CN103071186A - 一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法 - Google Patents
一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103071186A CN103071186A CN2012105572065A CN201210557206A CN103071186A CN 103071186 A CN103071186 A CN 103071186A CN 2012105572065 A CN2012105572065 A CN 2012105572065A CN 201210557206 A CN201210557206 A CN 201210557206A CN 103071186 A CN103071186 A CN 103071186A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- intraocular lens
- peg
- solution
- nhs
- hirudin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 title description 5
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims abstract description 22
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 20
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 12
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000004568 cement Substances 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 abstract description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 abstract description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 abstract 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000001542 lens epithelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 7
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 6
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 6
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 208000008516 Capsule Opacification Diseases 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 4
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 241000237903 Hirudo Species 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004501 airglow Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002164 blood-aqueous barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000004420 blood-aqueous barrier Effects 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000482 effect on migration Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000003237 epithelioid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000010069 protein adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法，包括以下步骤：（1）将带有NHS末端基团的PEG溶于去离子水中，配成PEG-NHS溶液；（2）将人工晶状体放入PEG-NHS溶液中浸泡；（3）将浸泡后的人工晶状体放入等离子体设备中，通入氩气，进行等离子体处理，制得改性的人工晶状体；（4）然后将改性的人工晶状体浸入重组水蛭素溶液中，冲洗后再经真空干燥，得到用水蛭素接枝的具有自清洁作用的人工晶状体。本发明得到的水蛭素接枝人工晶状体透光率达到96%，力学性能好，具有一定抵抗炎症，细菌及房水中某些蛋白质黏附的特性，并能有效抵抗细胞分化增生和血小板黏附。本发明制备工艺简单，易于产业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医学材料的表面改性方法。该方法是在聚乙二醇超亲水性涂层的基础之上，利用聚乙二醇末端基团接枝或聚乙二醇链长包埋作为药物载体，将重组水蛭素作为负载药物，使人工晶状体具有物理亲水性并具有缓释水蛭素药物性能。
背景技术
白内障是目前我国致盲的首要原因，国内外当前治疗白内障的首选手术方法为白内障摘除联合人工晶状体（IOL）植入术。作为生物材料，IOL植入眼内会引起一系列与生物相容性有关的反应，如术后炎症反应、后囊膜浑浊(posteri or capsule opacification，PCO)、前囊膜浑浊(anterior capsuleopacification，ACO)等，这些手术并发症会对患者术后视力恢复产生不利影响。因此，如何改善IOL生物相容性一直是研究热点。而随着IOL植入人群的年轻化，其存在于眼内的时限也随之延长，因此对其生物相容性的要求也越来越高。
生物相容性是指医用生物材料植入人体后，与人体组织相容而不引起有害变化的能力。IOL作为眼内植入物，其生物相容性一直备受关注。2001年，Amon首先提出，植入眼内的IOL的生物相容性应该包括葡萄膜生物相容性和囊膜生物相容性，前者与IOL所引起的炎症异物反应有关；后者则取决于IOL与术后囊袋中残留的晶体上皮细胞(LECs)的作用关系。Amon的这一分类方法合理，被眼科界广泛接受和普遍应用。
葡萄膜的生物相容性是IOL与虹膜、睫状体和前部脉络膜相互作用的反应。手术和异物的植入，使血-房水屏障遭到破坏，蛋白渗出并吸附在IOL表面，而蛋白吸附会影响随后的细胞反应：单核细胞转化为小细胞，后者包括小圆形细胞和成纤维样细胞；巨噬细胞转化为巨细胞，后者包括上皮样细胞和异物巨细胞。它们可以吞噬IOL表面的细菌或细胞碎屑，这些细胞的出现是机体对异物的自然反应。IOL表面的异物反应可作为IOL生物相容性的指标，是评价葡萄膜生物相容性的最重要的因素。
囊膜的生物相容性是晶状体囊膜和残留LECs对IOL的反应。白内障手术破坏了晶状体囊膜的完整性，诱发了自身创伤愈合反应，导致术后残留LECs增生、迁移、上皮-间质分化以及细胞外基质的大量分泌。LECs还可自分泌或旁分泌转化生长因子β(TGF-β)、白介素6(IL-6)等多种生长因子、细胞因子和炎症介质，诱导LECs修复性反应，最终引起ACO、PCO和皱缩以及前表面膜性增生。
IOL的生物相容性与术后长期的视功能紧密相关，因此引入基础研究和临床观察的参数作为IOL生物相容性的评价指标十分必要。Miyake建议根据IOL的接触角、前房闪辉和ACO程度来评价IOL的生物相容性。Werner提出，评价葡萄膜生物相容性的指标应包括炎症反应和炎症细胞粘附的观察，前者包括前房闪辉和细胞计数，而后者包括小细胞与巨细胞的黏附观察。Abela-Formanek提出评价囊膜生物相容性的指标应包括IOL前表面膜性增生、ACO、PCO和囊膜皱缩。
聚丙烯酸酯系的人工晶状体是目前应用最广的，它分为亲水性和疏水性二种。亲水性材料本身含水量高，水分子、离子以及小分子物质可以自由透过，但同时也使得代谢产物、污染物很容易残留在表面甚至晶状体内造成人工晶状体混浊影响视觉效果，使用寿命简短。疏水性聚丙烯酸酯有良好的屈光度和柔韧性，表面粘性大，能和后囊膜产生更强的粘附，能有效抑制晶状体上皮细胞的迁移和增殖，使得后囊膜混浊的发生率变低。但由于疏水性极强，容易吸附蛋白、细胞和细菌等，造成严重的术后炎症反应。
因此，如何改善疏水性丙烯酸酯IOL材料表面特性以进一步提高其生物相容性、抗蛋白质等黏附作用和抗细胞增殖或移行作用，使其具有较完美的葡萄膜和囊膜生物相容性，前表面和后表面相关并发症发生率、术后炎性反应发病率和蛋白质、小分子透过率降至最低已成为眼科界的一个焦点。
IOL表面改性技术国内外近年已有不少专利和文献报道。专利：防治后发性白内障的人工晶状体，专利号：CN200973766；专利：经表面改性的人工晶状体，专利号：03815388；文献报道：大气辉光放电法在疏水IOL表面接枝PEG(姚克等，Applied Surface Science256(2010)7354–7364)；常压等离子体处理的PMMAIOL表面对上皮细胞的影响(Raechelle AD’Sa等)。但目前研究的改性模型只是利用增加亲水性或电荷极性等物理因素改性，这在短期内可以达到抗黏附的效果，但是不能在体内长期应用，易引发浑浊，造成二次白内障，并且植入体内后容易引起炎症、细菌感染；或者利用襻负载抗炎药物，但是达不到一个长期应用的效果。因此，对IOL的抵抗蛋白质、血小板黏附及细胞移行，抗炎症、细菌感染的能力将有更高的要求。
发明内容
为了解决现有技术存在的缺陷问题，本发明提供一种涂层包载药物人工晶状体的表面改性方法，即将水蛭素药物接枝到用PEG涂层的IOL表面，借助药物缓慢释放的方式在眼内晶状体部位针对炎症、凝血、免疫反应、ACO、PCO进行靶向给药，生物相容性好，作用时间长；并且PEG本身亦是亲水性良好的可以有效防止二次白内障。
本发明目的通过以下技术方案来实现：
一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将带有NHS末端基团的PEG溶于去离子水中，配成PEG-NHS溶液；
（2）将人工晶状体（IOL）放入PEG-NHS溶液中浸泡；
（3）将浸泡后的人工晶状体放入等离子体设备中，通入氩气，进行等离子体处理，制得改性的人工晶状体；
（4）然后将改性的人工晶状体浸入重组水蛭素溶液中，冲洗后再经真空干燥，得到用水蛭素接枝的具有自清洁作用的人工晶状体PEG-NHS-R-Hirudin IOL。
优选地，所述重组水蛭素溶液是用Tris-Hcl缓冲液、NaCl和R-Hirudin（重组水蛭素）浓缩液配制的。
优选地，所述Tris-Hcl缓冲液的pH为7.2~7.5，摩尔浓度为10mmol/L；NaCl的浓度为150mmol/L，所述重组水蛭素的浓度为0.5~1g/L。
优选地，步骤（3）所述等离子体处理过程为：等离子体设备的处理腔抽真空到压力10Pa以下；通氩气后调节流量至处理腔压力为18~25Pa；保压至少5分钟后，打开高频电源，设定放电功率为60~70W，放电时间为5min；放电完毕后，真空干燥。
优选地，步骤（1）所述的带有NHS末端基团的PEG与去离子水的摩尔体积比为1~2mmol/L。
优选地，步骤（2）所述人工晶状体的浸泡时间为1~2h；步骤（4）所述改性的人工晶状体浸入重组水蛭素溶液的时间为3~4h。
优选地，所述带有NHS末端基团的PEG的分子量为1109.3~1609.3g/mol。
优选地，步骤（4）所述冲洗是依次用Tris-Hcl缓冲液和去离子水分别冲洗3次。
优选地，步骤（4）所述真空干燥的温度为37℃，时间为24h。
本发明以IOL本体材料为依托，在IOL表面通过等离子体固定具有药物缓释作用的高分子涂层，通过高分子涂层中接枝或包被水蛭素药物，在植入晶状体部位后，药物自高分子涂层上以溶解和酶分解的方式缓慢释放到眼部环境中而发挥生物效应，作用时间长，可以有效防止炎症、感染、凝血等症状发生，并且高分子涂层本身具有极强的亲水性，可以有效防止蛋白质、细胞、血小板等的黏附。
水蛭素(hirudin)是水蛭(Leech)及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由65—66个氨基酸组成的小分子蛋白质(多肽)。水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。动物试验与临床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。此外，它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。水蛭素动物试验和临床研究表明，静脉或皮下注射水蛭素均无明显毒副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时间和血液化学成分均不受影响，呼吸系统也没有影响，无过敏反应，一般无特异抗体发现。水蛭素比较稳定，蛋白酶并不破坏其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用。
本发明相对于现有技术所具有的优点及有益效果：
（1）本发明通过在人工晶状体表面利用等离子体放电接枝固定聚乙二醇涂层，并在涂层上接枝和包载基因重组水蛭素药物，在植入眼内后通过溶解和酶的分解作用缓慢释放水蛭素。一方面聚乙二醇具有超亲水性，可以有效抵抗蛋白质和细胞黏附；另一方面水蛭素的生物性能亦能起到抗菌、抗细胞增殖及血小板凝聚的作用。
（2）本发明得到的水蛭素接枝人工晶状体透光率达到96%，力学性能好，具有一定抵抗炎症，细菌及房水中某些蛋白质黏附的特性，并能有效抵抗细胞分化增生和血小板黏附。
（3）本发明处理工艺简单可行，重复性好，所处理的人工晶状体用于白内障患者的晶状体的置换。而且操作方便，等离子体在生产中应用广泛，利于产业化。
附图说明
图1是实施例1中表面改性的涂层包载药物的人工晶状体的扫描电镜图。
图2是实施例1中表面改性的涂层包载药物的人工晶状体的XPS图，在400和166电子伏处分别是元素N和S。
图3是实施例1中未表面改性的人工晶状体表面接种细胞后的荧光倒置显微镜的明场图。图中细胞铺展呈梭形，分泌大量蛋白质，并铺满IOL表面，严重影响IOL的透光率。
图4是实施例1中表面改性的涂层包载药物的人工晶状体表面接种细胞后的荧光倒置显微镜的明场图。图中细胞黏附很少，单个细胞散在分布，无聚集和融合现象，大部分呈圆形。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的进一步说明。
实施例1
将1.1093g带有NHS末端基团的PEG（分子量为1109.3g/mol，购自于挪威Polypure AS公司）溶于1L去离子水中，得到1mmol/L PEG-NHS溶液；将1.21g Tris溶于0.5L去离子水中，用0.1mol/L HCL标定至pH7.5，加去离子水至1L；称取8.775g NaCl和0.5g R-hirudin加入配好的Tris-HCl缓冲液中，得到0.5g/L的R-hirudin溶液；将IOL（人工晶状体）放入PEG-NHS溶液中浸泡2h，然后放入真空等离子体设备中，抽真空（约0.5h）至压力为10Pa，通入氩气调节腔体压力至18Pa，然后保压5min后开启高频电源，功率调节60W，放电5min后37℃下真空干燥；将PEG-NHS改性后的IOL浸入配好的R-hirudin溶液中，浸泡3h后用Tris-HCl缓冲液和去离子水分别冲洗3遍，37℃下真空干燥24h后制得具有PEG缓释水蛭素药物涂层的IOL。
实施例2
将2.2186g带有NHS末端基团的PEG（分子量为1109.3g/mol）溶于1L去离子水中，得到2mmol/L PEG-NHS溶液；将1.21g Tris溶于0.5L去离子水中，用0.1mol/L HCL标定至pH7.5，加去离子水至1L；称取8.775gNaCl和1g R-hirudin加入配好的Tris-HCl缓冲液中，得到1g/L的R-hirudin溶液；将IOL放入PEG-NHS溶液中浸泡3h，然后放入真空等离子体设备中，抽真空（约0.5h）至压力为10Pa，通入氩气调节腔体压力至18Pa，保压5min后开启高频电源，功率调节80W，放电5min后37℃下真空干燥；将PEG-NHS改性后的IOL浸入配好的R-hirudin溶液中，浸泡3h后用Tris-HCl缓冲液和去离子水分别冲洗3遍，37℃下真空干燥24h后制得具有PEG缓释水蛭素药物涂层的IOL。
实施例3
将1.6093g带有NHS末端基团的PEG（分子量为1609.3g/mol）溶于1L去离子水中，得到1mmol/L PEG-NHS溶液；将1.21g Tris溶于0.5L去离子水中，用0.1mol/L HCL标定至pH7.5，加去离子水至1L；称取8.775gNaCl和0.5g R-hirudin加入配好的Tris-HCl缓冲液中，得到0.5g/L的R-hirudin溶液；将IOL放入PEG-NHS溶液中浸泡3h，然后放入真空等离子体设备中，抽真空至压力为10Pa，通入氩气调节腔体压力至18Pa，保压5min后，开启高频电源，功率调节60W，放电5min后37℃下真空干燥；将PEG-NHS改性后的IOL浸入配好的R-hirudin溶液中，浸泡3h后用缓冲液和去离子水分别冲洗3遍，37℃下真空干燥24h后制得具有PEG缓释水蛭素药物涂层的IOL。
Claims (10)
1.一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将带有NHS末端基团的PEG溶于去离子水中，配成PEG-NHS溶液；
（2）将人工晶状体放入PEG-NHS溶液中浸泡；
（3）将浸泡后的人工晶状体放入等离子体设备中，通入氩气，进行等离子体处理，制得改性的人工晶状体；
（4）然后将改性的人工晶状体浸入重组水蛭素溶液中，冲洗后再经真空干燥，得到用水蛭素接枝的具有自清洁作用的人工晶状体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重组水蛭素溶液是用Tris-Hcl缓冲液、NaCl和重组水蛭素浓缩液配制的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述Tris-Hcl缓冲液的pH为7.2~7.5，摩尔浓度为10mmol/L；NaCl的浓度为150mmol/L，所述重组水蛭素的浓度为0.5~1g/L。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述等离子体处理过程为：等离子体设备的处理腔抽真空到压力10Pa以下；通氩气后调节流量至处理腔压力为18~25Pa；保压至少5分钟后，打开高频电源，设定放电功率为60~70W，放电时间为5min；放电完毕后，真空干燥。
5.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述的带有NHS末端基团的PEG与去离子水的摩尔体积比为1~2mmol/L。
6.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述人工晶状体的浸泡时间为1~2h；步骤（4）所述改性的人工晶状体浸入重组水蛭素溶液的时间为3~4h。
7.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所述带有NHS末端基团的PEG的分子量为1109.3~1609.3g/mol。
8.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述冲洗是依次用Tris-Hcl缓冲液和去离子水分别冲洗3次。
9.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述真空干燥的温度为37℃，时间为24h。
10.根据权利要求1~9任意一项方法制备的表面改性的涂层包载药物的人工晶状体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210557206.5A CN103071186B (zh) | 2012-12-19 | 2012-12-19 | 一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210557206.5A CN103071186B (zh) | 2012-12-19 | 2012-12-19 | 一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103071186A true CN103071186A (zh) | 2013-05-01 |
| CN103071186B CN103071186B (zh) | 2014-05-07 |
Family
ID=48148022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210557206.5A Expired - Fee Related CN103071186B (zh) | 2012-12-19 | 2012-12-19 | 一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103071186B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103948965A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-30 | 华南理工大学 | 一种表面改性的人工晶状体及表面改性方法 |
| CN106215236A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-12-14 | 国家纳米科学中心 | 一种金纳米棒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途 |
| CN107754018A (zh) * | 2017-09-21 | 2018-03-06 | 温州医科大学 | 一种具有亲水‑药物缓释协同功能的人工晶状体及其制备方法 |
| CN110934684A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-03-31 | 浙江大学 | 一种表面接枝抗增生药物缓释涂层的青光眼引流阀及其制备方法 |
| CN111110397A (zh) * | 2020-01-06 | 2020-05-08 | 中山大学中山眼科中心 | 一种自清洁人工晶状体及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1483473A (zh) * | 2003-08-04 | 2004-03-24 | 中国药科大学 | 重组水蛭素的新用途 |
| CN1665553A (zh) * | 2002-06-28 | 2005-09-07 | 博士伦公司 | 经表面改性的人工晶状体 |
| US20110217449A1 (en) * | 2004-06-04 | 2011-09-08 | Lowery Michael D | Controlled vapor deposition of biocompatible coatings for medical devices |
| CN102258771A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-11-30 | 中国药科大学 | 重组水蛭素在防治糖尿病性白内障中的应用 |
-
2012
- 2012-12-19 CN CN201210557206.5A patent/CN103071186B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665553A (zh) * | 2002-06-28 | 2005-09-07 | 博士伦公司 | 经表面改性的人工晶状体 |
| CN1483473A (zh) * | 2003-08-04 | 2004-03-24 | 中国药科大学 | 重组水蛭素的新用途 |
| US20110217449A1 (en) * | 2004-06-04 | 2011-09-08 | Lowery Michael D | Controlled vapor deposition of biocompatible coatings for medical devices |
| CN102258771A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-11-30 | 中国药科大学 | 重组水蛭素在防治糖尿病性白内障中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LIN LIN,YAO WANG, XIAO-DAN HUANG,ZHI-KANG XU,KE YAO: "Modification of hydrophobic acrylic intraocular lens with poly(ethylene glycol) by atmospheric pressure glow discharge: A facile approach", 《APPLIED SURFACE SCIENCE》 * |
| 郑志雯，邓凯敏，任力，王迎军: "疏水性聚丙烯酸酯人工晶状体的低温等离子体改性", 《高等学校化学学报》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103948965A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-30 | 华南理工大学 | 一种表面改性的人工晶状体及表面改性方法 |
| CN106215236A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-12-14 | 国家纳米科学中心 | 一种金纳米棒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途 |
| CN106215236B (zh) * | 2016-07-20 | 2019-09-17 | 国家纳米科学中心 | 一种金纳米棒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途 |
| CN107754018A (zh) * | 2017-09-21 | 2018-03-06 | 温州医科大学 | 一种具有亲水‑药物缓释协同功能的人工晶状体及其制备方法 |
| CN107754018B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-12-11 | 温州医科大学 | 一种具有亲水-药物缓释协同功能的人工晶状体及其制备方法 |
| CN110934684A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-03-31 | 浙江大学 | 一种表面接枝抗增生药物缓释涂层的青光眼引流阀及其制备方法 |
| CN110934684B (zh) * | 2019-11-21 | 2021-03-30 | 浙江大学 | 一种表面接枝抗增生药物缓释涂层的青光眼引流阀及其制备方法 |
| CN111110397A (zh) * | 2020-01-06 | 2020-05-08 | 中山大学中山眼科中心 | 一种自清洁人工晶状体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103071186B (zh) | 2014-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103071186B (zh) | 一种表面改性的涂层包载药物的人工晶状体及其制备方法 | |
| CN103272268B (zh) | 一种抗菌角膜修复材料及其制备方法 | |
| CA2772375C (en) | Methods and devices for cellular transplantation | |
| Liu et al. | Drug-eluting hydrophilic coating modification of intraocular lens via facile dopamine self-polymerization for posterior capsular opacification prevention | |
| CN101623518B (zh) | 一种抗感染生物衍生疝和体壁修复材料及制备和应用 | |
| CA2121040A1 (en) | Prevascularized polymeric implants for organ transplantation | |
| CA2485338A1 (en) | Artificial cornea | |
| Crawford et al. | Tissue interaction with hydrogel sponges implanted in the rabbit cornea | |
| CN105688274A (zh) | 一种聚己内酯/明胶电纺复合支架的制备工艺 | |
| CN103981561B (zh) | 一种电聚丝素水凝胶膜的制备方法、装置及其应用 | |
| CN101269240A (zh) | 表面带有抗转化生长因子β2抗体膜的人工晶状体及其制造方法 | |
| CN102477172B (zh) | 壳聚糖-肝素纳米颗粒以及用该纳米颗粒处理的去细胞基质的生物材料 | |
| Lai et al. | Functional biomedical polymers for corneal regenerative medicine | |
| CN105358187B (zh) | 包含胶原-vi的医疗装置 | |
| EP3934707B1 (en) | Biodegradable mesh implant for soft tissue repair, in particular hernia repair | |
| CN103623410B (zh) | 一种抑菌组合物、植入材料及其制备方法 | |
| CN102094227A (zh) | 在钛种植体表面制备壳聚糖丝素蛋白复合涂层的电化学方法 | |
| CN103948965B (zh) | 一种表面改性的人工晶状体及表面改性方法 | |
| CN101195043A (zh) | 一种两面具有不同生物相容性的医用补片及其制备方法 | |
| CN103611189B (zh) | 一种抑菌组合物、植入材料及其制备方法 | |
| CN102302801B (zh) | 丝蛋白涂层聚丙烯网片及其制备方法 | |
| CN111790006A (zh) | 一种人工晶状体用持久稳定的亲水抗污涂层及其制备方法 | |
| CN114870089B (zh) | 载有MSCs的PCL-胶原蛋白/Gelma双径向复合支架及应用 | |
| CN111729130B (zh) | 一种生物抗污性能优异的人工晶状体涂层及其制备方法 | |
| CN107929810A (zh) | 一种层层自组装薄膜及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140507 |