CN101877963A - 延缓临床确诊的多发性硬化症发作的方法 - Google Patents

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Abstract

一种延缓在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊多发性硬化症的发作以及延缓多发性硬化症及其症状的长期发展的方法，所述方法包括定期给予所述患者一包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，从而延缓所述患者的临床确诊的多发性硬化症的发作以及延缓多发性硬化症及其症状的长期发展。

Description

延缓临床确诊的多发性硬化症发作的方法
本申请要求2007年11月28日提交的申请号为61/004,710的美国临时专利申请、2007年12月3日提交的申请号为61/005,271的美国临时专利申请、2007年12月11日提交的申请号为61/007,141的美国临时专利申请以及2008年9月17日提交的申请号为61/192,455的美国临时专利申请为优先权。上述美国临时专利申请的全部内容在这里被以引用的方式并入本申请中。
在本申请中，各种出版物的引用方式以在括号内的阿拉伯数字表示。相应的参考文献的完整出处列于说明书的结尾、权利要求书之前处。这些出版物的全部公开的内容在这里被以引用的方式并入本申请中，以更全面地描述本发明所属技术领域的现状。
发明背景
作为成人中最常见的慢性神经性疾病之一，全世界已有超过2百万多发性硬化症(″MS″)患者。MS是一种慢性的炎性的中枢神经系统(CNS)疾病，病理学特征是脱髓鞘。MS也被归类为一种自身免疫性疾病。
MS疾病活动可通过颅部扫描监测，包括脑部的磁共振成像(MRI)、残疾的累积以及复发率和复发严重程度。由Poser标准(1)测定的临床确诊的MS的诊断需要至少两种在时间和空间上分离的预示中枢神经系统脱髓鞘的神经事件。临床孤立综合征(CIS)是一预示MS的单次单症状的发作，例如视神经炎、脑干症状(brain stem symptoms)和局部脊髓炎(partialmyelitis)。经历第二次临床发作的CIS患者通常被认为患有临床确诊的多发性硬化症(CDMS)。超过80％的患有CIS和MRI病变(lesions)的患者继续发展MS，而将近20％的患者具有一自限过程(self-limited process)(2，3)。
MS具有五种不同的疾病阶段和/或类型：
1)良性多发性硬化；
2)复发-缓解型多发性硬化(RRMS)；
3)继发-进展型多发性硬化(SPMS)；
4)进展复发型多发性硬化(PRMS)；以及
5)原发进展型多发性硬化(PPMS)。
良性多发性硬化是一追溯诊断，其特征是在首次发作后10-15年间，仅有1-2次疾病加重后伴有完全恢复，没有持续的残疾和没有疾病加重。然而，良性多发性硬化可能会发展成其他类型的多发性硬化。
RRMS患者经历偶尔发生的疾病加重或复发，以及缓解期。在对RRMS患者进行MRI时可能或不可能观察到轴突缺失的病变和证据。
SPMS可能是由RRMS发展而来的。SPMS患者有多次复发，在缓解期间恢复程度逐渐降低，与RRMS患者相比缓解次数减少并且神经缺陷(neurological deficits)更为显著。心室扩大是胼胝体、中线中心和脊髓萎缩的标记，可在SPMS患者的MRI上观察到。
PPMS的特征是逐渐增加的神经缺陷的稳定发展，不伴有不同的发作或缓解。脑部病变、弥漫性脊髓损伤和轴突缺失的证据在PPMS患者的MRI上是明显的。PRMS有多个急性加重期，并沿着不伴有缓解的逐渐增加的神经缺陷的病程进行。PRMS患者的MRI上观察到明显的病变(5)。
格拉默醋酸盐(GA)是不全部含有相同氨基酸序列的多肽的混合物，其销售用的商品名为Copaxone
Figure GPA00001143327200021
。GA包括多肽的醋酸盐，所述多肽包括平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338的L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。Copaxone
Figure GPA00001143327200022
的平均分子量为在5,000到9,000道尔顿之间(6)。化学上，格拉默醋酸盐是指L-谷氨酸和L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、醋酸(盐)的聚合物。其结构式为：
(Glu，Ala，Lys，Tyr)x·xCH3COOH
(C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3)x·xCHO
CAS-147245-92-9
Copaxone
Figure GPA00001143327200023
(20mg格拉默醋酸盐注射剂)被批准用于治疗RRMS患者。Copaxone
Figure GPA00001143327200024
的合成已公开，例如专利号为3,849,550、6,939,539、5,800,808和7,199,098的美国专利。40mg Copaxone
Figure GPA00001143327200025
的处方已在专利公布号US2007/0161566的美国专利中公开。这些出版物的全部内容在这里被以引用的方式并入本申请中。
已确定Copaxone
Figure GPA00001143327200026
在降低RRMS患者的复发频率上的有效性(7，8)。20和40mg/天皮下剂量已证明减少由MRI测定的MS患者中增加的病变的总数(8，9)。然而，Copaxone
Figure GPA00001143327200027
治疗对早期MS患者是否有效是有待研究的问题。而且，在医疗界和科学界对于在早期开始MS治疗的益处仍存在有争议。具体地，存在的问题是关于是否早期治疗的益处高于治疗的不便、费用、潜在的不良反应，以及使不依赖于治疗将不经历进一步事件的患者接受不必要的长期治疗的风险(10，11和12)。
发明概述
本发明提供一种延缓在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊多发性硬化症的发作的方法，所述方法包括定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而延缓所述患者的临床确诊多发性硬化症的发作。
本发明还提供一种减少在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的磁共振成像(MRI)-监测的疾病活动的发展的方法，所述方法包括定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而减少所述患者的MRI-监测的疾病活动的发展。
本发明也提供一种减少患者的多发性硬化症病症的发展的方法，所述方法包括在患者发展临床确诊的多发性硬化症之前定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而减少所述患者的MS症状的发展。
本发明还提供一种降低患者复发频率的方法，所述患者经历符合多发性硬化症的单次临床发作且具有至少一符合多发性硬化症的病变，所述方法包括定期给予所述患者一包括治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，以延长到所述患者复发的时间。
本发明提供一种延缓患者发展临床确诊多发性硬化症的方法，所述患者表现出预示多发性硬化症的首次临床事件和至少一种多发性硬化症的病变，所述方法包括定期给予所述患者一包括治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，以延缓发展临床确诊多发性硬化症。
本发明也提供格拉默醋酸盐在制备用于延缓在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊多发性硬化症的发作、减少所述患者的磁共振成像-监测的疾病活动的发展或减少所述患者的多发性硬化症病症的发展的药物中的应用。
本发明还提供格拉默醋酸盐在制备用于治疗经历预示患者处于发展临床确诊多发性硬化症的高风险下的一单一脱髓鞘事件和一活跃炎症性过程的患者的药物中的应用。
本发明还提供用于治疗经历预示多发性硬化症和在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的首次临床事件的患者的格拉默醋酸盐。
本发明还提供格拉默醋酸盐在制备用于治疗经历预示多发性硬化症的首次临床事件和在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的药物中的应用。
附图简要说明
图1显示基于Kaplen-Meier分析的转变为CDMS的时间。就25％而言，格拉默醋酸盐延长了转变为CDMS的时间，即从服用安慰剂的336天延长到722天，反映了在延缓CDMS发作上延长的时间超过两倍。
图2显示在违反危险比的假设的情况下采用另一分析替代Kaplan-Meier存活曲线和时间等级检验对Cox模型进行检验。
图3显示当以最后的观察值(LOV)检查时，新的T2病变的总数。
图4显示当进行每年比较时，新的T2病变的总数。
图5显示当进行每年比较时，在ITT同组(cohort)中新的T2病变的总数。
图6显示当以最后的观察值(LOV)检查时，新的T1钆-增强的病变的总数。
图7显示当进行每年比较时，新的T1钆-增强的病变的总数。
图8显示当进行每年比较时，在ITT同组中新的T1钆-增强的病变的总数。
图9显示MRS检测的从基线起超过2年的NAA/CR比率的定量。
发明详述
本发明提供一种延缓在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊多发性硬化症的发作的方法，所述方法包括定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而延缓所述患者的临床确诊多发性硬化症的发作。
本发明也提供一种减少在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的磁共振成像(MRI)-监测的疾病活动的发展，所述方法包括定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而减少所述患者的MRI-监测的疾病活动的发展。
本发明还提供一种减少患者的多发性硬化症病症的发展，所述方法包括在患者发展临床确诊的多发性硬化症之前定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而减少所述患者的MS病症的发展。
在所述方法的一具体实施例中，发作被延迟50％到115％，或60％到115％，或70％到115％，或80％到115％，或90％到115％，或100％到115％，或115％。
在所述方法的另一具体实施例中，在给药前，所述患者未发生一符合多发性硬化症的单次单病灶或多病灶的神经临床发作。
在所述方法的另一具体实施例中公开了，在给药前，所述患者已经历一预示多发性硬化症的单次临床发作。
本发明还提供一种降低患者复发频率的方法，所述患者经历一预示多发性硬化症的单次临床发作并且具有至少一预示多发性硬化症的病变，所述方法包括定期给予所述患者一包括治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，以延长到所述患者复发的时间。
在所述方法的一具体实施例中，复发时间被延长50％到115％，或60％到115％，或70％到115％，或80％到115％，或90％到115％，或100％到115％，或115％。
在所述方法的另一具体实施例中，所述单次临床发作包括视神经炎、视力模糊、复视、不自主快速眼动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或多个肢体无力、肌张力改变、肌强直、痉挛、麻刺感、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺穿锐痛、烧伤刺痛、说话缓慢、言语不清、说话节奏的变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括紧迫、频繁、排空不完全和失禁)，肠道问题(包括便秘和肠道控制能力丧失)、阳痿、性欲降低、感觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、集中力缺失、或丧失判断或推理能力中的一临床发作。
本发明提供一种延缓患者发展临床确诊的多发性硬化症的方法，所述患者表现出预示多发性硬化症的首次临床事件和至少一种多发性硬化症的病变，所述方法包括定期给予所述患者一包括治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，以延缓发展临床确诊的多发性硬化症。
在所述方法的另一实施例中，在给药前，所述患者具有由MRI扫描探测的并预示多发性硬化症的至少1种脑部病变。
在所述方法的另一具体实施例中，所述病变与脑组织发炎、髓鞘损伤或轴突病变有关。
在所述方法的另一具体实施例中，所述病变是在脑部MRI可见的脱髓鞘白质病变。
在所述方法的另一具体实施例中，所述白质病变的直径是至少3mm。
在所述方法的另一具体实施例中，在给药前，所述患者没有MRI扫描检测的脑部病变。
在所述方法的另一具体实施例中，所述定期给药是每天给药一次。
在所述方法的另一具体实施例中，所述给药是皮下给药。
在所述方法的另一具体实施例中，所述格拉默醋酸盐的治疗有效量是20mg。
在所述方法的另一具体实施例中，所述格拉默醋酸盐的治疗有效量是40mg。
在另一具体实施例中，所述方法还包括给予使用皮质类固醇。
在另一具体实施例中，所述方法还包括静脉给予皮质类固醇。
在所述方法的另一具体实施例中，病症的发展由所述患者的由Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)评分测定的多发性硬化症相关的残疾进行评价、由所述患者的复发率进行评价、或由所述患者的MRI-监测的疾病活动的发展进行评价。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中T1钆-增强的病变的平均累积数。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的T1钆-增强的病变的平均体积。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的T1低信号病变的平均累积数。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是在增强T1加权图像中的低信号病变的平均体积。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的新T2病变的平均数。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的所述平均T2病变体积。
在所述方法的另一具体实施例中，所述MRI-监测的疾病活动是患者的根据所述SIENA方法检测的脑萎缩率。
在所述方法的另一具体实施例中，所述格拉默醋酸盐是单独治疗给药。
在所述方法的另一具体实施例中，所述患者的轴突损伤减少。
在所述方法的另一具体实施例中，所述患者的由MRS检测的所述NAA/CR比率随时间推移而增加。
在所述方法的另一具体实施例中，就所述患者的检测的基线比率而言，所述患者的由MRS检测的所述NAA/CR比率增加到0.13。
在所述方法的另一具体实施例中，所述证实的复发频率被降低到超过2-3年的时间。
在所述方法的另一具体实施例中，所述疾病残疾的发展被降低到超过2-3年的时间
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述累积的新T2-加权的病变比率被降低至少50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述累积的新T2-加权的病变比率被降低50-90％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述累积的新T2-加权的病变比率被降低50-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述累积的新T2-加权的病变比率被降低58％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述每年发生的新T2病变数量减少。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述新T1钆-增强的病变数量被降低至少50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述新T1钆-增强的病变数量被降低50-90％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述新T1钆-增强的病变数量被降低50-65％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述新T1钆-增强的病变数量被降低61％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是女性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少40％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是女性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少40-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是女性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少45-55％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是女性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少48％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是男性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少35％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是男性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少35-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是男性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少40-50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是男性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少43％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄小于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低至少40％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄小于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低40-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄小于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低50-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄小于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低53％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄大于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低至少25％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄大于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低25-45％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄大于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低30-45％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄大于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低37％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低至少30％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低30-50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低35-50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低39％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者未接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低至少45％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者未接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低45-85％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者未接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低50-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者未接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低54％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有单病灶眼部表现(optic)并且转变为CDMS的风险被降低至少55％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有单病灶眼部表现并且转变为CDMS的风险被降低55-85％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有单病灶眼部表现并且转变为CDMS的风险被降低55-75％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有单病灶眼部表现并且转变为CDMS的风险被降低66％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低至少60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低60-90％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低65-80％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低71％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有9个以上T2病变并且转变为CDMS的风险被降低至少50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有9个以上T2病变并且转变为CDMS的风险被降低50-90％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有9个以上T2病变并且转变为CDMS的风险被降低50-60％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有9个以上T2病变并且转变为CDMS的风险被降低58％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者不具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低至少35％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者不具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低35-65％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者不具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低40-50％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者不具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低44％。
在所述方法的另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有少于9个T2病变并且转变为CDMS的风险被降低至少55％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有少于9个T2病变并且转变为CDMS的风险被降低55-85％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有少于9个T2病变并且转变为CDMS的风险被降低65-75％。在另一具体实施例中，与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有少于9个T2病变并且转变为CDMS的风险被降低67％。
本发明也提供格拉默醋酸盐在制备用于延缓在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊多发性硬化症的发作、减少所述患者的磁共振成像-监测的疾病活动的发展或减少所述患者的多发性硬化症症状的发展的药物中的应用。
本发明还提供格拉默醋酸盐在制备用于治疗经历预示患者处于发展临床确诊多发性硬化症的高风险下的一单一脱髓鞘事件和一活跃炎症性过程的患者的药物中的应用。
本发明还提供用于治疗经历首次预示多发性硬化症的临床事件和在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的格拉默醋酸盐。
本发明还提供格拉默醋酸盐在制备用于治疗经历首次预示多发性硬化症的临床事件和在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的药物中的应用。
这里所公开的各种因素的所有组合是属于本发明的保护范围。
定义
如这里所使用的，具有发展MS(即临床确诊MS)的风险的患者是具有任何发展MS的已知风险因素的患者。所述发展MS的已知风险因素包括临床孤立综合征(CIS)、暗示MS的没有病变的一单次发作、(在CNS、PNS或髓鞘中)存在的没有一临床发作的一病变、环境因素(地理位置、气候、膳食、毒素、阳光)(16，17，18)、遗传(基因编码的HLA-DRB1、白细胞介素7受体α(IL7R-alpha)和白细胞介素2受体α(IL2R-alpha))(19，20)以及免疫组分(病毒感染例如由Epstein-Barr病毒/高亲合力CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗-NF-L、抗-CSF114(Glc))(21，22，23)中的任意一种。
如这里所使用的，临床孤立综合征(CIS)是指1)预示MS的单次临床发作(这里采用可互换的“首次临床事件”和“首次脱髓鞘事件”)，例如，表现为视神经炎、视力模糊、复视、不自主快速眼动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或多个肢体无力、肌张力改变、肌强直、痉挛、麻刺感、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺穿锐痛、烧伤刺痛、说话缓慢、言语不清、说话节奏的变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括紧迫、频繁、排空不完全和失禁)，肠道问题(包括便秘和肠道控制能力丧失)、阳痿、性欲降低、感觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、集中力缺失、或丧失判断或推理能力的发作，以及2)至少一预示MS的病变。在一具体实施例中，CIS诊断将基于一单次临床发作和至少2个检测的直径为6mm或以上的预示MS的病变。
如这里所使用的，由Poser等定义的被用于测定是否患者符合与临床确诊多发性硬化症(CDMS)一致的条件的标准(1)为：
·两个发作和两个独立的病变的临床证据或
·两个发作；一个病变的临床证据和另一个独立的病变的亚临床证据。
发作(也称为恶化、发作或复发)在临床上定义为在有或没有客观的确证的情况下，神经功能障碍的一个症状或多个症状的突然出现或恶化。
病变的临床证据被定义为由神经系统检查证明的神经功能障碍的证据。异常的迹象构成临床证据，即使不再存在，但也在过去被主管检验师记录。
病变的亚临床证据被定义为通过各种实验和方法证明CNS的在过去未产生临床迹象但可能或不可能引起病症的一病变。所述证据可能得来自热水浴实验、诱发反应研究、神经影像和神经专家评估。这些实验被认为是所述神经系统检查的扩展且不是实验操作。(表示在辅助或附属能力的旁边、侧边或与其关联的所述术语“亚临床的(paraclinical)”(Webster′s未经删节的字典)，被选择用于替代“临床症状不明显的”)(13)。
如这里所使用的，所述SIENA(标准萎缩的结构图像评价)方法(14)被用于检测患者的脑萎缩。在MS患者中由于轴突损伤、脱髓鞘和炎症，通常发生脑萎缩并逐渐增加。在所述SIENA纵向方法中，颅骨的外表面被用作为约束连续图像的不变量，其通常在T1加权的图像上被清晰的观察到。采用3D三角网对脑部表面建立模型，3D三角网是一种程序，平衡局部和整体的约束条件以及采用一局部的阈值和展平因素来可靠地检测所述脑部表面，所述脑部与非脑部组织分割。一旦所述脑部表面在一扫描上被发现，所述程序然后采用相关法向量寻找表面点位置到亚体素准确度(在扫描之间在两个不同时间点)。然后这被转换成大脑体积变化百分比(PBVC)。PBVC的精确度和准确度为大约0.2％；采用厚片时得到更好的精确度，可能是因为序列采集时间较短，因此降低运动伪差。
如这里所使用的，所述术语钆-增强的病变，是指起因于血脑屏障破裂的病变，其出现在采用钆造影剂的造影研究中。钆增强作用提供关于病变时间的信息，这是因为钆增强的病变通常发生在病变形成的6周周期内。
如这里所使用的，术语T1-加权的MRI图像，是指加强T1造影从而可观察到病变的MR-图像。T1-MRI加权的图像中的异常区域是“低信号”且呈现出暗点。这些点通常是老的病变。
如这里所使用的，术语T2-加权的MRI图像，是指加强T2造影从而可观察到病变的MR-图像。T2病变表示新的炎症活动。
如这里所使用的，神经功能障碍是指以下适应症中的任意一种(14)：视力模糊、复视、视神经炎、不自主快速眼动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或多个肢体无力、肌张力改变、肌强直、痉挛、麻刺感、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺穿锐痛、烧伤刺痛、说话缓慢、言语不清、说话节奏的变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括紧迫、频繁、排空不完全和失禁)，肠道问题(包括便秘和肠道控制能力丧失)、阳痿、性欲降低、感觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、集中力缺失、或丧失判断或推理能力。
本发明由如下的实施例部分进行说明。该部分是阐述以帮助理解本发明但不是，以及将不被解释为以任何方式限制如在随后的权利要求书中所阐述的本发明。
实施例1：
评价格拉默醋酸盐(GA)对呈现一临床孤立症状(CIS)的患者在转变为CDMS的时间 的治疗效果
进行临床试验以在转变为CDMS的时间，与安慰剂相比较，评价的GA治疗的效果，如同由Poster(所述第二个临床发作的出现)在双盲阶段测定。
方法
包含有481名年龄在18到45岁之间的患者，所述患者具有预示MS的单一明确界定的单病变神经学事件并表现出在MRI测量的筛选直径6mm或6mm以上的至少两个MS脑部可疑病变，并被随机分成相等数量的组以接受20mg GA或安慰剂。患者在基线访问时接受第一剂研究的药物。采用以色列泰华制药工业有限公司制造的注射器预充满20mg GA制剂，每天皮下注射一次。在研究中心，在基线、1个月、3个月和此后的每3个月对患者进行评价。
所述双盲实验阶段的持续时间是36个月(3年)或直到患者转变为CDMS，终止时间以先到者为准。
当所述患者的症状伴随有可观察到的客观的神经学上的变化时对转变为CDMS计数，符合：
a)EDSS分数增加至少0.5或7个功能系统(FS)的两个或两个以上的分数提高一个等级；或
b)相对于以前的评估，一个FS的分数提高两个等级。
所述患者不能经历任何急性代谢变化，所述急性代谢变化为例如发热或其它医疗异常。肠道/膀胱功能的改变或认知功能的改变不能完全支持EDSS或FS分数的变化。
结果
在研究期间，GA治疗延缓转变为临床确诊的MS的时间。具体地，包含总数为481名患者并将其随机分成两个研究组的所述研究证明了转变为CDMS的四分之一时间被延长了115％，从安慰剂组的336天延长到GA治疗组的722天。格拉默醋酸盐将发展成临床确诊的MS(CDMS)的风险降低44％(危险比0.56)。详细的实验数据参见表1和2以及图1和2。图2显示在违反危险比的假设的情况下，采用另一分析替代Kaplan-Meier存活曲线和时间等级检验对对Cox模型进行检验。
表1-分析主要疗效终点；Cox模型累计转变为CDMS的时间的结果
GA 20mg比 安慰剂数据分析集 危险比   危险比的95％置信下限   危险比的95％置信上限 Pr＞Chisq
  ITT(481名患者)   0.555   0.396   0.770   0.0005
  完成者(423名患者) 0.581 0.424 0.815 0.0017
  ITT+有效的随访(481名患者) 0.556 0.399 0.774 0.0005
Cox危险比假设实验的P-值＝0.33→危险比假设未被违反。
表2-Kaplan-Meier产品限制存活时间百分位数评价(天)ITT数据分析集
Figure GPA00001143327200141
结论
用GA治疗呈现预示MS的CIS的患者，可显著延缓发展为临床确诊的MS的时间。
实施例2：
用临床和MRI参数评价格拉默醋酸盐(GA)治疗呈现一临床孤立症状(CIS)的患者的 效果
在直到3-年安慰剂对照研究周期的时间范围内，进行临床试验以用临床的和MRI参数评价GA的治疗效果。
方法
包含有481名年龄在18到45岁之间的患者，所述患者具有预示MS的单一明确界定的单病变神经学事件并表现出在MRI测量的筛选直径6mm或6mm以上的至少两个MS脑部高度可疑病变，并被随机分成相等数量的组以接受20mg GA或安慰剂。患者在基线访问时接受第一剂研究的药物。采用以色列泰华制药工业有限公司制造的注射器预充满20mg GA制剂，每天皮下注射一次。所述双盲实验阶段的持续时间是36个月(3年)或直到患者转变为CDMS，终止时间以先到者为准。
在所述双盲实验阶段内，相对于安慰剂，用临床的和MRI参数评价GA治疗的效果如下：转变为CDMS的患者的比例；在安慰剂对照阶段内进行的最后的一次扫描上观察到的新的T2病变的总数；每年新的T2病变的总数；在ITT同组(cohort)中每年新的T2钆-增强的病变的总数；在安慰剂对照阶段内进行的最后的一次扫描上观察到的新的T1钆增强的病变的总数；每年新的T1钆-增强病变的总数；在ITT同组(cohort)中每年新的T1钆-增强的病变的总数；在根据所述SIENA方法测量的脑组织体积上在双盲实验期间内从基线到进行的最后的一次扫描的变化确定的脑萎缩(14)。
结果
在研究期间，GA治疗降低了发展临床确诊的MS的比率，减少在脑部新的MRI-检测的病变的累积，以及降低脑萎缩的水平。具体地，基于Kaplan-Meier评价，通过治疗降低了所述超过3年后发展CDMS的机率，即从安慰机组的65％降到GA组的36.4％。在为期两年的研究结束时，治疗组的25％患者发展了CDMS，而安慰剂组有43％患者发展CDMS。而且GA治疗组的新的MRI检测的病变数量显著降低如下：
新的T2病变的总数(LOV)
当检查所述安慰剂对照阶段的最后观察值(LOV)时，接受格拉默醋酸盐的患者经历了新的T2-加权的病变的累积数量显著减少。结果反映了在降低伴随格拉默醋酸盐治疗的新的T2病变的比率的治疗效果为58％(接受20mg格拉默醋酸盐治疗的患者的新的T2病变的比率为0.7，而安慰机组的为1.8；参见图3和表3)
表3
Figure GPA00001143327200161
每年比较的新的T2病变的总数
新的T2病变的每年的比较显示当在12个月检查时，相对于安慰剂组，所述患者得益于6-倍的降低。在24个月，相对于安慰剂组，患者持续具有降低数量的新的T2病变(4倍)(参见图4)。
每年比较的新的T2病变的总数(ITT同组)
在ITT同组内的新的T2病变的每年的比较显示当在12个月检查时，相对于安慰剂组，所述患者得益于超过3-倍的降低。在24个月，相对于安慰剂组，患者持续具有降低数量的新的T2病变(大约4倍)(参见图5)。
新的T1钆-增强的病变的总数(LOV)
当与所述安慰剂组相比较时，格拉默醋酸盐也能有效将在最后观察值(LOV)的新的T1钆-增强的病变的累积数量降低61％(接受格拉默醋酸盐治疗的患者为0.46，而安慰剂组为1.19；参见图6)。
每年比较的新的T1钆-增强的病变的总数
新的T1钆-增强的病变的每年的比较显示当在12个月检查时，相对于安慰剂组，所述患者得益于8-倍的降低。在24个月，相对于安慰剂组，患者持续具有降低数量的新的T2病变(大约3.8-倍)(参见图7)。
每年比较的新的T1钆-增强的病变的总数(ITT同组)
在ITT同组内的新的T1钆-增强的病变的每年的比较显示当在12个月检查时，相对于安慰剂组，所述患者得益于超过4.5-倍的降低。在24个月，相对于安慰剂组，患者持续具有降低数量的新的T2病变(大约3倍)(参见图8)。
结论
在3年期间，相对于接受安慰剂的患者，用GA治疗呈现预示多发性硬化症的CIS的患者显著地降低了发展为临床确诊的MS的发展率、减少脑部组织中新的MRI-检测的病变出现、减少脑部组织中病变面积的累积以及减少脑萎缩。这些结果显示GA治疗处于发展MS的高风险的患者是减少临床确诊的MS出现的有效方法以及预防这些患者的不可逆的脑损伤的有效方法。
实施例3：
评价格拉默醋酸盐(GA)对代表不同人口(demographics)和亚组的患者的治疗效果
就最初的发病发作的人口和CIS特征(性别、年龄和单病变现象的种类和类固醇治疗首次发作)以及在研究基线MRI检查结果(疾病传播/活动)而言，进行关于主要疗效变量的亚组分析。
所述研究开始后4年和对中期分析(IA)的统计分析计划(SAP)结束之前的几个月，欧洲医药局(EMEA)修订了已经生效的指导MS研究的准则(2007年6月)。所述修订版涉及如下对CIS人口的研究：“在CIS，第二次临床发作的出现的延缓，尽管从机械角度是关联的，但其是有限的临床关联。这是需要通过超过2-3年时间的有意义的持续的复发率来证明有效性，并且我们建议评价残疾累积的减少…。在具有CIS的患者中的所述复发率和没有进一步复发的患者的百分数为首选的效能变量，而非第二次临床事件为首选的效能变量。正如在其它MS形式中，残疾的累积被认为是将被评价的相关效能参数”。
鉴于上面所述，对下列端点(endpoints)进行事后分析(post-hoc analyses)：
·证实的复发的数量
·疾病残疾的发展
对任何下列事后分析没有进行多重校正。
1、主要端点的亚组分析是针对：性别、年龄、单病变现象的类型和皮质类固醇用于采用Cox比例危险率模型的最初的临床发作，作为主要的分析。与第四个次要的端点一样，根据基线MRI活动，转变为CDMS的患者比例的亚组分析采用逻辑回归(Logistic Regression)进行分析。
2、复发数量：在每年的基础上采用泊松回归(Poisson regression)在安慰剂对照阶段内、在全部研究期间进行复发数量的分析。
3、确定的扩展的残疾状态量表(EDSS)发展的时间：残疾发展被定义为至少相隔6个月的EDSS中的至少1点恶化持续超过2个连续测量结果。采用Cox比例危险率模型进行确定的EDSS发展的时间的分析。
由于所述实验设计，在转变为CDMS(Poser)或在研究的3年后所有接受安慰剂的患者转换为直接疗法的情况下，依赖于针对药物的暴露持续时间(exposure duration)的端点有潜在偏见。因此仅针对由所述IA的截止日期提供的全部研究周期数据(安慰剂对照的和公开-标记阶段结合的)，对该端点进行计算和分析。
在所述2个组之间，基线人口和疾病特征是可以比较的。所述研究包括接受Copaxone
Figure GPA00001143327200181
的占65.4％的女性和占34.6％的男性，以及接受安慰剂的占68.5％的女性和占31.5％的男性。Copaxone组的平均(SD)年龄是31.5(6.9)岁，安慰剂组的为30.8(7.0)岁。比较治疗组的CIS特征：自从首次病症以后的时间、首次病症结果的分布以及首次发作的单病变表现的类型分布。对于每组中的大约三分之一的患者，所述单病变表现来源于脑部，三分之一的患者的所述单病变表现来源于眼部，19％的患者的所述单病变表现来源于脊柱，且～12％的患者的所述单病变表现是否来源于脊柱或脑部是无法检测的。对于所述两个组，在基线的MRI测量方法是可以比较的(也可参见表4)。两个组的在基线的EDSS分数相似[中位数1.00；范围为0.0-5.0)]。
表4
Figure GPA00001143327200191
结果
481名患者的研究人群(Copaxone
Figure GPA00001143327200192
：n＝243；安慰剂：n＝238)在事后(post-hoc)被分成亚组用于分析主要的端点、三年内转变为CDMS的风险。针对人群和发作的CIS特征(对首次发作的性别、年龄、单病变表现的类型和类固醇治疗)以及研究基线的MRI检查结果(疾病传播/活动)建立亚组。结果在表4中概括。
由于大脑或脊柱的临床表现的亚组较小，仅对单病变表现的3个其它亚型进行所述分析。
根据人口和疾病基线因素，在三年内转变为CDMS的风险的亚组分析证明Copaxone
Figure GPA00001143327200193
在大部分评价的亚组中具有显著的效果(表5和表6)。
表5
Figure GPA00001143327200201
表6
Figure GPA00001143327200202
至于所述主要的分析，采用Cox比例危险模型，证明了女性的显著的风险降低48％，而对于年轻患者则降低53％(＜30岁)；获得男性的临界显著风险降低43％，而大于30岁的患者则降低37％。经历或未经历皮质类固醇治疗首次发作的患者的显著风险分别降低39％和54％，并且证明了呈现单病变眼部(optic)表现的患者的风险降低66％(表5)。
参考基线MRI疾病活动，Copaxone
Figure GPA00001143327200203
治疗与安慰剂的比较的逻辑回归结果(表6)证明了Copaxone
Figure GPA00001143327200204
对具有MRI活动性疾病的患者具有重大的和明显的影响。对于具有T1钆(Gd-)增强的患者，风险降低71％，对于具有9个或多个T2病变的患者，风险降低58％。Copaxone
Figure GPA00001143327200205
也对具有随机较小MRI活动性疾病的患者有效。无增强的患者具有显著的风险降低44％，而具有少于9个T2病变的那些患者表现出临界显著风险降低67％。
实施例4：
通过磁共振光谱(MRS)分析具有多发性硬化症并用格拉默醋酸盐治疗的患者中的轴突 完整性
磁共振光谱(MRS)提供定量弥散性轴索损伤的非侵入性的体内方法，其不是通过传统的疾病度量的定位病变的负荷(conventional lesion-oriented burden of disease metrics)获得。MRS研究已证明即使在多发性硬化症的早期，具有多发性硬化症的患者的轴突完整性已丧失。所述MRS分析允许研究关于是否用格拉默醋酸盐治疗具有预示MS的孤立临床症状(CIS)的患者可减少或延缓轴突损伤。
在基线进行单体素磁共振光谱(MRS)检测并且随后每年进行一次。局部定量扫描并将其传送至MRS单元(Montreal)，在那里它们被认为是可接受的或需要重复(采集或分析)。所述MRS端点是随时间推移N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)比例的变化率。NAA仅出现在神经组织并且是神经完整性的一标记物；减少大部分类型的脑部损伤。由于铬相对稳定，其常被用作为内标。
在T2-加权快速自旋回波时间(FSE/TSE)扫描之后和在钆注射之前进行MRS扫描。采用一90-180-180(PRESS)体积选择序列以激活一集中在采用一长回波时间(TR 2000，TE272)的胼胝体本体上的100mm×100mm×20mm(范围是80-100mm×80-100mm×20mm)的体积，从而从中部白质区域获得MRS数据。获得区域的旋转与所述主要图像组相同。所述薄片区域被放置在经过所述胼胝体上部的所述T2-加权的FSE/TSE片，一片在所述可观察到侧脑室的大部分上部薄片的上方。所述区域被左右定中心位，以便所述脑部中线从中央通过所述区域。所述区域被前后定位以便前角和后角到所述头盖骨的距离相等。
结果
随时间推移以基线为起点的NAA/CR比率的定量化证明了格拉默醋酸盐的保护的和再生的效果。用格拉默醋酸盐治疗可减少轴突损伤并有助于保持大脑中的神经元，甚至是在所述疾病的早期。关于在12个月和在24个月的所述NCAA/Cr比率，格拉默醋酸盐治疗的患者表现出显著的增加(将近0.15)，而所述安慰剂组随时间推移以所述基线值为起点的NCAA/Cr将大幅下降(在12个月和24个月分别为大约-0.35和-0.25，参见图9)。
实施例5
格拉默醋酸盐(GA)治疗对表现临床孤立综合征(CIS)的患者在长期发展MS上的影 响
在5年时间范围内进行临床试验，以评价由检测累积的不可逆的脑组织损伤的临床的与MRI参数反映的早期的神经保护作用与采用GA的延缓治疗。
方法
包含有481名年龄在18到45岁之间的患者，所述患者具有符合MS的单一明确界定的单病变神经学事件并表现出在MRI测量的筛选直径6mm或6mm以上的至少两个MS脑部高度可疑病变，并被随机分成相等数量的组以接受20mg GA或安慰剂。
在转变为CDMS后或在治疗3年后，无论哪一个先到，所述研究的所有患者转为积极治疗。已经接受20mg GA治疗的患者继续他们的积极治疗，而接受安慰剂的患者转为接受20mgGA的总治疗持续时间为60个月(5年)的治疗。在研究中心，在基线、1个月、3个月和此后的每3个月对患者进行评价。在筛选、基线、3个月和此后的每3个月对MRI评估的T1和T2变量进行评价，直到转变为CDMS或直到3年为止。除非在此前的一个月内没有进行MRI，在转变为CDMS后进行另一个MRI评价。然后在下次预定访问时进行MRI以及在此后的每6个月进行MRI。对于在3年后没有转变的患者，在转变为积极治疗后每6个月对其进行MRI。
根据所述标准化萎缩的结构图像评价(SIENA)方法由大脑体积的变化所测量的脑萎缩，在基线、每12个月和在转变为CDMS时被评价。
在基线和在每6个月评价黑洞的体积。
在每6个月评价新的T1-加权的低信号病变的计数。
确定探测端点以评价如由将最初指定接受GA治疗的组与随机接受安慰剂治疗的组(延迟的开始用GA治疗)比较的临床和MRI参数反映的神经保护作用。所述5-年数据组将被用作参考。
探测端点的目录为：
1)在所述5年期间从随机到转变为CDMS的时间；
2)在所述5年治疗期间转变为CDMS的患者的比例；
3)所述5年复发率；在5年期间在每次访问时重复测量分析的新T2病变的总数；
4)重复测量分析的T2病变体积的从基线到每次访问的变化；
5)脑萎缩：重复测量分析的脑体积的从基线到每次访问的变化；
6)在所述5年期间在每次反问时，重复测量分析的新T1钆增强的病变的总数；
7)在所述5年期间，重复测量分析的T1钆增强的病变的从基线到每次访问的变化；
8)在所述5年期间，重复测量分析的增强的T1加权图像(“黑洞”)中低信号病变体积的从基线到每次访问的变化；
9)在所述5年期间在每次访问时，重复测量分析的新的T1低信号病变的总数；
10)重复测量的从基线到每次访问的用MSFC评分表示的变化；
11)重复测量的从基线到每次访问的用EDSS评分表示的变化；
12)在安慰剂对照的期间内或在5年期间内，从随机到转变为CDMS的时间包括基线抗-MOG和抗-MBP抗体作为二元协变量也被进行分析。
结果
在每个治疗组与延缓的开始用GA治疗的组比较：在5年期间内从随机到转变为CDMS的时间延长；在5年治疗期间转变为CDMS的患者的比例降低；5年复发率降低；脑萎缩水平降低；残疾水平降低(由EDSS评分测量)。
结论
如由将最初指定接受GA治疗的组与随机接受安慰剂治疗的组(延迟的开始用GA治疗)比较的临床的和MRI参数反映的，早期GA治疗具有显著的神经保护作用。这些结果显示早期的，诊断前即CDMS前的，GA治疗在MS症状上和在发展残疾上具有长期益处。
讨论
这里描述的结果显示当GA被给予呈现预示MS的单一临床孤立综合征(CIS)的患者时，GA延缓临床确诊的多发性硬化症(CDMS)的发展。MS是进行性疾病，且单一CIS是所述单一CIS发生之前开始的疾病的表现。因此，所述单一CIS是描述的临床试验中有用的参考点，但不是疾病的开始。已知有MS的风险因子，且这些风险因子包括临床孤立综合征(CIS)、预示MS的没有病变的单次发作、(在CNS、PNS或髓鞘的任意一种中)存在的没有临床发作的病变、环境因素(16，17，18)、遗传的(19，20)和免疫组分(21，22，23)中的任意一种。
因此，这里的结果显示给具有已知风险因子的患者施用GA将延缓临床确诊的多发性硬化症的发作，并还将延缓多发性硬化症及其症状的长期发展。用GA的早期治疗证明可保护抑制发展成CDMS。因此，这些结果显示GA能有效治疗具有预示MS的首次临床事件的患者。
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Claims (53)

1.一种延缓在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊多发性硬化症的发作的方法，所述方法包括定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而延缓所述患者的临床确诊多发性硬化症的发作。
2.一种减少在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的磁共振成像(MRI)-监测的疾病活动的发展的方法，所述方法包括定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而减少所述患者的MRI-监测的疾病活动的发展。
3.一种减少患者的多发性硬化症病症的发展的方法，所述方法包括在患者发展临床确诊的多发性硬化症前定期给予所述患者一药用组合物，所述药用组合物包括一治疗有效量的格拉默醋酸盐，从而减少所述患者的MS病症的发展。
4.根据权利要求1所述的方法，其中发作被延缓50％。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中在给药前所述患者未发生一预示多发性硬化症的单次单病灶或多病灶的神经临床发作。
6.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中在给药前所述患者已发生一预示多发性硬化症的单次临床发作。
7.一种降低经历一预示多发性硬化症的单次临床发作并且具有至少一预示多发性硬化症的病变的患者的复发频率的方法，所述方法包括定期给予所述患者一包括治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，以延长到所述患者复发的时间。
8.根据权利要求7所述的方法，其中复发的时间被延长50％。
9.根据权利要求6至8任一项所述的方法，其中所述单次临床发作包括视神经炎、视力模糊、复视、不自主快速眼动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或多个肢体无力、肌张力改变、肌强直、痉挛、麻刺感、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺穿锐痛、烧伤刺痛、说话缓慢、言语不清、说话节奏的变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括紧迫、频繁、排空不完全和失禁)，肠道问题(包括便秘和肠道控制能力丧失)、阳痿、性欲降低、感觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、集中力缺失、或丧失判断或推理能力的一临床发作。
10.一种延缓表现出预示多发性硬化症的首次临床事件和至少一种多发性硬化症的病变的患者发展临床确诊的多发性硬化症的方法，所述方法包括定期给予所述患者一包括治疗有效量的格拉默醋酸盐的药用组合物，以延缓发展临床确诊的多发性硬化症。
11.根据权利要求1至10任一项所述的方法，其中在给药前所述患者具有由MRI检测的并预示多发性硬化症的至少1种脑部病变。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病变与脑组织发炎、髓鞘损伤或轴突病变有关。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病变是在脑部MRI可见的脱髓鞘白质病变。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述白质病变的直径是至少3mm。
15.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中在给药前所述患者没有MRI扫描检测的脑部病变。
16.根据权利要求1至15任一项所述的方法，其中所述定期给药是每天给药一次。
17.根据权利要求1至15任一项所述的方法，其中所述给药是皮下给药。
18.根据权利要求1至17任一项所述的方法，其中所述格拉默醋酸盐的治疗有效量是20mg。
19.根据权利要求1至17任一项所述的方法，其中所述格拉默醋酸盐的治疗有效量是40mg。
20.根据权利要求1至19任一项所述的方法，还包括给予使用皮质类固醇。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述皮质类固醇是静脉给药。
22.根据权利要求3所述的方法，其中病症的发展由所述患者的由Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)评分测定的多发性硬化症相关的残疾进行评价、由所述患者的复发率进行评价、或由所述患者的MRI--监测的疾病活动的发展进行评价。
23.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中T1钆-增强的病变的平均累积数。
24.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的T1钆-增强的病变的平均体积。
25.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的T1低信号病变的平均累积数。
26.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是在增强T1加权图像中的低信号病变的平均体积。
27.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的新T2病变的平均数。
28.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是所述患者脑部中的平均T2病变体积。
29.根据权利要求2或22所述的方法，其中所述MRI-监测的疾病活动是患者的根据所述SIENA方法检测的脑萎缩率。
30.根据权利要求1-19和22-29任一项所述的方法，其中所述格拉默醋酸盐是单独治疗给药。
31.根据权利要求1-30所述的方法，其中患者的轴突损伤减少。
32.根据权利要求1-30所述的方法，其中所述患者的由MRS检测的所述NAA/CR比率随时间推移而增加。
33.根据权利要求1-30所述的方法，其中就所述患者的检测的基线比率而言，所述患者的由MRS检测的所述NAA/CR比率增加到0.13。
34.根据权利要求3-22或30任一项所述的方法，其中所述证实的复发频率被降低到超过2-3年的时间。
35.根据权利要求3-22或30任一项所述的方法，其中所述疾病残疾的发展被降低到超过2-3年的时间。
36.根据权利要求27所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述累积的新T2-加权的病变比率被降低至少50％。
37.根据权利要求27所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述每年发生的新T2病变数量减少。
38.根据权利要求25所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述新T1钆-增强的病变数量被降低至少50％。
39.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是女性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少40％。
40.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者是男性并且所述转变为CDMS的风险被降低至少35％。
41.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄小于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低至少40％。
42.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者年龄大于30岁并且所述转变为CDMS的风险被降低至少25％。
43.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低至少30％。
44.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者未接受皮质类固醇治疗首次发作并且转变为CDMS的风险被降低至少45％。
45.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有单病变眼部表现并且转变为CDMS的风险被降低至少55％。
46.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低至少60％。
47.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有9个以上T2病变并且转变为CDMS的风险被降低至少50％。
48.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者不具有T1钆-增强的病变并且转变为CDMS的风险被降低至少35％。
49.根据权利要求1-38任一项所述的方法，其中与一未接受格拉默醋酸盐治疗的患者相比较，所述患者具有少于9个T2病变并且转变为CDMS的风险被降低至少55％。
50.格拉默醋酸盐在制备用于延缓在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的临床确诊的多发性硬化症的发作、减少所述患者的磁共振成像-监测的疾病活动的发展或减少所述患者的多发性硬化症症状的发展的药物中的应用。
51.格拉默醋酸盐在制备用于治疗经历预示患者处于发展临床确诊的多发性硬化症的高风险下的一单次脱髓鞘事件和一活跃炎症性过程的患者的药物中的应用。
52.用于治疗经历首次预示多发性硬化症的临床事件和在发展临床确诊的多发性硬化症的风险下的患者的格拉默醋酸盐。
53.格拉默醋酸盐在制备用于治疗经历首次预示多发性硬化症的临床事件和在发展临床确诊多发性硬化症的风险下的患者的药物中的应用。
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