JP5452235B2 - 眼科用デバイスに適したポリマー材料及びその製造方法 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、2007年2月21日に出願された米国仮特許出願第60/902,593号明細書の優先権を主張するものであり、この特許出願の内容はこの参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。

白内障は、世界中の失明の主な原因であり、最も一般的な眼病である。白内障による視覚障害により、毎年800万人を超える患者が医療機関を訪ねる。白内障による障害が個人の日常生活に影響を及ぼし変化をもたらす場合、手術による水晶体の除去及び眼内レンズ（IOL）の移植は、その機能的制約を治療する好適な手段である。米国では、毎年約250万件の白内障外科手術が行われており、65歳以上のアメリカ人に最も一般的な外科手術である。毎年、白内障手術患者の約97パーセントが眼内レンズの移植を受けており、米国内の白内障手術及び関連する治療の年間費用は40億ドル以上である。

白内障は、患者の水晶体の混濁（opacity）であり、局在混濁であるのか、または広範性の全体的な透明性の喪失であるのかを問わない。しかしながら、臨床的に重要なことは、白内障が視力の大幅な低下または機能障害をもたらすことである。白内障は、老化の結果として発症し、或いは遺伝因子、外傷、炎症、代謝もしくは栄養障害、または放射線によって二次的に発症する。

白内障の治療では、外科医が水晶体嚢（lens capsule）から水晶体基質を除去し、眼内レンズ（「IOL」）インプラントと置換する。一般的なIOLは、患者が非常に良好な遠方視力を有することができるように選択された焦点距離を提供する。しかしながら、白内障手術後、患者は通常、読書に眼鏡を必要とする。これは、幾つかの光学インターフェースによって促進される、ヒトの眼球の結像特性によって説明される。

健康な若者の眼は、合計約59ジオプトリの屈折力（power）を有し、角膜の前面（例えば、涙液層を含む外面）の屈折力が約48ジオプトリであり、後面は約-4ジオプトリである。水晶体は、毛様体筋で支持される透明で弾性の嚢内の瞳孔の後部に位置するが、屈折力は約15ジオプトリであり、網膜上に像の焦点を合わせる重要な機能を果たす。この合焦能力（focusing ability）は、「調節（accomodation）」を呼ばれ、様々な距離で対象物を結像することができる。

若者の眼の水晶体の屈折力は、レンズの形状を適度に凸形の形状から高度に凸形の形状に調節することによって、15ジオプトリから約29ジオプトリに調節することができる。この調節を引き起こすと一般に考えられている機構は、嚢（及びその中に含まれる水晶体）を支持する毛様体筋の（適度に凸形の形状に相当する）弛緩状態と、（高度に凸形の形状に相当する）収縮状態との間の移行である。水晶体自体は、粘性のゲル状の透明な繊維であり、「タマネギ様」の積層構造として配置されているため、毛様体筋により嚢に加えられる力によって水晶体の形状を変化させる。

眼から取り出されると、弛緩した嚢及び水晶体は球形状になる。しかしながら、眼中では、嚢はその周囲で約70の小さな靭帯繊維によって毛様体筋に結合されており、毛様体筋は眼球の内面に付着されている。したがって、水晶体及び嚢を支持する毛様態筋は、括約筋式（sphincter-muscular mode）に動くと考えられる。それ故に、毛様体筋が弛緩すると、嚢及び水晶体は周囲に引っ張られてより大きい径になるため、水晶体は平坦になるが、毛様体筋が収縮すると、水晶体及び嚢はやや弛緩し、より小さい径になり、より球形状に近い形状になる。

上記のように、若者の眼は約14ジオプトリの調節力を有する。人間が年をとるにつれて、水晶体は硬くなり、弾性を失い、その結果、約45乃至50歳までに調節力が約2ジオプトリに低減される。より高齢になると、水晶体は非調節性の「老眼（presbyopia）」として知られる状態になると考えられる。結像距離が固定されるため、老眼では一般に、近方視及び遠方視を容易にする2焦点眼鏡が必要となる。

年齢に関連する調節能力の低下とは別に、このような調節能力の低下は、白内障治療のためのIOLに影響してきた。IOLの調節に関連する研究において幾らかの進歩が遂げられてきたが、今までに開発された方法及び装置が比較的複雑であることが、このようなデバイスの広範な商品化を妨げてきた。

IOLは、ポリメチルメタクリラート（PMMA）などの硬いポリマー材料から製造されるが、より弾力性のあるポリマー材料がますます多く使用されるようになりつつある。

一般に、IOLは、光を透過する光学部（optic portion）と、光学部から周囲に延在する触覚部（haptic portion）とを含む。

例えばChristieらに付与された米国特許第4,932,966号明細書（特許文献１）に記載されるように、幾つかのIOLの設計において、レンズの光学部は薄い膜の外縁に沿ってより厚い基質とシールされ、それら二つの間に空間が形成されている。変形可能な触覚部は光学部の外縁に結合し、シリコーンオイルなどの駆動流体で満たされる。光学部の薄膜を屈折させるために、毛様体筋の動きによって触覚部が変形し、流体を触覚部から空間内へと移動させ、それによってレンズの屈折力を変化させる。上記特許文献に記載のとおり、レンズの基質はポリメチルメタクリラートを含有し得る一方で、薄膜及び触覚部はシリコーンエラストマーを含んでもよい。

Klopotekに付与された米国特許第6,730,123号明細書（特許文献２）もまた、流体駆動形IOLについて開示しており、眼内レンズの屈折力を調整するために、変形可能な軟質領域を有する光学室と溜めとの間に光学流体を移送させることが開示されている。上記特許文献に記載のIOLは、基質、変形可能な領域、及び内部のコンポーネントのすべてがアクリルエラストマーから形成されている。

それら及びその他のデザインは、幾つかの不利な点を有している。例えば、シリコーンエラストマー材料においてシリコーンは優れた浸透性を有していることが知られている。それ故に、長い間、上記の系で使用されるシリコーンは、シリコーンエラストマーを通して拡散する傾向がある。そのような拡散はIOLから流体が減少し、シリコーンエラストマーコンポーネントの機械的特性にも影響し、時間経過とともにIOLの性能が低下する。さらには、シリコーンエラストマー成分は、眼からの液体をIOL内に拡散することを可能にし、その結果、IOLの性能がさらに低下する。

固体物質中における流体の拡散を制御する従来から知られている方法の一つとして、レンズの表面上に拡散保護膜を蒸着させる方法がある。例えば、Qiuらに付与された米国特許第6,827,966号明細書（特許文献３）は、レンズからのゲスト物質（guest material）の外方拡散または放出を制御することを可能にする、拡散制御性コーティングを有する眼科用レンズについて開示している。この拡散制御性コーティングは、眼内レンズよりも非移植型レンズに適当であるように思われ、レンズのポリマー組成物中に含まれるよりはむしろ、既存の水晶体の表面上に適用する。

IOLを含む水晶体表面の表面特性を恒久的に改変する異なる方法として、ラングミュア−ブロジェット蒸着法（Langmuir-Blodgett deposition）があり、米国特許第号4,941,997明細書（特許文献４）、米国特許第号4,973,429明細書（特許文献５）、及び米国特許第号5,068,318明細書（特許文献６）に開示されている。その他の既知の方法として、回転成形法、化学吸着法、及び蒸着法が含まれる。

基質を被覆するのに開発されたより近代的な手法として、交互ポリマー吸着法（layer-by-layer (「LbL」) polymer absorption process）がある。具体的には、Rubnerらに付与された米国特許第5,518,767号明細書（特許文献７）及び米国特許第5,536,573号明細書（特許文献８）に、ガラス基質上に、p型ドープされた導電性ポリカチオン性のポリマーと、ポリアニオンまたは水溶性の非イオンポリマーとの二重層を製造する方法について開示している。

Decherらに付与された米国特許第5,208,111号明細書（特許文献９）は、全面積にわたって同一の電荷のイオン及びイオン化された化合物を適用することで改変された支持体に1つまたはそれ以上の層を適用する方法について開示しています。1つまたはそれ以上の層は有機材料から作られており、それぞれの層において同一の電荷のイオンを含有し、第1の層のイオンが改変された支持体と反対の電荷を有し、幾つかの層の場合には、各更なる層が再び前の層と反対の電荷を有している。

Sheuらに付与された米国特許第5,700,559号明細書（特許文献１０）は、基板、その基板に直接結合したイオン性ポリマー層、及びそのイオン性ポリマー層にイオン結合した不規則高分子電解質塗料を有する親水性物品を製造する方法を開示している。そのイオン性ポリマー層は、該基板のプラズマ処理、電子線処理、コロナ放電、X線処理、または酸／塩基の化学的改質によって得られる。

上記の表面改質技術のそれぞれは、デバイスの残りの部分とは異なる改質された表面を有するIOLを製造するために効果的ではあるが、これらの方法のそれぞれは、高度に帯電した表面を得るために基板表面の複雑で時間のかかる前処理を必要とする。

さらには、上記の表面改質は、IOLにレンズの中または外への流体の拡散を減少するバルク特性を与えるよりもむしろIOLの外面に塗料を塗布することを含む。

米国特許第4,932,966号明細書 米国特許第6,730,123号明細書 米国特許第6,827,966号明細書 米国特許第4,941,997号明細書 米国特許第4,973,429号明細書 米国特許第5,068,318号明細書 米国特許第5,518,767号明細書 米国特許第5,536,573号明細書 米国特許第5,208,111号明細書 米国特許第5,700,559号明細書 米国特許出願公開第60/433,046号明細書 米国特許出願公開第10/734,514号明細書 米国特許出願公開第10/971,598号明細書 米国特許出願公開第11/173,961号明細書 米国特許出願公開第11/252,916号明細書 米国特許出願公開第11/642,388号明細書 米国特許出願公開第11/646,913号明細書

前述のことを考慮すると、ポリマーバルク材がそのデバイスの中または外への流体の拡散に対して高められた耐性を提供する眼科用デバイス、例えばIOLなどを提供することが望まれる。

さらには、前記ポリマーは、眼中へのその挿入を可能にする送達形状に変形され、けれども、眼中に挿入された後は挿入前の形状に戻ることを可能にする性質を有することが望まれる。加えて、そのポリマー組成物は、十分に高い屈折率を有することが望まれる。

本発明の1つの実施態様は、ブチルアクリラート、トリフルオロエチルメタクリラート、及びフェニルエチルアクリラートを含む、眼科用デバイス（ophthalmic device）用ポリマー材料である。幾つかの実施形態においては、ブチルアクリラートの含有量は約35乃至約65体積パーセントであり、幾つかの実施形態では、約45乃至約55体積パーセントである。

幾つかの実施形態においては、トリフルオロエチルメタクリラートの含有量は約15乃至約30体積パーセントであり、幾つかの実施形態では、トリフルオロエチルメタクリラートの含有量は約18乃至約22体積パーセントである。

幾つかの実施形態においては、フェニルエチルアクリラートの含有量は約20乃至約40体積パーセントであり、幾つかの実施形態では、フェニルエチルアクリラートの含有量は約26乃至約34体積パーセントである。

幾つかの実施形態では、そのポリマー材料は、例えばエチレングリコールジメチルアクリラートなどの架橋剤をもまた含んでいる。その材料は、紫外線吸収物質をまた含んでもよい。形成されるポリマーは、例えば、シリコーンオイル、水、または生理食塩水などの流体の拡散に対するポリマーの抵抗をさらに増大させるために、あらゆる表面上に保護膜を含むこともできる。

そのポリマー材料は、光学中心部（central optic portion）と周辺非光学部（peripheral non-optic portion）とを備える眼内レンズに用いることができる。幾つかの実施形態では、光学中心部の少なくとも一部分がポリマー材料で形成される一方で、非光学部は、光学中心部のポリマー材料とは異なる第2のポリマー材料で形成される。幾つかの実施形態では、光学中心部と周辺非光学部とが実質的同一のポリマー材料で形成される。

本発明の1つの実施態様は、眼科用デバイス用ポリマー材料である。そのポリマーは、アルキルアクリラートを約35乃至約65体積パーセントと、フルオロアクリラートを約15乃至約30体積パーセントと、フェニルアクリラートを約20乃至約40体積パーセントとを含む。アルキルアクリラートはブチルアクリラートであってよく、フルオロアクリラートはトリフルオロエチルメタクリラートであってよく、フェニルアクリラートはフェニルエチルアクリラートであってよい。

本発明の1つの実施態様は、眼科用デバイス用ポリマー材料であり、その材料はアルキルアクリラートと、フルオロアクリラートと、フェニルアクリラートとを含み、そのポリマー材料に、流体の拡散に対する実質的な抵抗をもたせるためのフルオロアクリラートの有効量が存在している。幾つかの実施形態では、流体はシリコーンオイル、生理食塩水、または水である。幾つかの実施形態では、流体の拡散に対する実質的な抵抗は、シリコーンオイル中0.02未満の膨潤率を有することを含み、幾つかの実施形態においては、実質的にゼロである。

幾つかの実施形態では、ポリマー材料に、約0.1MPa乃至約0.6MPaの弾性率をもたせるためのアルキルアクリラートの有効量が存在している。幾つかの実施形態では、ポリマー組成物に、約1.44乃至約1.52の屈折率をもたせるためのフェニルアクリラートの有効量が存在している。

本発明の1つの実施態様は、眼科用デバイス用ポリマー材料であり、前記ポリマー材料は約1.44乃至約1.52の屈折率、約0.1MPa乃至約0.6MPaの弾性率を有し、かつシリコーンオイル、水、または生理食塩水などの流体の拡散に対して実質的に抵抗性がある。幾つかの実施形態では、ポリマーの表面上にバリアコーティング層を有することなく、流体の拡散に対して実質的に抵抗性がある。

本発明の1つの実施態様は、調節する流体駆動形眼内レンズである。IOLは、光を透過する光学部と、光学部から周囲に延在する触覚部とを含む。光学部及び触覚部は、流体連通状態であり、触覚部は患者の毛様筋の緊張や弛緩が流体を光学部と触覚部との間に位置するように構成されている。光学部及び触覚部の少なくとも一つは、ブチルアクリラート、トリフルオロエチルメタクリレート、及びフェニルエチルアクリラートを含むポリマー材料から成る。ポリマー材料は、IOL中に配置された流体がポリマーを透過して拡散することを阻止することが好ましい。幾つかの実施形態では、流体はシリコーンオイルである。

本発明の1つの実施態様は、眼科用デバイス用ポリマー材料の製造方法である。その方法は、約35%乃至約65%の量のブチルアクリラートと、約15%乃至約30%の量のトリフルオロエチルメタクリレートと、約20%乃至約40%の量のフェニルエチルアクリラートとを共に添加して混合することによって混合組成物を提供する工程と、次いでその混合組成物を硬化する工程とを含む。

本発明の上記及び他の目的、ならびに利点は、添付の図面とともに以下の詳細な説明を考慮することによって明らかになり、また、図面中の同一の符号は同一または相当部分を示すものである。

本発明のポリマー材料を少なくとも一部分含む、典型的な非流体駆動形眼内レンズを示す。 本発明のポリマー材料を少なくとも一部分含む、典型的な非流体駆動形眼内レンズを示す。 本発明のポリマー材料を少なくとも一部分含む、典型的な非流体駆動形眼内レンズを示す。 本発明のポリマー材料を少なくとも一部分含む、典型的な非流体駆動形IOLを示す。 本発明のポリマー材料を少なくとも一部分含む、典型的な非流体駆動形IOLを示す。 本発明のポリマー材料を少なくとも一部分含む、典型的な非流体駆動形IOLを示す。

本発明は、典型的には改善されたポリマー材料に関する。ポリマー材料は、流体の拡散に対して改善された抵抗性、比較的高い屈折率を有しており、人体に移植されるときに変形したのちに初期の形状に復元するように適応している。ポリマー材料は多種多様な適用に使用可能であるが、本明細書中においてポリマーは眼内レンズ（「IOL」）などの眼科用デバイスに使用される。ポリマーの1つの使用は、流体駆動形の調節されるIOLである一方で、そのポリマーは、調節されない、或いは非流体駆動形IOLに使用されてもよい。IOLに加えて、本発明に係るポリマー組成物は、コンタクトレンズ、人工角膜移植、水晶体嚢拡張リング（capsular bag extension ring）、角膜インレイ、角膜リング、またはその他の眼科用デバイスを含むが、それらに限定されない他の眼科用デバイスにしようしてもよい。その他の代替使用の例として、豊胸手術の分野で使用され、ポリマーは内部物質の漏洩を防ぐために外側の貝殻様物質として使用することができる。

本明細書に記載のポリマー組成物はIOLに使用することができ、例えば、2002年12月12日に出願された米国特許出願公開第60/433,046号明細書（特許文献１１）、2003年12月12日に出願された米国特許出願公開第10/734,514号明細書（特許文献１２）、2004年10月22日に出願された米国特許出願公開第10/971,598号明細書（特許文献１３）、2005年7月1日に出願された米国特許出願公開第11/173,961号明細書（特許文献１４）、2005年10月17日に出願された米国特許出願公開第11/252,916号明細書（特許文献１５）、2006年12月19日に出願された米国特許出願公開第11/642,388号明細書（特許文献１６）、及び2006年12月27日に出願された米国特許出願公開第11/646,913号明細書（特許文献１７）に開示された任意の流体駆動形IOLに使用することができ、これらの文献の全内容は引用することによって本明細書に組み込まれたものとする。しかしながら、その組成物は非流体駆動形IOLまたは調節されないIOLに使用してもよい。

眼に移植されたデバイスは、眼の中で流体にさらされる。眼内の流体は、時間経過と共に、デバイスを通じて拡散し、デバイスの物理的特性の意図しない及び／または望まない効果を有し得る。例えば、眼内に移植されたポリマーのＩＯＬは眼の流体のIOLのポリマー材料への拡散に悩まされることがある。そのような拡散を防止するために眼科用デバイスをバリア層で被覆する試みは行われてきたが、このような工程は費用がかかり、時間を浪費することになる。さらには、眼科用デバイスがデバイス中に流体を含む室または溝を含有する場合、流体が流体室からポリマー材料内へと拡散するといった危険性を有する。これは、IOLによって利用することができる流体の量の減少をもたらし、かつポリマー材料の物理的特性が変わる可能性をもっている。従って、本明細書で記載される本発明の嵩高いポリマー類は、眼科用デバイスの中へまたはデバイスから外への拡散を防止するために、眼科用デバイスに使用してもよい。

眼球の強膜の切開により移植されるべき移植可能なデバイスの場合、一般的には強膜の切開は可能な限り小さくしつつ、デバイスがデバイス自身を破損することなく変形可能であることが望ましい。そのデバイスは移植後に初期の形状に復帰されるようにあるべきである。従って、本明細書で記載される本発明のポリマーは、切開を通じて移植するのに変形を必要とし、さらに眼内に一旦移植された後に初期の形状に復帰される眼科用デバイスに使用してもよい。

同様に、眼科用デバイスの屈折力を高めるのにデバイスの屈折率（「RI」）を増大させることが望ましい。嵩高いポリマーのRIの増大は、望む屈折力を維持したままでデバイスを薄くすることができる。これによって、より小さな送達面を有するデバイスを提供することも可能となり、それ故に移植する際の眼球の切開の大きさが低減される。

本明細書に記載されるポリマーの改善された特性は、弾性率、屈折率、流体の拡散に対する抵抗率、組成物の応答性（responsiveness）、機械的強度、剛性、湿潤性、及び光学的透明度を含むが、それらに限定されない。これらの特性は相互排他的である必要はなく、前記リストはすべてを網羅しているわけではない。

本発明の1つの実施形態は、眼科用デバイス用ポリマー材料である。そのポリマーは第1のコンポーネント、第2のコンポーネント、及び第3またはそれ以上のコンポーネントを含んでいる。好適な実施形態では、組成物は架橋剤として、ブチルアクリラート、トリフルオロエチルメタクリラート、フェニルエチルアクリラート、及びエチレングリコールジメタアクリラートを含む。それらのモノマーは、例として提供するものであり、これらに限定するものではない。

上記記載のポリマーの所望の特性を得るためには、特定のモノマーまたは他のコンポーネントが具体的な特性を達成するために選択されてもよく、或いは特定のモノマーまたはその他のコンポーネントが具体的な特性を達成するために組み合わせて選択することが熟慮される。

例えば、ゴム状物質であるブチルアクリラートは、一般的にはポリマー物質の応答性を高める。ブチルアクリラートの代替物には、アルキルアクリラート類及び適当な応答特性を有するその他のモノマーが含まれる。応答特性を示す、ブチルアクリラートの代替物としては、オクチルアクリラート、ドデシルメタクリラート、n-ヘキシルアクリラート、n-オクチルメタクリラート、n-ブチルメタクリラート、n-ヘキシルメタクリラート、n-オクチルメタクリラート、2-エチルヘキシルアクリラート、2-エチルヘキシルメタクリラート、2,2-ジメチルプロピルアクリラート、2,2-ジメチルプロピルメタクリラート、トリメチルシクロヘキシルアクリラート、トリメチルシクロヘキシルメタクリラート、イソブチルアクリラート、イソブチルメタクリラート、イソペンチルアクリラート、イソペンチルメタクリラート、及びそれらの混合物を含むが、限定するものではない。さらには、ブチルアクリラートの代替物としては、分岐鎖アルキルエステルを含んでよく、例えば、2-エチルヘキシルアクリラート、2-エチルヘキシルメタクリラート、2,2-ジメチルプロピルアクリラート、2,2-ジメチルプロピルメタクリラート、トリメチルシクロヘキシルアクリラート、トリメチルシクロヘキシルメタクリラート、イソブチルアクリラート、イソブチルメタクリラート、イソペンチルアクリラート、イソペンチルメタクリラート、及びそれらの混合物が挙げられる。

幾つかの実施形態では、ブチルアクリラートは約10乃至約80体積パーセント含まれ、幾つかの実施形態では、約20乃至約70体積パーセントである。好適な実施形態では、ブチルアクリラートは約35乃至約65体積パーセントの範囲で含まれ、さらに好適な実施形態では、約45乃至約65体積パーセントの範囲で含まれる。本明細書に記載されるすべてのパーセンテージは、別記されない限り、体積パーセントである。

幾つかの実施形態では、ポリマーは約0.1乃至約0.6Mpaの弾性率を有する。幾つかの実施形態では、弾性率は、約0.1乃至0.3Mpaである。

トリフルオロエチルメタクリラートまたはその適当な代替物は、本明細書に記載のとおり、流体の拡散に対するポリマーの抵抗を増大するためにポリマー材料に添加してもよい。一般的には、フッ素原子より多く有するモノマーを使用することにより、ポリマーの流体の拡散に対する抵抗性が増大する。

トリフルオロエチルのエチル基が最大5個のフッ素原子と強力に結合され得る一方で、分子中に多数のフッ素原子を有することはポリマーの屈折率を減少させることになる。従って、幾つかの実施形態では、トリフルオロエチルメタクリラートは、ポリマーの拡散に対する抵抗性とポリマーの屈折率との間の所望のバランスを与えることになる。

フッ化炭素モノマー類は、流体の拡散に対するポリマーの抵抗性を増大することができ、そのモノマーのいくつかはトリフルオロエチルメタクリラートの代替物として用いることができる。トリフルオロエチルメタクリラートの代替物は、フルオロアクリラート類と、拡散に対する適当な抵抗特性を有するポリマーを与えるその他のモノマーを含む。トリフルオロエチルメタクリラートの代替物は、ヘプタデカフルオロデシルアクリラート、ヘプタデカフルオロデシルメタクリラート、ヘキサフルオロブチルアクリラート、ヘキサフルオロブチルメタクリラート、テトラフルオロプロピルメタクリラート、オクタフルオロペンチルアクリラート、オクタフルオロペンチルメタクリラート、ドデカフルオロフェプチルメタクリラート（dodecafluoropheptyl methacrylate）、ヘプタフルオロブチルアクリラート、トリフルオロエチルアクリラート、ヘキサフルオロ-イソプロピルメタクリラート、ペンタフルオロフェニルアクリラート、及びペンタフルオロフェニルメタクリラートを含むが、それらに限定されない。

幾つかの実施形態において、トリフルオロエチルメタクリラートは約5%乃至約70%の範囲で存在しており、幾つかの実施形態では、トリフルオロエチルメタクリラートは約10%乃至約50%の範囲で存在する。好適な実施形態では、トリフルオロエチルメタクリラートは約15%乃至約30%の範囲で存在し、より好適な実施形態では、トリフルオロエチルメタクリラートは約18%乃至約22%の範囲で存在する。

フェニルエチルアクリラート、または適当な代替物は、ポリマーの屈折率を増大させるためにポリマー組成物中に含んでもよい。フェニル基は、一般的にはポリマーの屈折率を増大させることができる。フェニルエチルアクリラートの代替化合物は、フェニルアクリラート及び適当に高い屈折率を有するポリマーを与えるその他のモノマー類を含む。

ポリマーの屈折率を増大させるのに用いられるその他の基は、ベンジル（ベンゾイル）、カルバゾール-9-イル、トリブロモフェニル、クロロフェニル、及びペンタブロモフェニルを含むが、それらに限定されない。フェニルエチルアクリラートの代替化合物として用いることができるモノマーの例として、トリブロモフェニルアクリラート、2-（9H-カラゾール-9-イル）エチルメタクリラート、3-クロロスチレン、4-クロロフェニルアクリラート、ベンジルアクリラート、ベンジルメタクリラート、ベンジルメタクリアミド、n-ビニル-2-ピロリジン、n-ビニルカルバゾール、ペンタブロモフェニルアクリラート、2-フェニルプロピルアクリラート、または2-フェニルプロピルメタクリラートを含むが、それらに限定されない。

幾つかの実施形態では、フェニルエチルアクリラートは約5%乃至約60%の範囲で存在する一方で、幾つかの実施形態においては、フェニルエチルアクリラートは約10%乃至約50%の範囲で存在する。好適な実施形態では、フェニルエチルアクリラートは約20%乃至約40%の範囲で存在し、より好適な実施形態では、フェニルエチルアクリラートは約26%乃至約34%の範囲で存在する。

幾つかの実施形態では、ポリマーは約1.44乃至約1.52の屈性率を有する。幾つかの実施形態では、屈折率は約1.47乃至約1.52である。幾つかの実施形態では、屈折率は約1.47乃至約1.5である。

幾つかの実施形態では、組成物は、例えばエチレングリコールジメタクリラートなどの架橋剤を含んでもよい。適当な架橋剤は、トリエチレングリコール、ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール、エチレングリコール、ヘキサン-1,6-ジオール、及びチオ-ジエチレングリコールのジアクリラート類及びジメタクリラート類、トリメチロールプロパントリアクリラート、N,N’-ジヒドロキシエチレンビスアクリルアミド、ジアリルフタラート、トリアリルシアヌラート、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジビニルエーテル、N,N’-メチレン-ビス-（メタ）アクリルアミド、硫酸ジビニルベンゼン、ジビニルスルホン、エチレングリコールジアクリラート、1,3-ブタンジオールジメタクリラート、1,6-ヘキサンジオールジアクリラート、テトラエチレングリコールジメタクリラート、三置換型アクリラート類、三置換型メタクリラート類、四置換型アクリラート類、四置換型メタクリラート類、及びそれらの混合物を含むが、限定されない。

架橋剤は、約10%未満、約5%未満、約2%未満、または約1%未満の量で存在してもよい。架橋剤は、三次元空間内でポリマー同士を連結し、これによって非架橋組成物と比較して改善された弾性記憶特性または応答性を有する緻密な分子構造を与えることができる。

本発明の幾つかの実施形態では、例えば、アクリラートもしくはメタクリラート官能基を有するベンゾトリアゾールまたはベンゾフェノンなどの、1つ以上の紫外（UV）線吸収物質を約5%未満の量で含んでいる。幾つかの実施形態では、UV線吸収物質は、約0.05%乃至約2%の範囲で存在する。本発明において使用される適当な紫外線吸収剤は、β-(4-ベンゾトリアゾリル-3-ヒドロキシフェノキシ)エチルアクリラート、4-(2-アクリロイルオキシエトキシ)-2-ヒドロキシベンゾフェノン、4-メタクリロイルオキシ-2- ヒドロキシベンゾフェノン、2-(2'-メタクリロイルオキシ-5'-メチルフェニル)ベンゾトリアゾール、2-(2'-ヒドロキシ-5'-メタクリロイルオキシエチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール、2-[3'-tert-ブチル-2'-ヒドロキシ-5'-(3"-メタクリロイルオキシプロピル)フェニル]-5-クロロ-ベンゾトリアゾール、2-[3'-tert-ブチル-5'-(3"- ジメチルビニルシリルプロポキシ)-2'-ヒドロキシフェニル]-5-m-エトキシベンゾトリアゾール、2-(3'-アリル-2'-ヒドロキシ-5 '-メチルフェニル)ベンゾトリアゾール、2-[3'-tert-ブチル-2'-ヒドロキシ-5 -(3"-メタクリロイルオキシプロポキシ)フェニル]-5-クロロ-ベンゾトリアゾール、及び2-[3'-tert-ブチル-2'-ヒドロキシ-5'-(3"-メタクリロイルオキシプロポキシ)フェニル]-5-クロロ-ベンゾトリアゾールを含むが、それらに限定されない。その他のUV線吸収剤の化合物を選択し得ることは当業者であれば理解されよう。

1つ以上の適当なラジカル熱重合開始剤を、本明細書に記載のポリマー組成物に添加してもよい。このような開始剤の例として、例えば、過酸化アセチル、過酸化ラウロイル、過酸化デカノイル、過酸化ステアロイル、過酸化ベンゾイル、ピバロイルtert-ブチルペルオキシド、ペルオキシジカルボナート、及び同類の化合物を含むが、それらに限定されない。そのような開始剤は、全ポリマー混合物の約0.01%乃至約1%の範囲で添加してもよい。

その他のUV開始剤として、例えば、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、Darocur（登録商標）1173、1164、2273、1116、2959、3331（EM Industries社）、及びIrgacur（登録商標）651及び184（Ciba-Geigy社、スイス、バーゼル）など、当該分野で周知である開始剤が含まれる。

本明細書中に記載される本発明に係る拡散抵抗の特性は、眼科用デバイスの外側表面上にバリア層を設けることによってさらに向上する可能性がある。さらには、デバイス内に配置された流体室（例えば、流体駆動形の調節されるIOLに配置される流体室）を備えているとすると、デバイスは、流体室外への拡散に対する抵抗を増大させるために流体室の内面上にバリア層を有することも可能である。バリア層は、フッ化炭素物質またはポリマー（例えば、ヘキサフルオロエタン、ヘキサフルオロプロピレン、ヘキサフルオロプロパン、オクトフルオロプロパン、ポリテトラフルオロエチレン、及び1H,1H,2H-ペルフルオロ-1-ドデセンを含む）の薄い層であってよい。バリア層は、種々の製造工程を通じて個々にまたは組み合わせて、眼科用デバイスの固体表面上に蒸着させるか、或いは共有結合で結合されてもよい。一般的な製造工程の１つとして、プラズマ蒸着が挙げられる。

プラズマ蒸着によって形成される層は、一般的に極めて薄く形成され、例えば、約20乃至約100ナノメートルの厚さを有する。フルオロカーボンポリマー類は一般的に低屈折率であることから、可視光波長の4分の1未満の厚さを有するバリア層は肉眼で見ることができない。

上記のとおり、本明細書中に記載される本発明に係るポリマー類は、IOL内、例えば流体室中に、流体を有するIOLに使用してもよい。一般的には、流体の粘性は流体の拡散特性に関連しており、低い粘性を有する流体はポリマーを通じてより容易に拡散することができる。

眼科用デバイスはシリコーンオイルを含むことができる。ポリマーを通って拡散されるシリコーンオイルの量は、特に低分子量シリコーンオイル分子を除去することによって狭い分子量分布を有するシリコーンオイルを選択することにより減少させることができる。シリコーンオイル中の低分子量成分を除去するには一連のストリッピング操作（stripping process）が一般に使用される。一般的には、低分子量成分は、より高い分子成分より速く拡散する。しかしながら、高い分子量成分ほど、流体がIOLを通り抜けるためにより大きな力を必要とする粘度の増加の一因となる。それ故、狭い分子量分布を有するシリコーンオイルが好ましい。眼科用デバイス中に入れられる流体は、シリコーンオイルには限定されず、例えば、生理食塩水であってもよい。

しかしながら、いくつかの実施形態において、IOLコンポーネントは実質的に指標対応性であり、その結果、IOLの表面の1つの偏向は調節中の出力の何らかの変化に著しく寄与する。例えば、バルクポリマーは、IOL中の何らかの流体に対応して実質的に指標がつけられる。本明細書で用いられる用語「実質的に指標対応性」には、IOLのコンポーネント間の屈折率のごく小さい差異が含まれる。例えば、IOLの製造で複数の接着剤が使用される場合、それらの接着剤は、異なる屈折率を有し得るが、それらの違いは、調節するIOLの全体の出力の変化を考慮するときは無視してよい。

幾つかの実施形態において該ポリマーのT_Gは、約-20℃であり、破壊せずに約4倍の長さまで伸ばすことができる。

図1A乃至1Cは、本明細書に記載のポリマー材料を使用することができる典型的な静止IOLを示している。眼内レンズ10、14、及び17は、光の透過を提供する光学部（それぞれ、11、15、及び18）及びその光学部から周囲に延在おり、水晶体嚢をはめ込むために適応されている触覚部（それぞれ、12、16、及び19）を一般的に含む。

光学部及び1つ以上の触覚部は、同じポリマー組成物を含むことができ、或いは異なる組成物を含むことができる。その光学部及び触覚は、そのコンポーネントのそれぞれにおいてどの特性が望まれるかによって決まり得る。例えば、触覚は光の集束には一般に寄与しないので触覚部においては高い屈折率を得ることを必要とはせず、それ故に、触覚部のために使用されるポリマーは高い屈折率を必要とはしない。同様に、例えば、触覚部については静止光学部とは異なる応答性を持つことが望まれ得る。

図2乃至4は、調節するIOLの典型的な実施形態を示し、その少なくとも一部（例えば、中央の光学部）は、本発明のポリマー組成物を含むことができる。IOL20は、触覚部22及び24、前面のレンズ素子26、作動装置30を含む中間層28、ならびに基板32を含む。触覚部22及び24は、基板32と中間層28との間に形成されているチャネル及びウェル36を有する流体合流部中の内部体積34を決めている。図のように作動装置30は、中間層28と一体となっている。作動装置30は、触覚部の内部体積とチャネル及びウェル36の間に流体を分配する変形可能な触覚部22及び24を有する流体合流部内にある。毛様体筋の動きに由来する触覚部の変形は、触覚部内の流体をチャネル及びウェル36中に押し込む。そのウェル中の流体は、作動装置30に力を加え、それがその力を前面のレンズ素子に伝達してその前面のレンズ素子を前方向に膨張させ、かくしてそのレンズの屈折力を増す。

望ましい特性を有する組成物を得るために幾つかの試験を行った。第1の試験では、IOLの非流動部分（すなわち、バルクポリマー）に使用するためのPMMAの代替としてブチルアクリレート（BuA）を試験した。BuAは、PMMAよりずっと柔軟であり、すべてのアクリルポリマーのように、やはり、低い結晶性、適切な加工性、高い光学的品質、及び紫外（UV）光に対する長期間安定性を提供する高度のアタクチシティ（atacticity）を有する。試験によると、BuAから製造された固体レンズコンポーネントは、PMMAから製造された同じコンポーネントと比較して毛様体筋の動きに対する改善された反応性を示したが、同時にIOL及び眼の流体の拡散に対する抵抗に関してはPMMAコンポーネントを超える顕著な増加は見られないことを示した。

第2の試験においては、BuAとトリフルオロエチルメタクリレート(TFEMA)とのコポリマーを含む、固体レンズコンポーネントを製造した。この組成物をBuA単独から製造されたコンポーネントと比較した。約20%乃至約30%のTFEMAを添加することによってレンズコンポーネントが未変性のBuAコンポーネントと同様の毛様体筋の動きに対する望ましい反応性を保持することをもたらすことを示し、かつIOL流体及び眼の流体に対する拡散抵抗の顕著な改善もまたもたらした（それは、例えば、以下で説明する膨潤率を測定することによって観察することができる）。しかしながら、この組成物は、屈折率の減少を示した。上記のかかるBuA-TFEMA組成物は、例えばIOLの触覚部における光学的透明度を必要としないIOLコンポーネントにおける使用に適切であり得る。かかる組成物は、また、非眼科の用途、例えば応答性材料の流体拡散に対する高い抵抗が望まれる豊胸術における使用などにおいても有用性を有する。

第3の試験においては、フェニルエチルアクリレート（PhEA）を上記のBuA-TFEMAと共に共重合した。この組成物の屈折率の急増が、とりわけBuAが約30%乃至約60%存在したとき、PhEAが約20%乃至約40%存在したとき、及びTFEMAが約20%乃至約50%存在ししたときに観察された。より具体的には、0.1乃至0.3Mpaの範囲で測定された弾性率を有しながら、1.477までの屈折率の増大が観察された。重要なことに、この組成物から製造されたIOL固体コンポーネントは、拡散に対する優れた抵抗及び毛様体筋の動きに対する高度の反応性を有することを示した。

第4の試験においては、さらなる構成物質として架橋剤をBuA-PhEA-TFEMA組成物に加えた。特に、エチレングリコールジメタクリレートがこの組成物に対する適当な架橋剤として機能することが見出された。上記の架橋剤類は、BuA-TFEMA-PhEA組成物の約5%未満の量で添加され、組成物のポリマーが3次元空間内にちりばめられた状態になり、非架橋組成物を越える改善された弾性記憶を有するコンパクトな分子構造を提供することができる。得られる組成物は、改善された拡散抵抗も示した。

IOL固体コンポーネントがBuA-TFEMA-PhEA-EGDMA組成物から製造され、任意のバリア層を含んでいるとき、そのIOLの拡散抵抗においてそのバリア塗装のない材料より最大40倍まで大きい改善が観察された。その上、これらの固体コンポーネントは、生体適合性で、光学的に透明であり、高い屈折率及び望ましいレベルの機械的強度を有した。これらのコンポーネントは、また、IOLが、角膜に小さい切込みを形成することなく挿入されることを可能にし、後で許容される時間内にその元の形状を回復することができる十分な柔軟性及び弾性記憶のレベルも示した。

ポリマーの拡散に対する抵抗を試験するためには、既知の寸法及び重量を有するポリマー試料が流体と接したときどれだけ膨潤するかを検出する膨潤の調査を実施することができる。その試験は、溶解性は測定するが拡散性は必ずしも測定せず、以下のように遂行することができる。

既知の寸法と重量の試料ポリマー（例えば、1cm×2cm）を用意し、流体（例えば、シリコーンオイル）を加え、所望の温度（例えば、35〜37℃）に加熱し、様々な時点でその試料の寸法及び重量を測定し、それらを元の寸法及び重量と比較する。これにより試料の寸法及び重量がどれだけ増えたか、言い換えると、ポリマーがどれだけ「膨潤した」かを試験する。

溶解性よりもむしろ拡散性を測定する拡散の調査も実施することができるが、本明細書中に記載の組成物においては両方とも小さいことが好ましい。その試験は以下のように行うことができる。

（厚さが約100ミクロン、直径が25mmである）試料ポリマーの薄膜を用意し、その膜を液体の2つの容器（1つの容器はシリコーンオイルなどの駆動流体、もう1つの流体は生理食塩水）の間にはめ込み、次にその薄膜ポリマーを通って拡散したシリコーンオイルの含量を測定するために時間をかけて生理食塩水の容器からサンプリングし、シリコーンオイルの拡散を測定する。

以下の非限定の実施例は、本発明の一定の態様を明らかにする。

［実施例１］
以下の配合物を一緒に加え、よく混合する。

配合物を、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、またはガラス製の2つの部分のモールドキャビティに注入する。空気を取り込まないでそのモールドを密閉する。

その密閉したモールドを、UVランプ、例えば、三共電気のブラックライトブルーランプなどを装備したチャンバー内に置くことによってポリマー硬化を行う。重合は、ランプ強度に応じて1時間以内で行うことができる。より完全な重合を確保するために任意の後硬化を90℃乃至100℃のオーブン中で1〜2時間行うことができる。

得られるポリマーは、シリコーンオイル中0の膨潤率、1.477の屈折率、及び0.163Mpaの弾性率を有する。

［実施例２］
次の配合物を一緒に加え、よく混合し、実施例1における配合物と同様に処理する。

得られるポリマーは、シリコーンオイル中0.019の膨潤率、1.473の屈折率、及び0.27Mpaの弾性率を有する。

本発明の例示的な実施形態を上で記したが、当業者には明らかなように、さまざまな変化と修正を本発明から逸脱することなくそこに加えることができる。

10、14、17 眼内レンズ
11、15、18 光学部
12、16、19、22、24 触覚部
20 IOL
26 レンズ素子
28 中間層
30 作動装置
32 基板
34 内部体積
36 ウェル

Claims (13)

1. 35乃至65体積パーセントの量のブチルアクリラート、15乃至30体積パーセントの量のトリフルオロエチルメタクリラート、及び19.5乃至40体積パーセントの量のフェニルエチルアクリラートを含む、眼科用デバイス用ポリマーの材料。
2. ブチルアクリラートが45乃至55体積パーセントの量で存在する、請求項１に記載の材料。
3. トリフルオロエチルメタクリラートが18乃至22体積パーセントの量で存在する、請求項１に記載の材料。
4. フェニルエチルアクリラートが26乃至34体積パーセントの量で存在する、請求項１に記載の材料。
5. ブチルアクリラートが45乃至55体積パーセントの量で存在し、トリフルオロエチルメタクリラートが18乃至22体積パーセントの量で存在し、かつフェニルエチルアクリラートが26乃至34体積パーセントの量で存在する、請求項１に記載の材料。
6. 架橋剤をさらに含む、請求項１に記載の材料。
7. 架橋剤がエチレングリコールジメチルアクリラートである、請求項６に記載の材料。
8. 紫外線吸収物質をさらに含む、請求項１に記載の材料。
9. 眼科用レンズが眼内レンズである請求項１に記載の材料において、
   前記眼内レンズが光学中心部と周辺非光学部とを備え、光学中心部はポリマーの材料から成り、非光学部は前記ポリマーの材料とは異なる第2のポリマーの材料から成る、材料。
10. 光を透過する光学部、及び
    光学部から周囲に延在する触覚部
    を備える調節する眼内レンズにおいて、
    光学部と触覚部とは流体連通状態であり、触覚部は患者の毛様筋の緊張や弛緩が流体を光学部と触覚部との間に位置するように構成され、かつ
    光学部及び触覚部の少なくとも一つは、35乃至65体積パーセントの量のブチルアクリラート、15乃至30体積パーセントの量のトリフルオロエチルメタクリレート、及び19.5乃至40体積パーセントの量のフェニルエチルアクリラートを含むポリマーの材料から成る、眼内レンズ。
11. 光学部が、拡散抵抗を増大させるために光学部の表面上にバリアコーティングをさらに備える、請求項１０に記載の眼内レンズ。
12. 流体がシリコーンオイルである、請求項１０に記載の眼内レンズ。
13. 35%乃至65%の量のブチルアクリラートと、15%乃至30%の量のトリフルオロエチルメタクリレートと、19.5%乃至40%の量のフェニルエチルアクリラートとを共に添加して混合することによって混合組成物を提供する工程と、
    前記混合組成物を硬化する工程と
    を備える、眼科用デバイス用ポリマーの材料の製造方法。

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