DE60027289T2

DE60027289T2 - Oberflächenbehandlung von medizinischen artikeln mit reaktiven hydrophilen polymeren

Info

Publication number: DE60027289T2
Application number: DE2000627289
Authority: DE
Inventors: L. Paul Pittsford VALINT; A. Joseph DeWitt MCGEE; C. Joseph Boca Raton SALAMONE; M. Richard Solvay OZARK
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 1999-05-20
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2020-05-13
Also published as: US6440571B1; EP1179190B1; AU4713800A; WO2000072052A1; DE60027289D1; HK1045375A1; CN1156713C; JP2003500686A; JP4544753B2; AU762372B2; BR0011610A; CA2373541A1; EP1179190A1; HK1045375B; ZA200109528B; MXPA01011853A; ES2264665T3; TW589465B; CN1376270A; US20020120084A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Oberflächenbehandlung von medizinischen Vorrichtungen wie Kontaktlinsen und medizinischen Implantaten gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Modifizieren der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung zum Erhöhen ihrer Biokompatibilität oder Hydrophilie durch Überziehen der Vorrichtung mit einem hydrophilen Polymer durch Reaktion zwischen reaktiven Funktionalitäten in dem Kontaktlinsenmaterial und komplementären reaktiven Funktionalitäten an dem hydrophilen Polymer gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine Kontaktlinse oder andere medizinische Vorrichtung mit einem solchen Oberflächenüberzug gerichtet.
HINTERGRUND
Kontaktlinsen, die aus siliconhaltigen Materialien hergestellt sind, wurden seit einer Reihe von Jahren untersucht. Solche Materialien können allgemein in zwei Hauptklassen unterteilt werden: Hydrogele und Nicht-Hydrogele. Nicht-Hydrogele absorbieren keine nennenswerten Mengen an Wasser, wogegen Hydrogele Wasser in einem Gleichgewichtszustand absorbieren und zurückhalten können. Hydrogele weisen im Allgemeinen einen Wassergehalt von mehr als ungefähr fünf Gewichtsprozent und häufiger zwischen ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gewichtsprozent auf. Ungeachtet ihres Wassergehalts neigen sowohl Nicht-Hydrogel- als auch Hydrogel-Silicon-Kontaktlinsen dazu, relativ hydrophobe, nicht-benetzbare Oberflächen zu haben.
Die Oberflächenstruktur und Zusammensetzung bestimmen viele der physikalischen Eigenschaften und letztendlichen Anwendungen von festen Materialien. Eigenschaften wie die Benetzung, Reibung und Adhäsion oder Schlüpfrigkeit werden in hohem Maße durch Oberflächeneigenschaften beeinflusst. Die Änderung der Oberflächeneigenschaften ist von besonderer Bedeutung in biotechnischen Anwendungen, bei denen die Biokompatibilität von besonderem Belang ist. Deshalb haben Fachleute seit langem die Notwendigkeit erkannt, die Oberfläche von Kontaktlinsen und anderen medizinischen Vorrichtungen hydrophil oder hydrophiler zu machen. Das Erhöhen der Hydrophilie der Kontaktlinsenoberfläche verbessert die Benetzbarkeit der Kontaktlinsen mit Tränenflüssigkeit im Auge. Dies wiederum verbessert den Tragekomfort der Kontaktlinsen. Im Fall von Dauertragelinsen ist die Oberfläche besonders wichtig. Die Oberfläche einer Dauertragelinse muss nicht nur für den Komfort ausgelegt sein, sondern auch zum Vermeiden von nachteiligen Reaktionen wie einem Hornhautödem, einer Entzündung oder einer Lymphozyteninfiltration. Entsprechend wurde nach verbesserten Verfahren zum Modifizieren der Oberflächen von Kontaktlinsen gesucht, insbesondere von Linsen mit hohem Dk-Wert (sehr sauerstoffdurchlässigen Linsen), die für kontinuierliches Tragen (über Nacht) bestimmt sind.
Verschiedene Patente offenbaren die Bindung von hydrophilen oder anderweitig biokompatiblen Polymerketten an die Oberfläche einer Kontaktlinse, um die Linse biokompatibler zu machen. Zum Beispiel lehrt das US-Patent Nr. 5,652,014 die Aminierung eines Substrats, gefolgt von einer Reaktion mit anderen Polymeren wie einem PEO-Sternmolekül oder einem sulfatierten Polysaccharid. Ein Problem bei einer solchen Vorgehensweise ist, dass die Polymerkettendichte aufgrund der Schwierigkeiten beim Binden des Polymers an das Siliconsubstrat begrenzt ist.
Das US-Patent 5,344,701 offenbart die Bindung von Oxazolinon- oder Azlactonmonomeren an ein Substrat mittels Plasma. Die Erfindung ist brauchbar auf dem Gebiet von oberflächenvermittelten oder katalysierten Reaktionen für die Synthese oder ortsspezifische Trennungen, einschließlich einer Affinitätstrennung von Biomolekülen, diagnostischen Trägern und Enzymmembranreaktoren. Die Oxazolinongruppe wird offensichtlich durch eine Reaktion der ethylenischen Ungesättigtheit in dem Oxazolinonmonomer mit Radikalen, die durch das Plasma auf der Substratoberfläche gebildet werden, an ein poröses Substrat gebunden. Alternativ kann das Substrat mit Monomeren überzogen und mit Plasma reagieren gelassen werden, um einen vernetzten Überzug zu bilden. Die Oxazolinongruppen, welche an die Oberfläche gebunden worden sind, können dann zum Binden eines biologisch aktiven Materials, z.B. von Proteinen, verwendet werden, da das Oxazolinon von Aminen, Thiolen und Alkoholen angegriffen wird. US-Patent Nr. 5,364,918 von Valint et al. und US-Patent Nr. 5,352,714 von Lai et al. offenbaren die Verwendung von Oxazolinonmonomeren als interne Netzmittel für Kontaktlinsen, wobei diese Mittel an die Oberfläche der Kontaktlinse wandern können.
Das US-Patent Nr. 4,734,475 von Goldenberg et al. offenbart die Verwendung einer Kontaktlinse, die aus einem Polymer hergestellt ist, das oxiransubstituierte (epoxysubstituierte) Monomereinheiten in der Hauptkette umfasst, so dass die äußeren Oberflächen der Linse eine Hydrophilie hervorrufende Menge des Reaktionsprodukts der Oxiranmonomereinheiten mit einer wasserlöslichen reaktiven organischen Verbindung, Amin, Alkohol, Thiol, Harnstoff, Thioharnstoff, Sulfit, Hydrogensulfit oder Thiosulfat enthalten.
In Anbetracht des Vorstehenden wäre es wünschenswert, einen optisch klaren hydrophilen Überzug für die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung aus Silicon zu finden, welcher die Vorrichtung biokompatibler macht. Außerdem wäre es wünschenswert, einen Überzug für eine Silicon-Hydrogel-Kontaktlinse zu bilden, welche über einen längeren Zeitraum angenehmer ist und gleichzeitig mit Tränen benetzbar und für Sauerstoff sehr durchlässig ist. Es wäre wünschenswert, wenn eine solche biokompatibel gemachte Linse über Nacht und vorzugsweise eine Woche oder länger ohne nachteilige Auswirkungen auf die Hornhaut kontinuierlich getragen werden könnte.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 zeigt durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltene topografische Bilder (50 μm²) von einer Kontroll-Kontaktlinse, die in nachstehendem Beispiel 15 beschrieben ist, zum Vergleich mit Kontaktlinsen gemäß der Erfindung; das Bild der Vorderseite der Linse ist auf der linken Seite von 1 gezeigt und das Bild der Rückseite ist auf der rechten Seite gezeigt.
2 zeigt durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltene topografische Bilder (50 μm²) von einer überzogenen Kontaktlinse, beschrieben in Beispiel 14, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei diese Linse eine harte gasdurchlässige Linse aus Silicon ist, die überzogen ist mit einem Polymer, wie in Beispiel 10 beschrieben, einem Copolymer von Dimethylacrylamid und Glycidylmethacrylat.
3 zeigt durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltene topografische Bilder (50 μm²) von einer überzogenen Kontaktlinse, beschrieben in Beispiel 15, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei diese Linse eine harte gasdurchlässige Linse aus Silicon ist, überzogen mit einer Kombination der hydrophilen Copolymere, die in Beispiel 10 und Beispiel 12 beschrieben sind.
4 zeigt durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltene topografische Bilder (50 μm²) von einer Kontroll-Kontaktlinse, beschrieben in Beispiel 16, zum Vergleich mit anderen Linsen gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei diese Linse eine Silicon-Hydrogel-Linse ist, überzogen mit einem Polymer, wie in Beispiel 11 beschrieben.
5 zeigt durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltene topografische Bilder (50 μm²) von einer überzogenen Kontaktlinse, beschrieben in Beispiel 16, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei diese Linse eine Silicon-Hydrogel-Linse ist, überzogen mit einem Polymer, wie in Beispiel 11 beschrieben, einem Copolymer von Dimethylacrylamid, Glycidylmethacrylat und Octafluorpentylmethacrylat.
6 zeigt durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltene topografische Bilder (50 μm²) von einer überzogenen Kontaktlinse, beschrieben in Beispiel 16, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei diese Linse eine Silicon-Hydrogel-Linse ist, überzogen mit einem Polymer, wie in Beispiel 11 beschrieben, einem Copolymer von Dimethylacrylamid, Glycidylmethacrylat und Octafluorpentylmethacrylat, welches zum Überziehen in einer höheren Konzentration als der zum Überziehen der Linse in 5 verwendeten Konzentration verwendet wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Oberflächenbehandlung von Silicon-Kontaktlinsen und anderen medizinischen Vorrichtungen aus Silicon gerichtet, einschließlich eines Verfahrens zum Modifizieren der Oberfläche einer Kontaktlinse zum Erhöhen ihrer Hydrophilie oder Benetzbarkeit. Die Oberflächenbehandlung umfasst die Bindung von hydrophilen Polymerket ten an die Oberfläche des Kontaktlinsensubstrats mittels reaktiver Funktionalitäten in dem Linsensubstratmaterial, die mit komplementären reaktiven Funktionalitäten in Monomereinheiten entlang eines hydrophilen reaktiven Polymers reagieren. Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine medizinische Vorrichtung, einschließlich Kontaktlinsen, intraokularer Linsen, Katheter, Implantate und dergleichen gerichtet, die eine Oberfläche umfasst, die durch ein solches Verfahren hergestellt wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie vorstehend erwähnt, ist die vorliegende Erfindung auf die Oberflächenbehandlung von medizinischen Vorrichtungen aus Silicon, einschließlich Kontaktlinsen, intraokularer Linsen und Gefäßimplantate, gerichtet, um ihre Biokompatibilität zu verbessern. Der Begriff Silicon bedeutet, dass das behandelte Material ein organisches Polymer ist, das wenigstens fünf Gewichtsprozent Silicon (-OSi-Bindungen), vorzugsweise 10 bis 100 Gewichtsprozent Silicon, mehr bevorzugt 30 bis 90 Gewichtsprozent Silicon umfasst. Die vorliegende Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Anwendung auf Kontaktlinsen, entweder Silicon-Hydrogele oder harte, gasdurchlässige Materialien aus Silicon. Die Erfindung ist besonders vorteilhaft für Silicon-Hydrogel-Dauertragelinsen. Hydrogele sind eine wohlbekannte Klasse von Materialien, welche hydratisierte, vernetzte polymere Systeme umfassen, die Wasser in einem Gleichgewichtszustand enthalten. Silicon-Hydrogele weisen allgemein einen Wassergehalt von mehr als ungefähr fünf Gewichtsprozent und häufiger zwischen ungefähr zehn bis ungefähr achtzig Gewichtsprozent auf. Solche Materialien werden gewöhnlich durch Polymerisieren eines Gemisches hergestellt, das wenigstens ein siliconhaltiges Monomer und wenigstens ein hydrophiles Monomer enthält. Entweder das siliconhaltige Monomer oder das hydrophile Monomer kann als Vernetzungsmittel dienen (wobei ein Vernetzer als ein Monomer mit mehreren polymerisierbaren Funktionalitäten definiert ist) oder es kann ein separater Vernetzer eingesetzt werden. Anwendbare siliconhaltige Monomereinheiten zur Verwendung bei der Bildung von Silicon-Hydrogelen sind im Fachgebiet wohlbekannt und zahlreiche Beispiele sind in den US-Patenten Nr. 4,136,250; 4,153,641; 4,740,533; 5,034,461; 5,070,215; 5,260,000; 5,310,779 und 5,358,995 angegeben.
Zu Beispielen für anwendbare siliconhaltige Monomereinheiten gehören sperrige Polysiloxanylalkyl(meth)acrylmonomere. Ein Beispiel für sperrige Polysiloxanylalkyl(meth)acrylmonomere wird durch die folgende Formel I wiedergegeben:
worin:
X -O- oder -NR- bedeutet;
jedes R₁₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
jedes R₁₉ unabhängig voneinander einen niederen Alkylrest, Phenylrest oder eine Gruppe bedeutet, die durch
wiedergegeben wird, worin jedes R_19' unabhängig voneinander einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet; und
h 1 bis 10 ist.
Einige bevorzugte sperrige Monomere sind Methacryloxypropyl-tris(trimethylsiloxy)silan oder Tris(trimethylsiloxy)silylpropyl-methacrylat, die manchmal als TRIS bezeichnet werden, und Tris(trimethylsiloxy)silylpropyl-vinylcarbamat, das manchmal als TRIS-VC bezeichnet wird.
Solche sperrigen Monomere können mit einem Silicon-Makromonomer copolymerisiert werden, welches ein Poly(organosiloxan) ist, das an zwei oder mehr Enden des Moleküls mit einer ungesättigten Gruppe versehen ist. Das US-Patent Nr. 4,153,641 von Deichert et al. offenbart z.B. verschiedene ungesättigte Gruppen, einschließlich Acryloxy oder Methacryloxy.
Zu einer weiteren Klasse von repräsentativen siliconhaltigen Monomeren gehören siliconhaltige Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamatmonomere, wie: 1,3-Bis[4-vinyloxycarbonyloxy)but-1-yl]tetramethyl-disiloxan; 3-(Trimethylsilyl)propyl-vinylcarbonat; 3-(Vinyloxycarbonylthio)propyl-[tris(trimethylsiloxy)silan]; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propyl-vinylcarbamat; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propyl-allylcarbamat; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propyl-vinylcarbonat; t-Butyldimethylsiloxyethyl-vinylcarbonat; Trimethylsilylethyl-vinylcarbonat und Trimethylsilylmethyl-vinylcarbonat.
Zu einer weiteren Klasse von siliconhaltigen Monomeren gehören Polyurethan-Polysiloxan-Makromonomere (auch manchmal als Präpolymere bezeichnet), welche harte-weiche-harte Blöcke, wie traditionelle Urethanelastomere, aufweisen können. Beispiele für Siliconurethane sind in einer Reihe von Veröffentlichungen offenbart, darunter Lai, Yu-Chin, "The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacryates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels," Journal of Applied Polymer Science, Band 60, 1193–1199 (1996). Die veröffentlichte PCT-Anmeldung Nr. WO 96/31792 und die US-Patente Nr. 5,451,617 und 5,451,651 offenbaren Beispiele für solche Monomere, wobei deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme in Gänze in diese Anmeldung aufgenommen ist. Weitere Beispiele für Siliconurethanmonomere werden durch die Formeln II und III wiedergegeben: E(*D*A*D*G)_a*D*A*D*E' (II)oder E(*D*G*D*A)_a*D*G*D*E'; (III)worin:
D einen zweiwertigen Alkylrest, einen zweiwertigen Alkylcycloalkylrest, einen zweiwertigen Cycloalkylrest, einen zweiwertigen Arylrest oder einen zweiwertigen Alkylarylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet;
G einen zweiwertigen Alkylrest, einen zweiwertigen Cycloalkylrest, einen zweiwertigen Alkylcycloalkylrest, einen zweiwertigen Arylrest oder einen zweiwertigen Alkylarylrest mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher Ether-, Thio- oder Aminbindungen in der Hauptkette enthalten kann;
* eine Urethan- oder Ureidobindung bedeutet;
a wenigstens 1 ist;
A einen zweiwertigen polymeren Rest der Formel IV bedeutet:
worin:
jedes Rs unabhängig voneinander eine alkyl- oder fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche Etherbindungen zwischen Kohlenstoffatomen enthalten kann;
m' wenigstens 1 ist; und
p eine Zahl ist, welche ein Gewicht der Einheit von 400 bis 10000 ergibt;
jedes von E und E' unabhängig voneinander einen polymerisierbaren ungesättigten organischen Rest bedeutet, der durch Formel VI wiedergegeben wird:
worin:
R₂₃ Wasserstoff oder Methyl ist;
R₂₄ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein -CO-Y-R₂₆ Rest ist, worin Y -O-, -S- oder -NH- ist;
R₂₅ ein zweiwertiger Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
R₂₆ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
X -CO- oder -OCO- bedeutet;
Z -O- oder -NH- bedeutet;
Ar einen aromatischen Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet;
w 0 bis 6 ist; x 0 oder 1 ist; y 0 oder 1 ist; und z 0 oder 1 ist.
Ein bevorzugtes siliconhaltiges Urethanmonomer wird durch Formel (VII) wiedergegeben:
worin m wenigstens 1 ist und vorzugsweise 3 oder 4 ist, a wenigstens 1 ist und vorzugsweise 1 ist, p eine Zahl ist, welche ein Gewicht der Einheit von 400 bis 10000 ergibt, und vorzugsweise wenigstens 30 ist, R₂₇ ein zweiwertiger Rest eines Diisocyanats nach dem Entfernen der Isocyanatgruppe ist, wie etwa der zweiwertige Rest von Isophorondiisocyanat, und jedes E'' eine Gruppe ist, die wiedergegeben wird durch:
Zu einer weiteren Klasse von repräsentativen siliconhaltigen Monomeren gehören fluorierte Monomere. Solche Monomere sind bei der Bildung von Fluorsilicon-Hydrogelen zum Verringern der Akkumulation von Ablagerungen auf daraus hergestellten Kontaktlinsen verwendet worden, wie es in den US-Patenten Nr. 4,954,587, 5,079,319 und 5,010,141 beschrieben ist. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von siliconhaltigen Monomeren mit bestimmten fluorierten Seitengruppen, d.h. -(CF₂)-H, die Kompatibilität zwischen den hydrophilen und siliconhaltigen Monomereinheiten verbessert, wie es in US-Patent Nr. 5,387,662 und 5,321,108 beschrieben ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Silicon-Hydrogel-Material (in Substanz, d.h. in dem Monomergemisch, welches copolymerisiert wird) 5 bis 50, vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-% von einem oder mehreren Silicon-Makromonomeren, 5 bis 75, vorzugsweise 30 bis 60 Gew.-% von einem oder mehreren Polysiloxanylalkyl(meth)acrylmonomeren und 10 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Gew.-% von einem hydrophilen Monomer. Zu Beispielen für hydrophile Monomere gehören ethylenisch ungesättigte, lactamhaltige Monomere wie N-Vinylpyrrolidinon, Methacryl- und Acrylsäuren; acrylsubstituierte Alkohole, wie 2-Hydroxyethylmethacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat, und Acrylamide, wie Methacrylamid und N,N-Dimethylacrylamid, Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamatmonomere, wie in US-Patent Nr. 5,070,215 offenbart, und Oxazolinonmonomere, wie in US-Patent Nr. 4,910,277 offenbart, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Andere hydrophile Monomere sind dem Fachmann geläufig.
Die vorstehenden Siliconmaterialien sind lediglich beispielhaft und andere Materialien zur Verwendung als Substrate, welche daraus Nutzen ziehen können, dass sie gemäß der vorliegenden Erfindung überzogen werden, sind in verschiedenen Veröffentlichungen offenbart worden und werden fortlaufend zur Verwendung in Kontaktlinsen und anderen medizinischen Vorrichtungen entwickelt.
Wie vorstehend angegeben, ist die vorliegende Erfindung auf die Modifizierung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung aus Silicon, wie etwa einer Kontaktlinse, durch das Binden von hydrophilen Polymerketten an die Oberfläche gerichtet. Die hydrophilen Polymerketten werden dadurch an die Oberfläche gebunden, dass die Oberfläche hydrophilen reaktiven Polymeren (einschließlich Oligomeren) mit reaktiven ringöffnenden Funktionalitäten oder reaktiven Isocyanatfunktionalitäten ausgesetzt wird, die zu reaktiven Gruppen auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung komplementär sind. Alternativ können die hydrophilen Polymerketten dadurch an die Oberfläche gebunden werden, dass die Oberfläche hydrophilen reaktiven Polymeren (einschließlich Oligomeren) mit Hydroxy- oder (primären oder sekundären) Amingruppen, die zu reaktiven Azlactongruppen in dem Siliconmaterial komplementär sind, oder mit komplementären Carbonsäuregruppen, die zu reaktiven Epoxygruppen in dem Siliconmaterial komplementär sind, ausgesetzt wird. Mit anderen Worten wird die chemische Funktionalität an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung verwendet, um hydrophile Polymere an den Gegenstand oder das Substrat kovalent zu binden.
Die hydrophilen reaktiven Polymere können Homopolymere oder Copolymere sein, die reaktive Monomereinheiten umfassen, welche entweder eine reaktive Isocyanatfunktionalität oder eine reaktive ringöffnende Funktionalität optional enthalten. Wenngleich diese reaktiven Monomereinheiten auch hydrophil sein können, kann das hydrophile reaktive Polymer auch ein Copolymer von reaktiven Monomereinheiten sein, die mit einer oder mehreren von verschiedenen nicht-reaktiven hydrophilen Monomereinheiten copolymerisiert sind. Geringere Mengen von hydrophoben Monomereinheiten können optional in dem hydrophilen Polymer vorhanden sein. Zu den ringöffnenden Monomeren gehören azlactonfunktionelle, epoxyfunktionelle und säureanhydridfunktionelle Monomere.
Es können Gemische von hydrophilen reaktiven Polymeren eingesetzt werden. Zum Beispiel können die an das Substrat gebundenen hydrophilen Polymerketten das Ergebnis der Reaktion eines Gemisches von Polymeren sein, umfassend (a) ein erstes hydrophiles reaktives Polymer mit reaktiven Funktionalitäten in Monomereinheiten entlang der hydrophilen Polymere komplementär zu reaktiven Funktionalitäten auf der Substratoberfläche und zusätzlich (b) ein zweites hydrophiles reaktives Polymer mit ergänzenden reaktiven Funktionalitäten, welche mit dem ersten hydrophilen reaktiven Polymer reaktionsfähig sind. Es wurde festgestellt, dass ein Gemisch, umfassend ein epoxyfunktionelles Polymer mit einem säurefunktionellen Polymer, entweder gleichzeitig oder nacheinander auf das zu überziehende Substrat aufgebracht, relativ dicke Überzüge ergibt.
Vorzugsweise umfassen die hydrophilen reaktiven Polymere 1 bis 100 mol% reaktive Monomereinheiten, mehr bevorzugt 5 bis 50 mol%, am meisten bevorzugt 10 bis 40 mol%. Die Polymere können 0 bis 99 mol% nicht-reaktive hydrophile Monomereinheiten, vorzugsweise 50 bis 95 mol%, mehr bevorzugt 60 bis 90 mol% umfassen (die reaktiven Monomere können, nachdem sie reagiert haben, auch hydrophil sein, schließen aber per definitionem gegenseitig die Monomere aus, die als hydrophile Monomere, welche nicht reaktiv sind, bezeichnet werden). Die massegemittelte Molekülmasse des hydrophilen reaktiven Polymers kann zweckmäßig im Bereich von ungefähr 200 bis 1000000, vorzugsweise von ungefähr 1000 bis 500000, am meisten bevorzugt von ungefähr 5000 bis 100000 liegen.
Bei den hydrophilen Monomeren kann es sich um aprotische Arten wie Acrylamide (N,N-Dimethylacrylamid, DMA), Lactame wie N-Vinylpyrrolidinon und Poly(alkylenoxide) wie Methoxypolyoxyethylenmethacrylate oder um protische Arten wie Methacrylsäure oder Hydroxyalkylmethacrylate wie Hydroxyethylmethacrylat handeln. Zu den hydrophilen Monomeren können auch Zwitterionen wie N,N-Dimethyl-N-methacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammoniumbetain (SPE) und N,N-Dimethyl-N-methacrylamidopropyl-N-(3-sulfopropyl)ammoniumbetain (SPP) gehören.
Monomereinheiten, welche hydrophob sind, können optional in Mengen bis zu 35 mol%, vorzugsweise 0 bis 20 mol%, am meisten bevorzugt 0 bis 10 mol% verwendet werden. Beispiele für hydrophobe Monomere sind Alkylmethacrylat, fluorierte Alkylmethacrylate, langkettige Acrylamide, wie Octylacrylamid und dergleichen.
Wie vorstehend erwähnt, kann das hydrophile reaktive Polymer reaktive Monomereinheiten umfassen, die von azlactonfunktionellen, epoxyfunktionellen und säureanhydridfunktionellen Monomeren abgeleitet sind. Zum Beispiel kann ein epoxyfunktionelles hydrophiles reaktives Polymer zum Überziehen einer Linse ein Copolymer sein, das Glycidylmethacrylatmonomereinheiten (GMA-Monomereinheiten) enthält, welche z.B. mit einem Linsensubstrat reagieren, das Carbonsäuregruppen umfasst. Bevorzugte Beispiele für anhydridfunktionelle hydrophile reaktive Polymere umfassen Monomereinheiten, die von Monomeren wie Maleinsäureanhydrid und Itaconsäureanhydrid abgeleitet sind.
Im Allgemeinen reagieren epoxyfunktionelle reaktive Gruppen oder anhydridfunktionelle reaktive Gruppen in dem hydrophilen reaktiven Polymer mit Carboxylgruppen (-COOH), Alkoholgruppen (-OH) oder primären Amingruppen (-NH₂) in dem Substrat, z.B. Substraten, die aus Polymeren hergestellt sind, die als Monomereinheiten Methacrylsäure (MAA), Hydroxyalkylmethacrylate, wie Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) oder Aminoalkylmethacrylate, wie Aminopropylmethacrylat umfassen, die allesamt übliche und kommerziell erhältliche Monomere sind. Im Fall von Alkoholen kann ein Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin verwendet werden, um die Reaktion bei Raumtemperatur zu beschleunigen, wie dem Chemiefachmann bekannt ist. Saure Gruppen können auch durch die Verwendung von Azlactonmonomereinheiten in dem Substrat erzeugt werden, welche zu der Säure hydrolysiert werden.
Diese Säuregruppen können mit einer Epoxy- oder Anhydridgruppe in dem hydrophilen reaktiven Polymer umgesetzt werden. Siehe z.B. US-Patent Nr. 5,364,918 von Valint und Mc-Gee, das durch Bezugnahme in Gänze in diese Anmeldung aufgenommen ist, für Beispiele für solche Substrate.
Im Allgemeinen können azlacton- oder isocyanatfunktionelle Gruppen in den hydrophilen reaktiven Polymeren entsprechend mit Aminen oder Alkoholen in dem Polymersubstrat reagieren, Reaktionen, an denen ein Alkohol beteiligt ist, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators. Außerdem können Carbonsäuren, Amine und hydrolysierte Azlactone in den hydrophilen reaktiven Polymeren mit Epoxygruppen in dem Substrat reagieren, z.B. die Monomereinheiten, die in US-Patent Nr. 4,734,475 von Goldenberg et al. beschrieben sind, das durch Bezugnahme in Gänze in diese Anmeldung aufgenommen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden vorgebildete (nicht-polymerisierbare) hydrophile Polymere, die Wiederholungseinheiten enthalten, die von wenigstens einem ringöffnenden Monomer, einem isocyanathaltigen Monomer, einem aminhaltigen Monomer, einem hydroxyhaltigen Monomer oder einem carboxylhaltigen Monomer abgeleitet sind, mit reaktiven Gruppen auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, wie etwa einem Kontaktlinsensubstrat, reagieren gelassen. Typischerweise werden die hydrophilen reaktiven Polymere an einer oder mehreren Stellen entlang der Kette des Polymers an das Substrat gebunden. Nach der Bindung können jegliche nicht umgesetzte reaktive Funktionalitäten in dem hydrophilen reaktiven Polymer zu einer nicht-reaktiven Einheit hydrolysiert werden, im Fall von Epoxy-, Isocyanat- oder ringöffnenden Monomereinheiten.
Zu geeigneten hydrophilen, nicht-reaktiven Monomeren zum Umfassen der hydrophilen reaktiven Polymere gehören im Allgemeinen wasserlösliche herkömmliche Vinylmonomere, wie 2-Hydroxyethyl-; 2- und 3-Hydroxypropyl-; 2,3-Dihydroxypropyl-; Polyethoxyethyl-; und Polyethoxypropylacrylate, Methacrylate, Acrylamide und Methacrylamide; Acrylamid, Methacrylamid, N-Methylacrylamid, N-Methylmethacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N,N-Dimethylmethacrylamid, N,N-Dimethyl- und N,N-Diethyl-aminoethylacrylat und -methacrylat und die entsprechenden Acrylamide und Methacrylamide; 2- und 4-Vinylpyridin; 4- und 2-Methyl-5-vinylpyridin; N-Methyl-4-vinylpiperidin; 2-Methyl-1-vinylimidazol; N,N-Dimethylallylamin; Dimethylaminoethylvinylether und N-Vinylpyrrolidon.
Zu den brauchbaren nicht-reaktiven Monomeren gehören allgemein wasserlösliche herkömmliche Vinylmonomere wie Acrylate und Methacrylate mit der allgemeinen Struktur
wobei R₂ Wasserstoff oder Methyl ist und R₃ Wasserstoff ist oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, die durch eine oder mehrere wasserlöslichmachende Gruppen wie Carboxy, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, eine Polyethylenoxidgruppe mit 2 bis ungefähr 100 Wiederholungseinheiten substituiert ist oder durch eine oder mehrere Sulfat-, Phosphat-, Sulfonat-, Phosphonat-, Carboxamido-, Sulfonamido- oder Phosphonamidogruppen oder Mischungen davon substituiert ist;
vorzugsweise ist R₃ ein Oligomer oder Polymer wie Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Poly(ethylen-propylen)glycol, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(dimethylacrylamid), Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Polysulfon, Poly(vinylalkohol), Polyacrylamid, Poly(acrylamid-acrylsäure), Poly(styrol-sulfonat)natriumsalz, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenoxidpropylenoxid), Poly(glycolsäure), Poly(milchsäure), Poly(vinylpyrrolidon), Celluloseverbindungen, Polysaccharide, Gemische davon und Copolymere davon;
Acrylamide und Methacrylamide mit der Formel
wobei R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind;
Acrylamide und Methacrylamide mit der Formel
wobei R₄ Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R₂ wie vorstehend definiert ist;
Maleate und Fumarate mit der Formel: R₃OOCH=HCOOR₃ worin R₃ wie vorstehend definiert ist;
Vinylether mit der Formel H₂C=CH-O-R₃ wobei R₃ wie vorstehend definiert ist;
aliphatische Vinylverbindungen mit der Formel R₂CH=CHR₃ wobei R₂ wie vorstehend definiert ist und R₃ wie vorstehend definiert ist, mit der Maßgabe, dass R₃ kein Wasserstoff ist; und
Vinyl-substituierte Heterocyclen, wie Vinylpyridine, Piperidine und Imidazole und N-Vinyllactame, wie N-Vinyl-2-pyrrolidon.
Zu den brauchbaren wasserlöslichen Monomeren gehören Acryl- und Methacrylsäure; Itaconsäure, Crotonsäure, Fumarsäure und Maleinsäure und die niederen Hydroxyalkylmono- und -diester davon, wie etwa das 2-Hydroxethylfumarat und -maleat, Natriumacrylat und -methacrylat; 2-Methacryloyloxyethylsulfonsäure und Allylsulfonsäure.
Der Einschluss von einigen hydrophoben Monomeren in die hydrophilen reaktiven Polymere kann den Nutzen ergeben, dass die Bildung von winzigen dispergierten Polymeraggregaten in Lösung hervorgerufen wird, die durch eine Trübung in der Lösung des Polymers erkennbar ist. Solche Aggregate können auch in durch Rasterkraftmikroskopie erhaltenen Bildern der überzogenen medizinischen Vorrichtung beobachtet werden.
Zu geeigneten hydrophoben copolymerisierbaren Monomeren gehören wasserunlösliche herkömmliche Vinylmonomere wie Acrylate und Methacrylate mit der allgemeinen Formel
wobei R₂ wie vorstehend definiert ist und R₅ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Alkylgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, insbesondere Chlor oder vorzugsweise Fluor, C₂-C₅-Polyalkylenoxy mit 2 bis ungefähr 100 Einheiten, oder ein Oligomer, wie Polyethylen, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat) oder Poly(glycidylmethacrylat), Gemische davon und Copolymere davon;
Acrylamide und Methacylamide mit der allgemeinen Formel
wobei R₂ und R₅ wie vorstehend definiert sind;
Vinylether mit der Formel H₂C=CH-O-R₅ wobei R₅ wie vorstehend definiert ist;
Vinylester mit der Formel H₂C=CH-OCO-R₅ wobei R₅ wie vorstehend definiert ist;
Maleate und Fumarate mit der Formel R₅OOC-HC=CH-COOR₅ wobei R₅ wie vorstehend definiert ist; und
vinylische substituierte Kohlenwasserstoffe mit der Formel R₂CH=CHR₅ wobei R₂ und R₅ wie vorstehend definiert ist.
Zu brauchbaren oder geeigneten hydrophoben Monomeren gehören zum Beispiel: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Ethoxyethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxypropyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-, Hexafluorisopropyl- oder n-Octyl-acrylate und -methacrylate sowie die entsprechenden Acrylamide und Methacrylamide; Dimethylfumarat, Dimethylmaleat, Diethylfumarat, Methylvinylether, Ethoxyethylvinylether, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbenzoat, Acrylnitril, Styrol, α-Methylstyrol, 1-Hexen, Vinylchlorid, Vinylmethylketon, Vinylstearat, 2-Hexen und 2-Ethylhexylmethacrylat.
Die hydrophilen reaktiven Polymere werden auf eine an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Monomeren (wobei der Begriff Monomer hier auch ein Makromer einschließt) durch eine Polymerisationsreaktion synthetisiert, die dem Fachmann geläufig ist. Typischerweise werden die hydrophilen reaktiven Polymere oder Ketten gebildet durch: (1) Zusammenmischen der Monomere; (2) Zugeben eines Polymerisationsinitiators; (3) Aussetzen des Monomer/Initiator-Gemisches einer Quelle von Ultraviolett- oder aktivischer Strahlung und Härten des Gemisches. Zu typischen Polymerisationsinitiatoren gehören freie Radikale erzeugende Polymerisationsinitiatoren des Typs, für den Acetylperoxid, Lauroylperoxid, Decanoylperoxid, Caprylylperoxid, Benzoylperoxid, tertiär-Butylperoxypivalat, Natriumpercarbonat, tertiär-Butylperoctoat und Azobis-isobutyronitril (AIBN) anschauliche Beispiele darstellen. Ultraviolett-Radikalinitiatoren, für die Diethoxyacetophenon ein anschauliches Beispiel darstellt, können ebenfalls verwendet werden. Der Härtungsprozess hängt natürlich von dem verwendeten Initiator und den physikalischen Eigenschaften des Comonomergemisches, wie etwa der Viskosität, ab. In jedem Fall variiert der eingesetzte Anteil des Initiators in dem Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-% des Monomergemisches. Gewöhnlich wird ein Gemisch aus den vorstehend erwähnten Monomeren bei der Zugabe eines Radikalbildners erwärmt.
Eine Polymerisation zum Bilden des hydrophilen reaktiven Polymers kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind im Prinzip alle Lösungsmittel, welche das verwendete Monomer lösen, z.B. Wasser; Alkohole wie niedere Alkanole, z.B. Ethanol und Methanol; Carboxamide, wie Dimethylformamid, Bipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Methylethylketon; Ketone, wie Aceton oder Cyclohexanon; Kohlenwasserstoffe, wie Toluol; Ether wie THF, Dimethoxyethan oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Trichlorethan und auch Gemische aus geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Gemische aus Wasser und einem Alkohol, z.B. ein Wasser/Ethanol- oder Wasser/Methanol-Gemisch.
In einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Kontaktlinse oder andere medizinische Vorrichtung hydrophilen reaktiven Polymeren ausgesetzt werden durch Eintauchen des Substrats in eine Lösung, die die Polymere enthält. Zum Beispiel kann eine Kontaktlinse für einen geeigneten Zeitraum in eine Lösung des hydrophilen reaktiven Polymers oder Copolymers in einem geeigneten Medium, z.B. einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril gegeben oder eingetaucht werden.
Wie vorstehend angegeben, umfasst eine Ausführungsform der Erfindung die Bindung von reaktiven hydrophilen Polymeren an eine medizinische Vorrichtung, wobei diese Polymere isocyanathaltige Monomereinheiten oder ringöffnende Monomereinheiten umfassen. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das ringöffnende reaktive Monomer eine Azlactongruppe auf, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 5 bis 12 Ringatomen, eine Arenylgruppe mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und nicht-peroxidischem O, sein können, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring, der 4 bis 12 Ringatome enthält, bilden können, und n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist. Solche Monomereinheiten sind im US-Patent Nr. 5,177,165 von Valint et al. offenbart.
Die Ringstruktur von solchen reaktiven Funktionalitäten ist für nukleophile ringöffnende Reaktionen mit komplementären reaktiven funktionellen Gruppen auf der Oberfläche des Substrats, das behandelt wird, empfänglich. Zum Beispiel kann die Azlactonfunktionalität mit primären Aminen, Hydroxylen oder Säuren in dem Substrat, wie vorstehend erwähnt, unter Bildung einer kovalenten Bindung zwischen dem Substrat und dem hydrophilen reaktiven Polymer an einem oder mehreren Orten entlang des Polymers reagieren. Eine Mehrzahl von Bindungen kann eine Reihe von Polymerschleifen an dem Substrat bilden, wobei jede Schleife eine hydrophile Kette umfasst, die an beiden Enden an das Substrat gebunden ist.
Azlactonfunktionelle Monomere zum Herstellen des hydrophilen reaktiven Polymers können ein beliebiges Monomer, Präpolymer oder Oligomer sein, das eine Azlactonfunktionalität der vorstehenden Formel in Kombination mit einer Vinylgruppe an einem ungesättigten Kohlenwasserstoff umfasst, an welche das Azlacton gebunden ist. Vorzugsweise wird die Azlactonfunktionalität in dem hydrophilen Polymer durch 2-Alkenyl-azlactonmonomere bereitgestellt. Die 2-Alkenyl-azlactonmonomere sind bekannte Verbindungen, ihre Synthese ist z.B. in den US-Patenten Nr. 4,304,705; 5,081,197 und 5,091,489 (alle Heilmann et al.) beschrieben, deren Offenbarungen durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen sind. Zu geeigneten 2-Alkenyl-azlactonen gehören:
2-Ethenyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Ethenyl-4-methyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4-methyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Ethenyl-4,4-dimethyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4,-dimethyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Ethenyl-4-methyl-ethyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4-methyl-4-butyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Ethenyl-4,4-dibutyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4-methyl-4-dodecyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4,4-diphenyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4,4-pentamethylen-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4,4-tetramethylen-1,3-oxazolin-5-on,
2-Ethenyl-4,4-diethyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Ethenyl-4-methyl-4-nonyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-methyl-4-phenyl-1,3-oxazolin-5-on,
2-Isopropenyl-4-methyl-4-benzyl-1,3-oxazolin-5-on,
und
2-Ethenyl-4,4-pentamethylen-1,3-oxazolin-5-on.
Mehr bevorzugt sind die Azlactonmonomere eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben wird:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Zu spezifischen Beispielen gehören 2-Isopropenyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on (IPDMO), 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on (VDMO), Spiro-4'-(2'-isopropenyl-2'-oxazolin-5-on)-cyclohexan (IPCO), Cyclohexan-spiro-4'-(2'-vinyl-2'-oxazol-5'-on) (VCO) und 2-(-1-Propenyl)-4,4-dimethyl-oxazol-5-on (PDMO) und dergleichen.
Diese Verbindungen können durch die allgemeine Reaktionssequenz hergestellt werden:
Der erste Schritt ist eine Schotten-Baumann-Acylierung einer Aminosäure. Die polymerisierbare Funktionalität wird eingeführt unter Verwendung von entweder Acryloyl- oder Methacryloylchlorid. Der zweite Schritt umfasst einen Ringschluss mit einem Chlorformiat, wobei das gewünschte Oxazolinon erhalten wird. Das Produkt wird durch die üblichen Arbeitsweisen der organischen Chemie isoliert und gereinigt.
Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen mit hydrophilen und/oder hydrophoben Comonomeren copolymerisiert werden unter Bildung von hydrophilen reaktiven Polymeren. Nach der Bindung an das gewünschte Substrat können eventuell nicht umgesetzte Oxazolinongruppen anschließend hydrolysiert werden, um die Oxazolinonkomponenten in Aminosäuren umzuwandeln. Im Allgemeinen entspricht der Hydrolyseschritt der allgemeinen Reaktion:
Die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen den R¹- und R²-Resten ist als nicht an der Reaktion beteiligt dargestellt, aber die Reaktion kann stattfinden, wenn eine Copolymerisation zu einem Polymer erfolgt.
Zu nicht-beschränkenden Beispielen für Comonomere, die zum Copolymerisieren mit azlactonfunktionellen Einheiten zum Bilden der hydrophilen reaktiven Polymere brauchbar sind, die zum Überziehen einer medizinischen Vorrichtung verwendet werden, gehören die vorstehend erwähnten, vorzugsweise Dimethylacrylamid, N-Vinylpyrrolidinon. Weitere Beispiele für Comonomere sind in der europäischen Patentveröffentlichung 0 392 735 offenbart, deren Offenbarung durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen ist. Vorzugsweise wird Dimethylacrylamid als ein Comonomer verwendet, um dem Copolymer Hydrophilie zu verleihen.
Solche azlactonfunktionellen Monomere können mit anderen Monomeren in verschiedenen Kombinationen von Gewichtsprozentsätzen copolymerisiert werden. Das Verwenden eines Monomers mit einem ähnlichen Reaktivitätsverhältnis wie dem eines Azlactonmonomers führt zu einem statistischen Copolymer. Die Bestimmung der Reaktivitätsverhältnisse für die Copolymerisation ist offenbart in Odian, Principles of Polymerization, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Seiten 425–430 (1981), dessen Offenbarung durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen ist. Alternativ führt die Verwendung eines Comonomers mit einer höheren Reaktivität als der eines Azlactons tendenziell zu einer Blockcopolymerkette mit einer höheren Konzentration von Azlactonfunktionalität in der Nähe des Endes der Kette.
Wenngleich sie nicht als Monomere bevorzugt sind, können azlactonfunktionelle Präpolymere oder Oligomere mit wenigstens einer radikalisch polymerisierbaren Stelle ebenfalls zum Bereitstellen der Azlactonfunktionalität in dem hydrophilen reaktiven Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Azlactonfunktionelle Oligomere werden z.B. durch radikalische Polymerisation von Azlactonmonomeren hergestellt, gegebenenfalls mit Comonomeren, wie sie in den US-Patenten Nr. 4,378,411 und 4,695,608 beschrieben sind, die durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen sind. Nicht-beschränkende Beispiele für azlactonfunktionelle Oligomere und Präpolymere sind in den US-Patenten Nr. 4,485,236 und 5,081,197 und der europäischen Patentveröffentlichung 0 392 735 offenbart, die alle durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen sind.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die ringöffnende reaktive Gruppe in dem hydrophilen reaktiven Polymer eine Epoxyfunktionalität. Das bevorzugte epoxyfunktionelle Monomer ist ein oxiranhaltiges Monomer, wie Glycidylmethacrylat, Allylglycidylether, 4-Vinyl-1-cyclohexen-1,2-epoxid und dergleichen, wenngleich andere epoxyhaltige Monomere verwendet werden können.
Die hydrophilen reaktiven Polymere werden an medizinische Vorrichtungen aus Silicon gebunden, welche durch herkömmliche Herstellungsverfahren hergestellt werden können. Zum Beispiel können Kontaktlinsen zur Anwendung der vorliegenden Erfindung unter Einsatz von verschiedenen herkömmlichen Methoden hergestellt werden, um ein Formstück mit den gewünschten rückseitigen und vorderseitigen Linsenoberflächen zu ergeben. Schleudergussverfahren sind in den US-Patenten Nr. 3,408,429 und 3,660,545 offenbart; bevorzugte statische Gießverfahren sind in den US-Patenten Nr. 4,113,224 und 4,197,266 offenbart. Auf das Härten des Monomerengemisches folgt häufig ein maschineller Bearbeitungsvorgang, um eine Kontaktlinse mit einer gewünschten Endkonfiguration zu ergeben. Als ein Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 4,555,732 ein Verfahren, in welchem ein Überschuss eines Monomerengemisches durch Schleudergießen in einer Form gehärtet wird, um ein Formstück mit einer vorderseitigen Linsenoberfläche und einer relativ großen Dicke zu bilden. Die rückseitige Oberfläche des gehärteten Schleudergussstücks wird anschließend abgedreht (mit einer Drehmaschine geschnitten), um eine Kontaktlinse mit der gewünschten Dicke und rückseitigen Linsenoberfläche zu ergeben. Weitere maschinelle Bearbeitungsvorgänge können auf das Abdrehen der Linsenoberfläche folgen, z.B. Kantenbearbeitungsvorgänge.
Nach dem Herstellen einer Linse mit der gewünschten endgültigen Form ist es wünschenswert, vor den Kantenbearbeitungsvorgängen Lösungsmittelrückstände von der Linse zu entfernen. Der Grund dafür ist, dass typischerweise ein organisches Verdünnungsmittel in dem Ausgangsmonomerengemisch enthalten ist, um die Phasentrennung von polymerisierten Produkten, die durch Polymerisation des Monomerengemisches hergestellt werden, zu minimieren und um die Glasübergangstemperatur des reagierenden polymeren Gemisches zu erniedrigen, was ein effizienteres Härtungsverfahren gestattet und letztlich zu einem einheitlicher polymerisierten Produkt führt. Eine ausreichende Einheitlichkeit des Ausgangsmonomerengemisches und des polymerisierten Produktes sind von besonderer Bedeutung für Silicon-Hydrogele, hauptsächlich aufgrund des Einschlusses von siliconhaltigen Monomeren, welche dazu neigen können, sich von dem hydrophilen Comonomer abzutrennen. Zu geeigneten organischen Verdünnungsmitteln gehören z.B. einwertige Alkohole, wobei geradkettige aliphatische einwertige C₆-C₁₀-Alkohole wie n-Hexanol und n-Nonanol besonders bevorzugt sind; Diole, wie Ethylenglycol; Polyole, wie Glycerin; Ether, wie Diethylenglycolmonoethylether; Ketone, wie Methylethylketon; Ester, wie Methylönanthat; und Kohlenwasserstoffe, wie Toluol. Vorzugsweise ist das organische Verdünnungsmittel ausreichend flüchtig, um seine Entfernung aus einem gehärteten Gegenstand durch Verdampfen bei oder nahe Umgebungsdruck zu erleichtern. Im Allgemeinen ist das Verdünnungsmittel in einer Menge von 5 bis 60 Gew.-% des Monomerengemisches enthalten, wobei 10 bis 50 Gew.-% besonders bevorzugt sind.
Die gehärtete Linse wird anschließend einem Entfernen des Lösungsmittels unterzogen, welches durch Verdampfen bei oder nahe Umgebungsdruck oder unter Vakuum erfolgen kann. Eine erhöhte Temperatur kann eingesetzt werden, um die zum Verdampfen des Verdünnungsmittels erforderliche Zeit abzukürzen. Die Zeit, Temperatur- und Druckbedingungen für den Lösungsmittelentfernungsschritt schwanken in Abhängigkeit von Faktoren wie der Flüchtigkeit des Verdünnungsmittels und den spezifischen monomeren Komponenten, wie von einem Fachmann leicht bestimmt werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die bei dem Entfernungsschritt eingesetzte Temperatur vorzugsweise wenigstens 50°C, z.B. 60 bis 80°C. Es kann eine Reihe von Heizzyklen in einem Linearofen unter Inertgas oder Vakuum verwendet werden, um die Effizienz der Lösungsmittelentfernung zu optimieren. Der gehärtete Gegenstand sollte nach dem Verdünnungsmittelentfernungsschritt nicht mehr als 20 Gew.-% Verdünnungsmittel, vorzugsweise nicht mehr als 5 Gew.-% oder weniger enthalten.
Nach dem Entfernen des organischen Verdünnungsmittels wird die Linse anschließend Entformungs- und optionalen maschinellen Bearbeitungsvorgängen unterzogen. Der maschinelle Bearbeitungsschritt schließt z.B. das Schleifen oder Polieren einer Linsenkante und/oder -oberfläche ein. Allgemein können solche maschinelle Bearbeitungsprozesse durchgeführt werden, bevor oder nachdem der Gegenstand aus einem Formwerkzeugteil herausgenommen bzw. entformt wird. Vorzugsweise wird die Linse durch Einsatz von Vakuumgreifern zum Anheben der Linse aus dem Formwerkzeug trocken entformt, wonach die Linse mit Hilfe von mechanischen Greifern zu einem zweiten Satz von Vakuumgreifern überführt wird und gegen eine rotierende Oberfläche gehalten wird, um die Oberfläche oder die Kanten zu glätten. Dann kann die Linse herumgedreht werden, um die andere Seite der Linse maschinell zu bearbeiten.
Im Anschluss an die Entformungsvorgänge/maschinellen Bearbeitungsvorgänge wird die Linse einer Oberflächenbehandlung gemäß der vorliegenden Erfindung, wie vorstehend beschrieben, unterzogen, welche das Anbringen bzw. Binden der hydrophilen reaktiven Polymerketten einschließt.
Im Anschluss an den Schritt der Oberflächenbearbeitung kann die Linse einer Extraktion unterzogen werden, um Rückstände in den Linsen zu entfernen. Im Allgemeinen wird bei der Herstellung von Kontaktlinsen ein Teil der Monomermischung nicht vollständig polymerisiert. Das unvollständig polymerisierte Material aus dem Polymerisationsverfahren kann die optische Klarheit beeinträchtigen oder kann für das Auge schädlich sein. Zu Rückstandsmaterial können Lösungsmittel, die durch den vorherigen Lösungsmittelentfernungsvorgang nicht vollständig entfernt wurden, nicht umgesetzte Monomere aus dem Monomerengemisch, Oligomere, die als Nebenprodukte des Polymerisationsverfahrens zugegen sind, oder sogar Zusätze gehören, die aus der zum Bilden der Linse verwendeten Form herrühren.
Zu herkömmlichen Verfahren zum Extrahieren solcher Rückstandsmaterialien aus dem polymerisierten Kontaktlinsenmaterial gehört eine Extraktion mit einer Alkohollösung während mehreren Stunden (zur Extraktion von hydrophobem Rückstandsmaterial), gefolgt von einer Extraktion mit Wasser (zur Extraktion von hydrophilem Rückstandsmaterial). Somit bleibt ein Teil der Alkoholextraktionslösung in dem polymeren Netzwerk des polymerisierten Kontaktlinsenmaterials und sollte aus dem Linsenmaterial extrahiert weiden, bevor die Linse sicher und komfortabel auf dem Auge getragen werden kann. Eine Extraktion des Alkohols aus der Linse kann durch Einsetzen von erwärmtem Wasser während mehrerer Stunden erreicht werden. Die Extraktion sollte so vollständig wie möglich sein, da eine unvollständige Extraktion von Rückstandsmaterial aus Linsen die Gebrauchsdauer der Linse nachteilig beeinflussen kann. Außerdem können solche Rückstände die Linsenleistung und den Linsenkomfort beeinträchtigen, indem sie die optische Klarheit oder die gewünschte einheitliche Hydrophilie der Linserioberfläche stören. Es ist wichtig, dass die ausgewählte Extraktionslö sung in keiner Weise die optische Klarheit der Linse nachteilig beeinflusst. Unter optischer Klarheit versteht man subjektiv das Maß an Klarheit, das bei einer visuellen Inspektion der Linse beobachtet wird.
Anschließend an die Extraktion wird die Linse einer Hydratisierung unterzogen, bei der die Linse mit Wasser, gepufferter Kochsalzlösung oder dergleichen vollständig hydratisiert wird. Wenn die Linse schließlich vollständig hydratisiert ist (wobei sich die Linse typischerweise um 10 bis ungefähr 20% oder mehr ausdehnen kann), bleibt der Überzug intakt und an die Linse gebunden, wobei ein dauerhafter hydrophiler Überzug erhalten wird, der sich als beständig gegen eine Abschälung erwiesen hat.
Nach der Hydratisierung kann eine kosmetische Inspektion der Linse erfolgen, bei der geübte Inspektoren die Kontaktlinsen im Hinblick auf die Klarheit und die Abwesenheit von Mängeln wie Löchern, Teilchen, Blasen, Einschnitten und Rissen inspizieren. Die Inspektion erfolgt vorzugsweise bei einer 10-fachen Vergrößerung. Nachdem die Linse die Schritte der kosmetischen Inspektion bestanden hat, ist die Linse bereit zum Verpacken, entweder in einer Phiole, einer Durchdrückpackung aus Kunststoff oder einem anderen Behälter, in dem die Linse in einem sterilen Zustand für den Verbraucher gehalten wird. Schließlich wird die verpackte Linse einer Sterilisierung unterzogen, wobei diese Sterilisierung in einem herkömmlichen Autoklaven, vorzugsweise mit einem Luft-Sterilisierungszyklus unter Druck, der manchmal als Luft-Dampf-Gemisch-Zyklus bezeichnet wird, erfolgen kann, wie dem Fachmann geläufig ist. Vorzugsweise erfolgt das Autoklavieren bei 100°C bis 200°C während eines Zeitraums von 10 bis 120 Minuten. Im Anschluss an die Sterilisierung können die Linsenabmessungen der sterilisierten Linsen vor der Aufbewahrung überprüft werden.
Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber die speziellen Materialien und Mengen davon, die in diesen Beispielen angegeben sind, sowie andere Bedingungen und Einzelheiten sollten nicht so aufgefasst werden, als würden sie diese Erfindung ungebührlich beschränken.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel offenbart ein repräsentatives Silicon-Hydrogel-Linsenmaterial, das in den folgenden Beispielen als Überzugssubstrat verwendet wird. Die Formulierung für das Material ist in nachstehender Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
Die folgenden Materialien sind vorstehend angegeben:
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung einer Kontaktlinse vor der Oberflächenmodifizierung einer Kontaktlinse gemäß der vorliegenden Erfindung. Aus der Formulierung von vorstehendem Beispiel 1 hergestellte Silicon-Hydrogel-Linsen wurden durch Formguss in Formwerkzeugen aus Polypropylen gebildet. Unter einer inerten Stickstoffatmosphäre wurden 45 μl der Formulierung in eine saubere konkave Formwerkzeughälfte aus Polypropylen eingespritzt und mit der komplementären konvexen Formwerkzeughälfte aus Polypropylen bedeckt. Die Formwerkzeughälften wurden mit einem Druck von 70 psi zusammengepresst und das Gemisch wurde ungefähr 15 Minuten in Gegenwart von UV-Licht (6–11 mW/cm², bestimmt durch ein Spectronic UV-Messgerät) gehärtet. Das Formwerkzeug wurde ungefähr weitere 5 Minuten UV-Licht ausgesetzt. Die obere Formwerkzeughälfte wurde entfernt und die Linsen wurden 3 Stunden bei 60°C in einem Umluftofen aufbewahrt, um n-Nonanol zu entfernen. Anschließend wurden die Linsenkanten 10 Sekunden bei 2300 U/min mit einer Kraft von 60 g kugelpoliert.
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese des hydrophilen reaktiven Copolymers unter Beteiligung eines 80/20 Gew.-%-Verhältnisses der Monomere (DMA/VDMO), wobei die Inhaltsstoffe in nachstehender Tabelle 2 eingesetzt wurden:
TABELLE 2
Alle Inhaltsstoffe mit Ausnahme von VAZO-64 wurden in einen 500-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Magnetrührer, Kühler, Argonschutzgas und einer Temperaturregelung ausgestattet war. Die vorstehende Anordnung wurde 30 min mit Argon entlüftet. Nachdem VAZO-64 zugegeben worden war, wurde die Lösung auf 60°C erwärmt und 50 h bei dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Reaktion beendet war, wie durch FTIR (Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie) festgestellt wurde, wurde die Lösung langsam zu 2500 ml Diethylether zugegeben, um das Polymer auszufällen. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, 10 min absetzen gelassen und filtriert. Der Niederschlag wurde unter Vakuum bei 30 bis 35°C über Nacht getrocknet und das Molekulargewicht wurde bestimmt und betrug Mn = 19448, Mw = 43548 und Pd = 2,25, alle bezogen auf Polystyrol-Standards. (Pd bezieht sich auf die Polydispersität).
BEISPIEL 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines Präpolymers von N,N-Dimethylacrylamid, welches zum Herstellen eines Makromonomers (oder "Makromers") für einen eventuellen Einsatz in einem reaktiven hydrophilen Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Das Präpolymer wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt.
Die Reagenzien DMA (200 g, 2,0 mol), Mercaptoethanol (3,2 g, 0,041 mol), AIBN (Vazo-64 in einer Menge von 3,3 g, 0,02 mol) und Tetrahydrofuran (1000 ml) wurden in einem Zwei-Liter-Rundkolben zusammengegeben, der mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Temperaturregelung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war. Stickstoffgas wurde eine halbe Stunde durch die Lösung geperlt. Die Temperatur wurde 72 Stunden auf 60°C unter einem passiven Stickstoffschutzgas erhöht. Das Polymer wurde mit 20 l Ethylether aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt (171,4 g Polymer wurden isoliert). Eine für eine SEC-Analyse (Größenausschlusschromatografie-Analyse) entnommene Probe ergab ein Mn = 3711, Mw = 7493 und Pd = 2,02.
BEISPIEL 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines Makromers von DMA unter Verwendung des Präpolymers von Beispiel 4, wobei dieses Makromonomer verwendet wird, um das hydrophile reaktive Polymer der nachstehenden Beispiele 6 und 8 herzustellen, wobei dieses Makromonomer gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt wird:
Das Präpolymer von Beispiel 4 (150 g, 0,03 mol), Isocyanatoethylmethacrylat (IEM, 5,6 g, 0,036 mol), Dibutylzinndilaurat (0,23 g, 3,6 × 10^–5 mol), Tetrahydrofuran (THF, 1000 ml) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT, 0,002 g, 9 × 10^–6 mol) wurden unter einem Stickstoffschutzgas vereinigt. Das Gemisch wurde mit gutem Rühren 7 Stunden auf 35°C erwärmt. Das Erwärmen wurde beendet und das Gemisch wurde unter Stickstoff über Nacht rühren gelassen. Einige ml Methanol wurden zugegeben, um mit jeglichem verbliebenem IEM zu reagieren. Das Makromonomer wurde anschließend nach einer Ausfällung aus einem großen Volumen (16 l) Ethylether gesammelt. Der Feststoff wurde unter Hausvakuum getrocknet (Ausbeute 115 g). Die Größenausschlusschromatografie des Polymers gegen Polystyrolstandards ergab die folgenden Ergebnisse: Mn = 2249, Mw = 2994 und Pd = 1,33.
BEISPIEL 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines DMA/DMA-mac/VDMO-Polymers, welches zum Bilden eines Überzugs gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Dimethylacrylamid (DMA) in einer Menge von 16 g (0,1614 mol), Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on (VDMO) in einer Menge von 2 g (0,0144 mol), Dimethylacrylamid-Makromer (DMA-mac), wie es in Beispiel 5 hergestellt wurde, in einer Menge von 2 g (0,0004 mol) und 200 ml Toluol wurden in einen 500-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Magnetrührer, Kühler, Argonschutzgas und einer Temperaturregelung ausgestattet war. Die Lösung wurde 30 min mit Argon entlüftet. Anschließend wurden 0,029 g (0,1 mol%) VAZO-64 zugegeben und das Reaktionsgemisch 50 h auf 60°C erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war (ver folgt durch FTIR) wurde die Lösung langsam zu 2500 ml Ethylether zugegeben, um das Polymer auszufällen. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 10 min gerührt, 10 min absetzen gelassen und filtriert. Der Niederschlag wurde unter Hausvakuum bei 30 bis 35°C über Nacht getrocknet. Von dem getrockneten Polymer wurde eine Probe zur Analyse durch Gelpermeationschromatografie genommen, es wurde in Flaschen abgefüllt und in einem Exsikkator aufbewahrt.
BEISPIEL 7
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines DMA/PEOMA/VDMO-Polymers, das zum Überziehen eines Siliconsubstrats gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbar ist. Dimethylacrylamid in einer Menge von 12 g (0,1211 mol), Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on in einer Menge von 4 g (0,0288 mol) und 4 g (0,0036 mol) PEO-Methacrylat (PEOMA), welches ein Molekulargewicht (MW) von 1000 aufweist, und 200 ml Toluol wurden in einen 500 ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Magnetrührer, Kühler, Argonschutzgas und einer Temperaturregelung ausgestattet war. Die Lösung wurde 30 min mit Argon entlüftet. Dann wurden 0,025 g (0,1 mol%) VAZO-64 zugegeben und das Reaktionsgemisch 50 h auf 60°C erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war (verfolgt durch FTIR) wurde die Lösung langsam zu 2500 ml Ethylether zugegeben, um das Polymer auszufällen. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 10 min gerührt, 10 min absetzen gelassen und filtriert. Der Niederschlag wurde unter Hausvakuum bei 30 bis 35°C über Nacht getrocknet. Von dem getrockneten Polymer wurde eine Probe zur Analyse durch Gelpermeationschromatografie genommen, es wurde in Flaschen abgefüllt und in einem Exsikkator aufbewahrt.
BEISPIEL 8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines hydrophilen reaktiven Polymers mit einer Bürstenstruktur oder verzweigten Struktur mit DMA-Seitenketten an der Hauptkette des Polymers. Das Polymer bestand aus der Kombination aus dem DMA-Makromonomer, Glycidylmethacrylat und DMA-Monomer, hergestellt wie folgt. In einen Reaktionskolben wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 32 g, 0,32 mol), DMA-Makromer aus Beispiel 5 in einer Menge von 4 g (0,0008 mol), destilliertes Glycidylmethacrylat (GM, 4,1 g, 0,029 mol), Vazo-64 (AIBN, 0,06 g, 0,00037 mol) und Toluol (500 ml) zugegeben. Das Re aktionsgefäß war mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Temperaturregelung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde 15 min durch die Lösung geperlt, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Der Reaktionskolben wurde dann unter einem passiven Stickstoffschutzgas 20 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu 4 l Ethylether mit gutem mechanischem Rühren zugegeben. Das reaktive Polymer fiel aus und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde bei 30°C über Nacht in einen Vakuumofen gegeben, um den Ether zu entfernen, wobei 33,2 g reaktives Polymer (83% Ausbeute) zurückblieben. Das reaktive Polymer wurde zur Aufbewahrung bis zur Verwendung in einen Exsikkator gegeben.
BEISPIEL 9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines Vinylpyrrolidon-co-4-vinylcyclohexyl-1,2-epoxid-polymers (NVP-co-VCH), das zum Überziehen eines Siliconsubstrats gemäß der vorliegenden Erfindung brauchbar ist. Das Polymer wurde auf der Basis des folgenden Reaktionsschemas hergestellt:
Zu einem 1 l-Reaktionskolben wurden destilliertes N-Vinylpyrrolidon (NVP, 53,79 g, 0,48 mol), 4-Vinylcyclohexyl-1,2-epoxid (VCHE, 10,43 g, 0,084 mol), Vazo-64 (AIBN, 0,05 g, 0,0003 mol) und THF (600 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß war mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Temperaturregelung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde 15 min durch die Lösung geperlt, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Der Reaktionskolben wurde dann unter einem passiven Stickstoffschutzgas 20 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu 6 l Ethylether mit gutem mechanischem Rühren zugegeben. Das Copolymer fiel aus und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde bei 30°C über Nacht in einen Vakuumofen gegeben, um den Ether zu entfernen, wobei 21 g reaktives Polymer (32% Ausbeute) zurückblieben. Das hydrophile reaktive Polymer wurde zur Aufbewahrung bis zur Verwendung in einen Exsikkator gegeben.
BEISPIEL 10
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines hydrophilen reaktiven (linearen) Copolymers von DMA/GMA, welches in den nachstehenden Beispielen 13, 14 und 15 verwendet wird, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
In einen 1 l-Reaktionskolben wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 48 g, 0,48 mol), destilliertes Glycidylmethacrylat (GM, 12 g, 0,08 mol), Vazo-64 (AIBN, 0,096 g, 0,0006 mol) und Toluol (600 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß war mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Temperaturregelung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde 15 min durch die Lösung geperlt, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Der Reaktionskolben wurde dann unter einem passiven Stickstoffschutzgas 20 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu 6 l Ethylether mit gutem mechanischem Rühren zugegeben. Das reaktive Polymer fiel aus und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde bei 30°C über Nacht in einen Vakuumofen gegeben, um den Ether zu entfernen, wobei 50,1 g reaktives Polymer (83% Ausbeute) zurückblieben. Das reaktive Polymer wurde zur Aufbewahrung bis zur Verwendung in einen Exsikkator gegeben.
BEISPIEL 11
In einen 500 ml-Reaktionskolben wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 16 g, 0,16 mol), 1H,1H,5H-Octafluorpentylmethacrylat (OFPMA, 1 g, 0,003 mol, verwendet wie erhalten), destilliertes Glycidylmethacrylat (GM, 4 g, 0,028 mol), Vazo-64 (AIBN, 0,03 g, 0,00018 mol) und Toluol (300 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß war mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Temperaturregelung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde 15 min durch die Lösung geperlt, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Der Reaktionskolben wurde dann unter einem passiven Stickstoffschutzgas 20 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu 3 l Ethylether mit gutem mechanischem Rühren zugegeben. Das reaktive Polymer fiel aus und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde bei 30°C über Nacht in einen Vakuumofen gegeben, um den Ether zu entfernen, wobei 19,3 g reaktives Polymer (92% Ausbeute) zurückblieben.
Das reaktive Polymer wurde zur Aufbewahrung bis zur Verwendung in einen Exsikkator gegeben.
BEISPIEL 12
Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines hydrophilen reaktiven Polymers von DMA/MAA gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
In einen 500 ml-Reaktionskolben wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 16 g, 0,16 mol), Methacrylsäure (MAA, 4 g, 0,05 mol) Vazo-64 (AIBN, 0,033 g, 0,0002 mol) und wasserfreies 2-Propanol (300 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß war mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Temperaturregelung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde 15 min durch die Lösung geperlt, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Anschließend wurde der Reaktionskolben unter einem passiven Stickstoffschutzgas 72 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu 3 l Ethylether mit gutem mechanischem Rühren zugegeben. Das reaktive Polymer fiel aus und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde bei 30°C über Nacht in einen Vakuumofen gegeben, um den Ether zu entfernen, wobei 9,5 g reaktives Polymer (48% Ausbeute) zurück blieben. Das reaktive Polymer wurde zur Aufbewahrung bis zur Verwendung in einen Exsikkator gegeben.
BEISPIEL 13
Dieses Beispiel veranschaulicht die Oberflächenbehandlung von Balafilcon A-Kontaktlinsen (PureVision^®-Linsen, kommerziell erhältlich von Bausch & Lomb, Inc., Rochester, N.Y.), die aus dem Material von Beispiel 1 hergestellt sind, wobei diese Oberflächenbehandlung die im vorstehenden Beispiel 10 hergestellten hydrophilen reaktiven Polymere gemäß dem folgenden Reaktionsschema einsetzte:
Es wurde eine Lösung des reaktiven Polymers von Beispiel 10 (10,0 g pro 1000 ml Wasser) hergestellt. Die Linsen wurden mit dreimal gewechseltem 2-Propanol über einen Vier-Stunden-Zeitraum und anschließend mit dreimal gewechseltem Wasser in Ein-Stunden-Intervallen extrahiert. Die Linsen (36 Proben) wurden dann in die Lösung des reaktiven Polymers gegeben. Es wurde ein Tropfen Methyldiethanolamin zugegeben, um die Reaktion zu katalysieren. Die Linsen durchliefen einen 30-Minuten-Autoklavenzyklus.
BEISPIEL 14
Dieses Beispiel veranschaulicht die Oberflächenbehandlung einer RGP-Linsenoberfläche gemäß der vorliegenden Erfindung, wie nachstehend gezeigt. Die Linse war eine Quantum^® II RGP-Kontaktlinse, die von Bausch & Lomb, Inc. kommerziell erhältlich ist.
Eine Lösung des reaktiven Polymers von Beispiel 10 (5,0 g pro 100 ml Wasser) wurde hergestellt. Dann wurden die Linsen (20 Proben) in die Lösung des reaktiven Polymers mit zwei (2) Tropfen Triethanolamin gegeben und eine (1) Stunde auf 55°C erhitzt. Die oberflächenbeschichteten Linsen wurden dann zweimal mit gereinigtem Wasser abgespült und trocknen gelassen. Ein Wassertropfen, der auf eine unbehandelte Linse gegeben wurde, bildete eine Perle und lief von der Oberfläche ab, während ein Wassertropfen, der auf die behandelte Linse gegeben wurde, sich vollständig ausbreitete und die Linsenoberfläche benetzte.
Röntgenstrahl-angeregte Foto-Elektronen-Spektroskopie-Daten (XPS-Daten) wurden im Oberflächenwissenschaftenlabor von Bausch und Lomb erhalten. Ein Physical Electronics [PHI]-Modell 5600 XPS wurde zur Oberflächencharakterisierung verwendet. Dieses Instrument verwendete eine monochromatisierte Al-Anode, die mit 300 Watt, 15 kV und 20 Milli ampere betrieben wurde. Der Basisdruck des Instruments betrug 2,0 × 10^–10 Torr und während des Betriebs betrug der Druck 5,0 × 10^–8 Torr. Dieses Instrument verwendete einen halbkugelförmigen Analysator. Das Instrument hatte eine Apollo-Workstation mit PHI 8503A Version 4.0A-Software. Das praktische Maß für die Messtiefe für dieses Instrument bei einem Messwinkel von 45° betrug 74 Å.
Jede Probe wurde unter Verwendung eines Übersichtsspektrums mit niedriger Auflösung (0–1100 eV) analysiert, um die auf der Probenoberfläche vorhandenen Elemente zu identifizieren (10–100 Å). Oberflächenelementarzusammensetzungen wurden aus hochaufgelösten Spektren bestimmt, die von den in den Übersichtsscans mit niedriger Auflösung entdeckten Elementen erhalten wurden. Zu diesen Elementen gehörten Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff, Silicium und Fluor. Eine quantitative Bestimmung der Elementarzusammensetzungen wurde durch Integration der Fotoelektronenpeakflächen nach dem Sensibilisieren dieser Flächen mit der instrumentellen Transmissionsfunktion und atomare Wirkungsquerschnitte für die interessierenden Orbitale vervollständigt. Die XPS-Daten für die überzogenen Linsen und die Kontrollen sind in nachstehender Tabelle 3 angegeben.
TABELLE 3
BEISPIEL 15
Dieses Beispiel veranschaulicht eine weitere Oberflächenbehandlung einer Quantum^® II RGP-Kontaktlinse, die von Bausch & Lomb, Inc., kommerziell erhältlich ist, gemäß der folgenden Reaktionssequenz:
Eine Lösung von reaktiven Polymeren des vorstehenden Beispiels 10 und Beispiels 12 (2,5 g von jedem Polymer pro 100 ml Wasser) wurde hergestellt. Das Gemisch von Polymeren wurde bei dem Versuch verwendet, durch einen Schichtbildungseffekt einen dickeren Polymerüberzug aufzubauen. Dann wurden die Linsen (20 Proben) in die Lösung des reaktiven Polymers mit zwei Tropfen Triethanolamin gegeben und 1 Stunde auf 55°C erhitzt. Die oberflächenbeschichteten Linsen wurden dann zweimal mit gereinigtem Wasser abgespült und trocknen gelassen. Ein Wassertropfen, der auf eine unbehandelte Linse gegeben wurde, bildete eine Perle und lief von der Oberfläche ab, während ein Wassertropfen, der auf die behandelte Linse gegeben wurde, sich vollständig ausbreitete und die Linsenoberfläche benetzte. Eine Rasterkraftmikroskopie-Analyse (AFM-Analyse) legt nahe, dass die Kombination von Polymeren einen dickeren Polymerüberzug ergab. Vergleiche zwischen einer Quantum^® II-Linse ohne Polymerüberzug (1), mit dem Polymerüberzug von Beispiel 14 (2) und dem Überzug von diesem Beispiel 15 (3) sind in den 1 bis 3 gezeigt.
Röntgenstrahl-angeregte Fotoelektronenspektroskopie-Daten (XPS-Daten) wurden im Oberflächenwissenschaftenlabor von Bausch und Lomb erhalten. Ein Physical Electronics [PHI] Modell 5600 XPS wurde für die Charakterisierung der Oberfläche verwendet. Dieses Instrument verwendete eine monochromatisierte Al-Anode, die bei 300 Watt, 15 kV und 20 Milliampere betrieben wurde. Der Basisdruck des Instruments betrug 2,0 × 10^–10 Torr und während des Betriebs betrug der Druck 5,0 × 10^–8 Torr. Dieses Instrument verwendete einen halbkugelförmigen Analysator. Das Instrument hatte eine Apollo-Workstation mit PHI 8503A, Version 4.0A-Software. Das praktische Maß für die Messtiefe für dieses Instrument bei einem Messwinkel von 45° betrug 74 Å.
Jede Probe wurde unter Verwendung eines Übersichtsspektrums mit niedriger Auflösung (0–1100 eV) analysiert, um die auf der Probenoberfläche vorhandenen Elemente zu identifizieren (10–100 Å). Oberflächenelementarzusammensetzungen wurden aus hoch aufgelösten Spektren bestimmt, die von den in den Übersichtsscans mit niedriger Auflösung entdeckten Elementen erhalten wurden. Zu diesen Elementen gehörten Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff, Silicium und Fluor. Eine quantitative Bestimmung der Elementarzusammensetzungen wurde durch Integration der Fotoelektronenpeakflächen nach dem Sensibilisieren dieser Flächen mit der instrumentellen Transmissionsfunktion und atomare Wirkungsquer schnitte für die interessierenden Orbitale vervollständigt. Die XPS-Daten für die überzogenen Linsen und die Kontrollen sind in nachstehender Tabelle 4A angegeben.
TABELLE 4A
BEISPIEL 16
Dieses Beispiel veranschaulicht die Oberflächenbehandlung von Balafilcon A-Kontaktlinsen (PureVision^®-Linsen, kommerziell erhältlich von Bausch & Lomb, Inc., Rochester, N.Y.), die aus dem Material von Beispiel 1 hergestellt sind, wobei diese Oberflächenbehandlung die im vorstehenden Beispiel 11 hergestellten hydrophilen reaktiven Polymere einsetzte, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Es wurden zwei Lösungen des reaktiven Polymers von Beispiel 11 hergestellt (siehe nachstehende Tabelle 4B). Die Linsen wurden 4 Stunden in 2-Propanol extrahiert und dann 10 Minuten in gereinigtes Wasser gegeben. Dann wurde das Wasserbad gewechselt und die Linsen wurden weitere 10 Minuten einweichen gelassen. Die Linsen (30 Proben) wurden dann in jede Lösung des reaktiven Polymers mit einem Tropfen Methyldiethanolamin zum Katalysieren der Reaktion gegeben. Die Linsen durchliefen einen 30-Minuten-Autoklavenzyklus. Die Lösung in den Phiolen wurde dann zweimal durch gereinigtes Wasser ersetzt und die Proben wurden erneut autoklaviert. Dieses Verfahren wurde verwendet, um jegliches hydrophiles Polymer zu entfernen, das nicht chemisch an die Linse gebunden war.
TABELLE 4B
Die durch Rasterkraftmikroskopie (AFM) erhaltenen Bilder der Kontrolle sind in 4 gezeigt. 5 und 6 zeigen die Oberfläche der Proben A bzw. B. Der hydrophile Überzug ist in den 5 und 6 im Vergleich zu dem Oberflächenbild der Kontrollprobe deutlich zu sehen. Eine Elementaranalyse durch XPS zeigt auch, dass die Materialoberfläche modifiziert worden ist. Die XPS-Daten wurden im Oberflächenwissenschaftenlabor von Bausch und Lomb erhalten. Ein Physical Electronics [PHI] Modell 5600 XPS wurde für die Charakterisierung der Oberfläche verwendet. Dieses Instrument verwendete eine monochromatisierte Al-Anode, die bei 300 Watt, 15 kV und 20 Milliampere betrieben wurde. Der Basisdruck des Instruments betrug 2,0 × 10^–10 Torr und beim Betrieb betrug der Druck 5,0 × 10^–8 Torr. Dieses Instrument verwendete einen halbkugelförmigen Analysator. Das Instrument hatte eine Apollo-Workstation mit PHI 8503A Version 4.0A-Software. Das praktische Maß für die Messtiefe für dieses Instrument bei einem Messwinkel von 45° betrug 74 Å.
Jede Probe wurde unter Verwendung eines Übersichtsspektrums mit niedriger Auflösung (0–1100 eV) analysiert, um die auf der Probenoberfläche vorhandenen Elemente zu identifizieren (10–100 Å). Oberflächenelementarzusammensetzungen wurden aus hoch aufgelösten Spektren bestimmt, die von den in den Übersichtsscans mit niedriger Auflösung entdeckten Elementen erhalten wurden. Zu diesen Elementen gehörten Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff, Silicium und Fluor. Eine quantitative Bestimmung der Elementarzusammensetzungen wurde durch Integration der Fotoelektronenpeakflächen nach dem Sensibilisieren dieser Flächen mit der instrumentellen Transmissionsfunktion und atomare Wirkungsquerschnitte für die interessierenden Orbitale vervollständigt. Die XPS-Daten sind in nachstehender Tabelle 4C angegeben.
TABELLE 4C
BEISPIEL 17
Dieses Beispiel veranschaulicht die verbesserte Hemmung der Lipidablagerung für die Balafilcon A-Linsen (PureVision^®-Linsen), die durch Reaktion mit verschiedenen hydrophilen reaktiven Polymeren gemäß der vorliegenden Erfindung überzogen sind. Die Probe E-Linsen wurden unter Verwendung einer 1%-igen Lösung des DMA/OFPMA/GM-Copolymers von Beispiel 11 überzogen und die Probe EE-Linsen wurden unter Verwendung einer 2%-igen Lösung des gleichen Polymers überzogen. Die Proben F- und FF-Linsen wurden unter Verwendung von 1%-igen bzw. 2%-igen Lösungen des DMA/GM-Copolymers von Beispiel 10 überzogen. Die Linsen wurden in eine wässrige Lösung des reaktiven hydrophilen Polymers mit einem Katalysator gegeben und durchliefen einen Autoklavenzyklus. Die Linsen wurden dann in Wasser mit HPLC-Qualität gespült, in frisches HPLC-Wasser gegeben und ein zwei tes Mal autoklaviert. Die Kontrolllinsen (keine Oberflächenbehandlung) wurden in HPLC-Wasser gegeben und autoklaviert. Eine Kontrolllinse war die Balafilicon A-Linse vor jeglicher Oberflächenbehandlung. Eine zweite Kontrolllinse war die kommerzielle PureVision^®-Linse mit einer oxidativen Plasma-Oberflächenbehandlung. Für die Lipidanalyse wurde eine Gaschromatografie (GC) eingesetzt, die eine HP Ultra 1-Säule mit einem FID-Detektor und He-Trägergas umfasste. In dem in vitro-Lipid-Ablagerungsprotokoll wurden sechs Linsen für jeden der getesteten Linsen-Typen einer Ablagerung ausgesetzt, wobei eine Lipidmischung aus Palmitinsäuremethylester, Cholesterin, Squalen und Mucin in MOPS-Puffer verwendet wurde. Mucin wurde als Tensid verwendet, um die Löslichmachung der Lipide zu unterstützen. Die vorstehende Lipidmischung wurde in einer Menge von 1,5 ml zu den Testlinsen zugegeben, welche in einem Schüttelwasserbad bei 37°C 24 Stunden einer Ablagerung ausgesetzt wurden. Dann wurden die Linsen aus dem Wasserbad entnommen, mit ReNu^® Saline-Kochsalzlösung gespült, um jegliche verbliebene Ablagerungslösung zu entfernen und für eine Extraktion in Glasphiolen gegeben. Auf eine dreistündige Extraktion mit 1 : 1 CHCl₃/MeOH folgte eine dreistündige Extraktion mit Hexan. Die Extrakte wurden dann kombiniert und auf dem GC-Chromatographen laufen gelassen. Standardlösungen von jedem der Lipide in der Ablagerungsmischung wurden in 1 : 1 CHCl₃/MeOH hergestellt und auf der GC laufen gelassen, um die Konzentration des aus den Linsen extrahierten Lipids zu bestimmen. Die in vitro-Lipidablagerungsprofile für die unter Verwendung des vorstehenden Protokolls getesteten Linsen sind in nachstehender Tabelle 5 gezeigt. TABELLE 5

* Der Mittelwert gibt das Ablagerungsprofil für 6 Linsen mit Ablagerungen wieder.

Die Ergebnisse zeigen, dass Linsen, die gemäß der vorliegenden Erfindung überzogen werden, eine verringerte Lipidablagerung aufweisen können, eine besonders vorteilhafte Eigenschaft für Dauertrage-Hydrogel-Linsen.
Zahlreiche andere Modifikationen und Abwandlungen der vorliegenden Erfindung sind im Licht der Lehre in dieser Anmeldung möglich. Es versteht sich deshalb, dass innerhalb des Umfangs der Ansprüche die vorliegende Erfindung auf andere Weise praktisch durchgeführt werden kann, als es in dieser Anmeldung spezifisch beschrieben ist.

Claims

Verfahren zum Behandeln der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung aus Silicon, umfassend: (a) Bilden einer medizinischen Vorrichtung aus einem Siliconmaterial durch Polymerisieren eines Gemisches, enthaltend wenigstens ein Silicon enthaltendes Monomer und wenigstens ein Monomer mit reaktiven Funktionalitäten, ausgewählt aus Azlacton-, Carbonsäure-, Amin-, Hydroxy- und Epoxyfunktionalitäten und Kombinationen davon; und (b) Bilden eines hydrophilen reaktiven Polymers mit komplementären reaktiven Funktionalitäten entlang der Polymerkette, ausgewählt aus Azlacton-, Isocyanat-, Säureanhydrid-, Epoxy-, Hydroxy-, primären oder sekundären Amin- oder Carbonsäurefunktionalitäten, und Kombinationen davon, wobei im Fall der komplementären reaktiven Hydroxy- oder Aminfunktionalitäten das Siliconmaterial reaktive Azlactonfunktionalitäten umfasst und im Fall der komplementären Carbonsäurefunktionalität das Siliconmaterial reaktive Epoxyfunktionalitäten umfasst; (c) Umsetzen des hydrophilen reaktiven Polymers von Schritt (b) mit komplementären reaktiven Funktionalitäten entlang der Polymerkette mit den reaktiven Funktionalitäten auf oder nahe der Oberfläche der in Schritt (a) gebildeten medizinischen Vorrichtung, wobei somit eine biokompatible Oberfläche auf der medizinischen Vorrichtung gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die medizinische Vorrichtung eine Silicon-Kontaktlinse oder intraokulare Linse ist und der Überzug ungefärbt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die medizinische Vorrichtung eine Silicon-Hydrogel-Dauertrage-Kontaktlinse ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hydrophile reaktive Polymer 1 bis 100 mol% Monomereinheiten mit den reaktiven Funktionalitäten umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das hydrophile reaktive Polymer 0 bis 99 mol% Monomereinheiten umfasst, welche von nicht-reaktiven hydrophilen Monomeren abgeleitet sind.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hydrophile reaktive Polymer 5 bis 50% Monomereinheiten, abgeleitet von funktionell reaktiven Monomeren ausgewählt aus Isocyanat, Epoxy, Azlacton, Anhydrid enthaltenden Monomeren, und Kombinationen davon, und 0,5 bis 20% Monomereinheiten, abgeleitet von hydrophoben Monomeren, umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hydrophile reaktive Polymer 50 bis 95 mol% Monomereinheiten, abgeleitet von nicht-reaktiven hydrophilen Monomeren, ausgewählt aus den Acrylamiden, Lactamen, Poly(alkylenoxy)methacrylaten, Methacrylsäure oder Hydroxyalkylmethacrylaten, und 5 bis 50% Monomereinheiten, abgeleitet von funktionell reaktiven Monomeren, ausgewählt aus Epoxy, Azlacton und Anhydrid enthaltenden Monomeren, umfasst, wobei die Alkyl- oder Alkylengruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die funktionell reaktiven Monomere ausgewählt sind aus Glycidylmethacrylat, Maleinsäureanhydrid, Itaconsäureanhydrid und Isocyanomethacrylat.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hydrophile reaktive Polymer abgeleitet ist von einem hydrophilen Monomer, ausgewählt aus Dimethylacrylamid, Acrylamid und N-Vinylpyrrolidinon.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hydrophile reaktive Polymer 0 bis 35 mol% Monomereinheiten, abgeleitet von hydrophoben Monomeren, umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das hydrophile reaktive Polymer Azlactonreste mit der folgenden Formel umfasst:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit 5 bis 12 Ringatomen; eine Arenylgruppe mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und nicht-peroxidischem O, sein können; oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring, der 4 bis 12 Ringatome enthält, bilden können, und n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das hydrophile reaktive Polymer das Reaktionsprodukt eines Gemisches von Monomeren umfasst, umfassend das Monomer, das durch die allgemeine Formel wiedergegeben wird:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R³ und R⁴ unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Monomer ausgewählt ist aus 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on und 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die medizinische Vorrichtung in eine Lösung eingetaucht wird, die wenigstens ein hydrophiles reaktives Polymer in Abwesenheit einer färbenden Substanz umfasst.
Medizinische Vorrichtung aus Silicon, die eine hydrophile Oberfläche einschließt, umfassend: eine medizinische Vorrichtung, die aus einem Siliconmaterial hergestellt ist, gebildet durch Polymerisation eines Gemisches, das wenigstens ein Silicon enthaltendes Monomer und wenigstens ein Monomer mit reaktiven Funktionalitäten, ausgewählt aus Azlacton-, Carbonsäure-, Amin-, Hydroxy- und Epoxyfunktionalitäten, und kompatiblen Kombinationen davon, enthält; und hydrophile Polymere, die an die medizinische Vorrichtung gebunden sind, wobei die Bindungspunkte das Ergebnis der Reaktion von Azlacton, Isocyanat, Säureanhydrid, Epoxy, Hydroxy, primärem oder sekundärem Amin, Carbonsäure oder kompatiblen Kombinationen entlang der Kette von hydrophilen reaktiven Polymeren mit den reaktiven Funktionalitäten auf oder nahe der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung sind, wobei im Fall der komplementären reaktiven Hydroxy- oder Aminfunktionalitäten das Siliconmaterial reaktive Azlactonfunktionalitäten umfasst und im Fall der komplementären Carbonsäurefunktionalität das Siliconmaterial reaktive Epoxyfunktionalitäten umfasst, wodurch ein klarer, transparenter biokompatibler Überzug erzeugt wird.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die medizinische Vorrichtung eine Silicon-Kontaktlinse oder intraokulare Vorrichtung ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 14 oder Anspruch 16, wobei die medizinische Vorrichtung eine Silicon-Hydrogel-Dauertragelinse ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die hydrophilen Polymere 1 bis 100 mol% Monomereinheiten mit den reaktiven Funktionali täten und 0 bis 99 mol% Monomereinheiten, welche von nicht-reaktiven hydrophilen Monomeren abgeleitet sind, umfassen.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die reaktiven Funktionalitäten von Monomeren abgeleitet sind, die eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Glycidyl, Azlacton, Isocyanat und Säureanhydrid enthalten.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 19, wobei die hydrophilen Polymere von Monomeren abgeleitet sind, die ausgewählt sind aus Acrylamiden, Lactamen, Poly(alkylenoxy)methacrylaten, Methacrylsäure oder Hydroxyalkylmethacrylaten.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, wobei das hydrophile Polymer Reste entlang der Kette mit der folgenden Formel umfasst:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit 5 bis 12 Ringatomen; eine Arenylgruppe mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und nicht-peroxidischem O, sein können; oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring, der 4 bis 12 Ringatome enthält, bilden können, und n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, wobei das hydrophile Polymer Reste entlang der Kette umfasst, die durch die allgemeine Formel wiedergegeben werden:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, wobei die hydrophilen Polymerketten, die an die kohlenstoffhaltige Schicht gebunden sind, das Ergebnis der Reaktion eines Gemisches von Polymeren sind, umfassend (a) ein erstes hydrophiles reaktives Polymer mit reaktiven Funktionalitäten in Monomereinheiten entlang der hydrophilen Polymere komplementär zu reaktiven Funktionalitäten auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und zusätzlich (b) ein zweites hydrophiles reaktives Polymer mit ergänzenden reaktiven Funktionalitäten, welche mit dem ersten hydrophilen reaktiven Polymer reaktionsfähig sind.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 23, wobei das erste hydrophile reaktive Polymer ein epoxyfunktionelles Polymer ist und das zweite hydrophile reaktive Polymer ein säurefunktionelles Polymer ist, entweder gleichzeitig oder nacheinander auf die zu überziehende Vorrichtung aufgebracht.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei das an das Siliconmaterial gebundene hydrophile Polymer das Reaktionsprodukt eines getrennten epoxyfunktionellen hydrophilen reaktiven Polymers und eines säurefunktionellen hydrophilen Polymers umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 25, wobei das Siliconmaterial funktionelle Azlactonmonomereinheiten umfasst, welche nahe oder auf der Oberfläche in Säuregruppen umgewandelt worden sind.