DE60018010T2 - Verfahren zur Modifikation einer Materialoberfläche - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von beschichteten Gegenständen, wobei die Beschichtung ein Polymer mit erwünschten Eigenschaften bezüglich Anhaftung an dem Substrat, Dauerhaftigkeit, Hydrophilizität, Benetzbarkeit, Bioverträglichkeit und Permeabilität umfasst. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modifizierung der Oberfläche eines Gegenstands, wie ein biomedizinisches Material oder ein biomedizinischer Gegenstand, insbesondere eine Kontaktlinse, einschließlich einer Kontaktlinse zum längeren Tragen, wobei die Gegenstände mindestens teilweise mit einem Polymer mit einer Struktur vom „Flaschenbürsten"-Typ, zusammengesetzt aus angebundenen „haarigen" Ketten, beschichtet sind.
  • Eine Vielzahl von verschiedenen Arten von Verfahren zum Herstellen von Polymerbeschichtungen auf einem Substrat wurden auf dem Fachgebiet offenbart. Beispielsweise beschreibt das US-Patent 5 527925 funktionalisierte Photostarter und auch organische Substrate, wie Kontaktlinsen, die solche Photostarter enthalten, die kovalent an deren Oberfläche gebunden sind. In einer Ausführungsform der Offenbarung wird die so modifizierte Oberfläche der Kontaktlinse weiterhin mit einem photopolymerisierbaren, ethylenisch ungesättigten Monomer beschichtet, das dann durch Bestrahlung polymerisiert wird, wodurch sich eine neue Substratoberfläche bildet. Bei diesem Verfahren ist es jedoch nicht immer möglich, die gewünschten Beschichtungseigenschaften zu erhalten, beispielsweise Benetzbarkeitseigenschaften, die für die Oberfläche von biomedizinischen Vorrichtungen, einschließlich Kontaktlinsen, notwendig sind. Insbesondere ist die Fähigkeit der bekannten Materialien, eine durchgehende Schicht einer wässrigen Lösung, beispielsweise Körperflüssigkeiten beim Menschen, wie Tränen oder Schleimschichten, für einen längeren Zeitraum anzuziehen und zu stabilisieren, was ein wichtiges Merkmal für viele biomedizinische Anwendungen ist, noch nicht befriedigend.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Gegenstände, insbesondere biomedizinische Vorrichtungen, wie Kontaktlinsen, mit einer verbesserten Benetzbarkeit, Wasserretentionsfähigkeit und Bioverträglichkeit, zuallererst durch Bereitstellen eines monofunktionellen hydrophilen Telomers mit einer Struktur vom Flaschenbürstentyp und dann Anbringen des Telomers an der Materialoberfläche, beispielsweise durch Reaktion seiner funktionellen Gruppe mit co-reaktiven Gruppen, die auf der Materialoberfläche vorliegen, erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb in einem Aspekt ein Verfahren zum Beschichten einer Materialoberfläche, umfassend die Schritte von:
    • (a) Bereitstellen eines hydrophilen Telomers der Formel (Oligomer) – T (1),worin T Hydroxy, Epoxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Carboxy oder ein geeignetes Carboxyderivat, z.B. ein Carbonsäureester oder -säurehalogenid, darstellt, und (Oligomer) der Rest eines Telomers der Formel -(Alk)-S-[Z]a-[Z']b-Q (2)ist, worin (Alk) C2-C12-Alkylen darstellt, das durch -O- oder -NH- unterbrochen sein kann, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 350 sind, wobei die Summe von (a + b) eine ganze Zahl von 2 bis 350 ist, und Z und Z' jeweils unabhängig voneinander einen 1,2-Ethylenrest darstellen, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, wobei der Rest eine hydrophile Seitenkette mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von ≥ 200 trägt; und
    • (b) kovalentes Binden des hydrophilen Telomers an die Materialoberfläche.
  • Die nachstehenden Bedeutungen und Bevorzugungen gelten für die in der Definition von dem hydrophilen Telomer der Formel (1) enthaltenen Variablen:
    T als Carboxyderivat ist beispielsweise ein Rest -C(O)OC1-C4-Alkyl oder -C(O)Cl. T ist vorzugsweise Hydroxy, Amino oder Carboxy, bevorzugter Amino oder Carboxy und insbesondere Amino.
  • (Alk) ist vorzugsweise C2-C8-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen, insbesondere C2-C4-Alkylen und besonders bevorzugt 1,2-Ethylen. Der Alkylenrest (Alk) kann verzweigtes oder vorzugsweise lineares Alkylen sein.
  • Q ist beispielsweise Wasserstoff.
  • Die Summe von (a + b) ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, insbesondere 5 bis 75 und besonders bevorzugt 5 bis 50. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist b 0 und a ist eine ganze Zahl von 2 bis 350, vorzugsweise 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, insbesondere 5 bis 75 und besonders bevorzugt 5 bis 50.
  • Ein geeigneter 1,2-Ethylenrest Z oder Z' ist beispielsweise ein Rest der Formel
    Figure 00030001
    worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder einen Rest -COOR' darstellt;
    R, R' und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen; und
    R3 einen nichtionischen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Rest -COOY10, worin Y10 einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)y-E darstellt, E Wasserstoff oder C1-C6- Alkyl darstellt, y eine ganze Zahl von 3 bis 24 ist, oder Y10 einen Rest -C2-C6-Alkyl-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt oder einen Rest -O-(CH2CH2O)y-E darstellt, worin E und y wie vorstehend definiert sind; und einem Rest -CONY11Y12, worin Y11 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C24-Alkyl darstellt, und Y12 C1-C12-Alkyl darstellt, das mit einem Rest -O-(CH2CH2O)y-E substituiert ist und worin E und y wie vorstehend definiert sind; und einem zwitterionischen Substituent der Formel -C(O)O-CH2-CH(OY13)-CH2O-PO2 - -(CH2)2-N(CH3)3 +, worin Y13 den Acylrest einer höheren Fettsäure bedeutet, darstellt; oder
    R3 einen Rest der Formel
    -A-(Oligomer1) (4)darstellt,
    worin A eine direkte Bindung darstellt oder einen Rest der Formel -C(O)-(A1)n-X- (5a) oder -(A2)m-NH-C(O)-X- (5b) oder -(A2)m-X-C(O)- (5c) oder -C(O)-NH-C(O)-X- (5d) oder -C(O)-X1-(alk*)-X-C(O)- (5e) darstellt; oderA und R1, zusammen mit der benachbarten Doppelbindung, einen Rest der Formel
    Figure 00040001
    darstellen;
    A1-O-C2-C12-Alkylen darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder -O-C2-C12-Alkylen-NH-C(O)- oder -O-C2-C12-Alkylen-O-C(O)-NH-R33-NH-C(O)- darstellt, worin R33 lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkylen oder unsubstituiertes oder C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxy-substituiertes C6-C10- Arylen, C7-C18-Aralkylen, C6-C10-Arylen-C1-C2-alkylen-C6-C10-arylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C6-alkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C2-alkylen-C3-C8-Cycloalkylen oder C1-C6-Alkylen-C3-C8-Cycloalkylen-C1-C6-alkylen darstellt;
    A2 C1-C8-Alkylen; Phenylen oder Benzylen darstellt;
    m und n jeweils unabhängig voneinander die Zahl 0 oder 1 sind;
    X, X1 und X' jeweils unabhängig voneinander eine zweiwertige Gruppe -O- oder -NR'' darstellen, worin R'' Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt;
    (alk*) C2-C12-Alkylen darstellt;
    und (Oligomer1) bedeutet
    (i) den Rest eines Telomers der Formel
    Figure 00050001
    worin (alk) C2-C12-Alkylen darstellt,
    Q1 eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken,
    p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 350 sind, wobei die Summe von (p + q) eine ganze Zahl von 2 bis 350 ist,
    und B und B' jeweils unabhängig voneinander einen 1,2-Ethylenrest darstellen, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, wobei mindestens einer von den Resten B und B' mit einem hydrophilen Substituenten substituiert sind; oder
    (ii) den Rest eines Oligomers der Formel
    Figure 00050002
    worin R19 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C12-Alkyl darstellt, u eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist und Q' einen Rest eines Polymerisationsstarters darstellt; oder
    (iii) den Rest der Formel
    Figure 00060001
    worin X2-O-, -NH- oder -NC1-C6-Alkyl- darstellt und R19 und u wie vorstehend definiert sind, oder
    (iv) den Rest eines Oligomers der Formel
    Figure 00060002
    worin R20 und R20' jeweils unabhängig C1-C4-Alkyl darstellen, An- ein Anion darstellt, v eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist und Q'' eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken; oder
    (v) den Rest eines Oligopeptids der Formel -(CHR21-C(O)-NH)t-CHR21-COOH (6d)oder -CHR21-(NH-C(O)-CHR21)t-NH2 (6d'),worin R21 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Amino, Phenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, Imidazolyl, Indolyl oder einem Rest -NH-C(=NH)-NH2 substituiert ist und t eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist, oder den Rest eines Oligopeptids, das auf Prolin oder Hydroxyprolin basiert; oder
    (vi) den Rest eines Polyalkylenoxids der Formel -(alk**-O)z-[CH2-CH2-O]r-[CH2-CH(CH3)-O]s-R34 (6e),worin R34 Wasserstoff oder C1-C24-Alkyl darstellt, (alk**) C2-C4-Alkylen darstellt, z 0 oder 1 ist, r und s jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 250 sind und die Summe von (r + s) 2 bis 250 ist; oder
    (vii) den Rest eines Oligosaccharids;
    mit den Maßgaben, dass
    A keine direkte Bindung ist, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6a) darstellt;
    A einen Rest der Formel (5a), (5b) oder (5d) darstellt oder A und R1, zusammen mit der benachbarten Doppelbindung, einen Rest der Formel (5f) darstellen, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6b), (6c), (6d) oder (6e) darstellt, oder den Rest eines Oligosaccharids;
    A eine direkte Bindung darstellt, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6b') darstellt; und
    A einen Rest der Formel (5c) oder (5e) darstellt, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6d') darstellt.
  • Die nachstehenden Bevorzugungen werden auf die in der Definition der Reste der Formel (3) enthaltenen Variablen angewendet:
    R ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
  • R' ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, bevorzugter Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • Eine Gruppe von geeigneten Resten R3 sind jene, worin R3 einen Rest -COOY10, -CONY11Y12 oder -C(O)O-CH2-CH(OY13)-CH2O-PO2 - -(CH2)2-N(CH3)3 +, worin Y10, Y11, Y12 und Y13 jeweils wie vorstehend definiert sind, darstellt. E ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl. y ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 3 bis 16, bevorzugter 4 bis 12 und insbesondere 5 bis 10. Beispiele für geeignete Saccharidsubstituenten -O-G des Alkylrests Y10, der mit -NH-C(O)-O-G substituiert ist, sind der Rest eines Mono- oder Disaccharids, beispielsweise Glucose, Acetylglucose, Methylglucose, Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Gluconolacton, Mannose, Galactose, Galactosamin, N-Acetylga lactosamin, Fructose, Maltose, Lactose, Fucose, Saccharose oder Trehalose, der Rest eines Anhydrosaccharids, wie Levoglucosan, der Rest eines Glucosids, wie Octylglucosid, der Rest eines Zuckeralkohols, wie Sorbit, der Rest eines Zuckersäurederivats, wie Lactobionsäureamid, oder der Rest eines Oligosaccharids mit maximal 8 Zuckereinheiten, beispielsweise Fragmente von einem Cyclodextrin, Stärke, Chitosan, Maltotriose oder Maltohexaose. Der Saccharidrest -O-G ist vorzugsweise der Rest eines Mono- oder Disaccharids oder der Rest eines Cyclodextrinfragments mit maximal 8 Zuckereinheiten. Besonders bevorzugte Saccharidreste -O-G sind der Rest von Trehalose oder der Rest eines Cyclodextrinfragments. Y11 ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Ein bevorzugter Rest Z oder Z' gemäß der Erfindung ist beispielsweise von der Formel
    Figure 00080001
    worin für R, R1, R2 und Y10 jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten. Ein besonders bevorzugter Rest Z oder Z' entspricht der vorstehend genannten Formel (3'), worin R und R1 jeweils Wasserstoff darstellen, R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt und Y10 einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)4–12-E oder -CH2CH2-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Mono- oder Disaccharids oder den Rest eines Oligosaccharids darstellt und E Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R3 ein Rest der vorstehend genannten Formel (4), worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und die nachstehend angegebenen Bevorzugungen gelten.
  • X ist vorzugsweise eine zweiwertige Gruppe -O- oder -NH-. X ist besonders bevorzugt die Gruppe -NH-, wenn (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a), (6c) oder (6d) aufweist und ist besonders bevorzugt die Gruppe -O-, wenn (Oligomer1) einen Rest der Formel (6b) oder (6e) aufweist oder den Rest eines Oligosaccharids darstellt. X' ist vorzugsweise -O- oder -NH- und bevorzugter -NH-. X1 ist vorzugsweise -O- oder -NH-.
  • R33 als Alkylen ist vorzugsweise ein linearer oder verzweigter C3-C14-Alkylenrest, bevorzugter ein linearer oder verzweigter C4-C12-Alkylenrest und besonders bevorzugt ein linearer oder verzweigter C6-C10-Alkylenrest. Einige bevorzugte Alkylenreste sind 1,4-Butylen, 2,2-Dimethyl-1,4-butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,5-pentylen, 1,6-Hexylen, 2,2,3- oder 2,2,4-Trimethyl-1,5-pentylen, 2,2-Dimethyl-1,6-hexylen, 2,2,3- oder 2,2,4- oder 2,2,5-Trimethyl-1,6-hexylen, 2,2-Dimethyl-1,7-heptylen, 2,2,3- oder 2,2,4- oder 2,2,5- oder 2,2,6-Trimethyl-1,7-heptylen, 1,8-Octylen, 2,2-Dimethyl-1,8-octylen und 2,2,3- oder 2,2,4- oder 2,2,5- oder 2,2,6- oder 2,2,7-Trimethyl-1,8-octylen.
  • Wenn R33 Arylen darstellt, ist es beispielsweise Naphthylen oder insbesondere Phenylen, wobei jedes davon beispielsweise mit C1-C4-Alkyl oder mit C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann. Vorzugsweise ist R33 als Arylen 1,3- oder 1,4-Phenylen, das unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl oder mit C1-C4-Alkoxy in der ortho-Position an zu mindestens einer Bindungsstelle substituiert ist. Beispiele für substituiertes Arylen sind 1-Methyl-2,4-phenylen, 1,5-Dimethyl-2,4-phenylen, 1-Methoxy-2,4-phenylen und 1-Methyl-2,7-naphthylen.
  • R33 als Aralkylen ist vorzugsweise Naphthylalkylen und besonders bevorzugt Phenylalkylen. Die Alkylengruppe in Aralkylen enthält vorzugsweise 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt ist die Alkylengruppe in Aralkylen Methylen oder Ethylen. Einige Beispiele sind 1,3- oder 1,4-Benzylen, Naphth-2-yl-7-methylen, 6-Methyl-1,3- oder -1,4-benzylen und 6-Methoxy-1,3- oder -1,4-benzylen.
  • Wenn R33 Cycloalkylen darstellt, ist es vorzugsweise C5-C6-Cycloalkylen und besonders bevorzugt Cyclohexylen, das unsubstituiert oder mit Methyl substituiert ist. Einige Beispie le sind 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen, 1,3- oder 1,4-Cycloheptylen, 1,3- oder 1,4- oder 1,5-Cyclooctylen, 4-Methyl-1,3-cyclopentylen, 4-Methyl-1,3-cyclohexylen, 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexylen, 3-Methyl- oder 3,3-Dimethyl-1,4-cyclohexylen, 3,5-Dimethyl-1,3-cyclohexylen und 2,4-Dimethyl-1,4-cyclohexylen.
  • Wenn R33 Cycloalkylen-alkylen darstellt, ist es vorzugsweise Cyclopentylen-C1-C4-alkylen und insbesondere Cyclohexylen-C1-C4-alkylen, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugter ist die Gruppe Cycloalkylen-alkylen Cyclohexylen-ethylen und besonders bevorzugt Cyclohexylen-methylen, jeweils unsubstituiert oder mit dem Cyclohexylenrest mit 1 bis 3 Methylgruppen substituiert. Einige Beispiele sind Cyclopent-1-yl-3-methylen, 3-Methyl-cyclopent-1-yl-3-methylen, 3,4-Dimethyl-cyclopent-1-yl-3-methylen, 3,4,4-Trimethyl-cyclopent-1-yl-3-methylen, Cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen, 3- oder 4- oder 5-Methyl-Cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen, 3,4- oder 3,5-Dimethyl-Cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen und 3,4,5- oder 3,4,4- oder 3,5,5-Trimethyl-cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen.
  • Wenn R33 Alkylen-Cycloalkylen-alkylen darstellt, ist es vorzugsweise C1-C4-Alkylen-cyclopentylen-C1-C4-alkylen und insbesondere C1-C4-Alkylen-cyclohexylen-C1-C4-alkylen, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugter ist die Gruppe Alkylen-cycloalkylen-alkylen Ethylen-cylcohexylen-ethylen und besonders bevorzugt ist sie Methylen-cyclohexylen-methylen, jeweils unsubstituiert oder in dem Cyclohexylenrest mit 1 bis 3 Methylgruppen substituiert. Einige Beispiele sind Cyclopentan-1,3-dimethylen, 3-Methyl-cyclopentan-1,3-dimethylen, 3,4-Dimethylcyclopentan-1,3-dimethylen, 3,4,4-Trimethyl-cyclopentan-1,3-dimethylen, Cyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen, 3- oder 4- oder 5-Methyl-cyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen, 3,4- oder 3,5-Dimethyl-cyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen, 3,4,5- oder 3,4,4- oder 3,5,5-Trimethyl-cyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen.
  • R33 als C3-C8-Cycloalkylen-C1-C2-alkylen-C3-C8-cycloalkylen oder C6-C10-Arylen-C1-C2-alkylen-C6-C10-arylen ist vorzugsweise C5-C6-Cycloalkylen-methylen-C5-C6-cycloalkylen oder Phenylen-methylen-phenylen, wobei jeder davon unsubstituiert oder in dem Cycloalkyl- oder Phenylring mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann.
  • Der Rest R33 hat eine symmetrische oder vorzugsweise eine asymmetrische Struktur. Eine bevorzugte Gruppe von Resten R11 umfasst jene, worin R33 lineares oder verzweigtes C6-C10-Alkylen; Cyclohexylen-methylen oder Cyclohexylen-methylen-cyclohexylen, jeweils unsubstituiert oder substituiert in der Cyclohexyleinheit mit 1 bis 3 Methylgruppen; oder Phenylen oder Phenylen-methylen-phenylen, jeweils unsubstituiert oder substituiert in der Phenyleinheit mit Methyl, darstellt. Der zweiwertige Rest R33 ist vorzugsweise abgeleitet von einem Diisocyanat und besonders bevorzugt von einem Diisocyanat, ausgewählt aus der Gruppe Isophorondiisocyanat (IPDI), Toluylen-2,4-diisocyanat (TDI), 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat), 1,6-Diisocyanat-2,2,4-trimethyl-n-hexan (TMDI), Methylenbis(phenylisocyanat), Methylenbis(cyclohexyl-4-isocyanat) und Hexamethylendiisocyanat (HMDI).
  • Bevorzugte Bedeutungen von A1 sind unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes -O-C2-C8-Alkylen oder ein Rest -O-C2-C6-Alkylen-NH-C(O)- und insbesondere -O-(CH2)2-4-, -O-CH2-CH(OH)-CH2- oder ein Rest -O-(CH2)2-4-NH-C(O)-. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von A1 ist der Rest -O-(CH2)2-NH-C(O)-.
  • A2 ist vorzugsweise C1-C6-Alkylen, Phenylen oder Benzylen, bevorzugter C1-C4-Alkylen und besonders bevorzugt C1-C2-Alkylen. n ist eine ganze Zahl von 0 oder vorzugsweise 1. m ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1. Wenn (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a), (6b), (6c), (6d) oder (6e) darstellt oder den Rest eines Oligosaccharids darstellt, bedeutet A vorzugsweise einen Rest der Formel (5a) oder (5b) und besonders bevorzugt einen Rest der Formel (5a), worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen für die darin enthaltenen Variablen gelten.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Resten Z oder Z' umfasst Reste der vorstehend genannten Formel (3), worin R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, R1 Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl darstellt, R Wasserstoff darstellt, und R3 einen Rest der vorstehend genannten Formel (4) darstellt, worin A einen Rest der Formel (5a) oder (5b) darstellt und (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a), (6b), (6c), (6d) oder (6e) darstellt oder den Rest eines Oligosaccharids darstellt. Eine ebenfalls bevorzugte Gruppe von Resten Z oder Z' umfasst Reste der vorstehend genannten Formel (3), worin R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, R und R1 jeweils Wasserstoff darstellen, R3 einen Rest der Formel (4) darstellt, worin A einen Rest der Formel (5a) darstellt und (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a) darstellt. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Resten Z oder Z' umfasst Reste der Formel (3), worin R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, R und R1 jeweils Wasserstoff darstellen, R3 einen Rest der Formel (4) darstellt, worin A einen Rest der Formel (5e) darstellt und (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a) darstellt.
  • (alk) und (alk*) sind jeweils unabhängig vorzugsweise C2-C8-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen, insbesondere C2-C4-Alkylen und besonders bevorzugt 1,2-Ethylen. Die Alkylenreste (alk) und (alk*) können verzweigte oder vorzugsweise lineare Alkylenreste sein.
  • Q ist beispielsweise Wasserstoff.
  • Die Summe von (p + q) ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, insbesondere 5 bis 75 und besonders bevorzugt 10 bis 50. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist q 0 und p ist eine ganze Zahl von 2 bis 250, vorzugsweise 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, insbesondere 5 bis 75 und besonders bevorzugt 10 bis 50.
  • Geeignete hydrophile Substituenten der Reste B oder B' können nichtionische, anionische, kationische oder zwitterionische Substituenten sein. Folglich kann die Telomerkette der Formel (5a), die Monomereinheiten B und/oder B' enthält, eine geladene Kette sein, die anionische, kationische und/oder zwitterionische Gruppen enthält oder kann eine ungeladene Kette sein. Zusätzlich kann die Telomerkette ein Copolymergemisch von ungeladenen und geladenen Einheiten umfassen. Die Verteilung der Ladungen innerhalb des Telomers kann, falls vorliegend, statistisch oder blockweise sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Telomerrest der Formel (6a) nur aus nichtionischen Monomereinheiten B und/oder B' zusammengesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Telomerrest der Formel (6a) nur aus ionischen Monomereinheiten B und/oder B', beispielsweise nur aus kationischen Monomereinheiten oder nur anionischen Monomereinheiten, zusammengesetzt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist außerdem auf Telomerreste der Formel (6a) gerichtet, die nichtionische Einheiten B und ionische Einheiten B' umfassen.
  • Geeignete nichtionische Substituenten von B oder B' umfassen beispielsweise einen Rest C1-C6-Alkyl, der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, C1-C4-Alkoxy und -NR23R23' , worin R23 und R23' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxysubstituiertes C1-C6-Alkyl oder Phenyl; Phenyl, das mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder -NR23R23' substituiert ist, wobei R23 und R23' wie vorstehend definiert sind; einen Rest -COOY, worin Y C1-C24-Alkyl, das unsubstituiert oder beispielsweise mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, -O-Si(CH3)3, -NR23R23', worin R23 und R23' wie vorstehend definiert sind, substituiert ist, einen Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E, worin E Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt oder einen Rest -NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids mit 1 bis 8 Zuckereinheiten darstellt oder einen Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E darstellt, worin E wie vorstehend definiert ist oder Y C5-C8-Cycloalkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist oder unsubstituiertes oder C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxysubstituiertes Phenyl oder C7-C12-Aralkyl; -CONY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, das unsubstituiert oder beispielsweise mit Hydroxy substituiert ist, C1-C4-Alkoxy oder einen Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E, worin E wie vorstehend definiert ist oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen fünf- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit keinem weiteren Heteroatom oder einem zusätzlichen Sauerstoff- oder Stickstoffatom bilden, darstellen; einen Rest -OY3, worin Y3 Wasserstoff darstellt; oder C1-C12-Alkyl, das unsubstituiert oder mit -NR23R23' substituiert ist, oder einen Rest -C(O)-C1-C4-Alkyl darstellt und worin R23 und R23' wie vorstehend definiert sind; oder einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Rest mit mindestens einem N-Atom und in jedem Fall über das Stickstoffatom gebunden.
  • Geeignete anionische Substituenten von B oder B' umfassen beispielsweise C1-C6-Alkyl, das mit -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 und -COOH substituiert ist; Phenyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SO3H, -COOH, -OH und -CH2-SO3H; -COOH; einen Rest -COOY4, worin Y4 C1-C24-Alkyl darstellt, das beispielsweise mit -COOH, SO3H, -OSO3H, -OPO3H, -OPO3H2 oder mit einem Rest -NH-C(O)-O-G' substituiert ist, worin G' den Rest eines anionischen Kohlenhydrats darstellt; einen Rest -CONY5Y6, worin Y5 C1-C24-Alkyl darstellt, das mit -COOH, -SO3H, -OSO3H oder -OPO3H2 substituiert ist und Y6 unabhängig die Bedeutung von Y5 aufweist oder Y5 Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl darstellt oder -SO3H; oder ein Salz davon, beispielsweise ein Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder dergleichen Salz davon.
  • Geeignete kationische Substituenten für B oder B' schließen C1-C12-Alkyl ein, das mit einem Rest -NR23R23'R23''+An substituiert ist, worin R23, R23' und R23'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxysubstituiertes C1-C6-Alkyl oder Phenyl darstellen und An- ein Anion darstellt oder einen Rest -C(O)OY7, worin Y7 C1-C24-Alkyl darstellt, das mit -NR23R23'R23''+An- substituiert ist und weiterhin unsubstituiert oder mit beispielsweise Hydroxy substituiert ist, worin R23, R23', R23'' und An- wie vorstehend definiert sind.
  • Geeignete zwitterionische Substituenten für B oder B' schließen einen Rest -R24-Zw, worin R24 eine direkte Bindung oder eine funktionelle Gruppe, beispielsweise eine Carbonyl-, Carbonat-, Amid-, Ester-, Dicarboanhydrid-, Dicarboimid-, Harnstoff- oder Urethangruppe, darstellt; und Zw eine aliphatische Einheit darstellt, die jeweils eine anionische und eine kationische Gruppe umfasst, ein.
  • Die nachstehenden Bevorzugungen gelten für die hydrophilen Substituenten von B und B':
  • (i) Nichtionische Substituenten:
  • Bevorzugte Alkylsubstituenten von B oder B' sind C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH und -NR23R23', worin R23 und R23' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, beispielsweise -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2, darstellen.
  • Bevorzugte Phenylsubstituenten von B oder B' sind Phenyl, das mit -NH2 oder N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, beispielsweise o-, m- oder p-Aminophenyl. Im Fall, dass der hydrophile Substituent von B oder B' einen Rest -COOY darstellt, ist Y als gegebenenfalls substituiertes Alkyl vorzugsweise C1-C12-Alkyl, bevorzugter C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl und besonders bevorzugt C1-C2-Alkyl, wobei jedes davon unsubstituiert oder, wie vorstehend erwähnt, substituiert ist. In dem Fall, dass der Alkylrest Y mit -NR23R23' substituiert ist, gelten die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen für R23 und R23'.
  • Beispiele für geeignete Saccharidsubstituenten -O-G des Alkylrests Y, der mit -NH-C(O)-O-G substituiert ist, sind der Rest von einem Mono- oder Disaccharid, beispielsweise Glucose, Acetylglucose, Methylglucose, Glucosamin, N-Acetyl-glucosamin, Gluconolactose, Mannose, Galactose, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Fructose, Maltose, Lactose, Fucose, Saccharose oder Trehalose, der Rest eines Anhydrosaccharids, wie Levoglucosan, der Rest eines Glucosids, wie Octylglucosid, der Rest eines Zuckeralkohols, wie Sorbit, der Rest eines Zuckersäurederivats, wie Lactobionsäureamid oder der Rest eines Oligosaccharids mit maximal 8 Zuckereinheiten, beispielsweise Fragmente eines Cyclodextrins, Stärke, Chitosan, Maltotriose oder Maltohexaose. Der Rest -O-G bedeutet vorzugsweise den Rest eines Mono- oder Disaccharids oder den Rest eines Cyclodextrinfragments mit maximal 8 Zuckereinheiten. Besonders bevorzugte Saccharidreste -O-G sind der Rest von Trehalose oder der Rest eines Cyclodextrinfragments. Im Fall, dass der Alkylrest Y mit einem Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E oder -NH-C(O)-O-G, worin -O-G-O-(CH2CH2O)1-24-E darstellt, substituiert ist, ist die Anzahl von Einheiten (CH2CH2O) vorzugsweise 1 bis 12 in jedem Fall und bevorzugter 2 bis 8, E ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl.
  • Y als C5-C8-Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopentyl oder vorzugsweise Cyclohexyl, wobei jedes davon unsubstituiert oder beispielsweise mit 1 bis 3 C1-C2-Alkylgruppen substituiert ist. Y als C7-C12-Aralkyl ist beispielsweise Benzyl.
  • Bevorzugte nichtionische Reste -COOY sind jene, worin Y C1-C4-Alkyl darstellt; oder C1-C4-Alkyl, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy; C1-C2-Alkoxy; -O-Si (CH3)3 und -NR23R23', worin R23 und R23' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen; oder Y einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)1-12-E darstellt, worin E Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt.
  • Bevorzugtere nichtionische Reste -COOY sind jene, worin Y C1-C4-Alkyl darstellt; oder C2-C4-Alkyl, das mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH und -NR23R23', worin R23 und R23' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen, substituiert ist oder einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)1-12-E darstellt, worin E Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellt oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt.
  • Besonders bevorzugte Reste -COOY umfassen jene, worin Y C1-C2-Alkyl, insbesondere Methyl, oder C2-C3-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy oder N,N-Di-C1-C2-alkylamino substituiert ist, oder einen Rest -C2-C3-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest von Trehalose oder den Rest eines Cyclodextrinfragments mit maximal 8 Zuckereinheiten darstellt.
  • Bevorzugte nichtionische Substituenten -C(O)-NY1Y2 von B oder B' sind jene, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen heterocyclischen sechsgliedrigen Ring mit keinem weiteren Heteroatom oder mit einem weiteren N- oder O-Atom bilden. Auch bevorzugtere Bedeutungen für Y1 und Y2 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen N-C1-C2-Alkylpiperazin- oder Morpholinring bilden. Besonders bevorzugte nichtionische Reste -C(O)-NY1Y2 sind jene, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen; oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen Morpholinring bilden.
  • Bevorzugte nichtionische Substituenten -OY3 von B oder B' sind jene, worin Y3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das un substituiert oder mit -NH2 oder -N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, darstellt oder eine Gruppe -C(O)C1-C2-Alkyl darstellt. Y3 ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder Acetyl.
  • Bevorzugte nichtionische heterocyclische Substituenten von B oder B' sind ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer oder heteroaliphatischer Rest mit einem N-Atom und zusätzlich keinem weiteren Heteroatom oder einem zusätzlichen N- oder O-Heteroatom oder ist ein 5- bis 7-gliedriges Lactam. Beispiele für solche heterocyclischen Reste sind N-Pyrrolidonyl, 2- oder 4-Pyridinyl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridinyl, N-ε-Caprolactamyl, N-Imidazolyl, 2-Methylimidazol-1-yl, N-Morpholinyl oder 4-N-Methylpiperazin-1-yl, insbesondere N-Morpholinyl oder N-Pyrrolidonyl.
  • Eine Gruppe von bevorzugten nichtionischen Substituenten von B oder B' umfasst C1-C2-Alkyl, das unsubstituiert oder mit -OH oder -NR23R23' substituiert ist, worin R23 und R23' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen; einen Rest -COOY, worin Y C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkyl, das mit -OH oder -NR23R23' substituiert ist, worin R23 und R23' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen, oder Y einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt; einen Rest -C(O)-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring mit keinem weiteren Heteroatom oder mit einem weiteren N- oder O-Atom bilden; einen Rest -OY3, worin Y3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das unsubstituiert oder mit -NH2 oder -N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, darstellt oder eine Gruppe -C(O)C1-C2-Alkyl darstellt; oder einen 5- oder 6-gliedrigen heteraromatischen oder heteroaliphatischen Rest mit einem N-Atom und zusätzlich keinem weiteren Heteroatom oder einem zusätzlichen N-, O- oder S-Heteroatom oder ein 5- bis 7-gliedriges Lactam.
  • Eine Gruppe von bevorzugteren nichtionischen Substituenten von B oder B' umfasst einen Rest -COOY, worin Y C1-C2-Alkyl, C2-C3-Alkyl, das mit Hydroxy, Amino oder N, N-Di-C1-C2-alkylamino substituiert ist, darstellt oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest von Trehalose oder einem Cyclodextrinfragment mit maximal 8 Zuckereinheiten darstellt; einen Rest -CO-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, darstellen oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen N-C1-C2-Alkylpiperazin- oder Morpholinring bilden; oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Pyrrolidonyl, 2- oder 4-Pyridinyl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridinyl, N-ε-Caprolactamyl, N-Imidazolyl, 2-Methylimidazol-1-yl, N-Morpholinyl und 4-N-methylpiperazin-1-yl.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von nichtionischen Substituenten von B oder B' umfasst die Reste -CONH2, -CON(CH3)2,
    Figure 00190001
    , CONH-(CH2)2-OH, -COO-(CH2)2-N(CH3)2 und -COO(CH2)2-4-NHC(O)-O-G, worin -O-G den Rest von Trehalose darstellt.
  • (ii) Anionische Substituenten:
  • Bevorzugte anionische Substituenten von B oder B' sind C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SO3H und -OPO3H2, beispielsweise -CH2SO3H, substituiert ist; Phenyl, das mit -SO3H oder Sulfomethyl substituiert ist, beispielsweise o-, m- oder p-Sulfophenyl oder o-, m- oder p-Sulfomethylphenyl; -COOH; einen Rest -COOY4, worin Y4 C2-C6-Alkyl darstellt, das mit -COOH, -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 oder mit einem Rest -NH-C(O)-O-G' substituiert ist, worin G' den Rest von Lactobionsäure, Hyaluronsäure oder Sialinsäure bedeutet, insbesondere C2-C4-Alkyl, das mit -SO3H oder -OSO3H substituiert ist; einen Rest -CONY5Y6, worin Y5 C1-C6-Alkyl, substituiert mit Sulfo, insbesondere C2-C4-Alkyl, substituiert mit Sulfo, darstellt und Y6 Wasserstoff, beispielsweise den Rest -C(O)-NH-C(CH3)2-CH2-SO3H; oder -SO3H; oder ein geeignetes Salz davon, darstellt. Besonders bevorzugte anionische Substituenten von B oder B' sind -COOH, -SO3H, o-, m- oder p-Sulfophenyl, o-, m- oder p-Sulfomethylphenyl oder ein Rest -CONY5Y6, worin Y5 C2-C4-Alkyl, substituiert mit Sulfo, darstellt und Y6 Wasserstoff darstellt.
  • (iii) Kationische Substituenten:
  • Bevorzugte kationische Substituenten von B oder B' sind C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das in jedem Fall mit -NR23R23'R23''+An- substituiert ist, oder ein Rest -C(O)OY7, worin Y7 C2-C6-Alkyl, insbesondere C2-C4-Alkyl, darstellt, das in jedem Fall mit -NR23R23'R23''+An- substituiert ist und weiterhin unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist. R23, R23' und R23'' jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl, und besonders bevorzugt Methyl, darstellen. Beispiele für geeignete Anionen An- sind Hal-, wobei Hal- Halogen, beispielsweise Br-, F-, J- oder insbesondere Cl-, weiterhin HCO3 -, CO3 2-, H2PO3 -, HPO3 2-, PO3 3- , HSO4 -, SO4 2- oder den Rest einer organischen Säure, wie OCOCH3 - und dergleichen, darstellt. Ein besonders bevorzugter kationischer Substituent von B oder B' ist ein Rest -C(O)OY7, worin Y7 C2-C4-Alkyl darstellt, das mit -N(C1-C2-Alkyl)3 +An- substituiert ist und weiterhin mit Hydroxy substituiert ist und An ein Anion, beispielsweise den Rest -C(O)O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)3 +An-, darstellt.
  • (iv) Zwitterionische Substituenten -R3-Zw:
  • R24 ist vorzugsweise eine funktionelle Carbonyl-, Ester- oder Amid-Gruppe und bevorzugter eine Estergruppe -C(O)-O-. Geeignete anionische Gruppen für die Einheit Zw sind beispielsweise -COO-, -SO3 -, -OSO3 -, -OPO3H- oder zweiwertiges -O-PO2 -- oder -O-PO2 --O-, vorzugsweise eine Gruppe -COO- oder -SO3 - oder eine zweiwertige Gruppe -O-PO2 - und insbesondere eine Gruppe -SO3 -.
  • Geeignete kationische Gruppen für die Einheit Zw sind beispielsweise eine Gruppe -NR23R23'R23''+ oder eine zweiwertige Gruppe -NR23R23'+-, worin R23, R23' und R23'' wie vorstehend definiert sind und jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und besonders bevorzugt jeweils Methyl oder Ethyl darstellen.
  • Die Einheit Zw ist beispielsweise C2-C30-Alkyl, vorzugsweise C2-C12-Alkyl und bevorzugter C3-C8-Alkyl, das in jedem Fall nicht unterbrochen ist oder durch -O- unterbrochen ist und substituiert oder unterbrochen ist durch jeweils eine der vorstehend erwähnten anionischen oder kationischen Gruppen und zusätzlich weiterhin unsubstituiert oder mit einem Rest -OY8 substituiert ist, worin Y8 Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure darstellt.
  • Y8 ist vorzugsweise Wasserstoff oder der Acylrest einer höheren Fettsäure.
  • Zw ist vorzugsweise C2-C12-Alkyl und auch bevorzugter C3-C8-Alkyl, das substituiert oder durch jeweils eine der vorstehend erwähnten anionischen und kationischen Gruppen unterbrochen ist und zusätzlich weiterhin mit einem Rest -OY8 substituiert sein kann.
  • Eine bevorzugte Gruppe von zwitterionischen Substituenten -R24-Zw entspricht der Formel -C(O)O-(alk''')-N(R23)2 +-(alk')-An- oder -C(O)O-(alk'')-O-PO2 --(O)0-1-(alk''')-N(R23)3 +, worin R23 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt, An eine anionische Gruppe -COO-, SO3 -, -OSO3 - oder OPO3H-, vorzugsweise -COO- oder -SO3 - und besonders bevorzugt -SO3 - darstellt, alk' C1-C12-Alkylen darstellt, (alk'') C2-C24-Alkylen darstellt, das unsubstituiert oder mit einem Rest -OY8 substituiert ist, Y8 Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure darstellt und (alk''') C2-C8-Alkylen darstellt.
  • (alk') ist vorzugsweise C2-C8-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen und besonders bevorzugt C2-C4-Alkylen. (alk'') ist vorzugsweise C2-C12-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen und besonders bevorzugt C2-C3-Alkylen, das in jedem Fall unsubstituiert oder mit Hydroxy oder mit einem Rest -OY8 substituiert ist. (alk''') ist vorzugsweise C2-C4-Alkylen und bevorzugter C2-C3-Alkylen. R9 ist Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl. Ein bevorzugter zwitterionischer Substituent von B oder B' weist die Formel -C(O)O-CH2-CH(OY8)-CH2-O-PO2 --(CH2)2-N(CH3)3 + auf, worin Y8 Wasserstoff oder den Acylrest einer höheren Fettsäure darstellt.
  • B bedeutet beispielsweise einen Rest der Formel
    Figure 00220001
    worin R25 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, darstellt; R26 einen hydrophilen Substituenten darstellt, worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten; R27 C1-C4-Alkyl, Phenyl oder einen Rest -C(O)OY9 darstellt, worin Y9 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C4-Alkyl darstellt; und R28 einen Rest -C(O)Y9' oder -CH2-C(O)OY9' darstellt, worin Y9' unabhängig die Bedeutung von Y9 aufweist.
  • R27 ist vorzugsweise C1-C2-Alkyl, Phenyl oder eine Gruppe -C(O)OY9. R28 ist vorzugsweise eine Gruppe -C(O)OY9' oder -CH2-C(O)OY9', worin Y9 und Y9' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Hydroxy-C1-C2-alkyl darstellen. Besonders bevorzugte Einheiten -CHR27-CHR28- gemäß der Erfindung sind jene, worin R27 Methyl oder eine Gruppe -C(O)OY9 darstellt und R28 eine Gruppe -C(O)OY9' oder -CH2-C(O)OY9' darstellt, worin Y9 und Y9' jeweils Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Hydroxy-C1-C2-alkyl darstellen.
  • B' kann unabhängig eine der vorstehend für B angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Wenn (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a) darstellt, bedeutet der Rest -(alk)-S-[B]p-[B']q-Q vorzugsweise einen Rest der Formel
    Figure 00230001
    und bevorzugter der Formel
    Figure 00230002
    worin für R25, R26, Q1, p und q die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten, für R25' unabhängig die Bedeutungen und Bevorzugungen, die für R25 angegeben wurden, gelten und für R26' unabhängig die Bedeutungen und Bevorzugungen, die für R26 vorstehend angegeben wurden, gelten.
  • Ein bevorzugter Rest Z oder Z' ist beispielsweise ein Rest der Formel
    Figure 00230003
    worin R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, A1 -O-(CH2)2-4-, -O-CH2-CH(OH)-CH2- oder einen Rest -O-(CH2)2-4-NH-C(O)- darstellt, X -O- oder -NH- darstellt, (alk) C2-C4-Alkylen darstellt; Q1 eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, p eine ganze Zahl von 5 bis 50 ist, R25 und R25' sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und für R26 und R26' jeweils unabhängig die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten.
  • Ein besonders bevorzugter Rest Z oder Z' ist beispielsweise von der Formel
    Figure 00240001
    worin für R2, R25, R26, Q1, (alk) und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Resten der vorstehend genannten Formel (3b) sind jene, worin R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, (alk) C2-C4-Alkylen darstellt, R25 Wasserstoff oder Methyl darstellt, p eine ganze Zahl von 5 bis 50 ist, Q wie vorstehend definiert ist und für R26 die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten; insbesondere ist R26 in dieser Ausführungsform ein Rest -CONH2, -CON(CH3)2 oder
    Figure 00240002
    Wenn (Oligomer1) einen Rest (ii) der Formel (6b) darstellt, ist Q' in Formel (6b) beispielsweise C1-C12-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, vorzugsweise C1-C2-Alkyl oder Benzyl und insbesondere Methyl. R19 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C4-Alkyl und insbesondere Methyl. u ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, bevorzugter 5 bis 75 und besonders bevorzugt 5 bis 50.
  • Wenn (Oligomer1) einen Rest der Formel (6b') darstellt, sind die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen für die Variablen R19 und u anzuwenden, die hierin enthalten sind.
  • Wenn (Oligomer1) einen Rest (iv) der Formel (6c) bedeutet, sind R20 und R20' jeweils vorzugsweise Ethyl oder insbesondere Methyl; v ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, insbesondere 5 bis 75 und besonders be vorzugt 5 bis 50; Q'' ist beispielsweise Wasserstoff; und An- ist wie vorstehend definiert.
  • Wenn (Oligomer1) einen Oligopeptidrest (v) der Formel (6d) oder (6d') bedeutet, ist R21 beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Carboxyethyl, Isopropyl, n-, sec- oder Isobutyl, 4-Amino-n-butyl, Benzyl, p-Hydroxybenzyl, Imidazolylmethyl, Indolylmethyl oder ein Rest -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2. t ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 150, bevorzugter 5 bis 100, insbesondere 5 bis 75 und besonders bevorzugt 5 bis 50.
  • Wenn (Oligomer1) einen Polyoxyalkylenrest (vi) der Formel (6e) bedeutet, ist R34 vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C18-Alkyl, bevorzugter Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. (alk**) ist vorzugsweise ein C2-C3-Alkylenrest. z ist vorzugsweise 0. r und s sind jeweils unabhängig vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 100, worin die Summe von (r + s) 5 bis 100 ist. r und s sind jeweils unabhängig vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 50, worin die Summe von (r + s) 8 bis 50 ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Polyoxyalkylenreste (Oligomer) ist r eine ganze Zahl von 8 bis 50 und insbesondere 9 bis 25 und s ist 0.
  • (Oligomer1) als der Rest eines Oligosaccharids (vii) kann beispielsweise ein Di- oder Polysaccharid, einschließlich Kohlenhydrat enthaltende Fragmente von einem Biopolymer, sein. Beispiele sind der Rest von einem Cyclodextrin, Trehalose, Cellobiose, Maltotriose, Maltohexaose, Chitohexaose oder einer Stärke, Hyaluronsäure, entacetylierte Hyaluronsäure, Chitosan, Agarose, Chitin 50, Amylose, Glucan, Heparin, Xylan, Pektin, Galactan, Glycosaminoglycan, Mucin, Dextran, aminiertes Dextran, Cellulose, Hydroxyalkylcellulose oder Carboxyalkylcellulose-Oligomer, wobei jedes davon ein Molekulargewicht von beispielsweise bis zu 25 000, vorzugsweise bis zu 10 000, aufweist. Vorzugsweise ist das Oligosaccharid gemäß (vii) der Rest eines Cyclodextrins mit maximal 8 Zuckereinheiten.
  • Formeln (2), (3a), (6a) oder (6e) sind als eine statistische Beschreibung der entsprechenden Oligomerreste zu verstehen, das heißt die Orientierung der Monomere und die Folge der Monomere (im Fall von Copolymeren) ist nicht in jedem Fall durch die Formeln festgelegt. Die Anordnung von Z und Z' in Formel (2), der 1,2-Ethyleneinheiten der Formel (3a), B und B' in Formel (6a) oder die Ethylenoxid- und Propylenoxideinheiten in Formel (6e) können somit in jedem Fall statistisch oder blockweise sein.
  • Das gewichtsmittlere Molekulargewicht der hydrophilen Seitenketten der Reste Z oder Z' ist beispielsweise > 200, vorzugsweise 200 bis 25 000, bevorzugter 300 bis 12 000, noch bevorzugter 300 bis 8 000, insbesondere 300 bis 5 000 und besonders bevorzugt 500 bis 4 000.
  • Die hydrophilen Telomere der Formel (1) können beispielsweise gemäß PCT-Anmeldung WO 92/09639 durch Copolymerisieren von einem oder mehreren hydrophil ethylenisch ungesättigten Monomeren die den Resten Z zugrunde liegen und gegebenenfalls Z' in Gegenwart eines funktionellen Kettenübertragungsmittels, wie Cysteaminhydrochlorid, Thioglycolsäure oder dergleichen, hergestellt werden. Falls erwünscht, kann die Gruppe T dann weiter modifiziert werden, um eine Epoxygruppe oder dergleichen einzuführen.
  • Die ethylenisch ungesättigten Monomere, die den Resten Z oder Z' unterliegen, worin R3 einen Rest -COOY10 oder -CONY10Y11 oder dergleichen darstellt, sind bekannt oder können gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise wird (Meth)acryloylchlorid mit einem Polyethylenoxid oder einem Jeffamine umgesetzt, oder ein Isocyanatalkyl(meth)acrylat wird mit einem Polyethylenoxid oder einem Saccharid umgesetzt.
  • Die ethylenisch ungesättigten Monomere, unter die die Reste Z oder Z' fallen, worin R3 einen Rest der Formel (4) darstellt, können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00270001
    worin R, R1 und R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und A* beispielsweise eine Gruppe -C(O)-A** darstellt, worin A** Halogen, insbesondere Chlor oder eine Estergruppe eines Oxyalkylenrests, umfassend eine Epoxygruppe, beispielsweise den Rest
    Figure 00270002
    darstellt, oder einen Rest -O-C2-C12-Alkylen-N=C=O darstellt; oder A* einen Rest -(A2)m-N=C=O darstellt, worin A2 und m die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel HX-(Oligomer1) (9),worin X die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, hergestellt werden.
  • Die Reaktionen einer Verbindung der Formel (8) mit einer Carbonsäurehalogenidgruppe, einer Epoxygruppe oder einer Isocyanatgruppe mit einer Amino- oder Hydroxyverbindung der Formel (9) sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und können wie in den Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion eines Isocyanatderivats der Formel (8) mit einer Verbindung der Formel (9) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Petrolether, Methylcyclohexan, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, oder einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem polareren Lösungsmittel, wie DMSO, DMA, N-Methylpyrrolidon oder auch einem Niederalkohol, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, 1,4-Diazabicyclooctan, oder einer Zinnverbindung, wie Dibutylzinndilaurat oder Zinndioctanoat, ausgeführt werden. Zusätzlich kann die Reaktion eines Isocyanatderivats der Formel (8) mit einer Verbindung der Formel (9), worin -XH eine Aminogruppe darstellt, auch in einer wässrigen Lösung in Abwesenheit eines Katalysators ausgeführt werden. Es ist vorteilhaft, die vorstehend genannten Reaktionen unter einer Inertatmosphäre, beispielsweise unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, auszuführen.
  • Darüber hinaus können die ethylenisch ungesättigten Monomere, unter die die Reste Z oder Z' fallen, worin R3 einen Rest der Formel (4) darstellt und A einen Rest der Formel (5c) oder (5e) darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00280001
    worin R, R1, R2, A2, X, X1, (alk*) und m jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel -X1'(O)C-(Oligomer1) (11),worin (Oligomer1) die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und X1' beispielsweise -OH oder Halogen, insbesondere Chlor, darstellt, oder zusammen mit -(O)C- eine Carboxyanhydridgruppe bildet, in einer an sich bekannten Weise erhalten werden.
  • Die ethylenisch ungesättigten Monomere, unter die die Reste Z oder Z' fallen, worin R3 einen Rest der Formel (4) darstellt, A eine direkte Bindung darstellt und (Oligomer1) einen Rest der Formel (6c') darstellt, sind bekannt oder können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, beispielsweise wie in S. Kobayashi et al., Polymer Bulletin 13, Seiten 447–451 (1985) beschrieben, hergestellt werden.
  • Gleichfalls können die ethylenisch ungesättigten Monomere der Formel
    Figure 00290001
    worin (alk*), X', X und (Oligomer1) die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, in einer an sich bekannten Weise, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00290002
    worin (alk*) die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, mit einer Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (6) oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00290003
    mit einer Verbindung der Formel (9), worin (alk*) und X1 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (8), (9), (10a), (10b), (11), (12) und (12a) sind bekannte Verbindungen, die kommerziell erhältlich sind oder gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (9) und (11), worin (Oligomer1) einen Rest der Formel (6a) bedeutet, gemäß der PCT-Anmeldung WO 92/09639 durch Copolymerisieren von einem oder mehreren hydrophilen, ethylenisch ungesättigten Monomeren in Gegenwart eines funktionellen Kettenübertragungsmittels, wie Cysteaminhydrochlorid, Thioglycolsäure oder dergleichen, hergestellt werden.
  • Beispiele für gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu beschichtende Materialien sind Quarz, Keramiken, Gläser, Silicatmineralien, Kieselgele, Metalle, Metalloxide, Kohlenstoff materialien, wie Graphit oder glasartiger Kohlenstoff, natürliche oder synthetische organische Polymere oder Laminate, Verbundwerkstoffe oder Blends der Materialien, insbesondere natürliche oder synthetische organische Polymere, die in einer großen Anzahl bekannt sind. Einige Beispiele für Polymere sind Polyadditions- und Polykondensationspolymere (Polyurethane, Epoxidharze, Polyether, Polyester, Polyamide und Polyimide), Vinylpolymere (Polyacrylate, Polymethacrylate, Polystyrol, Polyethylen und halogenierte Derivate davon, Polyvinylacetat und Polyacrylnitril); Elastomere (Silicone, Polybutadien und Polyisopren) oder modifizierte oder unmodifizierte Biopolymere (Kollagen, Cellulose, Chitosan und dergleichen).
  • Eine bevorzugte Gruppe von zu beschichtenden Materialien sind jene, die üblicherweise für die Herstellung von biomedizinischen Vorrichtungen, beispielsweise Kontaktlinsen, insbesondere Kontaktlinsen zum längeren Tragen, die an sich nicht hydrophil sind, verwendet werden. Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise Polysiloxane, Perfluoralkylpolyether, fluorierte Poly(meth)acrylate oder äquivalente fluorierte Polymere, die beispielsweise von anderen polymerisierbaren Carbonsäuren abgeleitet sind, Polyalkyl(meth)acrylate oder äquivalente Alkylesterpolymere, die von anderen polymerisierbaren Carbonsäuren abgeleitet sind, oder fluorierte Polyolefine, wie fluoriertes Ethylen oder Propylen, beispielsweise Tetrafluorethylen, vorzugsweise in Kombination mit speziellen Dioxolen, wie Perfluor-2,2-dimethyl-1,3-dioxol, umfassen. Beispiele für geeignete Massematerialien sind zum Beispiel Lotrafilcon A, Neofocon, Pasifocon, Telefocon, Silafocon, Fluorsilfocon, Paflufocon, Silafocon, Elastofilcon, Fluorofocon oder Teflon AF-Materialien, wie Teflon AF 1600 oder Teflon AF 2400, die Copolymere von etwa 63 bis 73 Molprozent Perfluor-2,2-dimethyl-1,3-dioxol und etwa 37 bis 27 Molprozent Tetrafluorethylen oder von etwa 80 bis 90 Molprozent Perfluor-2,2-dimethyl-1,3-dioxol und etwa 20 bis 10 Molprozent Tetrafluorethylen darstellen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von zu beschichtenden Materialien sind jene, die herkömmlicherweise zur Herstellung von biomedizinischen Vorrichtungen, beispielsweise Kontaktlinsen, die an sich hydrophil sind, verwendet werden, da reaktive Gruppen, beispielsweise Carboxy-, Carbamoyl-, Sulfat-, Sulfonat-, Phosphat-, Amin-, Ammonium- oder Hydroxygruppen, in dem Material selbst und deshalb auch auf der Oberfläche der daraus hergestellten biomedizinischen Vorrichtung vorliegen. Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Polyhydroxyethylacrylat, Polyhydroxyethylmethacrylat (HEMA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyacrylamid, Polydimethylacrylamid (DMA), Polyvinylalkohol, oder Copolymere, beispielsweise aus zwei oder mehreren Monomeren aus der Gruppe Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon, Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Vinylalkohol und dergleichen. Typische Beispiele sind z.B. Polymacon, Teflicon, Methafilcon, Deltafilcon, Bufilcon, Phemfilcon, Ocufilcon, Focofilcon, Etafilcon, Hefilcon, Vifilcon, Tetrafilcon, Perfilcon, Droxifilcon, Dimefilcon, Isofilcon, Mafilcon, Nelfilcon oder Atlafilcon.
  • Eine weitere Gruppe von zu beschichtenden bevorzugten Materialien sind amphiphile segmentierte Copolymere, die mindestens ein hydrophobes Segment und mindestens ein hydrophiles Segment, die durch eine Bindung oder ein Brückenglied verbunden sind, umfassen. Beispiele sind Siliconhydrogele, zum Beispiel jene, die in den PCT-Anmeldungen WO 96/31792 und WO 97/49740 offenbart sind, die hierin durch Hinweis einbezogen sind.
  • Das zu beschichtende Material kann auch beliebiges mit Blut in Kontakt stehende Material sein, das herkömmlicherweise für die Herstellung von Nierendialysemembranen, Blutlagerungsbeutel, Schrittmacherköpfen oder vaskulären Implantaten verwendet wird, sein. Beispielsweise kann das auf seiner Oberfläche zu modifizierende Material ein Polyurethan, Polydimethyl siloxan, Polytetrafluorethylen, Polyvinylchlorid, DacronTM oder ein daraus hergestelltes Verbundwerkstoffmaterial sein.
  • Darüber hinaus kann das zu beschichtende Material auch ein anorganisches oder metallisches Grundmaterial sein, mit oder ohne geeignete reaktive Gruppen, beispielsweise Keramik, Quarz oder Metalle, wie Silizium oder Gold oder andere polymere oder nicht polymere Substrate. Beispielsweise sind für implantierbare biomedizinische Anwendungen Keramiken oder Kohlenhydrat enthaltende Materialien, wie Polysaccharide, sehr verwendbar. Zusätzlich wird beispielsweise für Bio-Sensorzwecke erwartet, dass Dextran beschichtete Grundmaterialien die nicht spezifischen Bindungswirkungen vermindern, wenn die Struktur der Beschichtung gut gesteuert wird. Biosensoren können Polysaccharide auf Gold, Quarz oder anderen nicht polymeren Substraten erfordern.
  • Die Form des zu beschichtenden Materials kann innerhalb breiter Grenzen variieren. Beispiele sind Teilchen, Granulate, Kapseln, Fasern, Schläuche, Filme oder Membranen, vorzugsweise Formlinge aller Arten, wie ophthalmische Formlinge, insbesondere Kontaktlinsen.
  • Gemäß Schritt (b) der Erfindung sind ein oder mehrere verschiedene hydrophile Telomere der Formel (1) kovalent an die Oberfläche des an seiner Oberfläche zu modifizierenden Materials gebunden, beispielsweise über eine Reaktion einer funktionellen Gruppe der Materialoberfläche mit der Gruppe T des Telomers der Formel (1).
  • Geeignete funktionelle Gruppen können innewohnend (a priori) auf der Oberfläche des an seiner Oberfläche zu modifizierenden Materials vorliegen. Wenn Substrate zu wenig oder keine reaktiven Gruppen enthalten, kann die Materialoberfläche durch an sich bekannte Verfahren modifiziert werden, beispielsweise durch Plasma-chemische Verfahren (siehe beispielsweise WO 94/06485 oder WO 98/28026) oder herkömmliche Funktionalisierung, wobei Gruppen, wie -OH, -NH2 oder -CO2H, erzeugt werden. Geeignete funktionelle Gruppen können aus einer brei ten Vielzahl von dem Fachmann gut bekannten Gruppen ausgewählt werden. Typische Beispiele sind z.B. Hydroxygruppen, Aminogruppen, Carboxygruppen, Carbonylgruppen, Aldehydgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfonylchloridgruppen, Isocyanatgruppen, Carboxyanhydridgruppen, Lactongruppen, Azlactongruppen, Epoxygruppen und Gruppen, die durch Amino- oder Hydroxygruppen ersetzbar sind, wie Halogengruppen oder Gemische davon. Bevorzugte funktionelle Gruppen auf der Materialoberfläche sind Amino-, Carboxy-, Carboxyanhydrid-, Lacton-, Azlacton- oder Isocyanatgruppen, insbesondere Amino-, Carboxyanhydrid-, Epoxy-, Azlacton- oder Isocyanatgruppen.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Binden von reaktiven Gruppen an die Materialoberfläche umfasst die Plasmainduzierte Polymerisation einer ethylenisch ungesättigten Verbindung, die eine reaktive Gruppe auf der Materialoberfläche trägt, gemäß dem Verfahren, wie in WO 98/28026 beschrieben. Geeignete ethylenisch ungesättigte Monomere, die in diesem Verfahren verwendet werden können, sind beliebige polymerisierbare ungesättigte Verbindung, die reaktive Gruppen trägt und in einer Plasma-erzeugenden Apparatur verdampft und eingeführt werden kann, um das zu beschichtende Material, das darin bereitgestellt wird, in Kontakt zu bringen. Beispiele für reaktive Gruppen, die denkbar sind, schließen Isocyanat-(-NCO)-, Isothiocyanat-(-NCS)-, Epoxy-, Anhydrid-, Azlacton- und Lacton- (beispielsweise β-, γ-, δ-Lacton-)-gruppen ein. Spezielle Beispiele für bevorzugte ethylenisch ungesättigte Verbindungen, die reaktive Gruppen tragen, sind Isocyanatethylmethacrylat (IEM), Glycidylmethacrylat, (Meth)acrylsäureanhydrid und 4-Vinyl-2,2-dimethylazlacton.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform von Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst Bereitstellen einer Amino- oder Hydroxygruppe-modifizierten Materialoberfläche und Umsetzen der Amino- oder Hydroxygruppen mit einem hydrophilen Telomer der Formel (1), worin T Carboxy oder ein Carboxyderivat darstellt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform von Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst Bereitstellen einer Materialoberfläche, umfassend Carboxy-, Carboxyanhydrid-, Lacton-, Azlacton- oder Isocyanatgruppen und Umsetzen der reaktiven Gruppen mit einem hydrophilen Telomer der Formel (1), worin T Amino darstellt.
  • Die Reaktionen der reaktiven Gruppen auf der mit dem hydrophilen Telomer der Formel (1) zu beschichtenden Materialoberfläche sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und können wie in den Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben ausgeführt werden. Wenn beispielsweise die zu beschichtende Materialoberfläche vorher modifiziert wurde, sodass sie Isocyanatgruppen trägt, kann die Reaktion der Isocyanatgruppen mit einer Verbindung der Formel (1), worin T eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Petrolether, Methylcyclohexan, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, oder einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem polareren Lösungsmittel, wie DMSO, DMA, N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, 1,4-Diazabicyclooctan, oder einer Zinnverbindung, wie Dibutylzinndilaurat oder Zinndioctanoat, ausgeführt werden. Zusätzlich kann die Reaktion der Isocyanatgruppen der primären Beschichtung mit einer Verbindung der Formel (3), worin X eine Aminogruppe darstellt, auch in einer wässrigen Lösung in Abwesenheit eines Katalysators ausgeführt werden. Es kann vorteilhaft sein, die vorstehend genannten Reaktionen unter einer Inertatmosphäre, beispielsweise unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, auszuführen.
  • Wenn die zu beschichtende Materialoberfläche vorher modifiziert wurde, sodass sie Azlactongruppen trägt, kann die Reaktion der Azlactongruppen mit einer Verbindung der Formel (1), worin T eine Amino- oder Hydroxygruppe darstellt, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 20 bis 75°C, in Wasser, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon, beispielsweise in einem wässrigen Medium oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Dioxan, Acetonitril und dergleichen, ausgeführt werden.
  • Wenn die zu beschichtende Materialoberfläche vorher modifiziert wurde, sodass sie Epoxygruppen trägt, kann die Reaktion der Epoxygruppen mit einer Verbindung der Formel (1), worin T eine Aminogruppe darstellt, beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 20 bis 100°C, in Wasser, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder in Gemischen davon, ausgeführt werden.
  • Wenn die zu beschichtende Materialoberfläche vorher modifiziert wurde, sodass sie Epoxygruppen trägt, kann die Reaktion der Epoxygruppen mit einer Verbindung der Formel (1), worin T eine Hydroxygruppe darstellt, beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 20 bis 100°C, in Wasser, in einem aprotischen Medium, unter Anwendung eines Basenkatalysators, beispielsweise Al(O-C1-C6-Alkyl)3 oder Ti(O-C1-C6-Alkyl)3, ausgeführt werden. Das Gleiche gilt für die Reaktion einer Hydroxygruppe-modifizierten Oberfläche mit einer Verbindung der Formel (1), worin T eine Epoxygruppe darstellt.
  • Wenn die zu beschichtende Materialoberfläche vorher modifiziert wurde, sodass sie Carboxyanhydridgruppen trägt, kann die Reaktion des Carboxyanhydrids mit einer Verbindung der Formel (1), worin T eine Amino- oder Hydroxygruppe darstellt, wie in organischen Lehrbüchern beschrieben, beispielsweise in einem aprotischen Medium, zum Beispiel einem der vorstehend erwähnten aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100°C ausgeführt werden.
  • Wenn die zu beschichtende Materialoberfläche vorher modifiziert wurde, sodass sie Carboxygruppen trägt, kann die Re aktion der Carboxygruppen mit den Hydroxy-, Amino- oder Epoxygruppen T einer Verbindung der Formel (1) oder die Reaktion einer Amino- oder Hydroxygruppen-modifizierten Oberfläche mit einer Verbindung der Formel (1), worin T Carboxy darstellt, unter den Bedingungen ausgeführt werden, die für Ester- oder Amidbildung üblich sind, beispielsweise in einem aprotischen Medium, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C. Es ist weiterhin bevorzugt, die Veresterungs- oder Amidierungsreaktion in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, beispielsweise N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), N-Hydroxysuccinimid (NHS) oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), auszuführen.
  • Das gemäß der Erfindung erhaltene, beschichtete Material kann anschließend in an sich bekannter Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Waschen oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser.
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird die zu modifizierende Materialoberfläche mit einer Beschichtung mit einer Struktur vom sogenannten Flaschenbürstentyp (BBT), zusammengesetzt aus angebundenen „haarigen" Ketten, versehen. Die BBT-Struktur der erfindungsgemäßen Beschichtungen kann innerhalb breiter Grenzen, beispielsweise durch geeignete Auswahl der des hydrophilen Telomers der Formel (1) variiert werden. Solche BBT-Strukturen in einer Ausführungsform umfassen ein langes hydrophiles oder hydrophobes Gerüst, das relativ dicht gepackte, vergleichsweise kurze hydrophile Seitenketten (genannt primäre Flaschenbürsten) trägt. Eine weitere Ausführungsform betrifft sekundäre Flaschenbürsten, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die hydrophilen Seitenketten selbst dicht gepackte hydrophile „sekundäre" Seitenketten tragen. Polymere Beschichtungen der primären und sekundären BBT-Strukturen ahmen zu einem bestimmten Ausmaß stark Wasser zurückhaltende Strukturen, die im menschlichen Körper, beispielsweise im Knorpel oder Schleimhautgewebe, vorkommen, nach.
  • Die Beschichtungsdicke der gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen, beschichteten Materialoberfläche hängt prinzipiell von den gewünschten Eigenschaften ab. Sie kann beispielsweise von 0,001 bis 1 000 μm, vorzugsweise 0,005 bis 100 μm, bevorzugter 0,01 bis 50 μm, insbesondere 0,01 bis 5 μm, vor allem 0,01 bis 1 μm und besonders bevorzugt 0,01 bis 0,5 μm verwendet werden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Material, das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren beschichtet wird.
  • Das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu beschichtende Material ist beispielsweise ein organisches Massematerial, vorzugsweise eine biomedizinische Vorrichtung, z.B. eine ophthalmische Vorrichtung, vorzugsweise eine Kontaktlinse, einschließlich sowohl harte als auch insbesondere weiche Kontaktlinsen, eine Intraokularlinse oder künstliche Cornea. Weitere Beispiele sind Materialien, die beispielsweise verwendbar sind als Wundverbände, Augenverbände, Materialien zur verzögerten Freisetzung eines Wirkstoffs, wie Arzneimittelabgabepflaster, Formlinge, die in der Chirurgie verwendet werden, wie Herzklappen, vaskuläre Implantate, Katheder, künstliche Organe, eingekapselte biologische Implantate, beispielsweise Pankreasinseln, Materialien für Prothesen, wie Knochensubstitute oder Formlinge für Diagnostika, Membranen oder biomedizinische Instrumente oder Apparate.
  • Die biomedizinischen Vorrichtungen, beispielsweise die erfindungsgemäße ophthalmische Vorrichtung, haben eine Vielzahl von unerwarteten Vorteilen gegenüber jenen des Standes der Technik, was jene Vorrichtungen sehr geeignet für praktische Zwecke macht, beispielsweise als Kontaktlinsen zum längeren Tragen oder Intraokularlinse. Beispielsweise haben sie eine hohe Oberflächenbenetzbarkeit, die durch ihre Kontaktwinkel, ihre Wasserretentionsfähigkeit und ihre Wasserfilmzerfallszeit oder Tränenfilmzerfallszeit (TBUT) gezeigt werden kann.
  • Die TBUT spielt eine besonders wichtige Rolle auf dem Gebiet von ophthalmischen Vorrichtungen, wie Kontaktlinsen. Somit hat sich die leichte Bewegung eines Augenlids über einer Kontaktlinse als wichtig für den Komfort des Trägers erwiesen; diese gleitende Bewegung wird durch das Vorliegen einer kontinuierlichen Schicht von Tränenflüssigkeit auf der Kontaktlinse erleichtert, eine Schicht, die die Gewebe/Linsengrenzfläche schmiert. Jedoch haben klinische Tests gezeigt, dass gegenwärtig verfügbare Kontaktlinsen teilweise zwischen dem Blinzeln austrocknen, was somit Reibung zwischen Augenlid und der Linse erzeugt. Die erhöhte Reibung ergibt Entzündung der Augen und verminderte Bewegung der Kontaktlinsen. Nun ist es möglich geworden, die TBUT von handelsüblichen Kontaktlinsen, wie beispielsweise Focus DailliesTM, Focus New Vues® oder Lotrafilcon A-Linsen, durch Auftragen einer erfindungsgemäßen Oberflächenbeschichtung beträchtlich zu verbessern. Auf der Grundkrümmung einer Kontaktlinse erleichtert die deutliche Gleitfähigkeit der Beschichtung die Linsenbewegung auf dem Auge, welche für längeres Tragen von Kontaktlinsen wesentlich ist. Darüber hinaus stellen die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Materialien zusätzliche Wirkungen, die für Linsen zum längeren Tragen wesentlich sind, wie erhöhte Dicke des Vorlinsentränenfilms, welches im Wesentlichen zum Senken von mikrobieller Anhaftung und Beständigkeit gegenüber der Abscheidungsbildung beiträgt, bereit. Aufgrund des sehr weichen und gleitfähigen Charakters der neuen Oberflächenbeschichtungen zeigen medizinische Gegenstände, wie insbesondere Kontaktlinsen, die aus dem erfindungsgemäßen Verbundwerkstoffmaterial hergestellt wurden, einen überlegenen Tragekomfort, einschließlich Verbesserungen bezüglich der Trockenheit am späten Tag, Langzeit (über Nacht)-Tragen und akutes Sehen beim Erwachen. Die neuen Oberflächenbeschichtungen treten darüber hinaus in einer reversiblen Weise mit okularer Schleimhaut in Wechselwirkung, was zu dem verbesserten Tragekomfort führt.
  • Zusätzlich haben biomedizinische Vorrichtungen, beispielsweise ophthalmische Vorrichtungen, wie Kontaktlinsen, die das erfindungsgemäße Verbundwerkstoffmaterial umfassen, eine ausgeprägte Biokompatibilität, vereinigt mit guten mechanischen Eigenschaften. Beispielsweise sind die Vorrichtungen blutverträglich und haben gute Gewebsintegration. Zusätzlich werden im Allgemeinen keine negativen Wirkungen auf die Augen beobachtet, während die Adsorption von Proteinen oder Lipiden niedrig ist, auch ist die Salzablagerungsbildung niedriger als mit herkömmlichen Kontaktlinsen. Im Allgemeinen gibt es geringe Ablagerungen, geringe mikrobielle Anhaftung und geringe Bioerosion während gute mechanische Eigenschaften, beispielsweise bei einem niedrigen Reibungskoeffizienten und niedrigen Abriebeigenschaften, gefunden werden können. Darüber hinaus ist die Maßhaltigkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Materialien ausgezeichnet. Zusätzlich beeinflusst die Bindung einer hydrophilen Oberflächenbeschichtung bei einem gegebenen erfindungsgemäßen Massematerial seine Sehtransparenz nicht.
  • Zusammenfassend stellen die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen ophthalmischen Vorrichtungen, wie Intraokularlinsen und künstliche Cornea oder insbesondere Kontaktlinsen, eine Kombination von niedriger Verschmutzung bezüglich Zelldebris, Kosmetika, Tränenkomponenten, Lipiden, Proteinen, Salzen, Staub oder Schmutz, Lösungsmitteldämpfen oder Chemikalien bei hohem Komfort für das Tragen des Patienten solcher ophthalmischen Vorrichtungen im Hinblick auf die weiche Hydrogeloberfläche, welche beispielsweise eine sehr gute Bewegung auf dem Auge der ophthalmischen Vorrichtung bereitstellt, bereit.
  • Biomedizinische Vorrichtungen, wie Nierendialysemembranen, Blutlagerungsbeutel, Schrittmacheranschlüsse oder vaskuläre Pfropfungen, die aus den erfindungsgemäßen Verbundwerkstoffmaterialien hergestellt wurden, widerstehen der Ablagerung von Proteinen aufgrund der kontinuierlichen Schicht von gebundenem Wasser, unter somit Vermindern der Rate und des Ausmaßes von Thrombose. Blut kontaktierende Vorrichtungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugt wurden, sind deshalb hämokompatibel und biokompatibel.
  • In den Beispielen gilt, falls nicht anders ausgewiesen, dass Mengen Mengen auf das Gewicht sind, Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind. Die Tränenfilmzerfallszeitwerte betreffen im Allgemeinen die Vorlinsentränenfilm-nicht invasive Zerfallszeit (PLTF-NIBUT), die gemäß dem Verfahren, veröffentlicht von M. Guillon et al., Ophthal. Physiol. Opt. 9, 355–359 (1989) oder M. Guillon et al., Optometry and Vision Science 74, 273–279 (1997), bestimmt wird. Die mittleren Fortschreite- und Rückzugs-Wasserkontaktwinkel von beschichteten und nicht beschichteten Kontaktlinsen werden mit dem dynamischen Wilhelmy-Verfahren, unter Verwendung eines Krüss-K12 Instruments (Krüss GmbH, Hamburg, Deutschland) bestimmt. Die Benetzungskraft auf dem Feststoff wird gemessen, wenn der Feststoff in eine Flüssigkeit getaucht oder aus einer Flüssigkeit bekannter Oberflächenspannung gezogen wird.
  • Herstellung von funktionalisierten Kontaktlinsenoberflächen
  • BEISPIEL A-1: 1,2-Diaminocyclohexan-Plasma-Beschichtung (DACH)
  • Zwei getrocknete Lotrafilcon-A-Linsen (Polysiloxan/Perfluorether-Copolymer) werden nach Extraktion in Isopropanol, Toluol und erneut in Isopropanol in einen Glashalter innerhalb eines mit einer äußeren Ringelektrode und einem 27,13 MHz Radiofrequenz-(RF)-Generators für die Erzeugung eines induktiv gekoppelten, mit Kaltglimmentladungsplasma ausgestatteten Plasmareaktors gegeben. Der Abstand zwischen den Substraten und der unteren Kante der Plasmazone ist 12 cm. Der Reaktor wird zu einem Druck von 0,008 mbar evakuiert und bei diesen Bedingungen 1 h gehalten. Dann wird die Argonplasmagasstromgeschwindigkeit in der Plasmazone des Reaktors auf 20 sccm (Standard-Kubikzentimeter) eingestellt, der Druck in dem Reaktor wird auf 0,12 mbar eingestellt und der RF-Generator wird angestellt. Die Plasmaentladung von einem Strom von 250 Watt wird für einen Gesamtzeitraum von 1 Minute (um die Linsenoberflächen zu reinigen und zu aktivieren) gehalten. Anschließend wird der 1,2-DACH-Dampf in die Reaktorkammer aus dem DACH-Reservoir (gehalten bei 24°C) bei 0,15 mbar für 1 min eingeführt. Danach werden die nachstehenden Parameter für die Plasma-Polymerisation von DACH ausgewählt: Argonfließgeschwindigkeit für Plasmaanregung = 5 sccm, Argonträgergasstromgeschwindigkeit für DACH-Transport = 5 sccm, Temperatur der DACH-Verdampfungseinheit = 24°C, der Abstand zwischen der unteren Kante der Plasmazone und den Substraten = 5 cm, Druck = 0,2 mbar und Plasmastrom = 100 W. Die Linsen werden etwa 5 Minuten mit einem pulsierenden Glimmentladungsplasma (1 μs an, 3 μs aus) behandelt. Nach 5 Minuten Abscheidung wird die Plasmaentladung unterbrochen und DACH-Dampf wird in den Reaktor für weitere 5 Minuten fließen lassen. Der Reaktor wird dann evakuiert und 30 min bei einem Druck von 0,008 mbar gehalten, um restliches Monomer und aktivierte Spices zu entfernen. Der Innendruck wird unter Verwendung von trockenem Stickstoff auf atmosphärisch gebracht. Die Substrate werden dann umgedreht und das ganze Verfahren wird wiederholt, um die andere Seite der Substrate zu beschichten.
  • Die Proben werden dann aus dem Reaktor entnommen und werden für die anschließende Photostarterbindung verwendet.
  • Beispiel A-2: (Plasma-induzierte Polymerisation von 2-Isocyanatethylmethacrylat (IEM))
  • IEM wird Plasma-induziert polymerisiert auf Lotrafilcon-A-Linsen (Polysiloxan/Perfluoralkylpolyether-Copolymer) gemäß dem wie in WO 98/28026, Beispiel B-1, B-2, B-3 oder B-4 auf Seiten 31–33 beschriebenen Verfahren.
  • Beispiel A-3: (Plasma-induzierte Polymerisation von Glycidylmethacrylat (GMA))
  • GMA wird Plasma-induziert polymerisiert auf Lotrafilcon-A-Linsen (Polysiloxan/Perfluoralkylpolyether-Copolymer) gemäß dem wie in WO 98/28026, Beispiel B-5 auf Seite 33 beschriebenen Verfahren.
  • Beispiel A-4: (Plasma-induzierte Polymerisation von 4-Vinyl-2,2-dimethylazlacton (VAL))
  • VAL wird Plasma-induziert polymerisiert auf Lotrafilcon-A-Linsen (Polysiloxan/Perfluoralkylpolyether-Copolymer) gemäß dem wie in WO 98/28026, Beispiel B-7 auf Seite 34 beschriebenen Verfahren.
  • Beispiel A-5: (Plasma-induzierte Polymerisation von Acrylsäureanhydrid (AAnh))
  • AAnh wird Plasma-induziert polymerisiert auf Lotrafilcon-A-Linsen (Polysiloxan/Perfluoralkylpolyether-Copolymer) gemäß dem wie in WO 98/28026, Beispiel B-6 auf Seite 34 beschriebenen Verfahren.
  • Herstellung von monofunktionellen Telomeren vom Flaschenbürsten-(BB)-Typ
  • Beispiel B-1: (Telomer von α,α'-Mono-isocyanatethylmethacrylattrehalose)
  • Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben wird mit einer Lösung von 3,8 g (33,4 mMol) Cysteaminhydrochlorid in 45 ml 0,1-molarer wässriger Essigsäure beschickt. 55 mg (0,2 mMol) α,α'-Azodiisobutyramidindihydrochlorid und 53 g (106 mMol) Monoisocyanatethylmethacrylattrehalose werden zugegeben. Ein Intensivkühler und ein Innenthermometer werden mit dem Kolben verbunden. Die Apparatur wird auf 100 mbar evakuiert und mit Argon gefüllt. Dies wird fünfmal wiederholt. Das Gemisch wird über Nacht auf 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt fällt in 2 Liter Aceton aus und wird durch Filtra tion isoliert, was ein leicht gelb gefärbtes Pulver ergibt. Keine Resonanzen, die C=C-Doppelbindungen entsprechen, können durch 1H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen werden, was >98% Umsatz von Monomer ausweist.
  • Das Produkt wird in 200 ml Wasser gelöst und sein pH-Wert wird durch Zugabe von 107 ml 0,1-molarer Natriumhydroxidlösung auf 10,5 eingestellt und dann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml verdünnt. Salze und zurückbleibende Komponenten mit niedrigem Molekulargewicht werden durch Ultrafiltration, unter Anwendung einer UFP-1-E-4A-Patrone von A/G Technology Corporation, Needham, MA, entfernt. Die Konzentration der Aminogruppen wird durch funktionelle Gruppen-Titration bestimmt, ergibt 0,12 mMol/g NH2, entsprechend einem mittleren Molekulargewicht des Telomers von 8300 g/Mol und einen Polymerisationsgrad von 16.
  • Beispiel B-2: (Monocarboxy-beendetes Telomer von Methacryloyloxy-polyethylenglycol-methylether)
  • Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben wird mit einer Lösung von 50,0 g (100 mMol) Methacryloyloxy-polyethylenglycol-methylether (Blemer PME 400, n≈9), 400,5 mg (4,35 mMol) Thioglycolsäure, 64,7 g (0,2 mMol) Starter 2,2-Azo-bis-(N,N-dimethylenisobutyro-amidin)-dihydrochlorid und 200 ml Wasser (HPLC-Qualität) beschickt. Zu der gebildeten klaren Lösung werden 2 Tropfen 0,2 N wässrige HCl-Lösung gegeben. Gelöster Sauerstoff wird aus der Lösung durch 3 wiederholte Zyklen der Evakuierung bei 10 Torr und 5 Minuten Stickstoffeinleiten durch die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann unter einer Stickstofflage gehalten und unter Rühren auf 45°C für zwei Stunden erhitzt, gefolgt von 4 Stunden auf 40°C. Die klare Lösung wird dann von den Komponenten mit niederem Molekulargewicht durch 24 Stunden Dialyse gegen destilliertes Wasser, unter Anwendung eines Dialyseschlauchs mit einer cut-off-Grenze von 1000 Da, gereinigt. Das destillierte Wasser wird 3-mal innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden erneuert. Die klare viskose Lösung wird dann lyophilisiert, um ein leicht gelbliches Pulver zu erhalten. Titration von Carboxyendgruppen ergibt 0,07 mVal COOH/g, was einem mittleren Molekulargewicht von 1400 Da entspricht.
  • Beispiel B-3: (Herstellung des N-Hydroxy-Succinimid-(NHS)-Esterderivats eines Monocarboxy-beendeten, PEG-Methacrylat-abgeleiteten BB-Telomers)
  • 2 g des Monocarboxy-beendeten PEG-Methacrylats, abgeleitet von BB-Telomer von Beispiel B-2, werden in 20 ml Wasser (HPLC-Qualität) gelöst. 87 mg N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), gelöst in 1 ml HPLC-Wasser, und 60 mg N-Hydroxysuccinimid (NHS), gelöst in 1 ml HPLC-Wasser, werden zu der Lösung gegeben und der pH-Wert des Gemisches wird mit 0, 1 M HCl auf 4, 5 eingestellt. Das Gemisch wird dann 15 Minuten bei RT gerührt und durch ein 0,22 μm Filter filtriert. Die nach Filtration erhaltene Lösung wird direkt für das Oberflächenmodifizierungsverfahren verwendet.
  • Bindung von monofunktionellen Telomeren vom Flaschenbürstentyp an funktionalisierte Kontaktlinsenoberflächen
  • Beispiel C-1: (Oberflächenbinden von Monoamino-beendeter IEM-Trehalose, abgeleitet von BB-Telomer an Isocyanatfunktionalisierte Kontaktlinsenoberfläche)
  • In einen 10 ml-Erlenmeier-Kolben mit Glasstopfen werden 500 mg Trehalose-enthaltendes BB-Telomer, hergestellt gemäß Beispiel B-1, in 5 ml Wasser (HPLC-Qualität), gelöst. Drei Kontaktlinsen, wie gemäß Beispiel A-2 hergestellt, werden zugegeben. Die Linsen werden unter mildem Schütteln bei Raumtemperatur für 10 Stunden behandelt. Die Linsen werden dann mit Wasser gespült und mit Wasser, unter Verwendung einer kleinen Soxhlet-Apparatur, für 4 Stunden extrahiert. Um das filmkovalente Oberflächenbinden des BB-Telomers nachzuweisen, werden die Linsen dann in Wasser bei 121°C für 20 Minuten im Autoklaven behandelt. Die Benetzbarkeitstests werden auf den Linsen durch Bestimmung der dynamischen Kontaktwinkel ausgeführt.
  • Figure 00450001
  • Beispiele C-2 bis C-5:
  • Gemäß dem in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahren wird das IEM-Trehalose-abgeleitete Monoamin-beendete BB-Telomer von Beispiel B-1 aufgetragen, um Oberflächen-funktionalisierte Kontaktlinsen, hergestellt gemäß Beispielen A-3, A-4 und A-5, zu behandeln.
  • Figure 00450002
  • Beispiel C-6: (Binden von Monocarboxy-beendetem, PEG-Methacrylat-abgeleitetem BB-Telomer auf Amino-funktionalisierte Kontaktlinsenoberflächen)
  • Gemäß dem unter Beispiel C-1 ausgewiesenen Verfahren werden Kontaktlinsen, die durch DACH-Plasmabehandlung gemäß Beispiel A-1 Amino-funktionalisiert wurden, mit dem Monocarboxy-beendeten PEG-BB-Telomer, hergestellt gemäß Beispiel B-2, gepfropft. Um die Kondensationsreaktion zu erleichtern, werden 100 mg des in Wasser löslichen Carbodiimidderivats EDC zu der wässrigen Lösung des Telomers gegeben. Autoklavenbehandlung und Kontaktwinkelmessungen bestätigen die erfolgreiche Oberflächenmodifizierung der Kontaktlinsen.
  • Figure 00450003
  • Beispiel C-7: (Binden des N-Hydroxy-succinimidesterderivats von PEG-Methacrylat-abgeleitetem, Monocarboxy-beendetem BB-Telomer an eine aminierte Kontaktlinsenoberfläche)
  • Gemäß dem wie in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahren werden 5 ml einer wässrigen Lösung des aktivierten NHS-Esters des Monocarboxy-beendeten PEG-Methacrylat-BB-Telomers, hergestellt gemäß Beispiel B-3, anstelle der wässrigen Lösung des Telomers gemäß Beispiel B-1, verwendet. Das Pfropfverfahren auf der aminierten Kontaktlinsenoberfläche, hergestellt gemäß Beispiel A-1, wird bei pH 9,0 durch Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden ausgeführt. Stark benetzbare Linsenoberflächen werden nach Anregung mit Wasser und Autoklavenbehandlung erhalten.
  • Figure 00460001

Claims (10)

  1. Verfahren zum Beschichten einer Materialoberfläche, umfassend die Schritte von: (a) Bereitstellen eines hydrophilen Telomers der Formel (Oligomer) – T (1),worin T Hydroxy, Epoxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Carboxy oder ein Carboxyderivat darstellt, und (Oligomer) der Rest eines Telomers der Formel -(Alk)-S-[Z]a-[Z']b-Q (2)ist, worin (Alk) C2-C12-Alkylen darstellt, das durch -O- oder -NH- unterbrochen sein kann, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 350 sind, worin die Summe von (a + b) eine ganze Zahl von 2 bis 350 ist, und Z und Z' jeweils unabhängig voneinander einen 1,2-Ethylenrest darstellen, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, wobei der Rest eine hydrophile Seitenkette mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von ≥ 200 trägt; und (b) kovalentes Binden des hydrophilen Telomers an die Materialoberfläche.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Z und Z' jeweils unabhängig voneinander einen Rest der Formel
    Figure 00480001
    darstellen, worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder einen Rest -COOR' darstellt; R, R' und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen; und R3 einen nichtionischen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Rest -COOY10, worin Y10 einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)y-E darstellt, E Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt, und y eine ganze Zahl von 3 bis 24 ist, oder Y10 einen Rest -C2-C6-Alkyl-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt. oder einen Rest -O-(CH2CH2O)y-E darstellt, worin E und y jeweils wie vorstehend definiert sind; und einem Rest -CONY11Y12, worin Y11 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C24-Alkyl darstellt, und Y12 C1-C12-Alkyl darstellt, das mit einem Rest -O-(CH2CH2O)y-E substituiert ist und worin E und y wie vorstehend definiert sind; und einem zwitterionischen Substituent der Formel -C(O)O-CH2-CH(OY13)-CH2O-PO2 --(CH2)2-N(CH3)3 +, worin Y13 den Acylrest einer höheren Fettsäure bedeutet, darstellt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Z und Z' jeweils unabhängig voneinander einen Rest der Formel
    Figure 00480002
    darstellen, worin R und R1 jeweils Wasserstoff darstellen, R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, und Y10 einen Rest -CH2CH2-O- (CH2CH2O)4-12-E oder -CH2CH2-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Mono- oder Disaccharids oder den Rest eines Oligosaccharids darstellt und E Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, worin Z und Z' jeweils unabhängig voneinander einen Rest der Formel
    Figure 00490001
    darstellen, worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder einen Rest -COOR' darstellt, R, R' und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen; und R3 einen Rest der Formel -A-(Oligomer1) (4)darstellt, worin A eine direkte Bindung darstellt oder einen Rest der Formel -C(O)-(A1)n-X- (5a) oder -(A2)m-NH-C(O)-X- (5b) oder -(A2)m-X-C(O)- (5c) oder -C(O)-NH-C(O)-X- (5d) oder -C(O)-X1-(alk*)-X-C(O)- (5e) darstellt; oderA und R1, zusammen mit der benachbarten Doppelbindung, einen Rest der Formel
    Figure 00490002
    darstellen; A1 -O-C2-C12-Alkylen darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder -O-C2-C12-Alkylen-NH-C(O)- oder -O-C2-C12-Alkylen-O-C(O)-NH-R33-NH-C(O)- darstellt, worin R33 lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkylen oder unsubstituiertes oder C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Arylen, C7-C18-Aralkylen, C6-C10-Arylen-C1-C2-alkylen-C6-C10-arylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C6-alkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C2-alkylen-C3-C8-cycloalkylen oder C1-C8-Alkylen-C3-C8-cycloalkylen-C1-C6-alkylen darstellt; A2 C1-C8-Alkylen; Phenylen oder Benzylen darstellt; m und n jeweils unabhängig voneinander die Zahl 0 oder 1 sind; X, X1 und X' jeweils unabhängig voneinander eine zweiwertige Gruppe -O- oder -NR'' darstellen, worin R'' Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt; (alk*) C2-C12-Alkylen darstellt; und (Oligomer1) bedeutet (i) den Rest eines Telomers der Formel
    Figure 00500001
    worin (alk) C2-C12-Alkylen darstellt, Q1 eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 350 sind, wobei die Summe von (p + q) eine ganze Zahl von 2 bis 350 ist, und B und B' jeweils unabhängig voneinander einen 1,2-Ethylenrest darstellen, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, wobei mindestens einer von den Resten B und B' mit einem hydrophilen Substituenten substituiert ist; oder (ii) den Rest eines Oligomers der Formel
    Figure 00510001
    worin R19 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxysubstituiertes C1-C12-Alkyl darstellt, u eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist und Q' einen Rest eines Polymerisationsstarters darstellt; oder (iii) den Rest der Formel
    Figure 00510002
    worin X2-O-, -NH- oder -NC1-C6-Alkyl- darstellt und R19 und u wie vorstehend definiert sind, oder (iv) den Rest eines Oligomers der Formel
    Figure 00510003
    worin R20 und R20' jeweils unabhängig C1-C4-Alkyl darstellen, An- ein Anion darstellt, v eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist und Q'' eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken; oder (v) den Rest eines Oligopeptids der Formel -(CHR21-C(P)-NH)t-CHR21-COOH (6d) oder -CHR21-(NH-C(O)-CHR21)t-NH2 (6d'),worin R21 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Amino, Phenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, Imidazolyl, Indolyl oder einem Rest -NH-C(=NH)-NH2 substituiert ist und t eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist, oder den Rest eines Oligopeptids, das auf Prolin oder Hydroxyprolin basiert; oder (vi) den Rest eines Polyalkylenoxids der Formel -(alk**-O)z-[CH2-CH2-O]r-[CH2-CH(CH3)-O]s-R34 (6e),worin X34 Wasserstoff oder C1-C24-Alkyl darstellt, (alk**) C2-C4-Alkylen darstellt, z 0 oder 1 ist, r und s jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 250 sind und die Summe von (r + s) 2 bis 250 ist; oder (vii) den Rest eines Oligosaccharids; mit den Maßgaben, dass A keine direkte Bindung ist, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6a) darstellt; A einen Rest der Formel (5a), (5b) oder (5d) darstellt oder A und R1, zusammen mit der benachbarten Doppelbindung, einen Rest der Formel (5f) darstellen, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6b), (6c), (6d) oder (6e) darstellt, oder den Rest eines Oligosaccharids darstellt; A eine direkte Bindung darstellt, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6b') darstellt; und A einen Rest der Formel (5c) oder (5e) darstellt, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6d') darstellt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, worin (Oligomer1) einen Rest der Formel
    Figure 00520001
    darstellt, worin (alk) C2-C4-Alkylen darstellt, X25 und R25' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, Q1 eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 150 sind, worin die Summe von (p + q) 2 bis 150 ist, und R26 einen Rest -COOY, worin Y C1-C2-Alkyl, C2-C3-Alkyl, das mit Hydroxy, Amino oder N,N-Di-C1-C2-alkylamino substituiert ist, darstellt, oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest von Trehalose oder ein Cyclodextrinfragment mit maximal 8 Zuckereinheiten darstellt; einen Rest -CO-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen N-C1-C2-Alkylpiperazin- oder Morpholinring bilden; oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Pyrrolidonyl, 2- oder 4-Pyridinyl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridinyl, N-ε-Caprolactamyl, N-Imidazolyl, 2-Methylimidazol-1-yl, N-Morpholinyl und 4-N-Methylpiperazin-1-yl darstellt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei T Amino oder Carboxy darstellt, (Alk) C2-C4-Alkylen darstellt, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, b 0 ist, a eine ganze Zahl von 5 bis 100 ist, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, und Z einen Rest der Formel
    Figure 00530001
    darstellt, worin R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt, A1 -O-(CH2)2-, -O-CH2-CH(OH)-CH2- oder einen Rest -O-(CH2)2-4-NH-C(O)- darstellt, X -O- oder -NH- darstellt, (alk) C2-C4-Alkylen darstellt; Q1 eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsbeendiger zu wirken, q 0 ist, p eine ganze Zahl von 5 bis 50 ist, R25 Wasserstoff oder Methyl darstellt und R26 einen Rest -CONH2, -CON(CH3)2, -CONH-(CH2)-OH,
    Figure 00540001
    -COO-(CH2)2- N(CH3)2 oder -COO(CH2)2-4-NHC(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest von Trehalose darstellt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in Schritt (b) die Matrialoberfläche Amino- oder Hydroxygruppen umfasst und die Amino- oder Hydroxygruppen mit einem hydrophilen Telomer der Formel (1), worin T Carboxy oder ein Carboxyderivat darstellt, umgesetzt werden.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in Schritt (b) die Materialoberfläche Carboxy-, Carboxyanhydrid-, Lacton-, Azlacton- oder Isocyanatgruppen umfasst, die mit einem hydrophilen Telomer der Formel (1), worin T Amino darstellt, umgesetzt werden.
  9. Beschichtetes Material, das durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 erhältlich ist.
  10. Beschichtetes Material nach Anspruch 9, das eine biomedizinische Vorrichtung, vorzugsweise eine ophthalmische Vorrichtung, insbesondere eine Kontaktlinse, Intraokularlinse oder künstliche Cornea darstellt.
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