DE69912352T2

DE69912352T2 - Biomedizinische Vorrichtung mit Feuchthaltemittelbeschichtungen

Info

Publication number: DE69912352T2
Application number: DE69912352T
Authority: DE
Inventors: Douglas G. Vanderlaan; David C. Turner; Joe M. Wood
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: AU759208B2; BR9902243B1; EP0963761A1; CA2274222C; JP4503116B2; AU3223699A; EP0963761B1; CN1167741C; KR100642970B1; US6087415A; BR9902243A; AR018653A1; CN1243846A; DE69912352D1; US6838491B1; SG87032A1; US6534559B1; KR20000006070A; CA2274222A1; JP2000070357A

Description

Bereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft beschichtete Vorrichtungen. Insbesondere stellt die Erfindung biomedizinische Vorrichtungen zur Verfügung, auf deren Oberflächen stabile, hydrophile, antimikrobielle Beschichtungen über Koppeln der Beschichtung auf die Oberfläche durch Ester- oder Amidbrücken gebildet werden.
Hintergrund der Erfindung
Vorrichtungen zur Verwendung in und auf dem menschlichen Körper sind gut bekannt. Die chemische Zusammensetzung der Oberflächen von solchen Vorrichtungen spielt eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Gesamteffizienz der Vorrichtungen. Zum Beispiel erfordern viele Vorrichtungen, einschließlich Kathetern, Stents, Linsen und Implantaten biologisch nicht-faulende Oberflächen, was bedeutet, daß sich Proteine, Lipide und Zellen nicht an die Oberfläche anheften werden. Die Linsen müssen auch durch Tränenflüssigkeit benetzbar sein, um einen Tragekomfort zu gewährleisten. Zusätzlich ist das Zur-Verfügung-Stellen von solchen Vorrichtungen mit antimikrobiellen Oberflächen vorteilhaft.
WO97/29160-A beschreibt eine Wasser-basierte Beschichtungszusammensetzung, umfassend; ein unterstützendes Polymer, umfassend eine Vielzahl von funktionellen Gruppen, die in der Lage sind Kreuzvernetzungsreaktionen unterzogen zu werden, wobei das unterstützende Polymer in einem Wasser-basierten Medium löslich ist oder emulgiert ist und ein hydrophiles Polymer, wobei das hydrophile Polymer mit dem unterstützendem Polymer assoziiert ist, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß wenn an den funktionellen Gruppen kreuzvernetzt, das unterstützende Polymer ein dreidimensionales Netzwerk bildet, das die Disassoziierung des hydrophilen Polymers minimiert und die Gleitfähigkeit der Zusammensetzung aufrechterhält. Die unterstützenden hydrophilen Polymere sind aufgrund physikalischer Verstrickung der Trägerpolymer- und hydrophilen Polymerketten sowie anderer vorteilhafter Interaktionen „assoziiert".
EP0728487-A beschreibt ein Verfahren zum Zur-Verfügung-Stellen eines Substrats mit einer hydrophilen Beschichtung, die gleitfähig wird, wenn sie mit einer wäßrigen Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird, wobei das Verfahren umfaßt:
a) Beschichten des Substrats mit einer ersten wäßrigen Beschichtungszusammensetzung, umfassend eine wäßrige Dispersion oder Emulsion eines Polymers, das organische Säure-funktionelle Gruppen aufweist und ein polyfunktionales kreuzvernetzendes Mittel, das funktionelle Gruppen aufweist, die in der Lage sind, mit organischen Säurengruppen zu reagieren, und Trocknen der ersten Beschichtungszusammensetzung, um eine im wesentliche wasserlösliche Beschichtungslage zu erhalten, die immer noch funktionelle Gruppen enthält, die mit organischen Säuregruppen reaktiv sind und b) In-Kontakt-Bringen der ersten getrockneten Beschichtungslage mit einer zweiten wäßrigen Beschichtungszusammensetzung, umfassend eine wäßrige Lösung oder Dispersion eines hydrophilen Polymers, das organische Säure-funktionelle Gruppen aufweist, und Trocknen der kombinierten Beschichtungen, um so eine Bindung des hydrophilen Polymers an das Polymer der ersten Beschichtungszusammensetzung durch das kreuzvernetzende Mittel zu bewirken.
US5397848-A beschreibt ein Verfahren zur Inkorporierung einer hydrophilen Komponente in ein Silikon-Polymer-Material, welches umfaßt: Einführen einer hydrophilen Komponente in ein Silikon-Polymer-Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kreuzvernetzten Silikon-Polymer-Materialien und festen Silikon-Polymer-Materialien, wobei die hydrophile Komponente einen hydrophilen Teil und einen Silikon-Polymer-Teil einschließt; und Aussetzen der hydrophilen Komponente und dem Silikon-Polymer-Material gegenüber Bedingungen, die effektiv sind, um zumindest einen Teil der hydrophilen Komponente zu immobilisieren und ein Silikon-Polymer-Material zu bilden, das optisch klar ist und das die hydrophile Komponente physikalisch immobilisiert und verteilt durch das Silikon-Polymer-Material in einer Menge einschließt, die effektiv ist, um dem Silikon-Polymer-Material eine erhöhte Hydrophilizität zur Verfügung zu stellen, relativ zu einem im wesentlichen identischen Polymer-Material ohne die hydrophile Komponente, unter der Voraussetzung, daß das Unterziehen daher ineffektiv ist, das Ausmaß an Polymerisierung oder das Ausmaß der Kreuzvernetzung des Silikon-Polymer-Materials zu erhöhen oder zu verringern, und das Silikon-Polymer-Material ohne weitere wesentliche Polymerisation oder Kreuzvernetzung verwendet wird.
EP0780419-A beschreibt ein vorgeformtes Polymer, umfassend mindestens eine multifuntionelle Stelle, insbesondere Hydrogele, die ein polymeres Netzwerk oder kreuzvernetzte Polymer(e) bilden und eine Vielzahl von Verwendungen, einschließlich der anschließenden Bildung von Beschichtungen, aufweisen.
Eine große Vielzahl von Verfahren wurden entwickelt, um Vorrichtungsoberflächen zu beschichten, um diese mit erwünschten Eigenschaften auszurüsten. Jedoch besteht immer noch Bedarf für einen einfachen effizienten Prozeß, der eine stabile hydrophile, antimikrobielle Beschichtung zur Verfügung stellen wird.
Genaue Beschreibung der Erfindung und bevorzugter Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung stellt einen einfachen, ökonomischen Prozeß zur Herstellung von Vorrichtungen mit stabilen Oberflächenbeschichtungen zur Verfügung, wobei die Beschichtungen sowohl hydrophil als auch antimikrobiell sind. Mit „antimikrobiell" ist gemeint, daß die bakterielle Adhäsion an die Oberfläche der Vorrichtung im Vergleich zu der nicht beschichteten Oberfläche um ungefähr 30% oder mehr verringert wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, umfassend eine biomedizinische Vorrichtung, wie in Anspruch 1 definiert, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung, wie in Anspruch 9 definiert.
Mit „biomedizinischer Vorrichtung" ist jede Vorrichtung gemeint, die zu einer Verwendung, während sie sich in oder auf entweder menschlichem Gewebe oder Flüssigkeit oder beidem befindet, aufgebaut ist. Beispiele von solchen Vorrichtungen schließen ein, ohne Begrenzung, Stents, Implantate, Katheter und ophthalmische Linsen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die biomedizinische Vorrichtung eine ophthalmische Linse, einschließlich, ohne Begrenzung, Kontakt- oder intraokularer Linsen. Weiter bevorzugt ist die Vorrichtung eine Kontaktlinse.
Es ist eine unerwartete Entdeckung der Erfindung, daß Carboxyl-funktionelle Gruppen dazu verwendet werden können, um eine stabile, antimikrobielle sowie hydrophile Beschichtung für biomedizinische Vorrichtungen zur Verfügung zu stellen. Mit „stabil" ist gemeint, daß ein Unterziehen der Beschichtung gegenüber Autoklavieren, Waschen mit einem Reinigungsmittel und/oder Spülen mit einer Kochsalzlösung die chemischen Eigenschaften der Beschichtung nicht wesentlich verändert. Die Beschichtungen der Erfindung können an die Vorrichtungsoberfläche über Esterbrücken, Amidbrücken oder eine Kombination davon unter der Verwendung von bestimmten Kopplungsmitteln gekoppelt werden.
In der Erfindung brauchbare Kopplungsmittel schließen ein, ohne Begrenzung, Carbodiimide, N,N'-Carbonyldiimidazole, Phosphorylchlorid, Titantetrachlorid, Sulfurylchloridfluorid, Chlorsulfonylisocyanat, Phosphorjodid, Pyridiniumsalze von Tributylamin, Phenyldichlorphosphat, Polyphosphatester, Chlorsilane und ähnliches, sowie Gemische von Tributylphosphor und Phenylisocyanat; Alkylchloroformate und Triethylamin, 2-Chlor-1,3,5-trinitrobenzol und Pyridin, Methylsulfurylchlorid und Diethylamin und Triphenylphosphin, Kohlenstofftetrachlorid und Triethylamin. Bevorzugte Kopplungsmittel sind Carbodiimide. Am meisten bevorzugt sind 1-Ethyl-3-(3-dimethylmainopropyl)carbodiimid und Dicyclohexylcarbodiimid.
Obwohl jede Zahl von Polymeren, wie zum Beispiel diejenigen, die primäre oder sekundäre Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder Gemische davon enthalten, beim Zur-Verfügung-Stellen einer hydrophilen Beschichtung brauchbar sein können, wurde entdeckt, daß die Verwendung eines Carboxyl-funktionellen hydrophilen Polymers, bevorzugterweise poly(Acrylsäure), eine Beschichtung zur Verfügung stellt, die in der Hydrophilizität überlegen ist, wenn mit anderen solchen Beschichtungen verglichen. Weiterhin stellen diese Beschichtungen den weiteren Vorteil zur Verfügung, antimikrobiell zu sein.
Beispiele von geeigneten Carboxyl-funktionellen hydrophilen Polymeren sind, ohne Begrenzung, poly(Acrylsäure), poly(Methacrylsäure), poly(Maleinsäure), poly(Itaconsäure), Block- oder zufällige Polymere von (Meth)acrylsäure, Acrylsäure, Maleinsäure, Itaconsäure mit jedem reaktiven Vinylmonomer und ähnliches und Gemische davon. Bevorzugterweise ist das Carboxyl-funktionelle Polymer poly(Acrylsäure) oder poly(Methacrylsäure). Weiter bevorzugt wird poly(Acrylsäure) verwendet.
Die Carboxyl-funktionellen Polymere können von jedem Molekulargewicht sein. Bevorzugterweise sind die Polymere von einem relativ hohen Molekulargewicht oder ungefähr 10.000 bis 10.000.000, weiter bevorzugt ungefähr 100.000 bis ungefähr 4.000.000 g/Mol, am meisten bevorzugt ungefähr 100.000 bis 1.000.000 g/Mol.
Eine oder mehrere Oberflächen einer Vorrichtung können unter der Verwendung des Verfahrens der Erfindung beschichtet werden. Die Oberfläche wird aus einem Silikonelastomer, Silikonhydrogel oder Silikon enthaltenden Gel hergestellt, das Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder Gemische davon aufweist. Weiter bevorzugt ist die Oberfläche ein Siloxan einschließlich, ohne Begrenzung, Polydimethylsiloxanmakromere, Methacryloxypropylpolyalkylsiloxane und Gemische davon, Silikonhydrogel oder ein Hydrogel, wie zum Beispiel ETAFILCON^TM.
In den Verfahren und Vorrichtungen der Erfindung, wenn das Oberflächenmaterial, das beschichtet werden soll, nicht die erforderliche funktionelle Gruppe enthält, können solche Gruppen in das Oberflächenmaterial inkorporiert werden. Zum Beispiel können Hydroxylgruppen durch Hinzufügen von einem oder mehreren Hydroxyl enthaltenden Monomeren in die Polymere inkorporiert werden, die dazu verwendet werden, die Oberfläche zu bilden. Beispiele von solchen Hydroxyl enthaltenden Monomeren schließen ein, ohne Begrenzung, mono(Meth)acrylate von Ethylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin, Tetraethylenglykol und ähnliches. Aminogruppen können unter der Verwendung von, ohne Begrenzung, (Meth)acrylaten von Aminoalkoholen, wie zum Beispiel Aminoethanol, tert-Butylaminioethanol oder (Meth)acrylamiden von Diaminen, wie zum Beispiel Bisaminopropan, inkorporiert werden.
Alternativ können Amin- oder Hydroxy-funktionelle Silikon enthaltende Monomere oder Makromere dazu verwendet werden, um die Hydroxyl- oder Aminofunktionalitäten in die Oberfläche zu inkorporieren. Geeignete Hydroxyl enthaltende Makromere schließen ein, ohne Begrenzung, Silikon, enthaltend lineare oder verzweigte Hydroxyalkylamin-funktionelle Monoester der Struktur:
worin: n 0 bis 500 ist, m 0 bis 500 ist, unter der Voraussetzung, daß n + m = 10 bis 500, bevorzugterweise 20 bis 250 ist, R², R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ sind jeweils unabhängig voneinander ein substituiertes oder bevorzugterweise unsubstituiertes monovalentes Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder bevorzugterweise unsubstituierte Arylgruppe, für die geeignete Substituenten Alkohol-, Ester-, Amin-, Keton-, Carboxylsäure- oder Ethergruppen einschließen; R¹, R³ und R⁸ sind jeweils unabhängig voneinander ein substituiertes oder bevorzugterweise unsubstituiertes monovalentes Alkyl von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder bevorzugterweise unsubstituierte Arylgruppe, für die geeignete Substituenten Alkohol-, Ester-, Amin-, Keton-, Carboxylsäure- oder Ethergruppen sind, und mindestens einer von R¹, R³ und R⁸ weist die Formel auf von:
worin R⁹ jede Gruppe ist, die in der Lage ist N an Si zu binden, einschließlich, ohne Begrenzung, ein lineares oder verzweigtes divalentes Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Ethergruppe, R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils unabhängig voneinander H, ein substituiertes oder unsubstituiertes monovalentes Alkyl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, für die geeignete Substituenten mit Alkohol-, Ester-, Amin-, Keton-, Carboxylsäure- oder Ethergruppen substituiert sind, oder die Struktur:
worin R¹⁴ H oder eine monovalente (Meth)acryloyl, Stryl, Vinyl, Alkyl, oder N-Vinyl Lactam-polymerisierbare Gruppe ist und bevorzugterweise H oder Methacryloyl ist; R¹⁶ ist H, eine monovalente substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, für die geeignete Substituenten Alkohol-, Ester-, Amin-, Keton-, Carboxylsäure- oder Ethergruppen sind oder eine (Meth)acrylat, Styryl, Vinyl, Alkyl oder N-Vinyl Lactam-polymerisierbare Gruppe, und bevorzugterweise eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Alkohol substituiert ist oder ein Methacrylat ist; R¹², R¹³ und R¹⁵ sind unabhängig voneinander H, ein substituiertes oder unsubstituiertes monovalentes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, für das geeignete Substituenten Alkohol-, Ester-, Amin-, Keton-, Carboxylsäure- oder Ethergruppen einschließen oder R¹² und R¹⁵ oder R¹³ und R¹⁵ bilden eine Ringstruktur, unter der Voraussetzung, daß mindestens einige der Struktur II-Gruppen auf dem Monomer polymerisierbare Gruppen sind. Bevorzugterweise sind R¹³, R¹³ und R¹⁵ H.
Silikon enthaltende Polymere, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können auch Copolymere sein, die ein oder mehrere hydrophile Monomere enthalten. Die dazu verwendeten hydrophilen Monomere, um das in der Erfindung verwendete Hydrogel herzustellen, können jedes der für die Hydrogelbildung brauchbaren bekannten Monomere sein.
Bevorzugte hydrophile Monomere, die zu der Bildung der Oberflächen verwendet werden die durch das Verfahren der Erfindung beschichtet werden, enthalten Acryl oder Vinyl. Acryl enthaltende Monomere enthalten die Gruppe (CH₂=CRCOX), worin R H oder CH₃ ist und X O oder N ist. Beispiele von solchen Monomeren schließen ein, ohne Begrenzung, N,N'-Dimethylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylat, Glyzerinmethacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylamid, Polyethylenglykolmonomethacrylat, Methacrylsäure, Acrylsäure und ähnliches.
Vinyl enthaltende Monomere betrifft Monomere, die die Gruppe (-CH=CH₂) enthalten. Beispiele von solchen Monomeren schließen ein, ohne Begrenzung, N-Vinyllactame, wie zum Beispiel N-Vinylpyrrolidon und N-Vinyl-N-methylacetamid, N-Vinyl-N-ethylacetamid, N-Vinyl-N-ethylformamid, N-Vinylformamid und ähnliches. Bevorzugterweise ist das Monomer N-Vinylpyrrolidon.
Andere hydrophile Monomere, die bei der Bildung der Oberflächen der Erfindung verwendet werden können, schließen ein, ohne Begrenzung, Polyoxyethylenpolyole, die eine oder mehrere terminale Hydroxylgruppen ersetzt durch eine funktionellen Gruppe aufweisen, die eine polymerisierbare Doppelbindung enthält. Beispiele schließen ein, ohne Begrenzung, Polyethylenglykol, ethoxylierte Alkylglukoside und ethoxyliertes Bisphenol A, reagiert mit einem oder mehreren Äquivalenten einer End-Kappen-Gruppe, wie zum Beispiel Isocyanatoethylmethacrylat, Methacrylanhydrid, Methacryloylchlorid, Vinylbenzyloylchlorid oder ähnliches, um so ein Polyethylenpolyol herzustellen, das eine oder mehrere terminale polymerisierbare olefine Gruppen aufweist, die an das Polyethylenpolyol über Brückengruppen, wie zum Beispiel Carbamat- oder Estergruppen, gebunden sind.
Weitere exemplarische hydrophile Monomere sind in U.S.-Patent Nrn. 5,070,215 und 4,910,277 offenbart, die hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen sind. Bevorzugte hydrophile Monomere sind N-N-Dimethylacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylat, Glyzerinmethacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Polyethylenglykolmonomethacrylat und (Meth)acrylsäure. Am meisten bevorzugt wird N,N-Dimethylacrylamid verwendet.
In dem Verfahren der Erfindung wird die zu beschichtende Oberfläche auf jede bequeme Weise mit dem Polymer und mindestens einem Kopplungsmittel in Kontakt gebracht. Zum Beispiel kann die Vorrichtung in eine Lösung von Polymer und Lösungsmittel plaziert werden, in die das Kopplungsmittel hinzugefügt wird. Als eine Alternative kann das Polymer oder die Vorrichtungsoberfläche zuerst mit dem Kopplungsmittel behandelt werden, und die Oberfläche dann in einer Polymerlösung plaziert werden.
Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung in der Erfindung sind diejenigen, die in der Lage sind, sowohl das Carboxyl-funktionelle Polymer als auch das Kopplungsmittel zu lösen. Bevorzugterweise wird der Beschichtungsprozeß in einem Wasser oder in wäßriger Lösung durchgeführt, wobei die Lösung bevorzugterweise Puffer und Salze enthält. Das Carbodiimid 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid („EDC") ist in wäßrigen Lösungen effektiv und ist daher ein am meisten bevorzugtes Kopplungsmittel.
Die Kopplungsmittel können allein oder in Kombination mit Mitteln verwendet werden, die in der Lage sind, jedes reaktive Zwischenprodukt zu stabilisieren, das gebildet wurde. Zum Beispiel kann EDC mit N-Hydroxysuccinimid als einen Stabilisator verwendet werden. Zusätzlich kann es erforderlich sein, den Lösungs-pH einzustellen, um die Ester- oder Amidbindungsbildung zu optimieren. Bevorzugterweise wird ein pH von ungefähr 2,0 bis ungefähr 8,0, weiter bevorzugt von ungefähr 4,5 bis ungefähr 5,0, eingestellt.
Eine Kopplungs-effektive Menge des Kopplungsmittels wird verwendet, wobei die Menge ausreichend ist, um das Polymer an die Vorrichtungsoberfläche zu koppeln. Die genaue Menge von Kopplungsmittel, die verwendet wird, wird von der Chemie der Oberfläche abhängen, sowie dem ausgewählten Polymer, und dem Kopplungsmittel. Im allgemeinen werden ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent, bevorzugterweise ungefähr 0,01 bis ungefähr 5,0, weiter bevorzugt ungefähr 0,01 bis ungefähr 1 Gewichtsprozent der Beschichtungslösung verwendet. Mit Beschichtungslösung ist das Polymer mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, Kopplungsmittel und Puffer gemeint. Typischerweise wird die pro Linse verwendete Menge von Beschichtungslösung von 0,1 bis ungefähr 100 g, bevorzugterweise von ungefähr 0,5 bis ungefähr 50 g, weiter bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 g, pro Linse sein.
Eine Beschichtungs-effektive Menge von Polymer wird verwendet, was eine Menge bedeutet, die ausreichend ist um die Oberfläche bis zu einem gewünschten Ausmaß zu beschichten. Im allgemeinen ist die verwendete Menge an Polymer ungefähr 0,01 bis ungefähr 100, bevorzugterweise ungefähr 0,01 bis ungefähr 50, weiter bevorzugt ungefähr 0,01 bis 10 Gewichtsprozent der Beschichtungslösung.
Temperatur und Druck sind für das Verfahren der Erfindung nicht kritisch, und das Verfahren kann bequem bei Raumtemperatur und -Druck durchgeführt werden. Jedoch wird in einer bevorzugten Ausführungsform eine Temperatur von ungefähr 30 bis ungefähr 60°C verwendet. Die verwendete Kontaktzeit wird eine Zeitlänge sein, die ausreichend ist, um die Oberfläche bis zu einem gewünschten Ausmaß zu beschichten. Falls die Oberfläche mit einer Kopplungsmittel-Polymer-Lösung in Kontakt gebracht wird, werden im allgemeinen die Kontaktzeiten von ungefähr 1 Minute bis zu ungefähr 24 Stunden, bevorzugterweise von ungefähr 1 bis ungefähr 120 Minuten, weiter bevorzugt von ungefähr 1 Minute bis ungefähr 60 Minuten, sein.
Falls die Oberfläche zuerst nur mit dem Kopplungsmittel behandelt wird, wird die Kontaktzeit ungefähr 1 bis ungefähr 120, bevorzugterweise 2 bis ungefähr 60 Minuten, sein. Die Oberfläche wird dann mit der Polymer-Lösungsmittel-Lösung, wie oben beschrieben, in Kontakt gebracht.
Im Anschluß an das In-Kontakt-Bringen kann die Oberfläche mit Wasser oder gepufferter Kochsalzlösung gewaschen werden, um nicht reagiertes Polymer, Kopplungsmittel, Lösungsmittel und Nebenprodukte zu entfernen. Gegebenenfalls kann die beschichtete Oberfläche in Wasser erhitzt werden, um restliche Beschichtung, Kopplungsmittel und Nebenprodukte zu extrahieren und den Abbau von jeglichen Kopplungsmittel-Stabilisator-Komplexen sicherzustellen, die sich gebildet haben können.
In einer Ausführungsform der Erfindung kann die beschichtete Oberfläche nach Beschichtung mit dem Carboxyl-funktionellen Polymer weiter modifiziert werden. Zum Beispiel kann die beschichtete Oberfläche mit Monomeren oder Polymeren reagiert werden, die in der Lage sind, mit den funktionellen Gruppen der Beschichtung zu reagieren. Solche weitere Reaktion kann unter der Verwendung von jedem brauchbarem Kopplungsmittel durchgeführt werden, einschließlich denjenigen, die hier oben beschrieben sind. Verdeutlichende brauchbare Monomere schließen ein, ohne Begrenzung, Alkohole, wie zum Beispiel Methanol und Ethanol, Polyole, wie zum Beispiel Ethylenglykol und Glyzerin, Amine, wie zum Beispiel N-Butylamin, Methylamin, Ammoniak, Ethanolamin oder Diethanolamin und ähnliches. Jedoch wird der Fachmann im Stand der Technik erkennen, daß die Auswahl des modifizierenden Monomers oder Polymers von der gewünschten Modifikation abhängt, mit der die beschichtete Oberfläche versehen werden soll.
Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß die Formulierung zur Herstellung der Oberfläche, die durch das Verfahren der Erfindung beschichtet werden soll, andere Monomere und Zusatzstoffe enthalten kann. Zum Beispiel können ultraviolett-absorbierende Monomere, reaktive Tinten, Verarbeitungshilfsstoffe und ähnliches verwendet werden.
Die Erfindung wird durch eine Berücksichtigung der folgenden nicht begrenzenden Beispiele weiter klargestellt werden.
Beispiele
Präparation 1
Silikon enthaltende Kontaktlinsen wurden gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. 500 g eines α,ω-Bisaminopropylpolydimethylsiloxan (5000 MW) und 68 g Glycidylmethacrylat wurden zusammengefügt und unter Rühren auf 100°C für 10 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde fünfmal mit 1500 ml Acetonitril extrahiert, um restliches Glycidylmethacrylat zu entfernen, um so ein klares Öl zu ergeben. Die Infrarotspektren waren wie folgt: 3441 cm^–1, 2969 cm^–1, 1944 cm^–1, 1725 cm^–1, 1638 cm^–1, 1612 cm^–1, 1412 cm^–1.
Ein Gemisch von 25,35 Gewichtsprozent dieses Reaktionsprodukts, 25,35 Gewichtsprozent 3-Methacryloxypropylbis(trimethylsiloxy)methylsilan („MBM"), 27,3 Gewichtsprozent N,N-Dimethylacrylamid („DMA"), 0,31 Gewichtsprozent 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-1-on, erhältlich als DAROCUR^TM 1173, 13,2 Gewichtsprozent 3-Methyl-3-pentanol und 8,8 Gewichtsprozent Octamethylcyclotetrasiloxan wurden in einer Kontaktlinsenform unter der Verwendung von UV-Licht gehärtet. Die Formen wurden geöffnet und die Linsen in Isopropanol freigesetzt und dann in eine Borat-gepufferte Lösung transferiert.
Beispiel 1
170 der Präparation-1-Linsen wurden in 313 g einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung, enthaltend 1,5 Gewichtsprozent (250.000 MW) poly(Acrylsäure) eingetaucht. 0,62 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde geschüttelt. Die Linsen wurden dann fünfmal mit frischer Kochsalzlösung gespült. Die dynamischen Kontaktwinkel mit Borat-gepufferter Kochsalzlösung wurden vor und nach der Beschichtung unter der Verwendung einer Wilhelmy-Waage gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die beschichteten Linsen wurden fünfmal bei 121°C autoklaviert und die dynamischen Kontaktwinkel gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Mehrere der autoklavierten Linsen wurden unter der Verwendung einer digitalen Reibe und einem Reinigungsmittel aus gereinigtem Wasser, Isopropylalkohol (15,7 Prozent w/w), Poloxamer 407 und Amphoter 10 (erhältlich als MIRAFLOW^TM) gereinigt. Die Linsen wurden mit Kochsalzlösung gespült und die dynamischen Kontaktwinkel der autoklavierten und gereinigten Linsen wurden mit Borat-gepufferter Kochsalzlösung vor und nach der Beschichtung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 1
Fünf Präparationen 1-Linsen wurden in einer Borat-gepufferten Lösung eingetaucht, die 1,5 Gewichtsprozent (250.000 MW) poly(Acrylsäure), wie in Beispiel 1, enthielt mit der Ausnahme, daß kein EDC hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde geschüttelt und die Linsen dann fünfmal mit frischer Kochsalzlösung gespült. Eine Linse wurde unter der Verwendung einer digitalen Reibe und MIRAFLOW^TM gereinigt. Die Linse wurde mit Kochsalzlösung gespült und war nicht benäßbar.
Präparation 2
2,48 g 1,3-bis(3-Aminopropyl)-tetramethyldisiloxan, 83,62 g Octamethylcyclotetrasiloxan, 13,37 g 3-Aminopropylmethyldiethoxysilan, 0,1 g Kaliumhydroxid und 10,0 g Wasser wurden zusammengefügt und unter Rühren und Entfernen eines Wasser und Ethanolazeotrop auf 145°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 60°C abgekühlt und 0,13 g Essigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt und durch Celite filtriert. Das Produkt wurde durch Erhitzen auf 145°C bei ungefähr 1 Ton devolatilisiert.
10 g der hergestellten Amino-funktionellen Polysiloxanflüssigkeit wurden mit 1,33 g Glycidol und 0,729 g Glycidylmethacrylat kombiniert. Ein moderates Exotherm wurde bemerkt. Dem Gemisch wurde es ermöglicht, für drei Tage zu reagieren, wobei es während dieser Zeit viskos wurde. Das Produkt war ein hängend-Hydroxyalkylamin-funktionales Silikon enthaltendes Monomer.
12,06 Teile des Monomers wurden mit 7,24 g DMA, 4,82 Methacryloxypropyltris(trimethylsiloxy)silan („TRIS") und 0,06 g DAROCURE^TM 1173 durch Aussetzen gegenüber UV-Licht in einer Kontaktlinsenform copolymerisiert. Die erhaltenen Linsen wurden in Isopropanylalkohol getaucht, um jede restlichen Monomere zu entfernen und dann in Borat-gepufferter Lösung äquilibriert.
Beispiel 2
25 Linsen aus Präparation 2 wurden in 46,46 g Borat-gepufferter Kochsalzlösung eingetaucht, in die 1,95 g einer 35 Gewichtsprozent wäßrigen Lösung von poly(Acrylsäure) (250.000 MW) hinzugefügt wurden. 0,09 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 5 Minuten geschüttelt. Die Linsen wurden dann viermal mit frischer Kochsalzlösung gespült und die dynamischen Kontaktwinkel wurden wie in Beispiel 1 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 3
30 Präparationen 1-Linsen wurden in 29,3 g einer 1,0% Lösung von EDC in Borat-gepufferter Kochsalzlösung bei Raumtemperatur für eine Stunde eingetaucht. Die Linsen wurden in 132 g einer Lösung von 3,0% (250.000 MW) poly(Acrylsäure) in Borat-gepufferter Kochsalzlösung transferiert. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurden 0,38 g EDC hinzugefügt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurden die Linsen mit Borat-gepufferter Kochsalzlösung gespült. Sie wurden dann in 60 g von 5% Glyzerin in Borat-gepufferter Kochsalzlösung plaziert, zu dem 0,60 g EDC hinzugefügt wurden. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurden die Linsen fünfmal mit frischer Borat-gepufferter Kochsalzlösung gespült. Von den Linsen wurde gefunden, daß sie sehr befeuchtbar waren.
Präparation 3
Kontaktlinsen wurden durch Plazieren eines Gemisches von 15 Gewichtsprozent 4.600 durchschnitliches Molekulargewicht Polyethylenglykoldimethacrylat, 2,0 Gewichtsprozent 1,3-bis(3-Methacryloxypropyl)tetrakis(trimethylsiloxy)disiloxan, 30 Gewichtsprozent 350 durchschnittliches Molekulargewicht Methoxypolyethylenglykolmethacrylat, 30,18 Gewichtsprozent TRIS, 15 Gewichtsprozent 3-(Perfluor-5-methylhexyl)-2-hydroxypropylmethacrylat, 3,0 Gewichtsprozent Methacrylsäure, 0,80 Gewichtsprozent IRGACURE^TM 1850, 4,0 Gewichtsprozent NORBLOC^TM 7966 und 0,02 Gewichtsprozent des 2-Hydroxyethylmethacrylat-Addukts von Reaktiv-Blau 2, gemischt mit einem Verdünnungsmittel aus Polypropylenglykol (durchschnittlich 20 sich wiederholende Einheiten) Ethylhexylalkohol (1 : 1 im Gewicht, mit einem reaktiven Monomer in einem Verdünnungsverhältnis von 60 : 40 proGewicht) in Linsenformen und Bestrahlen der Formen mit sichtbarem Licht hergestellt. Die erhaltenen Linsen wurden in Isopropylalkohol eingetaucht, um alle restlichen Monomere zu entfernen und dann in Borat-gepufferter Lösung äquilibriert.
Beispiel 4
20 Präparation 3-Linsen wurden in 40 ml einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung eingetaucht, die 0,8 Gewichtsprozent poly(Acrylsäure) (250.000 MW) enthielt. 0,06 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde geschüttelt. Die Linsen wurden dann wiederholt mit deionisiertem Wasser gespült. Die dynamischen Kontaktwinkel wurden wie für Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Präparation 4
Die Linsen wurden wie in Präparation 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 2,0 Gewichtsprozent von 2-Hydroxyethylmethacrylat und 13 Gewichtsprozent 3-(Perfluor-5-methylhexyl)-2-hydroxypropylmethacrylat verwendet wurden.
Beispiel 5
50 Präparation 4-Linsen wurden in 100 ml Borat-gepufferter Kochsalzlösung, enthaltend 0,88 Gewichtsprozent poly(Acrylsäure), 250.000 MW, eingetaucht. 0,15 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde geschüttelt. Die Linsen wurden dann wiederholt mit Borat-gepufferter Kochsalzlösung gespült. Von den Linsen wurde gefunden, daß sie sehr befeuchtbar waren.
Präparation 5
12,5 g KOH wurden zu 350 g von 20 Mol Propoxylat von Methylglucose, erhältlich von Americol Corp., Edison, N.J. als GLUCAM^TM P-20, in einem Hochtemperatur/-druckreaktor hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 105°C erhitzt und für 30 Minuten unter Stickstoff-Durchblasen und dann abziehendem Vakuum gerührt. Nach wiederholen des Durchblasens/Vakuums für zwei weitere Male wurde es dem Druck ermöglicht, auf 69 kPa auf (10 psi) anzusteigen und die Temperatur wurde auf 125°C erhöht. 1922 g Propylenoxid wurden gleichmäßig über 7 Stunden hinweg hinzugefügt, während ein Druck von 207–276 kPa (30–40 psi) und eine Temperatur von 135°C gehalten wurden. Nach Fortführen des Schüttelns über Nacht wurden 947 g Ethylenoxid hinzugefügt, wobei ein ähnliches Verfahren befolgt wurde. Das Produkt wurde mit 9,1 g Phosphorsäure neutralisiert und mit Dicalite filtriert, um eine leicht trübe Flüssigkeit mit einer Hydroxylzahl von 28,3 mg KOH/g zu ergeben.
Zu einer Lösung von 200 g dieses Produkts, 21,0 g Triethylamin und 342 mg N,N-Dimethylaminopyridin in 600 g trockenem Ethylenglykoldimethyl bei 40°C wurden 32,1 g Methacrylanhydrid in 250 g Ethylenglykoldimethylether tropfenweise zu der Reaktionsflasche über eine 7–8 stündige Zeitdauer hinweg hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 7 Tage bei 40°C weitergeführt.
Die Reaktionstemperatur wurde auf 25°C verringert und 100 ml deionisiertes Wasser wurden hinzugefügt. Der pH des Reaktionsgemischs wurde auf 7,0 unter der Verwendung einer 5% wäßrigen Hydrochlorsäurelösung eingestellt. 600 g AMBERLITE^TM IRA 96 wurden hinzugefügt und das Gemisch für eine und eine halbe Stunde gerührt. Das AMBERLITE^TM IRA 96 wurde durch Filtration entfernt und das Gemisch bei 30–35°C unter verringertem Druck volatilisiert. Ungefähr 1 1 Chloroform wurde hinzugefügt und die sich ergebende Flüssigkeit wurde mit einem gleichen Volumen von 5% wäßriger Lösung von Natriumbicarbonat zweimal und mit gesättigtem Natriumchlorid einmal gewaschen. Die organische Lage wurde durch ein 400 g Silicabett hindurch passiert. 100 mg 4-Methoxyphenol wurden hinzugefügt und das Chloroform unter Druck entfernt. Ungefähr 75 ml Methanol wurden hinzugefügt und dann unter verringertem Druck entfernt, um restliches Chloroform zu entfernen und ein Makromer zu ergeben.
Ein Gemisch wurde aus 11,2% des Makromers aus Präparation 5, 40% TRIS, 28% DMA, 0,8% DAROCUR^TM 1173 und 20% 1-Hexanol hergestellt. Das Gemisch wurde in Kontaktlinsenformen durch Aussetzen gegenüber UV-Licht für 30 Minuten gehärtet. Die Formen wurden geöffnet und die Linsen in ein Gemisch von Isopropanol und Wasser freigesetzt, mit Isopropanol gespült und in Borat-gepufferter Kochsalzlösung plaziert.
Beispiel 6
35 Präparationen 5-Linsen wurden in 184 ml Borat-gepufferter Kochsalzlösung, enthaltend 1,37 Gewichtsprozent poly(Acrylsäure) (250.000 MW), eingetaucht. 0,030 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde geschüttelt. Die Linsen wurden dann mit einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung gespült und die Kontaktwinkel gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Präparation 6
3,26 g des Makromers aus Präparation 5 wurden mit 12,5 TRIS, 8,78 g DMA, 0,27 g DAROCUR^TM 1173, 0,96 g 2-Hydroxyethylmethacrylat, 0,0078 g des Addukts von 2-Hydroxyethylmethacrylat und Reaktiv Blau 2 und 5,03 g 1-Hexanol kombiniert. Dieses Gemisch wurde in Kontaktlinsenformen durch Aussetzen gegenüber UV-Licht für 30 Minuten gehärtet. Die Formen wurden geöffnet und die Linsen in ein Gemisch von Isopropanol und Wasser freigesetzt, mit Isopropanol gespült und in Borat-gepufferter Kochsalzlösung plaziert.
Beispiel 7
35 Präparation 6-Linsen wurden in 184 ml Borat-gepufferten Kochsalzlösung, enthaltend 1,37 Gewichtsprozent poly(Acrylsäure) (250.000 MW), getaucht. 0,03 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde geschüttelt. Die Linsen wurden dann wiederholt mit einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung gespült und die Kontaktwinkel gemessen. Die Ergebnisse sind Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 8
35 ETAFILCON^TM-Linsen wurden in 184 ml einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung, enthaltend 1,37 Gewichtsprozent poly(Acrylsäure) (250.000 MW), eingetaucht. 0,030 g EDC wurden hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde geschüttelt. Die Linsen wurden dann mit einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung gespült und die Kontaktwinkel gemessen. Die erhaltenen Linsen waren sehr befeuchtbar und gleitfähig.
Beispiel 9
Zwei Linsen aus Präparation 1 wurden in einer Lösung von 10% EDC und 0,25% poly(Acrylsäure) (750.000 MW) bei Raumtemperatur plaziert. Nach 20 Minuten wurden die Linsen entfernt und mit Borat-gepufferter Kochsalzlösung gespült. Die Linsen waren befeuchtbar.
Tabelle 1
Beispiele 10 und 11
Eine Kultur von Pseudomonas aeruginosa, ATCC # 15442 (von ATCC, Rockville, Maryland) wurde über Nacht in 150 ml tryptischem Sojamedium angezogen. Ein mit einer standardisierten Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung, PBS, gewaschenes bakterielles Inokulum wurde präpariert, das 1 × 10⁸ cfu/ml enthielt. Die Bakterien wurden auf Linsen aus den Beispielen 1 und 8 aufgebracht, die beide mit poly(Acrylsäure) beschichtet und nicht beschichtet waren. Die Kontaktlinsen wurden mit PBS gewaschen. Jede gewaschenen Linse wurde mit 2 ml des standardisierten bakteriellen Inokulums in einem Glasgefäß zusammengebracht, wonach das Gefäß bei 100 U/min in einem rotierendem Schüttel-Inkubator für 2 Stunden bei 35°C geschüttelt wurde. Jede Linse wurde mit PBS gewaschen, in 10 ml PBS plaziert, das 0,05% TWEEN^TM 80 enthielt und bei 2000 U/min für 3 Minuten bei Raumtemperatur gevortext. Der erhaltene Überstand wurde auf lebendige Bakterien hin ausgezählt. Die Ergebnisse, berichtet in Tabelle 2, zeigen, daß die poly(Acrylsäure)-Beschichtung die Adhäsion von Bakterien an Linsen stark verringert. Die Linsen waren befeuchtbar.
Tabelle 2
Beispiel 12
Präparation 1-Linsen werden in 313 g einer Borat-gepufferten Kochsalzlösung eingetaucht, die 1,5 Gewichtsprozent (100.000 MW) poly(Acrylsäure) enthielt. 0,62 g EDC werden hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde geschüttelt. Die Linsen werden dann fünfmal mit frischer Kochsalzlösung gespült.
Beispiel 13
Linsen aus Präparation 2 werden in 46,46 g Borat-gepufferten Kochsalzlösung getaucht, zu der 1,95 g einer 35 Gewichtsprozent wäßrigen Lösung von poly(Acrylsäure) (150.000 MW) hinzugefügt werden. 0,09 g EDC werden hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 5 Minuten geschüttelt. Die Linsen werden dann viermal mit frischer Kochsalzlösung gespült. Die erhaltenen Linsen sind befeuchtbar.

Claims

Vorrichtung, umfassend eine biomedizinische Vorrichtung, wobei mindestens eine Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung ein Silikonelastomer, ein Silikonhydrogel oder ein Silikon enthaltendes Hydrogel mit Hydroxygruppen, Aminogruppen und Mischungen daraus umfaßt, wobei die Oberfläche eine zu einer Beschichtung wirksame Menge eines Polymers mit funktionellen Carboxylgruppen, das direkt kovalent an die Oberfläche durch eine zur Kupplung wirksame Menge von mindestens einem Kupplungsmittel gekuppelt ist, aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Polymer mit funktionellen Carboxylgruppen Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Poly(maleinsäure), Poly(itaconsäure), ein Block- oder Zufalls-Copolymer von Methacrylsäure, Acrylsäure, Maleinsäure oder Itaconsäure mit einem reaktiven Vinylmonomer oder eine Mischungen daraus ist.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das Polymer mit funktionellen Carboxylgruppen Poly(acrylsäure) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei das Molekulargewicht der Poly(acrylsäure) 100.000 bis 1.000.000 beträgt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Kupplungsmittel ein Carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Phosphorylchlorid, Titantetrachlorid, Sulfurylchloridfluorid, Chlorsulfonylisocyanat, Phosphoriodid, ein Pyridinsalz von Tributylamin, Phenyldichlorphosphat, Phosphatester, ein Chlorsilan, eine Mischung aus Tributylphosphor und Phenylisocyanat, eine Mischung eines Alkylchlorameisensäuresalzes und eines Triethylamins, eine Mischung aus 2-Chlor-1,3,5-trinitrobenzol und Pyridin, eine Mischung aus Methylsulfurylchlorid und Diethylamin oder eine Mischung aus Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Kupplungsmittel ein Carbodiimid ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei das Carbodiimid 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welche eine Kontaktlinse ist und wobei mindestens eine Oberfläche der Kontaktlinse das genannte Silikonelastomer, ein Silikonhydrogel oder ein Silikon enthaltendes Hydrogel umfaßt.
Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend eine oder mehrere biomedizinische Vorrichtungen, das den Schritt aus Inkontaktbringen von mindestens einer Oberfläche einer biomedizinischen Vorrichtung, die ein Silikonelastomer, Silikonhydrogel oder Silikon enthaltendes Hydrogel mit Hydroxygruppen, Aminogruppen und Mischungen davon umfaßt, mit einer zur Beschichtung wirksamen Menge von mindestens einem hydrophilen Polymer mit funktionellen Carboxylgruppen und einer zur Kupplung wirksamen Menge von mindestens einem Kupplungsmittel umfaßt.