KR20100102620A

KR20100102620A - 임상적 확진 다발성 경화증의 발병 지연 방법

Info

Publication number: KR20100102620A
Application number: KR1020107014015A
Authority: KR
Inventors: 야피트 스타크; 데이비드 라드카니
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2007-11-28
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2010-09-24
Also published as: EP2111105A4; CA2702437A1; JP2011504925A; CN101877963A; WO2009070298A9; WO2009070298A1; BRPI0819001A2; EP2111105A1; US20090149541A1; US20100305023A1; IL205856A0; AU2008330093A1; CA2702437C; EA201070656A1; MX2010005676A

Abstract

본 발명은 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키며, 다발성 경화증의 장기 진행 및 증상을 완화시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계 및 이로써 상기 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키고 다발성 경화증의 장기 진행 및 증상을 완화시키는 단계를 포함한다.

Description

임상적 확진 다발성 경화증의 발병 지연 방법{METHOD OF DELAYING THE ONSET OF CLINICALLY DEFINITE MULTIPLE SCLEROSIS}

본 출원은 2007년 11월 28일에 출원된 미국 특허가출원 제61/004,710호, 2007년 12월 3일에 출원된 제61/005,271호, 2007년 12월 11일에 출원된 제61/007,141호 및 2008년 9월 17일에 출원된 제 61/192,455호를 기초로 우선권을 향유한다. 각각의 내용들은 참고로 그 전체적인 내용이 본원에 포함된다.

본 출원의 전체에 걸쳐 다양한 참고 문헌들이 괄호 내의 아라비아 숫자로 인용된다. 해당 참고문헌의 전체 인용은 청구항 전의 본 명세서의 말미에 수록되어있다. 이들 참고문헌들은 본 발명이 속하는 분야의 기술 수준을 더욱 구체적으로 기술하기 위한 문헌으로서, 그 전체적인 내용이 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키며, 다발성 경화증의 장기 진행 및 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.

전세계적으로 2백만명 이상의 사람들이 고통받는 다발성 경화증(MS: multiple sclerosis)은 성인들에게 보다 흔한 만성 신경 질환들 중 하나이다. MS는 탈수초화 현상(demyelination)에 의해 병리학적으로 특징되는 만성적인 염증성 중추신경계(CNS) 질환이다. MS는 또한 자가면역질환으로 분류되고 있다.

MS 질환 활동성은 뇌의 자기공명영상(MRI)을 포함하는 두개골 스캔, 장애의 축적, 재발률 및 중증도로 관찰될 수 있다. Poser 척도(참고문헌 1)에 의해 결정되는 임상적 확진 MS(CDMS: clinically definite multiple sclerosis)의 진단은 시간 및 위치를 달리하는, CNS 내의 탈수초화 현상으로 의심되는 최소 2개의 신경학적 사건들을 요구한다. 임상적 독립증후군(CIS: clinically isolated syndrome)은 시신경염, 뇌간 증후군 및 부분 척수염과 같은 MS의 하나의 단일증상성 발병 징후이다. 2차 임상적 발병을 경험하는 CIS 환자들은 일반적으로 임상적 확진 다발성 경화증(CDMS)을 갖는 것으로 간주된다. CIS 및 MRI 병변을 갖는 환자들의 80% 이상이 MS에 걸리게 되며, 반면에 약 20%의 환자들은 자연치유된다(참고문헌 2, 3).

MS의 5개의 구별되는 질환 단계 및/또는 종류들은 하기와 같다:

1) 양성 다발성 경화증(benign multiple sclerosis);

2) 재발-이완형 다발성 경화증(RRMS: relapsing-remitting multiple sclerosis);

3) 2차 진행형 다발성 경화증(SPMS: secondary progressive multiple sclerosis);

4) 진행 재발형 다발성 경화증(PRMS: progressive relapsing multiple sclerosis); 및

5) 1차 진행형 다발성 경화증(PPMS: primary progressive multiple sclerosis).

양성 다발성 경화증은 1 내지 2개의 악화증상들이 초기 발병 후 10 내지 15년간 완전히 회복되고, 장애가 잔존하지 않으며, 질병 진행이 없는 특징들을 갖는 후향 진단이다. 그러나, 양성 다발성 경화증은 다발성 경화증의 다른 형태들로 진행될 수 있다.

RRMS로 고통받는 환자들은 소강상태에서 일정 주기동안 있다가도 산발성 악화 또는 재발을 경험한다. 축삭 손실의 병변 및 증거는 RRMS 환자들의 MRI 상에서 관찰될 수도 있고 관찰되지 못할 수도 있다.

SPMS는 RRMS로부터 진행될 수 있다. SPMS로 고통받는 환자들은 재발되며, 소강상태 동안 회복의 정도가 감소하고, RRMS 환자보다 소강상태로 전환되는 횟수가 적으며, 현저한 신경학적 결함을 보인다. 뇌량(corpus callosum), 정중선 중심 및 척수의 위축에 대한 표지인 비대강(enlarged ventricles)이 SPMS 환자들의 MRI 상에서 발견된다.

PPMS는 뚜렷한 발병 또는 이완이 없이 신경학적 결함이 꾸준하게 증가되는 진행을 보이는 특징을 갖는다. 대뇌 병변, 미만성 척수 손상 및 축삭 손실의 증거는 PPMS 환자들의 MRI 상에서 명확하게 관찰된다. PRMS는 소강상태 없이 신경학적 결함이 증가되는 과정을 따라 진행되는 동안 급성 악화되는 시기를 갖는다. 병변은 PRMS로 고통받는 환자들의 MRI 상에서 명확하게 관찰된다(참고문헌 5).

글라티라머 아세테이트(GA: glatiramer acetate)는 모든 아미노산 서열이 동일하지는 않은 폴리펩타이드들의 혼합물로서 코팍손(Copaxone(등록상표))이라는 상품명으로 판매된다. GA는 L-글루탐산, L-알라닌, L-타이로신 및 L-라이신을 각각 평균 몰분율로 0.141, 0.427, 0.095 및 0.338을 갖는 폴리펩타이드의 아세테이트염을 함유한다. 코팍손(등록상표)의 평균 분자량은 5,000 내지 9,000달톤이다(참고문헌 6). 화학적으로, 글라티라머 아세테이트는 L-알라닌, L-라이신, L-타이로신, 아세테이트(염)를 가지는 L-글루탐산 중합체를 지칭한다. 그 화학식은 하기와 같다:

(Glu, Ala, Lys, Tyr)_x·xCH₃COOH

(C₅H₉NO₄·C₃H₇NO₂·C₆H₁₄N₂O₂·C₉H₁₁NO₃)_x·xCHO

CAS-147245-92-9

코팍손(등록상표)(20㎎ 글라티라머 아세테이트 주사)은 RRMS 환자들에 대한 승인받은 치료제이다. 코팍손(등록상표)의 합성은 예를 들어, 미국특허 제3,849,550호, 제6,939,539호, 제5,800,808호 및 제7,199,098호에 개시되어 있다. 40㎎의 코팍손(등록상표) 제제는 미국특허공보 제 2007/0161566호에 개시되어 있다. 이들 문헌들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다.

RRMS 환자들의 재발률을 감소시키는 코팍손(등록상표)의 효능은 잘 정립되어 있다(참고문헌 7, 8). 20 및 40㎎/일의 피하 투여는 MRI로 측정한 경우 MS 환자들의 증강 병변의 총수를 감소시키는 것으로 판명되었다(참고문헌 8, 9). 그러나, 코팍손(등록상표) 치료제가 MS의 보다 더 초기 단계에서 고통받는 환자들에게 효능이 있는지는 아직 의문이다. 또한, 초기 단계에서 MS 치료를 시작하는 이점에 대하여 의학 및 과학적 단체들 사이에서 여전히 논쟁 중이다. 구체적으로, 초기 치료의 이점이, 불편함, 비용, 치료의 잠재적 역효과 및 치료와 독립적으로 더 진행되는 현상들을 경험하지 않을 환자들로 하여금 불필요한 장기 요법에 속박되게 할 위험성과 같은 결점을 메우기에 충분한지에 대한 의문이 존재한다(참고문헌 10, 11 및 12).

본 발명은 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키며, 다발성 경화증의 장기 진행 및 증상을 완화시키는 방법을 제공하기 위함이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에 주기적으로 투여하는 단계 및 이로써 상기 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키고, 다발성 경화증의 장기 진행 및 증상을 완화시키는 단계를 포함하는, 임상적 확진 다발성 경화증의 발병 지연방법을 제공한다.

도 1은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석에 기초한, CDMS로 전환되는 시간을 나타낸 도면으로서, 25%를 기준으로 고려하면, 글라티라머 아세테이트는 CDMS로 전환되는 시간을 위약(placebo)을 사용한 경우의 336일에서 722일로 연장시켰는데, 이는 2배 이상의 연장된 시간으로 CDMS의 발병을 지연시켰음을 나타냄;
도 2는 비례위험가정이 위배되는 경우의 콕스 모형에 대한 대안 분석에 의해 카플란-마이어 생존 곡선 및 로그순위 검정을 나타낸 도면;
도 3은 최후 관찰값(LOV: last observed value)으로 조사된 경우의 신규 T2 병변의 총 수를 나타낸 도면;
도 4는 매년 비교된 경우의 신규 T2 병변의 총 수를 나타낸 도면;
도 5는 매년 비교된 경우의 ITT 코호트 내 신규 T2 병변의 총 수를 나타낸 도면;
도 6은 최후 관찰값(LOV)으로 조사된 경우의 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수를 나타낸 도면;
도 7은 매년 비교된 경우의 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수를 나타낸 도면;
도 8은 매년 비교된 경우의 ITT 코호트 내 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수를 나타낸 도면;
도 9는 2년에 걸쳐 기준선으로부터 자기공명분광법(MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy)로 측정한 경우의 N-아세틸아스파테이트/크레아틴(NAA/CR: N-acetylaspartate/creatine) 비율의 정량화를 나타낸 도면.

본 발명의 요약

본 발명은 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자들에게 있어 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계 및 이로써 상기 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자들에게 있어 자기공명영상(MRI)으로 관찰되는 질환 활동성의 진행을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계 및 이로써 상기 환자의 MRI로 관찰되는 질환 활동성의 진행을 감소시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 환자의 다발성 경화증 증상의 진행을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 환자가 임상적 확진 다발성 경화증에 걸리기 전에 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계 및 이로써 상기 환자의 MS의 증상의 진행을 감소시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 다발성 경화증과 일치하는 단일의 임상 발병을 경험한 환자 및 다발성 경화증과 일치하는 최소 하나 이상의 병변을 갖는 환자의 재발 빈도를 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 환자의 재발에 걸리는 시간을 증가시키기 위한 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후 및 최소 하나 이상의 다발성 경화증의 병변을 나타내는 환자에게 있어 임상적 확진 다발성 경화증으로의 진행을 지연시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 임상적 확진 다발성 경화증으로의 진행을 지연시키기 위한 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자에게 있어, 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키고, 자기공명영상(MRI)으로 관찰된 질환 활동성의 진행을 감소시키거나, 또는 다발성 경화증 증상의 진행을 감소시키는 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공한다.

본 발명은 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 높은 환자의 지표가 되는 단일 탈수초화 현상 및 활성 염증성 진행을 경험한 환자의 치료를 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 추가적으로 제공한다.

본 발명은 다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 글라티라머 아세테이트를 추가로 제공한다.

본 발명은 또한, 다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 또한, 환자의 다발성 경화증 증상의 진행을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 환자에게 있어 임상적 확진 다발성 경화증에 걸리기 전에 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계 및 이로써 상기 환자의 MS의 증상의 진행을 감소시키는 단계를 포함한다.

상기 방법들의 일 구현예에서, 발병은 50% 내지 115%, 또는 60% 내지 115%, 또는 70% 내지 115%, 또는 80% 내지 115%, 또는 90% 내지 115%, 또는 100% 내지 115%, 또는 115%까지 지연된다.

상기 방법들의 다른 구현예에서, 상기 투여 전에 상기 환자는 다발성 경화증과 호환되는 단일의 단병소성 또는 다병소성 신경학적 임상 증상의 발현 징후를 경험하지 않았다.

개시된 방법들의 일 구현예에서, 상기 투여 전에 상기 환자는 다발성 경화증의 단일 임상적 발병 징후를 경험하였다.

본 발명은 또한, 다발성 경화증의 단일 임상적 발병 징후를 경험한 환자 및 다발성 경화증의 최소 하나 이상의 의심되는 병변을 갖는 환자의 재발 빈도를 감소시키는 방법을 추가적으로 제공하는데, 상기 방법은 상기 환자의 재발에 걸리는 시간을 증가시키기 위한 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

상기 방법들의 일 구현예에서, 상기 재발에 걸리는 시간은 50% 내지 115%, 또는 60% 내지 115%, 또는 70% 내지 115%, 또는 80% 내지 115%, 또는 90% 내지 115%, 또는 100% 내지 115%, 또는 115%까지 증가된다.

상기 방법들의 다른 구현예에서, 상기 단일 임상적 발병은 시신경염, 시야혼탁, 복시(diplopia), 비자발적 급속안구운동, 실명, 균형상실, 떨림, 운동실조증, 현기증, 사지 기능장애, 근육의 협동작업의 결손, 하나 이상의 사지의 쇠약, 변형된 근긴장, 근육 경직, 경련, 아린감(tingling), 지각 이상, 작열감, 근육 통증, 안면 통증, 3차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열 및 얼얼한 통증, 말의 둔화, 말의 어눌함, 말의 리듬 변화, 부전 실어증, 피로, 방광 문제(급박뇨, 빈뇨, 불완전한 배출, 요실금을 포함), 장 문제(변비 및 장 조절기능 손실을 포함), 발기 부전, 감퇴된 성자극, 감각 쇠퇴, 열에 대한 민감함, 단기기억 감퇴, 집중력 둔화 또는 판단이나 논리의 감퇴의 임상적 발현을 포함한다.

본 발명은 또한, 다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후 및 최소 하나 이상의 다발성 경화증 병변을 나타내는 환자에게 있어 임상적 확진 다발성 경화증으로의 진행을 지연시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 임상적 확진 다발성 경화증으로의 진행을 지연시키기 위한 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 투여 전에 상기 환자는 MRI 스캔상 검출가능한 최소 1개 이상의 대뇌 병변 및 다발성 경화증의 징후를 가진다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 병변은 뇌 조직 염증, 미엘린 수초 손상 또는 축삭 손상과 관련된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 병변은 뇌 MRI 상에서 볼 수 있는 탈수초성 백색질 병변이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 백색질 병변은 직경이 최소 3㎜이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 투여 전에 상기 환자는 MRI 스캔상 검출가능한 대뇌 병변을 갖고 있지 않다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 주기적인 투여는 하루에 한 번 투여이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 투여는 피하 투여이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 글라티라머 아세테이트의 치료학적 유효량은 20㎎이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 글라티라머 아세테이트의 치료학적 유효량은 40㎎이다.

다른 구현예에서, 상기 방법은 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 투여 단계를 추가로 포함한다.

다른 구현예에서, 상기 방법은 코르티코스테로이드의 정맥 내 투여 단계를 추가로 포함한다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 증상의 진행은 쿠르츠케 종합장애상태척도(EDDS: Expanded Disablility Status Scale) 점수에 의해 측정되는 바와 같은 환자의 다발성 경화증 관련 장애로 평가되거나, 환자의 재발률로 평가되고, 또는 환자의 MRI-관찰된 질환 활동성의 진행에 의해 평가된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T1 Gd-증강 병변의 평균 누적수이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T1 Gd-증강 병변의 평균 체적이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T1 저강도(hypointense) 병변의 평균 누적수이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 증강된 T1 가중 영상에서의 저강도 병변의 평균 체적이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 신규 T2 병변의 평균 수이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T2 병변의 평균 체적이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 SIENA(Structural Image Evaluation of Normalized Atrophy: 정규화된 위축정도의 구조적 영상 평가) 방법에 따라 측정된 환자의 뇌 위축률이다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 글라티라머 아세테이트는 단일 치료로 투여된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자 내의 축삭 손상이 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자를 MRS로 측정한 경우 NAA/CR의 비율이 시간에 대하여 증가한다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자를 MRS로 측정한 경우 NAA/CR의 비율이 상기 환자에서 측정된 기준선 비율에 대하여 0.13 증가한다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 확인된 재발 빈도가 2 내지 3년의 주기에 대하여 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 질환 장애의 진행이 2 내지 3년의 주기에 대하여 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 신규 T2-가중된 병변의 축적율이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 50% 감소된다. 추가의 구현예에서, 축적된 신규 T2-가중된 병변율은 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-90% 감소된다. 다른 구현예에서, 축적된 신규 T2-가중된 병변율은 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 축적된 신규 T2-가중된 병변율은 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 58% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 매년 발생하는 신규 T2 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 신규 T1 Gd-증강 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 50% 감소된다. 추가의 구현예에서, 신규 T1 Gd-증강 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-90% 감소된다. 다른 구현예에서, 신규 T1 Gd-증강 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-65% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 신규 T1 Gd-증강 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 61% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 여성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 40% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 여성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 40-60% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 여성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 45-55% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 여성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 48% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 남성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 35% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 남성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 35-60% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 남성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 40-50% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 남성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 43% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 30세 미만이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 40% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 30세 미만이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 40-60% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 30세 미만이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 30세 미만이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 53% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 30세 이상이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 25% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 30세 이상이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 25-45% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 30세 이상이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 30-45% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 30세 이상이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 37% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 30% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 30-50% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 35-50% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 39% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받지 않았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 45% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받지 않았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 45-85% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받지 않았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받지 않았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 54% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 단발성 시각 이상징후(unifocal optic manifestation)를 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 55% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 단발성 시각 이상징후를 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 55-85% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 단발성 시각 이상징후를 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 55-75% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 단발성 시각 이상징후를 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 66% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 60% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 60-90% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 65-80% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 71% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 9개 이상의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 50% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 9개 이상의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-90% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 9개 이상의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 50-60% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 9개 이상의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 58% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내지 않으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 35% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내지 않으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 35-65% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내지 않으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 40-50% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내지 않으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 44% 감소된다.

상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 환자는 9개 미만의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 55% 감소된다. 추가의 구현예에서, 상기 환자는 9개 미만의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 55-85% 감소된다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 9개 미만의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 65-75% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 환자는 9개 미만의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 67% 감소된다.

본 발명은 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자에게 있어, 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키거나, 자기공명영상(MRI)으로 관찰된 질환 활동성의 진행을 감소시키고, 또는 다발성 경화증의 증상의 진행을 감소시키기 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 또한, 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 높은 환자의 지표가 되는 단일 탈수초화 현상 및 활성 염증성 진행을 경험한 환자의 치료를 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공한다.

본원에 기술된 다양한 요소들의 모든 조합들은 본 발명의 범주 내에 있다.

정의

본원에 사용되는 경우, MS에 걸릴 위험이 있는 환자(즉, 임상적 확진 MS)는 MS에 대한 알려진 위험 인자들 중 어느 하나를 나타내는 환자이다. 상기 MS에 대한 알려진 위험 인자들은 임상적 독립증후군(CIS), 병변이 없는 MS의 단일 발병 징후, 임상적 발병이 없는 병변의 존재(CNS, PNS 또는 미엘린 수초 중 어느 하나에서의 병변), 환경 인자들(지리적 위치, 기후, 식생, 독소, 태양광)(16, 17, 18), 유전 요인(HLA-DRB1, IL7R-alpha 및 IL2R-alpha를 코딩하는 유전자들의 변이)(19, 20), 및 면역학적 요소(Epstein-Barr 바이러스에 의한 것과 같은 바이러스 감염, 높은 친화성의 CD4⁺ T 세포, CD8⁺ T 세포, 항-NF-L, 항-CSF114(Glc))(21, 22, 23) 중 어느 하나를 포함한다.

본원에 사용되는 경우, 임상적 독립증후군(CIS)이란 1) MS의 단일 임상적 발병 징후(본원에서 "1차 임상적 발병" 및 "1차 탈수초화 현상"으로 상호 교환하여 사용됨), 예를 들어, 시신경염, 시야혼탁, 복시, 비자발적 급속안구운동, 실명, 균형상실, 떨림, 운동실조증, 현기증, 사지 기능장애, 근육의 협동작업의 결손, 하나 이상의 사지의 쇠약, 변형된 근긴장, 근육 경직, 경련, 아린감, 지각 이상, 작열감, 근육 통증, 안면 통증, 3차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열 및 얼얼한 통증, 말의 둔화, 말의 어눌함, 말의 리듬 변화, 부전 실어증, 피로, 방광 문제(급박뇨, 빈뇨, 불완전한 배출, 요실금을 포함), 장 문제(변비 및 장 조절기능 손실을 포함), 발기 부전, 감퇴된 성자극, 감각 쇠퇴, 열에 대한 민감함, 단기기억 감퇴, 집중력 둔화 또는 판단이나 논리의 감퇴의 임상적 발현 및, 2) MS의 최소 하나 이상의 병변 징후를 의미한다. 구체적인 예로서, CIS 진단은 단일의 임상적 발병 및 직경 6㎜ 이상으로 측정되는 MS의 최소 2개 이상의 병변 징후에 기초한다.

본원에 사용되는 경우, 환자가 임상적 확진 MS(CDMS)와 일치되는 조건을 만족하는지를 결정하기 위해 사용된 Poser 등(1)에 의해 정의된 바와 같은 척도는 하기와 같다:

ㆍ 2개의 발병 및 2개의 분리된 병변들의 임상적 증거, 또는

ㆍ 2개의 발병; 하나의 병변의 임상적 증거 및 다른 분리된 병변의 준임상적 증거.

발병(또는 악화, 발적 또는 재발로도 언급됨)은 객관적 확증이 있거나 없는 조건하에서의 신경학적 기능장애의 증상이나 증상들의 갑작스런 발현 또는 악화로서 임상적으로 정의된다.

병변의 임상적 증거는 신경학적 조사에 의해 증명할 수 있는 신경학적 기능장애의 징후로 정의된다. 현재 더이상 존재하지 않더라도 과거에 전문적 조사원에 의해 기록되었다면 비정상적 징후는 임상적 증거를 구성한다.

병변의 준임상적 증거는 임상적 징후는 보이지 않지만 과거에 증상을 유발하였거나 유발하지 않은 CNS의 병변의 존재를 다양한 시험 및 절차들에 의해 증명한 것으로 정의된다. 이러한 증거는 온욕 테스트, 유발 반응 연구, 신경영상 및 전문적인 신경학적 평가로부터 얻어진다. 이들 테스트들은 신경학적 조사의 연장으로 간주되며 실험용의 절차는 아니다(준임상적('paraclinical')이란 용어는 옆에, 곁에 또는 보조적이거나 부대적인 잠재력과 연관된 의미를 가지며(웹스터 확장형 사전), 'subclinical'이란 용어 대신에 채택되었다)(참고문헌 13).

본원에 사용된 경우, SIENA 방법(참고문헌 14)은 환자의 뇌의 위축을 측정하는데 사용된다. 뇌의 위축은 끊임없이 일어나며, MS 환자의 경우에는 축삭돌기의 손상, 탈수초화 현상 및 염증으로 인하여 현저하게 증가한다. SIENA 경선 방법에서, 두개골의 외부 표면은 일련의 영상에서 불변의 제한변수로 사용되는데, 이는 대개 T1-가중된 영상에서 선명하게 볼 수 있다. 뇌는 3D 3각형태의 메쉬 모델링(mesh modeling)을 사용하여 뇌가 아닌 부분으로부터 뇌의 표면까지 분할되고, 뇌의 표면을 신뢰성있게 검출하기 위하여 국소 및 전체 제한변수를 균형맞추고 국소 한계치 및 평활 인자를 사용하는 절차를 활용한다. 일단 뇌의 표면이 하나의 스캔상에 발견되면, 접선 벡터들의 상호 관계를 이용하여 서브복셀(sub-voxel) 정확도로 프로그램이 표면 점 위치들을 찾는다(2개의 서로 다른 시간점들에서의 스캔 사이). 그 후, 이는 백분율 뇌 체적 변화(PBVC)로 전환된다. PBVC의 정밀도 및 정확도는 약 0.2%이며, 더 나은 정밀도는 더 두꺼운 슬라이스에서 얻어지는데, 이는 연속물의 획득시간이 덜 걸려서 인공 음영(motion artifact)을 감소시키기 때문일 것이다.

본원에 사용되는 경우, Gd-증강 병변(Gd-enhancing lesions)이란 용어는 혈액-뇌장벽(blood brain barrier)의 장애에 기인하는 병변을 의미하는데, 이는 가돌리늄 조영증강제를 사용하는 조영 연구에서 나타난다. 가돌리늄 증강은 Gd-증강 병변이 병변 형성의 6주 이내에 일반적으로 발생하기 때문에 병변의 시기에 관한 정보를 제공한다.

본원에 사용되는 경우, T1-가중된 MRI 영상(T1-weighted MRI image)이란 용어는 그 병변이 시각화될 수 있는 T1 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T1-MRI 가중된 영상에서의 비정상적 구역은 저강도("hypointense")로서 검은 점으로 표시된다. 이들 점은 일반적으로 더 오래된 병변들이다.

본원에 사용되는 경우, T2-가중된 MRI 영상이란 용어는 그 병변이 시각화될 수 있는 T2 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T2 병변은 신규 염증 활성을 나타낸다.

본원에 사용되는 경우, 신경학적 기능장애는 하기의 징후들 중 어느 하나를 의미한다(참고문헌 14): 시야혼탁, 복시, 시신경염, 비자발적 급속안구운동, 실명, 균형상실, 떨림, 운동실조증, 현기증, 사지 기능장애, 근육의 협동작업의 결손, 하나 이상의 사지의 쇠약, 변형된 근긴장, 근육 경직, 경련, 아린감, 지각 이상, 작열감, 근육 통증, 안면 통증, 3차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열 및 얼얼한 통증, 말의 둔화, 말의 어눌함, 말의 리듬 변화, 부전 실어증, 피로, 방광 문제(급박뇨, 빈뇨, 불완전한 배출, 요실금을 포함), 장 문제(변비 및 장 조절기능 손실을 포함), 발기 부전, 감퇴된 성자극, 감각 쇠퇴, 열에 대한 민감함, 단기기억 감퇴, 집중력 둔화 또는 판단이나 논리의 감퇴.

본 발명은 하기의 실시예들 부분에서 예시된다. 상기 부분은 본 발명의 이해를 돕고자 기술되는 것이며 그 이후에 따르는 청구항들에 기술되는 바와 같은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니며 제한하려는 것으로 추론해서도 안된다.

실시예 1:

임상적 독립증후군(CIS)을 나타내는 환자들의 CDMS로 전환될 시기에 대한 글라티라머 아세테이트(GA) 치료의 효과 평가

CDMS로 전환될 시기에 대하여 위약과 비교하여 GA로 치료한 효과를 평가하기 위한 임상적 시험을 Poser 판정으로 이중맹검 단계동안 실시하였다.

방법

단일의 잘 규정된 MS의 단발성 신경학적 징후를 가지며, 직경 6㎜ 이상으로 측정되는 MRI를 선별하여 MS의 최소 2개 이상의 대뇌 병변 의심소견을 나타내는 18세에서 45세까지의 481명의 환자들을 대상으로 하여 동일한 수로 임의추출하여 20㎎ GA 또는 위약을 처방받도록 하였다. 환자들은 관찰 기준선에서 조사 약물의 제1 투여를 받았다. Teva 제약사(이스라엘)에 의해 제조된 20㎎의 GA 제제를 미리 충진된 주사기를 통해 피하 경로로 하루에 한 번 주사하였다. 그 후, 환자들을 조사 센터에서 기준선, 1개월째, 3개월째 및 매 3개월마다 평가하였다.

이중맹검 단계의 기간은 36개월(3년) 또는 그 이내에 환자가 CDMS로 전환되었다면 전환된 시기까지였다.

CDMS로의 전환은 환자의 증상이 하기와 일치하는 객관적으로 관찰된 신경학적 변화가 수반되는 경우로 간주하였다:

a) EDSS 점수가 최소 0.5 증가하거나, 7개의 기능적 시스템(FS) 중 둘 이상의 점수에서 1등급 증가한 경우; 또는

b) 이전 평가에 비하여 FS 중 하나의 점수에서 2등급 증가한 경우.

환자는 발열과 같은 어떤 급성의 대사 변화나 다른 의학적 이상을 경험하지 않아야 한다. 장/방광 기능의 변화 또는 인지 기능의 변화는 전적으로 EDSS 또는 FS 점수의 변화의 원인이 되어서는 안된다.

결과

조사 기간동안 GA 처방은 임상적 확진 MS로의 전환을 지연시켰다. 구체적으로, 2개의 조사 그룹으로 임의분류된 전체 481명의 환자들을 포함하는 조사는 1/4이 CDMS에 걸리는 시간을 위약군의 경우 336일에서 GA 처방군의 경우 722일까지로 115% 지연시켰음을 밝혔다. 글라티라머 아세테이트는 임상적 확진 MS(CDMS)에 걸릴 위험을 44% 감소시켰다(위험비: 0.56). 자세한 실험 데이터는 하기 표 1 및 2와 도 1 및 2에 제공하였다. 도 2는 비례 위험 가정이 위배되는 경우의 대안 분석에 의해 카플란-마이어 생존 곡선 및 로그순위 검정을 콕스 모형에 대하여 나타낸 것이다.

1차 효능 목표점의 분석; CDMS에 걸리는 시간의 콕스 모형 요약 결과
GA 20㎎ 대 위약 데이터 분석셋	위험비	위험비에 대한 95% 하위 신뢰도 한계	위험비에 대한 95% 상위 신뢰도 한계	Pr > ChiSq
ITT(481명의 환자)	0.555	0.396	0.770	0.0005
완수자(423명의 환자)	0.581	0.414	0.815	0.0017
ITT+유효한 추적검사 (481명의 환자)	0.556	0.399	0.774	0.0005
콕스 비례위험가정 테스트의 p-값 = 0.33 -> 비례위험가정이 위배되지 않음

카플란-마이어 승법 극한 생존 시간 백분위수 추정치(일) ITT 데이터 분석셋
	카플란 마이어 생존 시간 추정치(일)
백분위수 추정치 및 95% CI	GA 20㎎ (N=243)	위약 (N=238)	차이

29% 백분위수	903	416	487(46%)
29% 백분위수에 대한 95% CI의 하위 한계	658	280
29% 백분위수에 대한 95% CI의 상위 한계		526

25% 백분위수	722	336	386(47%)
25% 백분위수에 대한 95% CI의 하위 한계	505	260
25% 백분위수에 대한 95% CI의 상위 한계		456

20% 백분위수	505	260	245(51%)
20% 백분위수에 대한 95% CI의 하위 한계	271	186
20% 백분위수에 대한 95% CI의 상위 한계	733	359

결론

MS의 CIS 징후를 나타내는 환자들에게 GA를 처방한 결과 임상적 확진 MS의 발병을 현저하게 지연시켰다.

실시예 2:

임상적 독립증후군(CIS)을 나타내는 환자들의 임상적 및 MRI 변수들에 대한 글라티라머 아세테이트(GA) 치료의 효과 평가

임상적 및 MRI 변수들에 대한 GA의 효과를 3년까지의 위약-통제 조사 기간의 시간 범위 내에서 평가하였다.

방법

단일의 잘 규정된 MS의 단발성 신경학적인 강한 발병 징후를 가지며, 직경 6㎜ 이상으로 측정되는 MRI를 선별하여 MS의 최소 2개 이상의 크게 의심되는 대뇌 병변을 나타내는 18세에서 45세까지의 481명의 환자들을 대상으로 동일한 수로 임의추출하여 20㎎ GA 또는 위약을 처방받도록 하였다. 환자들은 관찰 기준선에서 조사 약물의 제1 투여를 받았다. Teva 제약사(이스라엘)에 의해 제조된 20㎎의 GA 제제를 미리 충진된 주사기를 통해 피하 경로로 하루에 한 번 주사하였다. 이중맹검 단계의 기간은 36개월(3년) 또는 그 이내에 환자가 CDMS로 전환되었다면 전환된 시기까지였다.

이중맹검 단계동안 임상적 및 MRI 변수들에 대하여 위약과 비교한 GA 처방의 효과는 하기와 같이 평가되었다: CDMS로 전환된 환자의 비율; 위약통제 단계동안 찍은 최후의 스캔에서 관찰된 신규 T2 병변의 총 수; 매년 발생한 신규 T2 병변의 총 수; ITT 코호트 내에서의 매년 발생한 신규 T2 병변의 총 수; 위약통제 단계동안 찍은 최후의 스캔에서 관찰된 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수; 매년 발생한 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수; ITT 코호트 내에서의 매년 발생한 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수; SIENA 방법에 따라 측정된 뇌 체적의 변화를 기준선으로부터 이중맹검 단계동안 찍은 최후의 스캔까지의 변화로서 규정한 뇌 위축 정도(14).

결과

조사 기간동안 GA 처방은 임상적 확진 MS로의 발병율을 감소시켰으며, 뇌 내의 MRI로 검출되는 신규 병변의 축적도 감소시켰고, 뇌 위축의 정도도 감소시켰다. 구체적으로, 카플란-마이어 추정치에 근거하여, 3년간 CDMS의 발병 확률은 치료에 의해 위약군의 65%에서 GA군의 36.4%까지 감소되었다. 2년 조사의 종료시점에서 위약군 환자의 43%가 CDMS로 진행된 반면, 치료군의 환자는 25%가 CDMS로 진행되었다. 또한, MRI로 검출된 신규 병변의 수도 하기와 같이 GA 치료군에서 현저하게 줄어들었다:

신규 T2 병변의 총 수(LOV)

글라티라머 아세테이트를 복용하는 환자들은 위약통제 단계의 최후 관찰값(LOV)에서 조사된 경우, 신규 T2-가중된 병변의 축적된 수가 현저히 감소됨을 경험하였다. 이 결과는 글라티라머 아세테이트의 치료로 인해 신규 T2 병변의 발생율이 58% 감소되는 치료효과를 나타냄을 알려준다(위약군에서의 1.8과 대조적으로 20㎎의 글라티라머 아세테이트로 치료받은 환자에서는 0.7; 참조: 도 3 및 표 3).

GA/9010 (PreCISe)	LOV에서의 신규 T2 병변의 수
GA/9010 (PreCISe)	GA 20㎎(N=243, 피실험 기간=431.4)	위약 (N=238, 피실험 기간=381.5)
N	220	221
평균	0.7	1.8
표준편차	1.7	3.6
최소값	0	0
중위수	0	0
최대값	15	19

연 비교된 신규 T2 병변의 총 수

신규 T2 병변의 연 비교는 12개월째에 조사한 경우 위약군에 비하여 환자들의 병변이 6배 감소되었음을 보여주었다. 24개월째에도 위약군에 비하여 환자들의 신규 T2 병변의 수는 계속해서 감소(4배)되었다(참조: 도 4).

연 비교된 신규 T2 병변의 총 수(ITT 코호트)

ITT 코호트 내에서의 신규 T2 병변의 연 비교는 12개월째에 조사한 경우 위약군에 비하여 환자들의 병변이 3배 이상 감소되었음을 보여주었다. 24개월째에도 위약군에 비하여 환자들의 신규 T2 병변의 수는 계속해서 감소(약 4배)되었다(참조: 도 5).

신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수(LOV)

글라티라머 아세테이트는 또한 신규 T1 Gd-증강 병변의 누적수도 감소시키는데 효과적이었는데, 최후 관찰값(LOV)에서 위약군에 비하여 61% 감소하였다(글라티라머 아세테이트로 치료한 환자들의 경우 0.64이었으며, 위약군에서는 1.19이었음; 참조: 도 6).

연 비교된 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수

신규 T1 Gd-중강 병변의 연 비교는 12개월째에 조사한 경우 위약군에 비하여 환자들의 병변이 4.8배 이상 감소되었음을 보여주었다. 24개월째에도 위약군에 비하여 환자들의 신규 T2 병변의 수는 계속해서 감소(약 3.8배)되었다(참조: 도 7).

연 비교된 신규 T1 Gd-증강 병변의 총 수(ITT 코호트)

신규 T1 Gd-중강 병변의 연 비교는 12개월째에 조사한 경우 위약군에 비하여 환자들의 병변이 4.5배 이상 감소되었음을 보여주었다. 24개월째에도 위약군에 비하여 환자들의 신규 T2 병변의 수는 계속해서 감소(약 3배)되었다(참조: 도 8).

결론

3년의 기간에 걸쳐 다발성 경화증의 CIS 징후를 나타내는 사람들을 GA로 치료한 결과, 위약을 복용한 사람들에 비하여 임상적 확진 MS로의 발병율을 현저히 감소시켰으며, MRI로 검출된 뇌 내의 신규 병변의 발생도 감소시켰고, 뇌 내의 병변 구역의 축적 및 뇌의 위축도 감소시켰다. 이들 결과들은 MS에 걸릴 위험이 높은 사람들을 GA로 치료하는 것은 임상적 확진 MS의 발생을 줄이고 이들 환자들의 비가역적인 뇌의 손상을 방지하는 효과적인 방법임을 보여주었다.

실시예 3:

다양한 실태적 집단통계 및 소집단을 대표하는 환자에서의 글라티라머 아세테이트(GA) 치료 효과 평가

1차 효능 변수와 관련된 소집단 분석을 초기 징후 발병에서의 실태적 집단통계 및 CIS 특성(성별, 연령, 단발성 징후 종류 및 초기 발병에 대한 스테로이드 치료)과 조사 기준선에서의 MRI 관찰 자료(질환 전이/활동성)에 대하여 수행하였다.

상기 조사가 개시된 후 4년이 지나고, 중간 분석(IA)을 위한 통계 분석 계획(SAP)을 완료하기 몇달 전에, MS의 연구를 수행하기 위한 유럽의학협회(EMEA)의 개정된 가이드라인이 발효되었다(2007년 6월). 상기 개정된 판은 CIS 개체군에서의 연구를 하기와 같이 언급하였다: "CIS에서, 2차 임상적 징후 발병의 지연은 물리적 관점에서는 타당할지라도 제한적인 임상적 타당성을 가진다. 2 내지 3년의 시간에 걸친 의미있고 지속적인 재발률을 통하여 효능을 증명할 필요가 있으며, 장애의 축적의 감소를 평가하는 것을 권장한다…. CIS 환자에 있어서, 재발률 및 더 이상의 재발이 없는 환자의 비율이 2차 임상적 발병보다 더 바람직한 효능 변수이다. 다른 MS 형태들의 경우와 마찬가지로, 장애의 축적이 평가되어야만 하는 타당한 효능 변수라고 간주된다".

상술한 관점에서, 하기 목표점을 위하여 사후검증(post-hoc analysis)을 수행하였다:

ㆍ 확인된 재발의 수

ㆍ 질환 장애의 진행

하기의 사후검증 중 어느 것에도 중복에 대한 보정이 이루어지지 않았다.

1. 성별, 연령, 단발성 징후의 종류 및 초기 발병에서의 코르티코스테로이드의 사용 유무에 대한 1차 목표점의 소집단 분석은 주 분석과 마찬가지로 콕스 비례 위험 모형을 사용하였다. 기준선에서의 MRI 활동성에 따라 CDMS로 전환된 환자들의 비율의 소집단 분석은 4번째 2차 목표점에서와 마찬가지로 로지스틱 회귀분석을 사용하여 분석되었다.

2. 재발 횟수: 위약통제 단계동안, 전체 조사기간 동안 및 매년마다 재발 횟수를 포아송 회귀분석을 사용하여 분석하였다.

3. 확인된 종합장애상태척도(EDDS)가 진행하기까지의 시간: 장애의 진행은 최소 6개월의 간격을 두고 떨어진 2개의 연속된 측정에 대하여 지속되는 EDDS의 최소 1점의 저하로 정의된다. 확인된 EDDS의 진행까지의 시간은 콕스 비례 위험 모형을 사용하여 분석되었다.

모든 위약 환자들이 CDMS로 전환되는 시점(Poser) 또는 조사 3년 후의 시점에서 적극적인 치료를 받도록 전환되는 실험 설계로 인하여, 약물에 대하여 노출되는 기간에 의존하는 목표점들은 잠재적으로 편향된다. 따라서, 이러한 목표점은 IA의 중도 절단일까지 유효한 전체 조사 기간의 데이터(위약통제 단계 및 공개 조사 단계를 합침)에 대해서만 계산되고 분석되었다.

기준선 실태적 집단통계 및 질환 특성들은 2개의 군 사이에서 비교가능하였다. 조사는 코팍손(등록상표) 치료군이 65.4%의 여성 및 34.6%의 남성으로 구성된 반면, 위약군이 68.5%의 여성 및 31.5%의 남성으로 구성되었다. 평균(표준편차) 연령은 코팍손(등록상표) 치료군이 31.5(6.9)세였으며, 위약군이 30.8(7.0)세였다. 치료군은 그들의 하기와 같은 CIS 특성에 있어서 비교가능하였다: 1차 증상이후의 시간, 1차 증상의 결과 분포 및 초기 발병에서의 단발성 징후 종류의 분포. 각 군 환자의 약 1/3이 단발성 징후가 대뇌에서 발단한 것이었으며, 1/3은 눈에서 발단한 것이었고, 19%는 척수에서 발단한 것이었으며, ~12%는 발단이 척수인지 대뇌인지 판정불가능하였다. 기준선에서의 MRI 측정은 2개군에서 비교가능하였다(참조: 표 4). 기준선에서의 EDSS 점수(표 4)는 양쪽 군에서 동일하였다[(중위수 1.00; 0.0-5.0의 범위)].

소집단별 환자의 분포
GA/9010 (PreCISe)		GA 20㎎ (N=243)	위약 (N=238)	전체 (N=481)
GA/9010 (PreCISe)		N(%) 환자	N(%) 환자	N(%) 환자
발병시의 실태적 집단통계 및 CIS 특성
성별	- 여성	159(65%)	163(69%)	322(67%)
성별	- 남성	84(35%)	75(32%)	159(33%)
연령	<30세	109(45%)	118(50%)	227(47%)
연령	>=30세	134(55%)	120(50%)	254(53%)
초기 발병에 대한 코르티코스테로이드의 사용	예	149(61%)	159(67%)	308(64%)
초기 발병에 대한 코르티코스테로이드의 사용	아니오	94(39%)	79(33%)	173(36%)
단발성 징후의 종류	대뇌	83(34%)	84(35%)	167(35%)
	대뇌 또는 척수	30(12%)	26(11%)	56(12%)
	눈	82(34%)	86(36%)	168(35%)
	척수	48(20%)	42(18%)	90(19%)
조사 기준선에서의 MRI 판정
기준선에서의 T1 Gd-증강 병변의 수	T1=0 병변	144(60%)	126(53%)	270(56%)
기준선에서의 T1 Gd-증강 병변의 수	T1>=1 병변	98(41%)	111(47%)	209(44%)
기준선에서의 T2 병변의 수	2-8 병변	37(15%)	38(16%)	75(16%)
기준선에서의 T2 병변의 수	>=9 병변	205(85%)	199(84%)	404(84%)

결과

481명 환자들의 조사 모집단(코팍손(등록상표) 치료군: n=243; 위약: n=238)을 1차 목표점, 3년내 CDMS로 전환될 위험을 분석하기 위하여 사후검증 소집단으로 분할하였다. 발병시의 실태적 집단통계 및 CIS 특성(성별, 연령, 단발성 징후의 종류 및 초기 발병에 대한 스테로이드 처방 유무) 및 조사 기준선에서의 MRI 판정(질환 전이/활성)에 대하여 소집단을 만들었다. 이들 결과를 표 4에 요약하였다.

대뇌 또는 척수에서 임상적 징후를 나타내는 소집단의 규모가 작기 때문에, 3개의 다른 단발성 징후의 하부종류에 대해서만 분석하였다.

실태적 집단통계 및 질환 기준선 인자에 따라 3년 내에 CDMS로 전환될 위험에 대한 소집단 분석은 평가되는 대부분의 소집단들에 있어서 코팍손(등록상표)이 현저한 영향을 주고있음을 증명하였다(표 5 및 표 6).

발병시 실태적 집단통계 및 CIS 특성별 위약-통제단계에서의 CDMS 발병 시간: 콕스 비례 위험 모형
GA/9010 (PreCISe)		코팍손(등록상표) (N=243)	위약 (N=238)	위험비 [95% CI]	P-값	위약에 대한 코팍손(등록상표)에서의 위험감소
GA/9010 (PreCISe)		% CDMS	% CDMS	위험비 [95% CI]	P-값	위약에 대한 코팍손(등록상표)에서의 위험감소
성별	여성	14%	29%	0.52 [0.34, 0.81]	0.0037	48%
성별	남성	11%	14%	0.57 [0.32, 1.02]	0.0593	43%
연령(세)	<30	10%	22%	0.47 [0.27, 0.80]	0.006	53%
연령(세)	>=30	15%	21%	0.63 [0.40, 1.01]	0.0531	37%
초기발병에 대한 코르티코스테로이드 사용유무	예	16%	28%	0.61 [0.40, 0.92]	0.0191	39%
초기발병에 대한 코르티코스테로이드 사용유무	아니오	9%	15%	0.46 [0.26, 0.82]	0.0086	54%
단발성 징후의 종류	대뇌	10%	18%	0.62 [0.36, 1.08]	0.0923	38%
	눈	6%	12%	0.34 [0.17, 0.68]	0.0022	66%
	척수	7%	8%	0.83 [0.38, 1.79]	0.632	17%

조사 기준선에서의 MRI 활동성 소집단별 위약-통제단계 내 CDMS 발병 환자들의 비율: 로지스틱 회귀분석
GA/9010 (PreCISe)		코팍손(등록상표) (N=243)	위약 (N=238)	위험비 [95% CI]	P-값	위약에 대한 코팍손(등록상표)에서의 위험감소
GA/9010 (PreCISe)		% CDMS	% CDMS	위험비 [95% CI]	P-값	위약에 대한 코팍손(등록상표)에서의 위험감소
기준선에서의 T1 Gd-증강 병변의 수	T1=0 병변	14%	19%	0.56 [0.32, 0.98]	0.0423	44%
기준선에서의 T1 Gd-증강 병변의 수	T1>=1 병변	11%	25%	0.29 [0.16, 0.54]	<0.0001	71%
기준선에서의 T2 병변의 수	2-8 병변	3%	6%	0.33 [0.10, 1.05]	0.0598	67%
기준선에서의 T2 병변의 수	>=9 병변	22%	38%	0.42 [0.27, 0.64]	<0.0001	58%

주 분석의 경우와 마찬가지로 콕스 비례 위험 모형을 사용하여, 여성에 대해서는 48%의 유의 위험 감소를 보였으며, 젊은 환자(<30세)에 대해서는 53%를 보였고; 남성에게는 43%의 경계선 유의 위험 감소를 나타내었으며, 30세 이상의 환자들에게는 37%를 나타내었다. 초기 발병시에 코르티코스테로이드로 치료한 환자 또는 치료하지 않은 환자에 있어서는 유의 위험 감소가 각각 39% 및 54%가 얻어졌으며, 단발성 시각 이상징후를 나타내는 환자에 있어서는 66%의 위험 감소를 나타내었다(표 5).

기준선에서의 MRI 질병 활동성을 참고하여 코팍손(등록상표) 치료군과 위약군을 비교한 로지스틱 회귀분석의 결과(표 6)는 MRI 활동성 질환을 가진 환자들에 대해서 코팍손(등록상표)이 유의하고 현저한 효과를 가져온다는 것을 증명하였다. T1 가돌리늄(Gd-) 증강 병변을 가진 환자들에서는 71%, 9개 이상의 T2 병변을 가진 환자들에게서는 58%의 위험 감소를 나타내었다. 코팍손(등록상표)은 또한 임의추출된 MRI 활동성 질환이 경미한 환자들에 있어서도 효과적이었다. 증강 병변이 없는 환자들은 44%의 유의 위험 감소를 나타내었고 9개 미만의 T2 병변을 가진 환자들은 67%의 경계선 유의 위험 감소를 나타내었다.

실시예 4:

글라티라머 아세테이트로 치료받은 다발성 경화증( MS ) 환자의 MRS 에 의한 축삭 보전의 분석

자기공명분광법(MRS)은 미만성 축삭손상을 정량화하는 비침습성 체내방법을 제공하는데, 상기 미만성 축삭손상은 통상적인 병변에 기인하는 질병 측정기준에 의해서는 확인되지 않는다. MRS 조사를 통하여 비록 질환의 초기 단계에 있을지라도 다발성 경화증(MS)을 가진 환자들에게 축삭 보전의 손실이 일어났음을 밝혀내었다. 상기 MRS 분석은 MS의 임상적 독립 증후군(CIS)의 징후를 나타내는 환자들에게 글라티라머 아세테이트를 치료하는 것이 축삭 손상을 감소시키거나 지연시킬 수 있는지에 관한 조사를 가능하게 한다.

단일 복셀 자기공명분광법(MRS) 실험을 기준선 및 그 후 1년에 1회씩 수행하였다. 스캔을 국소적으로 정량화하여 MRS 유닛(Montreal)으로 전송하고 그곳에서 채택가능한지 또는 반복할 필요가 있는지(데이터 취득 또는 분석)가 판정되었다. MRS의 목표점은 시간에 대한 N-아세틸아스파테이트/크레아틴(NAA/Cr) 비율의 변화이다. NAA는 신경조직에서만 발견되는 신경 보전 유무를 알려주는 표지이며; 뇌에 대한 대부분 종류의 상해로 인해 감소된다. Cr은 내부 참고지표로 종종 사용되는데 이는 상대적인 안정성때문이다.

T2-가중된 고속-스핀-시간 에코(FSE/TSE) 스캔이후 및 가돌리늄 주입 전에 MRS 스캔을 실시하였다. 장기 에코 시간을 사용하여(TR 2000, TE 272) 뇌량의 중앙부에 중심을 맞춘 체적 100㎜×100㎜×20㎜(범위: 80-100㎜×80-100㎜×20㎜)을 여기시키는 90-180-180(PRESS) 체적 선택성 경로로 중앙 백색질 구역으로부터 MRS 데이터를 수득하였다. 수집 구역의 순환은 주 영상 시리즈의 경우와 동일하였다. 슬라이스 구역은 뇌량의 상부를 통하여 지나가는 T2-가중된 FSE/TSE 슬라이스상에 위치되었는데, 하나의 슬라이스는 외측뇌실이 보이는 최상부 슬라이스상에 위치되었다. 상기 구역은 뇌의 중심선이 상기 구역을 통하여 중앙으로 통과되도록 좌우의 중심에 위치되었다. 상기 구역은 전방 및 후방에 위치되었는데, 상기 전방 코너 및 후방 코너가 두개골로부터 동일한 거리로 떨어지도록 위치되었다.

결과

시간에 대하여 기준선으로부터의 NAA/CR 비율을 정량화한 결과, 글라티라머 아세테이트의 보호 및 재생적 효과를 알 수 있었다. 글라티라머 아세테이트로 치료하면 축삭 손상이 감소되며 질환의 초기 단계일지라도 뇌의 뉴런을 보존하는데 도움이 되었다. 글라티라머 아세테이트로 치료받은 환자들은 12개월 및 24개월째에 NCAA/Cr 비율에 있어 현저한 증가(약 0.15)를 나타내었으나, 위약군의 경우에는 기준선으로부터 시간에 대하여 NCAA/Cr 비율이 급격히 감소되었다(12개월 및 24개월째에 각각 약 -0.35 및 -0.25; 참조: 도 9).

실시예 5:

임상적 독립증후군(CIS)을 나타내는 환자들에 있어 MS의 장기 진행에 대한 글라티라머 아세테이트(GA) 치료의 효과

5년의 시간범위 내에서 GA의 조기 치료 및 지연된 치료의 신경보호 효과를 평가하기 위하여 임상실험을 실시하였는데, 축적된 비가역적 뇌 조직 손상을 측정하는 임상 및 MRI 변수에 의해 반영되었다.

방법

단일의 잘 규정된 MS와 호환되는 단발성 신경학적 징후를 가지며, 직경 6㎜ 이상으로 측정되는 MRI를 선별하여 MS의 최소 2개 이상의 대뇌 병변의 강한 의심소견을 나타내는 18세에서 45세까지의 481명의 환자들을 대상으로 동일한 수로 임의추출하여 20㎎ GA 또는 위약을 복용하도록 하였다.

3년의 치료 시간 이후 시점에서 또는 그 이내라도 CDMS로 전환된 경우라면 조사 대상의 모든 환자들은 적극적 치료를 받도록 전환되었다. 이미 20㎎의 GA를 치료받던 환자들은 계속해서 적극적인 치료를 받았으며, 위약으로 치료받던 환자들은 60개월(5년)의 전체 치료 기간동안 20㎎의 GA를 치료받도록 전환되었다. 환자들은 조사 센터에서 기준선, 1개월째, 3개월째 및 그 이후 매 3개월마다 평가되었다. T1 및 T2 변수들의 MRI 평가는 선별시, 기준선, 3개월째 및 그 이후 매 3개월마다 CDMS로 전환되거나 3년의 기간이 될 때까지 이루어졌다. CDMS로 전환된 경우에는 그 이전달에 MRI 실험이 이루어지지 않은 경우에만 추가로 MRI 평가를 실시하였다. 그 후, MRI는 다음 예정된 조사시 및 이후 매 6개월째마다 이루어졌다. 3년 이후에도 전환되지 않은 환자의 경우, 적극적 치료로 전환될 시 매 6개월째마다 MRI를 실시하였다.

정규화된 위축정도의 구조적 영상 평가(SIENA) 방법에 따라 뇌 체적의 변화로 측정되는 뇌 위축정도는 기준선, 매 12개월째 및 CDMS로 전환된 경우에 평가된다.

검은 구멍의 체적은 기준선 및 매 6개월마다 평가된다.

신규 T1-가중된 저강도 병변의 수는 매 6개월마다 평가된다.

실험의 목표점은 신경보호 효과를 평가하기 위하여 규정되는데, GA 치료군으로 처음부터 할당받은 군과 임의추출되어 위약을 치료받은 군(GA 치료 개시가 지연된 군)을 비교하는 임상 및 MRI 변수들에 의해 반영된다. 5년 데이터 코호트는 추론을 위해 사용될 것이다.

실험의 목표점 목록은 하기와 같다:

1) 5년의 주기 내에 임의추출로부터 CDMS로 전환되기까지의 시간

2) 5년의 치료 주기 내에 CDMS로 전환된 환자의 비율;

3) 5년 재발률; 5년의 주기 내에 각 조사시 신규 T2 병변의 총 수의 반복된 측정 분석;

4) 기준선으로부터 각 조사시의 T2 병변 체적 변화의 반복된 측정 분석;

5) 뇌 위축; 기준선으로부터 각 조사시의 뇌 체적 변화의 반복된 측정;

6) 5년의 주기 내 각 조사시 신규 T1 가돌리늄 증강 병변의 총 수의 반복된 측정 분석;

7) 5년의 주기 내 기준선으로부터 각 조사시의 T1 가돌리늄 증강 병변 체적 변화의 반복된 측정 분석;

8) 5년의 주기 내 기준선으로부터 각 조사시의 증강된 T1 가중 영상 내의 저강도 병변 체적("검은 구멍") 변화의 반복된 측정 분석;

9) 5년의 주기 내 각 조사시 신규 T1 저강도 병변의 총 수의 반복된 측정 분석;

10) 기준선으로부터 각 조사시 MSFC 점수 변화의 반복된 측정;

11) 기준선으로부터 각 조사시 EDSS 점수 변화의 반복된 측정;

12) 위약-통제 주기 내 또는 5년의 주기 내에 임의추출로부터 CDMS로 전환되기까지의 걸린 시간의 분석으로서, 기준선 항-MOG 및 항-MBP 항체를 2원의 공변량(들)으로 하는 분석도 포함.

결과

조기 치료군 대 GA의 지연된 치료 개시군: 5년 주기 내 임의추출로부터 CDMS로 전환되는 시간이 증가되었으며; 5년 치료 주기 내 CDMS로 전환되는 환자들의 비율은 감소되었고; 5년 재발률도 감소되었으며; 뇌 위축의 정도도 감소되었고; 장애 정도도 감소되었다(EDSS 점수로 측정된 경우).

결론

조기에 GA 치료를 받은 군과 임의추출되어 위약 치료받은 군(GA 치료 개시가 지연된 군)을 비교하는 임상 및 MRI 변수들에서 보는 바와 같이, 조기 GA 치료는 현저한 신경보호 효과를 나타낸다. 이들 결과들은 조기, 진단 전 즉, CDMS-전에서의 GA 치료는 MS 증상 및 장애의 진행 정도에 대하여 장기적인 이점을 제공함을 보여준다.

논의

본원에 기술되는 결과들은 MS의 단일의 임상적 독립증후군(CIS)의 징후를 나타내는 환자들에게 GA가 투여되는 경우, GA가 임상적 확진 다발성 경화증(CDMS)으로의 발병을 지연시킴을 보여준다. MS는 진행성 질환이며 단일의 CIS는 단일 CIS의 발병 전에 시작된 질환의 징후이다. 따라서, 단일의 CIS는 기술된 임상적 실험에서의 유용한 참고점이지만, 질환의 개시는 아니다. MS에 대하여 위험 인자들이 알려져 있으며, 이들은 임상적 독립증후군(CIS), 병변이 없는 MS의 단일 발병 징후, 임상적 발병이 없는 병변의 존재(CNS, PNS 또는 미엘린 수초 중 어느 곳에서의 병변), 환경 인자들(참고문헌 16, 17, 18), 유전 인자들(참고문헌 19, 20) 및 면역 요소들(참고문헌 21, 22, 23) 중 어느 하나를 포함한다.

그러므로, 본원에서의 이들 결과는, 알려진 위험 인자들 중 어느 하나를 가진 환자들에게 GA를 투여하는 것이 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키며, 또한 다발성 경화증의 장기 진행 및 그의 증상을 완화시킨다는 것을 보여준다. GA의 조기 치료는 CDMS로의 진행에 대한 보호작용을 함을 밝혔다. 따라서, 이들 결과들은 MS의 1차 임상적 발병 징후를 나타내는 환자들에 대한 GA 치료의 유효성을 입증한다.

참고문헌

Claims

임상적 확진 다발성 경화증(CDMS: clinically definite multiple sclerosis)에 걸릴 위험이 있는 환자에게 있어 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여함으로써 해당 환자의 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키는 단계를 포함하는 방법.
임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자에게 있어 자기공명영상(MRI: magnetic resonance imaging)으로 관찰되는 질환 활동성의 진행을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여함으로써 해당 환자의 MRI로 관찰되는 질환 활동성의 진행을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
환자의 다발성 경화증(MS: Multiple Sclerosis) 증상의 진행을 감소시키는 방법으로서, 환자가 임상적 확진 다발성 경화증에 걸리기 전에 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여함으로써 해당 환자의 다발성 경화증 증상의 진행을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 발병이 50% 지연되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 상기 환자는 다발성 경화증의 단일의 단병소성 또는 다병소성 신경학적 임상 증상의 발현 징후를 경험하지 않은 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 상기 환자는 다발성 경화증의 단일 임상적 발병 징후를 경험한 것인 방법.
다발성 경화증의 단일 임상적 발병 징후를 경험한 환자 및 다발성 경화증의 최소 하나 이상의 병변 징후를 갖는 환자의 재발 빈도를 감소시키는 방법으로서, 환자의 재발에 걸리는 시간을 증가시키기 위한 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 재발에 걸리는 시간이 50% 증가되는 것인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 임상적 발병은 시신경염, 시야혼탁, 복시(diplopia), 비자발적 급속안구운동, 실명, 균형상실, 떨림, 운동실조증, 현기증, 사지 기능장애, 근육의 협동작업의 결손, 하나 이상의 사지의 쇠약, 변형된 근긴장, 근육 경직, 경련, 아린감(tingling), 지각 이상, 작열감, 근육 통증, 안면 통증, 3차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열 및 얼얼한 통증, 말의 둔화, 말의 어눌함, 말의 리듬 변화, 부전 실어증, 피로, 방광 문제(급박뇨, 빈뇨, 불완전한 배출, 요실금을 포함), 장 문제(변비 및 장 조절기능 손실을 포함), 발기 부전, 감퇴된 성자극, 감각 쇠퇴, 열에 대한 민감함, 단기기억 감퇴, 집중력 둔화 또는 판단이나 논리의 감퇴의 임상적 발현을 포함하는 것인 방법.
다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후 및 최소 하나 이상의 다발성 경화증의 병변 징후를 나타내는 환자에게 있어 임상적 확진 다발성 경화증으로의 진행을 지연시키는 방법으로서, 임상적 확진 다발성 경화증으로의 진행을 지연시키기 위한 치료학적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 상기 환자는 MRI 스캔상 검출가능한 최소 1개 이상의 대뇌 병변 및 다발성 경화증의 징후를 갖는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 병변은 뇌 조직 염증, 미엘린 수초 손상 또는 축삭 손상과 관련 있는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 병변은 뇌 MRI 상에서 볼 수 있는 탈수초성 백색질 병변인 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 백색질 병변은 직경이 최소 3㎜인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 상기 환자는 MRI 스캔상 검출가능한 대뇌 병변이 없는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적인 투여는 하루에 한 번 투여인 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하 투여인 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글라티라머 아세테이트의 치료학적 유효량은 20㎎인 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글라티라머 아세테이트의 치료학적 유효량은 40㎎인 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 정맥 내로 투여되는 것인 방법.
제3항에 있어서, 상기 증상의 진행은 쿠르츠케 종합장애상태척도(EDDS: Expanded Disablility Status Scale) 점수에 의해 측정되는 바와 같은 환자의 다발성 경화증 관련 장애로 평가되거나, 환자의 재발률로 평가되고, 또는 환자의 MRI-관찰된 질환 활동성의 진행에 의해 평가되는 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T1 Gd-증강 병변의 평균 누적수인 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T1 Gd-증강 병변의 평균 체적인 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T1 저강도 병변의 평균 누적수인 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 증강된 T1 가중 영상에서의 저강도 병변의 평균 체적인 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 신규 T2 병변의 평균 수인 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 환자의 뇌에서의 T2 병변의 평균 체적인 것인 방법.
제2항 또는 제22항에 있어서, 상기 MRI-관찰된 질환 활동성은 SIENA(Structural Image Evaluation of Normalized Atrophy) 방법에 따라 측정된 환자의 뇌 위축률인 것인 방법.
제1항 내지 제19항 및 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글라티라머 아세테이트는 단일 치료로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 축삭 손상이 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 MRS(Magnetic Resonance Spectroscopy)로 측정한 경우 NAA/CR(N-acetylaspartate/creatine)의 비율이 시간에 대하여 증가하는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 MRS로 측정한 경우 NAA/CR의 비율이 상기 환자에서 측정된 기준선 비율에 대하여 0.13 증가하는 것인 방법.
제3항 내지 제22항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확인된 재발 빈도가 2 내지 3년의 주기에 대하여 감소되는 것인 방법.
제3항 내지 제22항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 장애의 진행이 2 내지 3년의 주기에 대하여 감소되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 신규 T2-가중된 병변의 축적율이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 50% 감소되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 매년 발생하는 신규 T2 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 감소되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 신규 T1 Gd-증강 병변의 수는 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 50% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 여성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 40% 감소되는 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 남성이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 35% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 30세 미만이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 40% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 30세 이상이며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 25% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 30% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 초기 발병에 대하여 코르티코스테로이드를 처리받지 않았으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 45% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 단발성 시각 이상징후(unifocal optic manifestation)를 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 55% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 60% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 9개 이상의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 50% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 T1 Gd-증강 병변을 나타내지 않으며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 35% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 9개 미만의 T2 병변을 나타내며 CDMS로 전환될 위험이 글라티라머 아세테이트를 처리하지 않은 환자에 비하여 최소 55% 감소되는 것인 방법.
임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자에게 있어, 임상적 확진 다발성 경화증의 발병을 지연시키거나, 자기공명영상(MRI)으로 관찰된 질환 활동성의 진행을 감소시키고, 또는 다발성 경화증 증상의 진행을 감소시키기 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도.
임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 높은 환자의 지표가 되는 단일 탈수초화 현상 및 활성 염증성 진행을 경험한 환자의 치료를 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도.
다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 글라티라머 아세테이트.
다발성 경화증의 1차 임상적 발병 징후를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 약물 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도.