solución del polímero o copolímero reactivo
hidrófilo en un medio adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico
tal como acetonitrilo. Como se ha indicado antes, una realización de
la invención implica el anclaje de los polímeros hidrófilos
reactivos a un dispositivo médico, cuyos polímeros comprenden
unidades monoméricas que contienen isocianato o unidades
monoméricas de apertura del anillo. En una realización de la
presente invención, los monómeros reactivos de apertura del anillo
tienen un grupo azlactona representado por la siguiente fórmula:
donde R_{3} y R_{4} pueden ser
independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 14 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 14 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, un
grupo arenilo que tiene de 6 a 26 átomos de carbono, y de 0 a 3
heteroátomos no peroxídicos seleccionados entre S, N, y O, o R^{3}
y R^{4} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos
pueden formar un anillo carbocíclico que contiene de 4 a 12 átomos
anulares, y n es un entero de 0 a 1. Semejantes unidades monoméricas
están descritas en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.177.165
de Valint y
col.
La estructura anular de semejantes
funcionalidades reactivas es susceptible de reacciones de apertura
del anillo nucleofílicas con grupos funcionales reactivos
complementarios sobre la superficie del sustrato que esté siendo
tratado. Por ejemplo, la funcionalidad azlactona puede reaccionar
con aminas primarias, hidroxilos, o ácidos en el sustrato, como se
ha mencionado antes, para formar un enlace covalente entre el
sustrato y el polímero reactivo hidrófilo en una o más
localizaciones a lo largo del polímero. Una pluralidad de anclajes
pueden formar una serie de lazos poliméricos sobre el sustrato,
donde cada lazo comprende una cadena hidrófila anclada a ambos
extremos del sustrato.
Los monómeros con funcionalidad azlactona para
elaborar el polímero reactivo hidrófilo pueden ser monómeros,
prepolímeros, u oligómeros cualesquiera que comprendan una
funcionalidad azlactona de la fórmula anterior combinada con un
grupo vinílico o un hidrocarburo saturado al cual se ancla la
azlactona. Preferiblemente, la funcionalidad azlactona es
proporcionada en el polímero hidrófilo mediante monómeros de
2-alquenilazlactona. Los monómeros de
2-alquenilazlactona son compuestos conocidos,
estando descritas sus síntesis, por ejemplo, en las Patentes de los
Estados Unidos Núms. 4.304.705; 5.081.197; y 5.091.489 (todas de
Heilmann y col.) cuyas descripciones son incorporadas aquí como
referencia. Entre las 2-alquenilazlactonas adecuadas
se incluyen:
2-etenil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-etenil-4-metil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4-metil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-etenil-4,4-dimetil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4,-dimetil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-etenil-4-metiletil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4-metil-4-butil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-etenil-4,4-dibutil-1,3-oxazolin-5-ona
2-isopropenil-4-metil-4-dodecil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4,4-difenil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4,4-pentametilen-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4,4-tetrametilen-1,3-oxazolin-5-ona
2-etenil-4,4-dietil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-etenil-4-metil-4-nonil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-metil-4-fenil-1,3-oxazolin-5-ona,
2-isopropenil-4-metil-4-bencil-1,3-oxazolin-5-ona,
y
2-etenil-4,4-pentametilen-1,3-oxazolin-5-ona,
Más preferiblemente, los monómeros azlactona son
un compuesto representado por la siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} indican
independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
inferior con uno a seis átomos de carbono, y R^{3} y R^{4}
indican independientemente radicales alquilo con uno a seis átomos
de carbono o un radical cicloalquilo con cinco o seis átomos de
carbono. Entre los ejemplos específicos se incluyen
2-isopropenil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona
(IPDMO),
2-vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona
(VDMO),
espiro-4'-(2-isopropenil-2'-oxazolin-5-ona)ciclohexano
(IPCO),
ciclohexano-espiro-4'-(2'-vinil-2'-oxazol-5'-ona)
(VCO), y
2-(1-propenil)-4,4-dimetil-oxazol-5-ona
(PDMO) y
similares.
\newpage
Estos compuestos pueden ser preparados mediante
la secuencia de reacción general:
La primera etapa es una acilación de
Shotten-Baumann de un aminoácido. La funcionalidad
polimerizable es introducida utilizando cloruro de acriloilo o de
metacriloilo. La segunda etapa implica un cierre del anillo con un
cloroformiato para producir la oxazolinona deseada. El producto es
aislado y purificado mediante los procedimientos habituales de
química orgánica.
Como se ha indicado antes, los compuestos pueden
ser copolimerizados con co-monómeros hidrófilos y/o
hidrófobos para formar polímeros reactivos hidrófilos. Tras el
anclaje al sustrato deseado, cualquier grupo oxazolinona que no haya
reaccionado puede ser luego hidrolizado con el fin de convertir los
componentes oxazolinona en aminoácidos. En general, a la etapa de
hidrólisis seguirá la reacción general:
El doble enlace carbono-carbono
entre los radicales R^{1} y R^{2} se muestra sin reaccionar,
pero la reacción puede tener lugar cuando se copolimeriza a un
polímero.
Entre los ejemplos no limitantes de los
co-monómeros útiles para ser copolimerizados con los
radicales funcionales de azlactona para formar los polímeros
reactivos hidrófilos utilizados para revestir un dispositivo médico
se incluyen los mencionados antes, preferiblemente
dimetilacrilamida, N-vinilpirrolidinona. Los
ejemplos adicionales de los co-monómeros son
descritos en la Publicación de Patente Europea Núm. 0392735, cuya
descripción es incorporada como referencia. Preferiblemente, la
dimetilacrilamida es utilizada como un co-monómero
con el fin de conferir carácter hidrófilo al copolímero.
Semejantes monómeros con funcionalidad azlactona
pueden ser copolimerizados con otros monómeros en diferentes
combinaciones de porcentajes en peso. Utilizando un monómero de
similar razón de reactividad a la de un monómero de azlactona se
producirá un copolímero al azar. La determinación de las razones de
reactividad para la copolimerización son descritas en Odian,
Principles of Polimerization, 2^{a} Ed., John Wiley &
Sons, pág. 425-430 (1981), cuya descripción se
incorpora aquí como referencia. Alternativamente, el uso de un
co-monómero que tenga una mayor reactividad que la
de la azlactona tenderá a producir una cadena polimérica de bloques
con una concentración más alta de funcionalidad azlactona próxima al
final de la cadena.
Si bien no son preferidos como monómeros, los
prepolímeros u oligómeros con funcionalidad azlactona que tienen al
menos un sitio polimerizable mediante radicales libres también
pueden ser utilizados para proporcionar funcionalidad azlactona en
el polímero reactivo hidrófilo según la presente invención. Los
oligómeros con funcionalidad azlactona, por ejemplo, son preparado
mediante polimerización de radicales libres de monómeros azlactona,
opcionalmente con co-monómeros como se describe en
las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.378.411 y 4.695.608,
incorporadas aquí como referencia. Se describen ejemplos no
limitantes de los oligómeros y prepolímeros con funcionalidad
azlactona en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.485.236 y
5.081.197 y en la Publicación de la Patente Europea Núm. 0.392.735,
incorporadas todas aquí como referencia.
En otra realización de la invención, el grupo
reactivo de apertura del anillo del polímero reactivo hidrófilo es
una funcionalidad epoxi. El monómero con funcionalidad epoxi
preferido es un monómero que contiene oxirano tal como metacrilato
de glicidilo, alilglicidileter,
4-vinil-1-ciclohexeno-1,2-epoxido
y similares, si bien se pueden utilizar otros monómeros que
contienen epoxi.
Los polímeros reactivos hidrófilos están
anclados a dispositivos médicos de silicona que están elaborados
típicamente mediante procedimientos de fabricación convencionales.
Por ejemplo, las lentes de contacto para la aplicación de la
presente invención pueden ser fabricadas empleando diferentes
técnicas convencionales, para rendir un artículo moldeado que tenga
las superficies anterior y posterior deseadas. Los métodos de
tallado por vueltas "spincasting" son descritos en las Patentes
de los Estados Unidos Núms. 3.408.429 y 3.660.545; los métodos de
moldeo estático preferidos son descritos en las Patentes de los
Estados Unidos Núms. 4.113.224 y 4.197.266. El curado de la mezcla
monomérica está seguido a menudo de una operación de mecanizado con
el fin de proporcionar una lente de contacto que tenga una
configuración final deseada. Como ejemplo, en la Petente de los
Estados Unidos Núm. 4.555.732 se describe un procedimiento en el
cual un exceso de una mezcla monomérica es curada mediante tallado
por vueltas en un molde para formar un artículo moldeado que tiene
una superficie de lente anterior y un grosor relativamente grande.
La superficie posterior del artículo tallado por vueltas es
fileteado con un torno para proporcionar una lente de contacto que
tenga el grosor deseado y una superficie de lente posterior. Al
fileteado de la superficie de la lente pueden seguir operaciones de
mecanizado adicionales, por ejemplo, operaciones de acabado de
aristas.
Una vez producida una lente que tiene la forma
final deseada, es deseable eliminar el disolvente residual de la
lente antes de las operaciones de acabado de aristas. Esto es
debido, típicamente, a que está incluido un diluyente orgánico en la
mezcla monomérica inicial con el fin de minimizar la separación de
fases de los productos polimerizados producidos mediante la
polimerización de la mezcla monomérica y para disminuir la
temperatura de transición vítrea de la mezcla polimérica
reaccionante, lo que permite un procedimiento de curado más eficaz y
por último produce un producto más uniformemente polimerizado. La
suficiente uniformidad de la mezcla monomérica inicial y del
producto polimerizado tienen un interés particular para los
hidrogeles de siliconas, principalmente debido a la inclusión de
monómeros que contienen silicona que pueden tender a separarse del
co-monómero hidrófilo. Entre los diluyentes
orgánicos adecuados se incluyen, por ejemplo, alcoholes
monohidroxilados, siendo especialmente preferidos alcoholes
monohidroxilados alifáticos de cadena lineal
C_{6}-C_{10} tales como el
n-hexanol y el n-nonanol; dioles
tales como el etilenglicol; polioles tales como la glicerina; éteres
tales como el monoetiléter de dietilenglicol; cetonas tales como la
metiletilcetona; ésteres tales como el enantato de metilo; e
hidrocarburos tales como el tolueno. Preferiblemente, el diluyente
orgánico es suficientemente volátil para facilitar su eliminación de
un artículo curado mediante evaporación a la presión ambiente o
próxima a ella. Generalmente, el diluyente está incluido del cinco
al sesenta por ciento en peso de la mezcla monomérica, siendo
especialmente preferido del diez al cincuenta por ciento en
peso.
La lente curada es sometida después a la
eliminación del disolvente, lo que se puede completar mediante
evaporación a la presión ambiente o próxima a ella o a vacío. Se
puede emplear una elevada temperatura para acortar el tiempo
necesario para evaporar el diluyente. El tiempo, la temperatura y
las condiciones de presión para la eliminación del disolvente
variarán dependiendo de factores tales como la volatilidad del
diluyente y los componentes monoméricos específicos, como puede ser
fácilmente determinado por un experto en la técnica. Según una
realización preferida, la temperatura empleada en la etapa de
eliminación es preferiblemente de al menos 50ºC, por ejemplo, de 60
a 80ºC. Se puede utilizar una serie de ciclos de calentamiento en un
horno lineal en un gas inerte o a vacío para optimizar la eficacia
de la eliminación de disolvente. El artículo curado tras la etapa de
eliminación del diluyente deberá contener no más del veinte por
ciento en peso de diluyente, preferiblemente no más del cinco por
ciento en peso o menos.
Siguiente a la eliminación del diluyente
orgánico, la lente es sometida a continuación a la liberación del
molde y a operaciones de mecanizado opcionales. Entre las etapas de
mecanizado se incluyen, por ejemplo, pulido al cuero o pulido de la
arista y/o la superficie de una lente. Generalmente, semejantes
procedimientos de mecanizado pueden ser realizados antes o después
de liberar el artículo de la pieza del molde. Preferiblemente, la
lente es liberada en seco del molde empleando pinzas de vacío para
levantar la lente del molde, después de lo cual la lente es
transferida por medio de pinzas mecánicas a un segundo grupo de
pinzas de vacío y colocada frente a una superficie giratoria para
alisar la superficie o las aristas. La lente puede ser volteada
después con el fin de mecanizar la otra cara de la lente.
Después de las operaciones de liberación del
molde/mecanizado, la lente es sometida al tratamiento de superficie
según la presente invención, como se ha descrito antes, incluyendo
el anclaje de las cadenas poliméricas reactivas hidrófilas.
Después de la etapa de tratamiento de
superficie, la lente puede ser sometida a extracción para eliminar
los residuos de las lentes. Generalmente, en la fabricación de
lentes de contacto, algo de la mezcla monomérica no es completamente
polimerizada. El material polimerizado incompletamente del
procedimiento de polimerización puede afectar a la claridad óptica o
puede ser nocivo para el ojo. Entre los materiales residuales se
pueden incluir los disolventes no eliminados completamente por la
operación previa de eliminación del disolvente, los monómeros que
no han reaccionado de la mezcla monomérica, los oligómeros presentes
como subproductos del procedimiento de polimerización, o incluso los
aditivos que pueden haber migrado desde el molde utilizado para
formar la lente.
Entre los métodos convencionales para extraer
semejantes materiales residuales del material de la lente de
contacto polimerizado se incluye la extracción con una solución
alcohólica durante varias horas (para la extracción del material
residual hidrófobo) seguido de extracción con agua (para la
extracción del material residual hidrófilo). En ese caso, algo de la
solución de extracción alcohólica permanece en la red polimérica del
material de la lente de contacto polimerizada, y debe ser extraída
del material de la lente antes de que la lente pueda ser utilizada
seguramente y confortablemente en el ojo. La extracción del alcohol
de la lente se puede lograr empleando agua caliente durante varias
horas. La extracción debe ser tan completa como sea posible, puesto
que la extracción incompleta del material residual de las lentes
puede contribuir adversamente a la vida de uso de la lente.
Asimismo, tales residuos pueden tener consecuencias sobre el
funcionamiento y el confort de la lente interfiriendo con la
claridad óptica o el carácter hidrófilo uniforme deseado de la
superficie de la lente. Es importante que la solución de extracción
seleccionada no afecte adversamente de ningún modo a la claridad
óptica de la lente. Se entiende subjetivamente que la claridad
óptica es el nivel de claridad observado cuando se inspecciona
visualmente la lente.
Después de la extracción, la lente es sometida a
una hidratación en la que la lente es hidratada completamente con
agua, solución salina tamponada, o similares. Cuando la lente está
por último completamente hidratada (donde la lente se puede expandir
típicamente del 10 a aproximadamente el 20 por ciento o más), el
revestimiento permanece intacto y se une a la lente, proporcionando
un revestimiento duradero, hidrófilo que se ha encontrado que es
resistente a la deslaminación.
Siguiente a la hidratación, la lente puede
experimentar inspección cosmética en la que los inspectores
inspeccionan las lentes de contacto en cuanto a la claridad y la
ausencia de defectos tales como cavidades, partículas, burbujas,
mellas, desgarros. La inspección es preferiblemente a un aumento de
10X. Una vez que la lente ha pasado las etapas de inspección
cosmética, la lente está lista para su envasado, ya sea en un vial,
en un envase en burbuja de plástico, u otro recipiente para mantener
la lente en condiciones estériles para el consumidor. Finalmente, la
lente envasada es sometida a esterilización, cuya esterilización se
puede completar en un autoclave convencional, preferiblemente bajo
un ciclo de esterilización por presurización de aire, a veces
referido como un ciclo mixto de aire-vapor de agua,
como será apreciado por un artesano experto. Preferiblemente el
proceso de autoclave es de 100ºC a 200ºC durante un período de 10 a
120 minutos. Tras la esterilización, la dimensión de la lente de las
lentes esterilizadas puede ser verificada antes del
almacenamiento.
Los objetos y ventajas de esta invención son
ilustrados adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, pero no
se deberá considerar que los materiales concretos y las cantidades
de los mismos enumerados en estos ejemplos, así como otras
condiciones y detalles limitan indebidamente esta invención.
Este ejemplo describe un material para lente de
hidrogel de silicona representativo utilizado como sustrato de
revestimiento en los siguientes Ejemplos. La formulación para el
material es proporcionada en la Tabla 1 de más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | Partes en Peso |
| TRIS-VC | 55 |
| NVP | 30 |
| V_{2}D_{25} | 15 |
| VINAL | 1 |
| n-nonanol | 15 |
| Darocur | 0,2 |
| agente colorante | 0,05 |
Los siguientes materiales son designados más
abajo:
- TRIS-VC
- vinilcarbamato de tris(trimetilsiloxi)sililpropilo
- NVP
- N-vinilpirrolidona
- V_{2}D_{25}
- un carbonato de vinilo que contiene silicona como se descrito previamente en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.534.604.
- VINAL
- N-viniloxicarbonilalanina
- Darocur
- Darocur-1173, un iniciador UV
- Agente colorante
- 1,4-bis[4-(2-metacriloxietil)-fenilamino]antraquinona
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de una lente de contacto antes de la modificación de
superficie de una lente de contacto según la presente invención. Las
lentes de hidrogel de silicona elaboradas de la formulación del
Ejemplo 1 anterior fueron sometidas a fundido en molde en moldes de
polipropileno. En una atmósfera de nitrógeno inerte, se inyectaron
45 \mul de la formulación en un molde cóncavo de polipropileno
limpio y se cubrieron con la mitad complementaria del molde convexo
de polipropileno. Las mitades del molde fueron comprimidas a una
presión de 4,76 atm (70 psi) y la mezcla se curó durante
aproximadamente 15 minutos en presencia de luz UV
(6-11 mW/cm^{2} medido mediante un aparato de
medida Spectronic UV). El molde fue expuesto a luz UV durante
aproximadamente 5 minutos adicionales. Se retiró la mitad superior
del molde, y las lentes fueron mantenidas a 60ºC durante 3 horas en
un horno de aire forzado para eliminar el n-nonanol.
Con posterioridad, las aristas de las lentes fueron pulidas con una
bola de cuero durante 10 segundos a 2.300 rpm con una fuerza de 60
g.
En este ejemplo se ilustra la síntesis del
copolímero reactivo hidrófilo que implica el 80/20 por ciento en
peso de monómeros (DMA/VDMO) empleando los ingredientes de la Tabla
2 de más abajo:
| Reactivos | Cantidad (g) | Cantidad (m) |
| Dimetilacrilamida (DMA) | 16 g | 0,1614 |
| Vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona (VDMO) | 4 g | 0,0288 |
| Iniciador VAZO-64 | 0,031 g | 0,1 por ciento |
| Tolueno | 200 ml | - |
Todos los ingredientes excepto
VAZO-64 se colocaron en un matraz de fondo redondo
de 500 ml equipado con un agitador magnético, un condensador, un
manto de argón, y un termostato. Lo anterior fue desaireado con
argón durante 30 minutos. Después de añadir VAZO-64,
la solución se calentó a 60ºC y se mantuvo durante 50 horas. Una vez
completada la reacción según se verificó mediante FTIR
Espectroscopia de Infrarrojos por Transformada Fourier), la solución
fue añadida lentamente a 2.500 ml de éter dietílico para precipitar
el polímero. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se dejó
sedimentar durante 10 minutos, y se filtró. El producto precipitado
se secó a vacío de 30 a 35ºC durante la noche, y se determinó que el
peso molecular era Mn = 19448, Mw = 43548 y Pd = 2,25, todos basados
en patrones de poliestireno. (Pd hace referencia a la
polidispersidad).
Este Ejemplo ilustra la síntesis de un
prepolímero de N,N-dimetilacrilamida que es
utilizado para elaborar un macromonómero (o "macrómero") para
el uso final en un polímero hidrófilo reactivo según la presente
invención. El prepolímero es elaborado según el siguiente esquema de
reacción.
Los reactivos DMA (200 g, 2,0 moles),
mercaptoetanol (3,2 g, 0,041 moles), AIBN (Vazo-64
en la cantidad de 3,3 g, 0,02 moles) y tetrahidrofurano (1.000 ml)
se combinaron en un matraz de fondo redondo de dos litros equipado
con agitador magnético, un condensador, un termostato y una toma de
nitrógeno. Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la solución
durante media hora. La temperatura se incrementó a 60ºC durante 72
horas bajo un manto de nitrógeno pasivo. El polímero precipitó de la
mezcla de reacción con 20 litros de éter etílico (se aislaron 171,4
g de polímero). Una mezcla sometida a análisis SEC (cromatografía de
exclusión por tamaños) dio un Mn = 3711, un Mw = 7493, y una Pd =
2,02.
Este Ejemplo ilustra la síntesis de un macrómero
de DMA utilizando el prepolímero del Ejemplo 4 cuyo macromonómero se
utiliza para elaborar el polímero reactivo hidrófilo de los Ejemplo
6 y 8 de más abajo, cuyo macromonómero es elaborado según el
siguiente esquema de reacción:
El prepolímero del Ejemplo 4 (150 g, 0,03
moles), metacrilato de isocianatoetilo (IEM, 5,6 g, 0,036 moles),
dilaurato de dibutilestaño (0,23 g, 3,6 x 10^{-5} moles),
tetrahidrofurano (THF, 1.000 ml) y
2,6-di-t-butil-4-metilfenol
(BHT, 0,002 g, 9 x 10^{-6} moles) se combinaron bajo un manto de
nitrógeno. La mezcla se calentó a 35ºC agitando bien durante siete
horas. Se detuvo el calentamiento, y la mezcla se dejó agitando
durante la noche en nitrógeno. Se añadieron varios ml de metanol
para hacer reaccionar cualquier IEM restante. El macromonómero se
recogió después tras la precipitación en un gran volumen (16
litros) de éter etílico. El sólido se secó a vacío doméstico
(rendimiento 115 g). La cromatografía de exclusión por tamaños del
polímero frente a patrones de poliestireno produjeron los siguientes
resultados: Mn = 2249, Mw = 2994, y Pd = 1,33.
Este Ejemplo ilustra la preparación de un
polímero de DMA/mac DMA/VDMO que puede ser utilizado para formar un
revestimiento según la presente invención. Se colocaron
dimetilacrilamida (DMA) en una cantidad de 16 g (0,1614 moles),
vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona
(VDMO) en una cantidad de 2 g (0,0144 moles), macrómero de
dimetilacrilamida (mac DMA) preparado en el Ejemplo 5, en una
cantidad de 2 g (0,0004 moles), y 200 ml de tolueno en un matraz de
fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador magnético, un
condensador, un manto de argón, y un termostato. La solución fue
desaireada con argón durante 30 minutos. Después, se añadieron
0,029 g (0,1% en moles) de VAZO-64 y la reacción se
calentó a 60ºC durante 50 horas. Una vez completada la reacción
(verificado mediante FTIR), la solución se añadió lentamente a 2.500
ml de éter etílico para precipitar el polímero. Una vez completada
la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos, se dejó
sedimentar durante 10 minutos, y se filtró. El precipitado se secó a
vacío doméstico de 30 a 35ºC durante la noche. Se tomaron muestras
del polímero seco para el análisis mediante cromatografía de
penetración en gel, y se almacenó en un desecador.
Este Ejemplo ilustra la preparación de un
polímero de DMA/PEOMA/VDMO utilizable para revestir un sustrato de
silicona según la presente invención. Se colocaron
dimetilacrilamida, en una cantidad de 12 g (0,1211 moles),
vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona
en una cantidad de 4 g (0,0288 moles), y 4 g de metacrilato de PEO,
cuyo monómero tiene un PM de 1.000, y 200 ml de tolueno en un matraz
de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador magnético, un
condensador, un manto de argón, y un termostato. La solución fue
desaireada con argón durante 30 minutos. Después, se añadieron 0,025
g (0,1% en moles) de VAZO-64 y la reacción se
calentó a 60ºC durante 50 horas. Una vez completada la reacción
(verificado mediante FTIR), la solución se añadió lentamente a
2.500 ml de éter etílico para precipitar el polímero. Una vez
completada la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos, se
dejó sedimentar durante 10 minutos, y se filtró. El precipitado se
secó a vacío doméstico de 30 a 35ºC durante la noche. Se tomaron
muestras del polímero seco para el análisis mediante cromatografía
de penetración en gel, y se almacenó en un desecador.
Este Ejemplo ilustra la síntesis de un polímero
reactivo hidrófilo que tiene una estructura en cepillo o ramificada
con cadenas de DMA pendientes de la cadena principal del polímero.
El polímero constaba de la combinación del macrómero de DMA,
metacrilato de glicidilo, y monómero de DMA, preparado como sigue. A
un matraz de reacción se añadieron
N,N-dimetilacrilamida destilada (DMA, 32 g, 0,32
moles), el macrómero de DMA del Ejemplo 5 en una cantidad de 4 g
(0,0008 moles), metacrilato de glicidilo destilado (GM, 4,1 g, 0,029
moles), Vazo-64 (AIBN, 0,06 g, 0,00037 moles) y
tolueno (500 ml). La vasija de reacción se equipó con un agitador
magnético, un condensador, un termostato, y una toma de nitrógeno.
Se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 15
minutos para eliminar cualquier oxígeno disuelto. El matraz de
reacción se calentó después a 60ºC bajo un manto pasivo de nitrógeno
durante 20 horas. La mezcla de reacción se añadió después lentamente
a 4 litros de éter etílico con buena agitación mecánica. El
polímero reactivo precipitó y se recogió mediante filtración a
vacío. El sólido se colocó en un horno de vacío a 30ºC durante la
noche para eliminar el éter, dejando 33,2 g de polímero reactivo
(rendimiento 83%). El polímero reactivo se colocó en un desecador
para el almacenamiento hasta su uso.
Este ejemplo ilustra la síntesis de un polímero
de
vinilpirrolidona-co-4-vinilciclohexil-1,2-epoxido
(NVP-co-VCH) útil para revestir un
sustrato de silicona según la presente invención. El polímero fue
preparado basándose en el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de reacción de 1 litro se añadieron
N-vinilpirrolidona (NVP, 53,79 g, 0,48 moles),
4-vinilciclohexil-1,2-epoxido
(VCHE, 10,43 g, 0,084 moles), Vazo-64 (AIBN, 0,05 g,
0,0003 moles) y THF (600 ml). La vasija de reacción se equipó con un
agitador magnético, un condensador, un termostato, y una toma de
nitrógeno. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución
durante 15 minutos para eliminar cualquier oxígeno disuelto. El
matraz de reacción se calentó después a 60ºC bajo un manto pasivo de
nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se añadió después
lentamente a 6 litros de éter etílico con buena agitación mecánica.
El copolímero precipitó y se recogió mediante filtración a vacío. El
sólido se colocó en un horno de vacío a 30ºC durante la noche para
eliminar el éter, dejando 21 g de polímero reactivo (rendimiento
32%). El polímero reactivo hidrófilo se colocó en un desecador para
el almacenamiento hasta su uso.
Este ejemplo ilustra la síntesis de un
copolímero reactivo (lineal) hidrófilo de DMA/GMA, que se utiliza en
los Ejemplos 13, 14, y 15 de más abajo, según el siguiente esquema
de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de reacción de 1 litro se añadieron
N,N-dimetilacrilamida destilada (DMA, 48 g, 0,48
moles), metacrilato de glicidilo destilado (GM, 12 g, 0,08 moles),
Vazo-64 (AIBN, 0,096 g, 0,0006 moles) y tolueno (600
ml). La vasija de reacción se equipó con un agitador magnético, un
condensador, un termostato, y una toma de nitrógeno. Se hizo
burbujear nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos para
eliminar cualquier oxígeno disuelto. El matraz de reacción se
calentó después a 60ºC bajo un manto pasivo de nitrógeno durante 20
horas. La mezcla de reacción se añadió después lentamente a 6
litros de éter etílico con buena agitación mecánica. El polímero
reactivo precipitó y se recogió mediante filtración a vacío. El
sólido se colocó en un horno de vacío a 30ºC durante la noche para
eliminar el éter, dejando 50,1 g de polímero reactivo (rendimiento
83%). El polímero reactivo hidrófilo se colocó en un desecador para
el almacenamiento hasta su uso.
\newpage
Este ejemplo ilustra la síntesis de un polímero
reactivo soluble en agua de DMA/GMA/OFPMA, según el siguiente
esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de reacción de 500 ml se añadieron
N,N-dimetilacrilamida destilada (DMA, 16 g, 0,16
moles), metacrilato de 1H,1H,5H-octafluoropentilo
(OFPMA, 1 g, 0,003 moles, utilizado según se recibió), metacrilato
de glicidilo destilado (GM, 4 g, 0,028 moles),
Vazo-64 (AIBN, 0,03 g, 0,00018 moles) y tolueno (300
ml). La vasija de reacción se equipó con un agitador magnético, un
condensador, un termostato, y una toma de nitrógeno. Se hizo
burbujear nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos para
eliminar cualquier oxígeno disuelto. El matraz de reacción se
calentó después a 60ºC bajo un manto pasivo de nitrógeno durante 20
horas. La mezcla de reacción se añadió después lentamente a 3
litros de éter etílico con buena agitación mecánica. El polímero
reactivo precipitó y se recogió mediante filtración a vacío. El
sólido se colocó en un horno de vacío a 30ºC durante la noche para
eliminar el éter, dejando 19,3 g de polímero reactivo (rendimiento
92%). El polímero reactivo hidrófilo se colocó en un desecador para
el almacenamiento hasta su uso.
Este ejemplo ilustra la síntesis de un polímero
reactivo hidrófilo de DMA/MAA, según el siguiente esquema de
reacción:
A un matraz de reacción de 500 ml se añadieron
N,N-dimetilacrilamida destilada (DMA, 16 g, 0,16
moles), ácido metacrílico (MAA, 4 g, 0,05 moles),
Vazo-64 (AIBN, 0,033 g, 0,0002 moles) y
2-propanol anhidro (300 ml). La vasija de reacción
se equipó con un agitador magnético, un condensador, un termostato,
y una toma de nitrógeno. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la
solución durante 15 minutos para eliminar cualquier oxígeno
disuelto. El matraz de reacción se calentó después a 60ºC bajo un
manto pasivo de nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se
añadió después lentamente a 3 litros de éter etílico con buena
agitación mecánica. El polímero reactivo precipitó y se recogió
mediante filtración a vacío. El sólido se colocó en un horno de
vacío a 30ºC durante la noche para eliminar el éter, dejando 9,5 g
de polímero reactivo (rendimiento 48%). El polímero reactivo
hidrófilo se colocó en un desecador para el almacenamiento hasta su
uso.
Este ejemplo ilustra el tratamiento de
superficie de lentes de contacto Balafilcon A (lentes PureVision®,
asequibles comercialmente de Bausch & Lomb, Inc., Rochester, NY)
elaboradas a partir del material del Ejemplo 1, en cuyo tratamiento
de superficie se emplearon los polímeros reactivos hidrófilos
elaborados a partir del Ejemplo 10 anterior, según el siguiente
esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución del polímero reactivo
del Ejemplo 10 (10,0 g por 1.000 ml de agua). Las lentes fueron
extraídas con tres cambios de 2-propanol a lo largo
de un período de cuatro horas y después con tres cambios de agua a
intervalos de una hora. Las lentes (36 muestras) se colocaron
después en la solución de polímero reactivo. Se añadió una gota de
metildietanolamina para catalizar la reacción. Las lentes se
pusieron en ciclo de autoclave de
30 minutos.
30 minutos.
\newpage
Este Ejemplo ilustra el tratamiento de
superficie de una Superficie de Lente RGP según la presente
invención, como se muestra más abajo. La lente era una lente de
contacto Quantum® II RGP, asequible comercialmente de Bausch &
Lomb, Inc.
Se preparó una solución del polímero reactivo
del Ejemplo 10 (5,0 g por 100 ml de agua). Las lentes (20 muestras)
se colocaron después en la solución de polímero reactivo con dos (2)
gotas de trietanolamina y se calentaron a 55ºC durante una (1) hora.
Las lentes con el revestimiento superficial se enjuagaron después
dos veces con agua purificada y se dejaron secar. Una gota de agua
colocada sobre una lente no tratada podría formar una gota y rodaría
fuera de la superficie mientras que una gota de agua colocada sobre
la lente tratada se diseminó completamente, humedeciendo la
superficie de la lente.
Los datos de Espectroscopia Fotoelectrónica de
rayos X (XPS) fueron obtenidos en el Surface Science Lab de Bausch
and Lomb. Se utilizó una XPS Physical Electronics [PHI] Modelo 5600
para la caracterización de superficie. En este instrumento se
utilizó un ánodo monocromático A1 operado a 300 vatios, 15 kV y 20
miliamperios. La presión base del instrumento fue de 2,0 x
10^{-10} x 101325/750 Pa y durante la operación la presión fue de
5,0 x 10^{-8} x 101325/750 Pa. En este instrumento se hizo uso de
un analizador hemisférico. El instrumento tenía una estación de
trabajo Apollo con un soporte lógico PHI 8503A versión 4.0A. La
medición práctica para la profundidad de muestreo para este
instrumento a un ángulo de muestreo de 45º fue de 74\ring{A}.
Cada espécimen fue analizado utilizando
espectros de reconocimiento de baja resolución
(0-1.100 eV) para identificar los elementos
presentes en la superficie de la muestra
(10-100\ring{A}). Las composiciones elementales de
la superficie fueron determinadas a partir de espectros de alta
resolución obtenidos sobre los elementos detectados en los rastreos
de reconocimiento de baja resolución. Entre esos elementos se
incluían oxígeno, nitrógeno, carbono, silicio y flúor. La
cuantificación de las composiciones elementales fue completada
mediante la integración de las áreas de los picos fotoelectrónicos
tras sensibilizar esas áreas con la función de la transmisión
instrumental y las secciones transversales atómicas de los orbitales
de interés. Los datos de la XPS para las lentes revestidas y los
controles se dan en la Tabla 3 de más abajo.
| Muestra | O | N | C | Si | F | |
| Lente posterior | Media | 22,3 | 4,8 | 54,4 | 10,3 | 10,9 |
| Desv. Típ. | ||||||
| Lente anterior | Media | 19,1 | 4,8 | 54,4 | 10,3 | 10,9 |
| Desv. Típ. | 0,6 | 0,3 | 1,1 | 0,6 | 0,7 | |
| Control | Media | 18,7 | 0,0 | 56,1 | 5,2 | 20,0 |
| Quantum® II | Desv. Típ. | 0,5 | 0,0 | 0,7 | 0,3 | 0,4 |
| (post y ant son los mismos) | ||||||
| Concentraciones Teóricas Atómicas para el | 17 | 12 | 71 | 0 | 0 | |
| Polímero Reactivo de DMA-co-GMA |
Este Ejemplo ilustra otro tratamiento de
superficie de una lente de contacto Quantum® II RGP, asequible
comercialmente de Bausch & Lomb, Inc., según la siguiente
secuencia de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de polímeros reactivos
del Ejemplo 10 y del Ejemplo 12 anteriores (2,5 g de cada polímero
por 100 ml de agua). La mezcla de polímeros fue utilizada en un
intento de construir un revestimiento polimérico grueso a través de
un efecto de formación de capas. Las lentes (20 muestras) se
colocaron después en la solución de polímero reactivo con dos gotas
de trietanolamina y se calentaron a 55ºC durante una hora. Las
lentes con el revestimiento superficial se enjuagaron después dos
veces con agua purificada y se dejaron secar. Una gota de agua
colocada sobre una lente no tratada podría formar una gota y rodaría
fuera de la superficie mientras que una gota de agua colocada sobre
la lente tratada se diseminó completamente humedeciendo la
superficie de la lente. El análisis mediante Microscopia de Fuerza
Atómica (AMF) sugiere que la combinación de polímeros produce un
revestimiento polimérico grueso. Las comparaciones entre una lente
Quantum® II sin revestimiento polimérico (Fig. 1), el revestimiento
del Ejemplo 14 (Fig. 2), y el revestimiento de este Ejemplo 15 (Fig.
3) se muestran en las
Figs. 1 A 3.
Figs. 1 A 3.
Los datos de Espectroscopia Fotoelectrónica de
rayos X (XPS) fueron obtenidos en el Surface Science Lab de Bausch
and Lomb. Se utilizó una XPS Physical Electronics [PHI] Modelo 5600
para la caracterización de superficie. En este instrumento se
utilizó un ánodo monocromático A1 operado a 300 vatios, 15 kV y 20
miliamperios. La presión base del instrumento fue de 2,0 x
10^{-10} x 101325/750 Pa y durante la operación la presión fue de
5,0 x 10^{-8} x 101325/750 Pa. En este instrumento se hizo uso de
un analizador hemisférico. El instrumento tenía una estación de
trabajo Apollo con un soporte lógico PHI 8503A versión 4.0A. La
medición práctica para la profundidad de muestreo para este
instrumento a un ángulo de muestreo de 45º fue de 74\ring{A}.
Cada espécimen fue analizado utilizando
espectros de reconocimiento de baja resolución
(0-1.100 eV) para identificar los elementos
presentes en la superficie de la muestra
(10-100\ring{A}). Las composiciones elementales de
la superficie fueron determinadas a partir de espectros de alta
resolución obtenidos sobre los elementos detectados en los rastreos
de reconocimiento de baja resolución. Entre esos elementos se
incluían oxígeno, nitrógeno, carbono, silicio y flúor. La
cuantificación de las composiciones elementales fue completada
mediante la integración de las áreas de los picos fotoelectrónicos
tras sensibilizar esas áreas con la función de la transmisión
instrumental y las secciones transversales atómicas de los orbitales
de interés. Los datos de la XPS para las lentes revestidas y los
controles se dan en la Tabla 4A de más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Muestra | O | N | C | Si | F | |
| Lente posterior | Media | 18,8 | 8,0 | 67,6 | 3,7 | 2,6 |
| Desv. Típ. | ||||||
| Lente anterior | Media | 18,4 | 4,2 | 62,8 | 4,1 | 10,5 |
| Desv. Típ. | 0,5 | 1,2 | 1,7 | 0,4 | 3,1 | |
| Control | Media | 18,7 | 0,0 | 56,1 | 5,2 | 20,0 |
| Quantum® II | ||||||
| (post y ant son los mismos) | Desv. Típ. | 0,5 | 0,0 | 0,7 | 0,3 | 0,4 |
| Concentraciones Teóricas Atómicas para el | 17 | 12 | 71 | 0 | 0 | |
| Polímero Reactivo de DMA-co-GMA |
\newpage
Este Ejemplo ilustra otro tratamiento de
superficie de lentes de contacto Balafilcon A (lentes PureVision®,
asequibles comercialmente de Bausch & Lomb, Inc., Rochester, NY)
elaboradas del material del Ejemplo 1, en cuyo tratamiento de
superficie se emplearon los polímeros reactivos hidrófilos
elaborados en el Ejemplo 11 anterior, según el siguiente esquema de
reacción:
Se prepararon dos soluciones del polímero
reactivo del Ejemplo 11 (ver Tabla 4B más abajo). Las lentes fueron
extraídas en 2-propanol durante 4 horas y después se
colocaron en agua purificada durante 10 minutos. El baño de agua se
cambió después, y las lentes se dejaron en remojo durante 10 minutos
adicionales. Las lentes (30 muestras) se colocaron después en cada
solución de polímero reactivo con una gota de metildietanolamina
para catalizar la reacción. Las lentes se pusieron en ciclo de
autoclave de 30 minutos. La solución de los viales fue reemplazada
después por agua purificada dos veces, y las muestras fueron
sometidas de nuevo a autoclave. Este procedimiento fue utilizado
para eliminar cualquier polímero hidrófilo no unido químicamente a
la lente.
| Muestra | Concentración de Polímero | Núm. de Lentes Tratadas |
| A | 1,0% (2,5 g/250 ml H_{2}O) | 30 |
| B | 2,0% (5 g/250 ml H_{2}O) | 30 |
| Control | Ninguna | 30 |
Las imágenes de microscopia de fuerza atómica
(AFM) del control mostradas en la Fig. 4, la Fig. 5 y la Fig. 6
muestran la superficie de las Muestras A y B, respectivamente. El
revestimiento hidrófilo es mostrado claramente en las Figs. 5 y 6 en
comparación con la imagen de la superficie de la Muestra de Control.
El análisis elemental mediante XPS también indica que el material de
la superficie ha sido modificado. Los datos de XPS fueron obtenidos
en el Surface Science Lab de Bausch and Lomb. Se utilizó una XPS
Physical Electronics [PHI] Modelo 5600 para la caracterización de
superficie. En este instrumento se utilizó un ánodo monocromático A1
operado a 300 vatios, 15 kV y 20 miliamperios. La presión base del
instrumento fue de 2,0 x 10^{-10} x 101325/750 Pa y durante la
operación la presión fue de 5,0 x 10^{-8} x 101325/750 Pa. En este
instrumento se hizo uso de un analizador hemisférico. El instrumento
tenía una estación de trabajo Apollo con un soporte lógico PHI 8503A
versión 4.0A. La medición práctica para la profundidad de muestreo
para este instrumento a un ángulo de muestreo de 45º fue de
74\ring{A}.
Cada espécimen fue analizado utilizando
espectros de reconocimiento de baja resolución
(0-1.100 eV) para identificar los elementos
presentes en la superficie de la muestra
(10-100\ring{A}). Las composiciones elementales de
la superficie fueron determinadas a partir de espectros de alta
resolución obtenidos sobre los elementos detectados en los rastreos
de reconocimiento de baja resolución. Entre esos elementos se
incluían oxígeno, nitrógeno, carbono, silicio y flúor. La
cuantificación de las composiciones elementales fue completada
mediante la integración de las áreas de los picos fotoelectrónicos
tras sensibilizar esas áreas con la función de la transmisión
instrumental y las secciones transversales atómicas de los orbitales
de interés. Los datos de la XPS se dan en la Tabla 4C de más
abajo.
| Muestra | O1s | N1s | C1s | Si2p | F1s | |
| Posterior de Control | Media | 17,7 | 7,2 | 66,9 | 8,1 | 0,0 |
| desv. tip. | 0,9 | 0,2 | 0,8 | 0,3 | 0,0 | |
| Anterior de Control | Media | 17,9 | 7,0 | 66,9 | 8,2 | 0,0 |
| desv. tip. | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,4 | 0,0 | |
| Posterior A | Media | 17,9 | 8,9 | 69,5 | 1,8 | 2,0 |
| desv. tip. | 0,3 | 0,2 | 0,6 | 0,6 | 0,2 | |
| Anterior A | Media | 17,7 | 9,1 | 69,7 | 1,7 | 1,9 |
| desv. tip. | 0,3 | 0,3 | 0,8 | 0,3 | 0,2 | |
| Posterior B | Media | 18,0 | 8,9 | 69,9 | 1,2 | 2,1 |
| desv. tip. | 0,3 | 0,5 | 1,0 | 0,1 | 0,4 | |
| Anterior B | Media | 17,8 | 8,8 | 70,0 | 1,3 | 2,0 |
| desv. tip. | 0,2 | 0,3 | 0,6 | 0,3 | 0,0 | |
| Conc. Atómica teórica | 17,1 | 11,0 | 70,1 | 0,0 | 1,8 | |
| DMA-co-OFPMA-co-GMA | ||||||
| del Ejemplo 11 |
Este Ejemplo ilustra la inhibición mejorada del
depósito de lípidos para las lentes Balafilcon A (lentes Pure
Vision®) revestidas mediante reacción con diferentes polímeros
reactivos hidrófilos según la presente invención. Las lentes de
muestra E fueron revestidas utilizando una solución al 1% del
copolímero de DMA/OFPMA/GM del Ejemplo 11, y las lentes de muestra
EE fueron revestidas utilizando una solución al 2% del mismo
polímero. Las lentes de muestra F y FF fueron revestidas
respectivamente utilizando soluciones al 1% y al 2% del copolímero
de DMA/GM del Ejemplo 10. Las lentes fueron colocadas en una
solución acuosa del polímero reactivo hidrófilo con un catalizador y
se llevaron a un ciclo de autoclave. Las lentes fueron enjuagadas
después en agua de grado para HPLC, colocadas en agua para HPLC de
nueva aportación, y se sometieron a autoclave por segunda vez. Las
lentes de control (sin tratamiento de superficie) se colocaron en
agua para HPLC y se sometieron a autoclave. Una lente de control fue
la lente Balafilcon A antes del tratamiento de superficie. Una
segunda lente de control fue la lente PureVision® comercial con un
tratamiento de superficie de plasma oxidante. Para el análisis de
lípidos, se empleó Cromatografía de Gases (GC), incluyendo una
columna HP Ultra 1 con un detector FID y un gas portador He. En el
protocolo de depósito de lípidos in vitro, seis lentes fueron
sometidas a depósito para cada tipo de lente sometido a ensayo,
empleando una mezcla lipídica de éster metílico de ácido palmítico,
colesterol, escualano y mucina en tampón MOPS. La mucina fue
utilizada como tensioactivo para ayudar a la solubilización de los
lípidos. Se añadió la mezcla lipídica anterior en una cantidad de
1,5 ml a las lentes de ensayo, que fueron sometidas a depósito en un
baño de agua con sacudimiento a 37ºC durante 24 horas. Las lentes
fueron retiradas después del baño de agua, enjuagadas con ReNu®
Saline para eliminar cualquier solución de depósito residual, y
colocadas en viales de vidrio para la extracción. La extracción con
CHCl_{3}/MeOH 1:1 durante tres horas estuvo seguida con
posterioridad de una extracción con hexano de tres horas. Los
extractos se combinaron después y se llevaron a la cromatografía GC.
Se elaboraron soluciones patrón de cada uno de los lípidos en la
mezcla de depósito en CHCl_{3}/MeOH 1:1 y se llevaron a la GC para
la determinación de la concentración del lípido extraído de las
lentes. Los perfiles del depósito de lípidos in vitro para
las lentes sometidas a ensayo, utilizando el protocolo anterior, se
muestran en la Tabla 1 siguiente.
| Muestra | Concentración Media de Lípidos^{*} (\mug) |
| E | 39,9 |
| EE | 36,7 |
| F | 51,2 |
| FF | 39,6 |
| Control Oxidación de Plasma | 117 |
| Lentes de Control sin Tratamiento de Superficie | 243,3 |
| * La media representa el perfil de depósito para 6 lentes sometidas a depósito |
Los resultados indican que las lentes revestidas
según la presente invención pueden manifestar un depósito de lípidos
reducido, una propiedad particularmente ventajosa para las lentes de
hidrogel de uso continuo.
Muchas otras modificaciones y variaciones de la
presente invención son posibles a la luz de las presentes
enseñanzas. Se entiende por lo tanto que, dentro del alcance de las
reivindicaciones, la presente invención se puede poner en práctica
de otra manera a la descrita aquí específicamente.
Claims (26)
1. Un método para el tratamiento de superficie
de un dispositivo médico de silicona que comprende:
(a) formar un dispositivo médico a partir de un
material de silicona polimerizando una mezcla que contenga al menos
un monómero que contenga silicona y al menos un monómero que tenga
funcionalidades reactivas seleccionadas entre las funcionalidades
azlactona, ácido carboxílico, amina, hidroxi y epoxi y combinaciones
de las mismas; y
(b) formar un polímero reactivo hidrófilo que
tenga funcionalidades reactivas complementarias a lo largo de la
cadena polimérica seleccionada entre las funcionalidades azlactona,
isocianato, anhídrido de ácido, epoxi, hidroxi, amina primaria o
secundaria, o ácido carboxílico, y combinaciones de las mismas,
donde en el caso de las funcionalidades reactivas complementarias
hidroxi o amina, el material de silicona comprende funcionalidades
reactivas azlactona y en el caso de la funcionalidad complementaria
ácido carboxílico, el material de silicona comprende funcionalidades
reactivas epoxi;
(c) hacer reaccionar el polímero reactivo
hidrófilo de la etapa (b) que tiene las funcionalidades reactivas
complementarias a lo largo de la cadena polimérica con dichas
funcionalidades reactivas en o cerca de la superficie del
dispositivo médico formado en la etapa (a), formándose de este modo
una superficie biocompatible sobre el dispositivo médico.
2. El método de la Reivindicación 1, donde el
dispositivo médico es una lente de contacto de silicona o una lente
intraocular y el revestimiento es incoloro.
3. El método de la Reivindicación 1 o la
Reivindicación 2, donde el dispositivo médico es una lente de
contacto de uso continuo, de hidrogel de silicona.
4. El método de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el polímero reactivo hidrófilo
comprende del 1 al 100 por ciento en moles de unidades monoméricas
que tienen dichas funcionalidades reactivas.
5. El método de la Reivindicación 4, donde el
polímero reactivo hidrófilo comprende del 0 al 99 por ciento en peso
de unidades monoméricas que están derivadas de monómeros hidrófilos
no reactivos.
6. Un método como se ha reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el polímero
reactivo hidrófilo comprende del 5 al 50 por ciento de unidades
monoméricas derivadas de monómeros con funcionalidad reactiva
seleccionados entre monómeros que contienen isocianato, epoxi,
azlactona, anhídrido, y combinaciones de los mismos, y del 0,5 al 20
por ciento de unidades monoméricas derivadas de monómeros
hidrófobos.
7. El método de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el polímero reactivo hidrófilo
comprende del 50 al 95 por ciento en moles de unidades monoméricas
derivadas de monómeros hidrófilos no reactivos seleccionadas entre
acrilamidas, lactonas, poli(alquilenoxi)metacrilatos,
ácido metacrílico o metacrilatos de hidroxialquilo y del 5 al 50 por
ciento de unidades monoméricas derivadas de monómeros con
funcionalidad reactiva seleccionados entre monómeros que contienen
epoxi, azlactona y anhídrido, donde los grupos alquilo o alquileno
tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
8. El método de la Reivindicación 7, donde los
monómeros funcionalmente reactivos se seleccionan entre metacrilato
de glicidilo, anhídrido maleico, anhídrido itacónico, e
isocianometacrilato.
9. El método de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el polímero reactivo hidrófilo
está derivado de compuestos hidrófilos seleccionados entre
dimetilacrilamida, acrilamida, y
N-vinilpirrolidona.
10. El método de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el polímero reactivo hidrófilo
comprende del 0 al 35 por ciento en moles de unidades monoméricas
derivadas de monómeros hidrófobos.
11. El método de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el polímero reactivo hidrófilo
comprende radicales azlactona que tienen la siguiente fórmula:
donde R_{3} y R_{4} pueden ser
independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 14 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 14 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene de 5 a 12 átomos de carbono
anulares, un grupo arenilo que tiene de 6 a 26 átomos de carbono, y
de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, N, y O no peróxidico; o
R^{3} y R^{4} tomados junto con el átomo de carbono al que están
unidos pueden formar un anillo carbocíclico que contiene de 4 a 12
átomos anulares, y n es un entero de 0 o
1.
12. El método de la Reivindicación 11, donde el
polímero reactivo hidrófilo comprende el producto de reacción de una
mezcla de monómeros que comprende el monómero representado por la
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} indican
independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
inferior con uno a seis átomos de carbono, y R^{3} y R^{4}
indican independientemente radicales alquilo con uno a seis átomos
de carbono o un radical cicloalquilo con 5 o 6 átomos de
carbono.
13. El método de la Reivindicación 12, donde el
monómero se selecciona entre
2-vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona;
2-isopropenil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona
y
2-vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona.
14. El método de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el dispositivo médico es
sumergido en una solución que comprende al menos un polímero
reactivo hidrófilo en ausencia de una sustancia colorante.
15. Un dispositivo médico de silicona que
incluye una superficie hidrófila que comprende:
un dispositivo médico elaborado de un material
de silicona mediante polimerización de una mezcla que contenga al
menos un monómero que contenga silicona y al menos un monómero que
tenga funcionalidades reactivas seleccionadas entre las
funcionalidades azlactona, ácido carboxílico, amina, hidroxi y
epoxi, y combinaciones compatibles de las mismas; y polímeros
hidrófilos anclados al dispositivo médico donde los puntos de
anclaje son el resultado de la reacción de la azlactona, el
isocianato, el anhídrido de ácido, epoxi, hidroxi, la amina primaria
o secundaria, o el ácido carboxílico o combinaciones compatibles a
lo largo de la cadena de polímeros reactivos hidrófilos con dichas
funcionalidades reactivas en o casi en la superficie del dispositivo
médico donde en el caso de las funcionalidades reactivas
complementarias hidroxi o amina, el material de silicona comprende
funcionalidades reactivas azlactona y en el caso de la funcionalidad
complementaria ácido carboxílico, el material de silicona comprende
funcionalidades reactivas epoxi, produciéndose de ese modo un
revestimiento biocompatible claro, transparente.
16. El dispositivo médico de la Reivindicación
15, donde el dispositivo médico es una lente de contacto de silicona
o un dispositivo intraocular.
17. El dispositivo médico de la Reivindicación
14 o la Reivindicación 16, donde el dispositivo médico es una lente
de uso continuo de hidrogel de silicona.
18. El dispositivo médico de una cualquiera de
las Reivindicaciones 15 a 17, donde los polímeros hidrófilos
comprenden del 1 al 100 por ciento en moles de unidades monoméricas
que tienen dichas funcionalidades reactivas y del 0 al 99 por ciento
en moles de unidades monoméricas que están derivadas de monómeros
hidrófilos no
reactivos.
reactivos.
19. El dispositivo médico que se ha reivindicado
en una cualquiera de las Reivindicaciones 15 a 18, donde las
funcionalidades reactivas están derivadas de monómeros que contienen
uno o más grupos seleccionados entre glicidilo, azlactona,
isocianato, y anhídrido de ácido.
20. El dispositivo médico de una cualquiera de
las Reivindicaciones 15 a 19, donde los polímeros hidrófilos están
derivados de monómeros seleccionados entre acrilamidas, lactamas,
poli(alquilenoxi)metacrilatos, ácido metacrílico o
metacrilatos de hidroxialquilo.
\newpage
21. El dispositivo médico de una cualquiera de
las Reivindicaciones 15 a 20, donde el polímero hidrófilo comprende
radicales a lo largo de la cadena que tienen la siguiente
fórmula:
donde R_{3} y R_{4} pueden ser
independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 14 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 14 átomos de
carbono, un grupo arilo que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, un
grupo arenilo que tiene de 6 a 26 átomos de carbono, y de 0 a 3
heteroátomos seleccionados entre S, N, y O no peroxídico; o R^{1}
y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos
pueden formar un anillo carbocíclico que contiene de 4 a 12 átomos
anulares, y n es un entero de 0 o
1.
22. El dispositivo médico de una cualquiera de
las Reivindicaciones 15 a 20, donde el polímero hidrófilo comprende
radicales a lo largo de la cadena representados por la fórmula
general:
donde R^{3} y R^{4} indican
independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
inferior con uno a seis átomos de carbono, y R^{3} y R^{4}
denotan independientemente radicales alquilo con uno a seis átomos
de carbono o radicales cicloalquilo con 5 o 6 átomos de
carbono.
23. El dispositivo médico de una cualquiera de
las Reivindicaciones 15 a 22, donde las cadenas poliméricas
hidrófilas ancladas a la capa carbonacea son el resultado de la
reacción de una mezcla de polímeros que comprenden (a) un primer
polímero reactivo hidrófilo que tiene funcionalidades reactivas en
unidades monoméricas a lo largo de los polímeros hidrófilos
complementarias a las funcionalidades reactivas sobre la superficie
del dispositivo médico y, por añadidura, (b) un segundo polímero
reactivo hidrófilo que tiene funcionalidades reactivas
suplementarias que son reactivas con el primer polímero reactivo
hidrófilo.
24. El dispositivo médico de la Reivindicación
23, donde el primer polímero reactivo hidrófilo es un polímero con
funcionalidad epoxi y el segundo polímero reactivo hidrófilo es un
polímero con funcionalidad ácido, aplicados simultáneamente o
sucesivamente al sustrato que va a ser revestido.
25. El dispositivo médico de la Reivindicación
15, donde el polímero hidrófilo anclado al material de silicona
comprende el producto de reacción de un polímero hidrófilo con
funcionalidad epoxi separado y un polímero hidrófilo con
funcionalidad ácido.
26. El dispositivo médico de una cualquiera de
las Reivindicaciones 15 a 25, donde el material de silicona
comprende unidades monoméricas con funcionalidad azlactona que han
sido convertidas en grupos ácidos cerca de o sobre la
superficie.
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