CN100344269C - 表面磷脂修饰的软性人工晶状体及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
表面磷脂修饰的软性人工晶状体及其制造方法。用于小切口超声乳化白内障摘除术中取代眼内晶状体的可折叠的人工晶状体。它含有疏水软性透明的晶状体光学部，其特征是：在晶状体光学部和袢的表面布有磷脂单体的分子层。其制法是：以疏水软性透明材料制成人工晶状体，在等离子体发生器中辉光放电处理2-5min、取出后即时浸入10～30g/l的磷脂水溶液并浸泡12h取出，再放入等离子体发生器内引发聚合1～20min；取出后在三蒸水中浸泡洗涤72h，再真空干燥、密封包装。本发明的人工晶状体不仅因生物相容性好能减轻白内障术后的并发症，而且因减少硅油的黏附而能用于硅油眼及玻璃体视网膜病变高危眼如高度近视眼、糖尿病眼等。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于小切口超声乳化白内障摘除术中替换眼内晶状体的软性可折叠的人工晶状体；尤其是一种生物相容性好且可用于硅油眼及玻璃体视网膜病变高危眼的表面磷脂修饰的软性人工晶状体及其制造方法。
背景资料
近代发展的白内障超声乳化手术，因其术后眼压稳定、散光及组织损伤小、视力恢复快而逐渐取代囊外白内障摘除技术，特别是一种可折叠植入眼内的软性人工晶状体，因为它在超声乳化后不必再扩大切口，而是直接从直径为3mm的切口中植入，故成为目前白内障手术植入人工晶状体的发展趋势。但是现有的软性人工晶状体还有以下的问题：1)现有软性人工晶状体植入眼内后便作为外来异物刺激其相邻组织，例如其前表面与前房水、虹膜和前囊膜下的晶状体上皮细胞密切接触，而后表面仅与原本没有晶状体上皮细胞生长的后囊膜接触，因而在白内障术后将引发与前、后表面相关的并发症；该并发症在疏水的人工晶状体中尤为严重，如在疏水表面易黏附细菌和细胞、植入眼内后引起较重前房细胞和纤维渗出，前表面炎症细胞和异物巨细胞沉积、虹膜后粘连、囊膜混浊、囊膜皱缩及人工晶状体移位等，其结果均影响到术后的视力；因此，疏水的材料如硅凝胶虽本体性质优良，例如柔韧性好，可高压消毒，无生物降解等，但却因其表面的疏水性而导致生物相容性差，术后并发症多；2)现有亲水的人工晶状体的生物相容性较疏水的人工晶状体好、术后并发症较疏水的人工晶状体轻，但它却有着与其材料本体性质有关的缺陷，例如：亲水的水凝胶因有眼内代谢产物如钙、磷、蛋白质的沉积、直接影响到人工晶状体的透明性，亲水的丙烯酸酯因折光指数高、术后易出现眩光现象，因此很多亲水的材料有因本身缺陷引起的并发症而不能通过改性手段来解决；3)对于在玻璃体-视网膜手术后因填充硅油而引起的并发性白内障，以及玻璃体-视网膜病变中需要填充硅油的病变眼和其高危眼如高度近视眼、糖尿病眼等，它们均不能使用疏水材料的人工晶状体，因为硅油对疏水材料如硅凝胶表面的黏附性远远高于亲水的人工晶状体、黏附面积几乎是百分百，而且黏附在硅凝胶人工晶状体前、后表面上的硅油因不易除去而严重干扰视力、干扰手术视野，还会对角膜产生毒性而引发更严重的并发症；目前因疏水材料的这一缺点而大大限制了它的临床应用范围，尤其不利于对当前日益增多的高度近视眼、糖尿病眼等视网膜病变的高危眼人群的治疗。
中国专利03129204.6公开的“一种前表面亲水化处理的疏水性人工晶状体及其制造方法”，通过对疏水的硅凝胶晶状体光学部的前表面改性处理，使亲水的材料接枝于晶状体光学部的前表面，以兼并现有亲水和疏水两类人工晶状体的优点并去除它们的弊端、大大减弱术后的病症；但它只对疏水的人工晶状体的前表面作亲水化处理，而后表面仍为疏水，故它仍不能用于硅油眼和高度近视眼、糖尿病眼等玻璃体-视网膜病变可能的高危眼。中国专利03129205.4公开的α-烯丙基葡糖苷表面修饰的人工晶状体及其制造方法，它以亲水的α-烯丙基葡糖苷修饰疏水的聚甲基丙烯酸甲酯人工晶状体的光学部，虽其生物相容性好、术后的病症轻、不易粘附硅油，但是该人工晶状体为硬性，因此在超声乳化后，还需要进一步扩大切口，因此不适应现今超声乳化手术的发展。
发明内容
本发明是要克服上述现有技术中还存在的问题，提供一种生物相容性好的表面磷脂修饰的软性人工晶状体，以使该人工晶状体不仅能减轻白内障术后与人工晶状体前、后表面相关的病症，而且能用于在玻璃体-视网膜手术后因填充硅油而引起的并发性白内障，以及玻璃体-视网膜病变中需要填充硅油的高危眼如高度近视眼、糖尿病眼等，并且还使它的制造方法具有科学合理、切实可行、制造方便、花费的成本少、价格低廉等特点。
本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体，它包含有疏水软性透明高分子材料的晶状体光学部，其特征是：在晶状体光学部和袢的外表面均布有磷脂单体的分子层。
本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体，它的晶状体光学部的疏水软性透明高分子材料最好是硅凝胶。
本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体的制造方法，先以疏水软性透明高分子材料制成人工晶状体，并将该人工晶状体放入等离子体发生器中，以等离子体辉光放电处理2-5min；然后从等离子体发生器内取出该人工晶状体且即时浸入浓度为10～30g/L磷脂的水溶液；在浸泡12小时后将它从磷脂的水溶液中取出并再放入等离子体发生器内引发聚合，该聚合的时间是1～20min；聚合完毕从等离子体发生器中取出，并在三蒸水中浸泡洗涤72h；最后进行真空干燥，并在干燥后密封包装。
上述的等离子体发生器的引发功率为60W、真空度为50-60Pa，其内的气体可以是空气，也可以是氮气。
上述的表面磷脂修饰的软性人工晶状体的制造方法，在等离子体发生器中聚合完毕且从等离子体发生器中取出后，将其直接浸入浓度为10～30g/L磷脂水溶液中，并在60-70℃的温度下水浴12h以上；水浴后再放入三蒸水中浸泡洗涤72h；最后再进行真空干燥，并在干燥后即行密封包装。
本发明的有益效果是：1)在疏水软性人工晶状体的表面上修饰的磷脂，因其本身就是细胞膜的组成成分，故具有很好的生物相容性、对人体组织细胞无任何刺激；2)因磷脂的亲水性好、能抑制蛋白吸附、抗血栓形成、抗细菌污染、能抑制细胞黏附，故磷脂修饰的疏水软性人工晶状体表面即成为亲水的磷脂层，从而减轻白内障术后与人工晶状体表面相关的并发症；3)在表面接枝聚合磷脂后的疏水软性人工晶状体，能大大减少硅油的黏附，故可广泛用于在玻璃体-视网膜手术后因填充硅油而引起的并发性白内障，以及玻璃体-视网膜病变中需要填充硅油的病变眼及其高危眼如高度近视眼、糖尿病眼等，从而提高了软性可折叠的人工晶状体的应用范围、解决了包括硅油眼及其高危眼在内的白内障患者的困惑；4)本发明的制造方法科学可行、能可靠地制得表面磷脂修饰的软性人工晶状体；并且在等离子体发生器中进行聚合较现有通过化学工艺进行表面改性的方法简单，同时在等离子体发生器内引入亲水基团时，也不会带入任何有害杂质，因此可确保本发明人工晶状体在医用移植中的安全可靠性；5)本发明方法采用的等离子体加工工艺，因其简便易行而能实现批量生产，从而降低制造成本使价格低廉，以减少白内障患者的治疗费用。
以下将通过实施例并对照附图，对本发明作进一步的叙述。
附图说明
图1和图2分别是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体在放大后的主视图和俯剖视图；
图3是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体在等离子体发生器内制造时的结构示意图；
图4是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体与现有未经处理的软性人工晶状体的电子能谱元素分析图；
图5是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体与现有的以聚乙二醇处理的软性人工晶状体的静态接触角与等离子处理时间的曲线图；
图6是在电子显微镜下拍摄的巨噬细胞在人工晶状体表面培养72小时后的照片，其中(a)是未经磷脂表面修饰的人工晶状体；(b)是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体；
图7是在电子显微镜下拍摄的经培养72小时后在人工晶状体表面黏附的晶状体上皮细胞的照片；其中(c)未经磷脂表面修饰的人工晶状体；(d)是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体。
具体实施方式
实施例1.本实施例在制造表面磷脂修饰的软性人工晶状体之前，先对人工晶状体的制造材料和其表面的改性材料进行选择，其中要求疏水材料的本体性质能符合人工晶状体的使用要求，即柔韧性好、可高压消毒、无生物降解，以使人工晶状体质软、弹性大、可弯曲压缩，以使它能以小切口植入眼内，且术后散光小、恢复快；此外还要求其比重较小、不易压伤虹膜、能减少人工晶状体悬韧带拉断和随之发生的脱位及与葡萄膜组织接触产生的潜在并发症，且其安全可靠性应在临床使用中得到认可：根据这些要求，本实施例采用疏水软性材料，如硅凝胶、疏水的丙烯酸酯等，并以疏水软性的硅凝胶为实例。由于疏水材料的生物相容性较亲水材料差，以及硅油对疏水材料如硅凝胶表面的黏附性大、黏附面积几乎是百分百，且不易去除，因此还须对已制成的疏水软性硅凝胶人工晶状体的表面进行改性。该表面改性的材料选用磷脂，因为磷脂单体(即MPC)是细胞膜的组成成分，目前已被国内外公认的生物相容性最佳的材料，实验也证明它具有高亲水性，能抑制蛋白吸附、抗血栓形成，以及能抗细菌污染、抑制细胞黏附(该特性可解释为亲水的MPC分子表面吸附了大量自由水分子而使接触表面的蛋白不发生构象变化，从而介导细胞黏附的蛋白不能暴露出与细胞的结合位点，细胞和细菌等因此得不到结合和激活)。因此本实施例要制得的是其表面以磷脂修饰的软性人工晶状体，亦即以磷脂均匀涂附于疏水软性人工晶状体的外表面，而使人工晶状体具有疏水材料本体的优点，而表面有亲水材料的优点。
本实施例表面磷脂修饰的疏水软性人工晶状体，它的结构可从图1和图2中看到，它含有疏水材料的晶状体光学部1和袢2，并在晶状体光学部1和袢2的外表面均带有磷脂单体的分子层3。因为磷脂正是人体细胞膜的组成成分、对人体组织细胞的刺激小，因此本发明人工晶状体将具有更好的生物相容性、能减轻术后与前表面相关的并发症，且大大减少硅油黏附，而可用于硅油眼和可能涉及玻璃体-视网膜手术的高危眼。
上述的晶状体光学部的疏水软性透明高分子材料可以是疏水的硅凝胶、丙烯酸酯等，但最好是硅凝胶，故本实施例以硅凝胶为例制造软性人工晶状体。
本实施例人工晶状体的制造方法是：先以疏水软性透明高分子材料即硅凝胶制成人工晶状体，并将该人工晶状体放入等离子体发生器中，以等离子体辉光放电处理2-5min；然后将该人工晶状体从等离子体发生器内取出，且即时浸入浓度为10～30g/L磷脂的水溶液；浸泡12小时以使人工晶状体的表面均匀涂附一层磷脂单体分子层后，再将它从磷脂的水溶液中取出，并再放入等离子体发生器内引发聚合，该聚合的时间是1～20min，以使亲水的磷脂单体能以化学键接枝于疏水软性人工晶状体的表面；聚合完毕后将它从等离子体发生器中取出，并在三蒸水中浸泡72h以除去该人工晶状体表面未聚合的磷脂单体；最后进行真空干燥，并在干燥后密封包装。人工晶状体在等离子体发生器中的情况可从图3中看到，等离子体发生器呈长管形，透明的人工晶状体放置于发生器内的支架板上并位于阴、阳两电极之间；接通电源后，真空泵使气体从右上管吸入、左侧的管抽出。等离子体发生器的功率为60w、射频为13.5kHz、其内气体是氮气(也可以是空气)、气体压力为50-60Pa。三蒸水是指连续蒸馏三次的水。
本实施例还通过实验对上述制造出来的表面磷脂修饰的软性人工晶状体作以下的测定：
1)通过电子能谱元素分析对本实施例表面磷脂修饰的软性人工晶状体与现有未经处理的软性人工晶状体进行比较；在图4的电子能谱图中上面的一条曲线是表示本实施例表面磷脂修饰的软性人工晶状体、下面的一条曲线是表示现有未经处理的软性人工晶状体；从图中看到：已接枝磷脂单体的人工晶状体和未接枝MPC的人工晶状体均在104eV、285eV、525eV处有明显的峰，这几处分别是Si2p、C1a、O1s的吸收峰、与硅凝胶人工晶状体的原成分硅氧烷的结构相符，但是已接枝磷脂单体的人工晶状体在401eV和137eV处还有小的吸收峰，这两处分别代表了N1s和P2p、未处理的软性人工晶状体上则没有小的吸收峰；结合磷脂单体的结构式：
可以证实这两处小的吸收峰来自磷脂单体中的N、P元素、说明在硅凝胶人工晶状体的表面已经涂附了磷脂单体，并在等离子体的作用下，带电离子轰击人工晶状体表面的硅氧烷分子和磷脂单体分子、使之产生自由基；磷脂单体产生的自由基和硅氧烷分子产生的自由基结合形成共价键。因此，在电子能谱中本实施例的人工晶状体表面出现的新元素N、P，可以证实磷脂单体(MPC)已接枝在硅凝胶人工晶状体的外表面上。
2)通过实验对本实施例表面磷脂修饰的软性人工晶状体与中国专利03129204.6公开的以聚乙二醇处理的软性人工晶状体进行亲水性比较，并列于图5；接触角是衡量材料亲水性、疏水性的指标，静态接触角越小则亲水性越好。图5中以■表示本实施例表面磷脂修饰的软性人工晶状体接枝组(即MPC表面接枝组)、以●表示中国专利03129204.6公开的表面以聚乙二醇接枝处理的软性硅凝胶人工晶状体接枝组(即PEG表面接枝组)在等离子体处理的接触角与处理时间的曲线图。从图5中看到，MPC接枝组在处理6分钟后，接触角由110°降至最低值31°，且能长时间地保持亲水性，而中国专利03129204.6公开的表面PEG亲水化处理的疏水性人工晶状体的接触角最低仅为61°；因此，本实施例表面磷脂修饰的疏水软性人工晶状体的亲水性更为理想。
3)通过电子显微镜对本实施例表面磷脂修饰的疏水软性人工晶状体与未经表面处理的疏水软性人工晶状体的表面黏附巨噬细胞进行对比，并以图6表示(计数视野0.4mm2范围内)，其中a图为未经表面改性处理的人工晶状体、b图是表面接枝6min并培养72小时后的本实施例表面磷脂修饰的疏水软性人工晶状体，经t检验未经修饰的人工晶状体组表面黏附细胞数为387.87±18.73，经MPC接枝组表面黏附细胞数为109.25±12.90，比较两组数据的差异可说明MPC接枝组表面黏附的巨噬细胞明显少于未经修饰的人工晶状体组，并且倒置相差显微镜下还动态观察到未处理的硅凝胶人工晶状体表面细胞黏附多，细胞分布无聚集现象，且最初细胞为圆形，培养24小时后细胞伸展变形，部分变为梭形并生出伪足、随培养时间延长变形细胞的数量逐渐增多；而MPC接枝的人工晶状体表面细胞黏附少、细胞都呈圆形，并随时间的延续细胞没有发生变形、培养过程中也无细胞被激活或发生变形细胞分裂增殖的现象；
4)在倒置相差显微镜下24h内人工晶状体表面生长的细胞具有典型的上皮细胞特征，胞体形态呈规则的六角形或椭圆形，且可见正在分裂增殖的细胞。培养72h后，在电子显微镜对本实施例表面磷脂修饰的疏水软性人工晶状体与未经表面处理的疏水软性人工晶状体表面黏附的上皮细胞进行比较，并展示在图7的照片中；其中图c为未经磷脂表面修饰的人工晶状体；图d是本发明表面磷脂修饰的软性人工晶状体。从图7中看到，表面黏附的晶状体上皮细胞在未修饰人工晶状体组表面呈成片生长，胞体伸展呈纺锤形或星形，胞浆内黑色颗粒明显增多，细胞分裂能力下降，部分细胞极度延展，呈现向成纤维细胞转化的趋势；磷脂接枝组人工晶状体表面细胞数目较为稀少，且多为单个细胞、细胞体积较小，形态较为幼稚，未表现出活跃增殖或纤维化的趋势。倒置相差显微镜下计数视野0.4mm2范围内的晶状体上皮细胞数。经t检验，未修饰IOL组表面黏附细胞数为78.62±7.19，MPC接枝组表面黏附细胞数为27.12±4.70，两组数据比较差异有显著差异。可见MPC接枝能明显抑制晶状体上皮细胞在人工晶状体表面的黏附和生长。此现象可说明磷脂接枝能减少晶状体上皮细胞在人工晶状体表面的黏附和增殖，从而减少人工晶状体植入后的前囊膜混浊，后囊膜混浊，囊膜皱缩等并发症，提高术后有用视力；而且接枝于疏水软性人工晶状体表面的MPC，因亲水而大大减少硅油的黏附，故可广泛用于在玻璃体-视网膜手术后因填充硅油而引起的并发性白内障，以及玻璃体-视网膜病变中需要填充硅油的高危眼如高度近视眼、糖尿病眼等。
总之，本实施例通过等离子体实现了磷脂单体接枝聚合于硅凝胶人工晶状体表面，且在表面电子能谱元素分析中证实了磷脂单体已接枝聚合在硅凝胶人工晶状体的表面；又通过接触角检测表明接枝后的人工晶状体接触角由110°降至至31°，且能长时间保持其亲水性；在细胞培养中发现巨噬细胞和晶状体上皮细胞在MPC接枝人工晶状体表面的黏附明显少于未接枝组，且细胞不被激活、不发生变形，与MPC的特性相符，说明磷脂接枝后的人工晶状体能减少炎症细胞黏附，减少晶状体上皮细胞的增殖和迁移，从而减少人工晶状体植入后的前房炎性细胞渗出，人工晶状体前细胞沉积，前囊膜混浊，后囊膜混浊等并发症，并且还有不黏附细胞、不黏附硅油的优良表面特性。
实施例2.本实施例的表面磷脂修饰的软性人工晶状体的制造方法，与实施例1所不同的是：在等离子体发生器中聚合完毕后，将其直接浸入10～30g/L的磷脂水溶液，并在60-70℃的温度下水浴12h以上，以使磷脂单体接枝于疏水的软性硅凝胶人工晶体的表面上；水浴后再放入三蒸水中浸泡72h，以除去未聚合的磷脂单体，最后再进行真空干燥，并在干燥后即行密封包装。
Claims (5)
1、一种表面磷脂修饰的软性人工晶状体，它包含有疏水软性透明高分子材料的晶状体光学部，其特征是：在晶状体光学部和袢的表面均布有磷脂单体的分子层。
2、根据权利要求1所述的表面磷脂修饰的软性人工晶状体，其特征是：所说的疏水软性透明高分子材料是硅凝胶。
3、一种用于制造权利要求1或2所述的表面磷脂修饰的软性人工晶状体的方法，其特征是：先以疏水软性透明高分子材料制成人工晶状体，并将该人工晶状体放入等离子体发生器中，以等离子体辉光放电处理2-5min；然后从等离子体发生器内取出该人工晶状体且即时浸入浓度为10～30g/L磷脂的水溶液；在浸泡12-24小时后将它从磷脂的水溶液中取出并再放入等离子体发生器内引发聚合，该聚合的时间是1～20min；聚合完毕后将其再次从等离子体发生器中取出，并在三蒸水中浸泡洗涤72h；最后进行真空干燥，并在干燥后密封包装。
4、根据权利要3所述的制造表面磷脂修饰的软性人工晶状体的方法，其特征是：所说的等离子体发生器的引发功率为60W、真空度为50-60Pa，其内的气体是空气，或是氮气。
5、根据权利要3所述的制造表面磷脂修饰的软性人工晶状体的方法，其特征是：在等离子体发生器中聚合完毕且从等离子体发生器中取出后，将其直接浸入浓度为10～30g/L磷脂水溶液中，并在60-70℃的温度下水浴12h以上；水浴后再放入三蒸水中浸泡洗涤72h；最后再进行真空干燥，并在干燥后即行密封包装。
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