JPH0684307B2 - 新規癌転移阻害剤 - Google Patents
新規癌転移阻害剤Info
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- JPH0684307B2 JPH0684307B2 JP6810086A JP6810086A JPH0684307B2 JP H0684307 B2 JPH0684307 B2 JP H0684307B2 JP 6810086 A JP6810086 A JP 6810086A JP 6810086 A JP6810086 A JP 6810086A JP H0684307 B2 JPH0684307 B2 JP H0684307B2
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- JP
- Japan
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- compound
- cancer metastasis
- cancer
- metastasis inhibitor
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は癌細胞の転移形成を顕著に阻害する癌転移阻害
剤に関し、さらに詳しくは癌細胞表面に存在するシアリ
ルトランスフェラーゼの作用を阻害して癌細胞表面の性
質を変化させる作用を有する特定のＮ−アセチルノイラ
ミン酸誘導体を含む癌転移阻害剤に関するものである。
剤に関し、さらに詳しくは癌細胞表面に存在するシアリ
ルトランスフェラーゼの作用を阻害して癌細胞表面の性
質を変化させる作用を有する特定のＮ−アセチルノイラ
ミン酸誘導体を含む癌転移阻害剤に関するものである。
近年、癌の治療法は急速な進歩をとげてきた。
特に、外科的な手術又は放射線療法によって、原発癌の
除去に対する成功率が大幅に向上している。ところが原
発癌の除去が完全になされても、癌の転移によって死に
至場合が少なくとも、最近、癌の転移阻害が癌治療上克
服すべき重要な問題であるとの認識が高まっている。
除去に対する成功率が大幅に向上している。ところが原
発癌の除去が完全になされても、癌の転移によって死に
至場合が少なくとも、最近、癌の転移阻害が癌治療上克
服すべき重要な問題であるとの認識が高まっている。
しかしながら、外科的手術や放射線療法では手法的に限
界があり、癌の転移を有効に阻害することができない。
又、抗癌剤を用いる化学療法は癌細胞に直接作用を及ぼ
すものであるが、この際、宿主の正常細胞に対しても有
害な副作用を及ぼすものが多く、癌の転移に対して必ず
しも有効といえない状況にある。さらに宿主の免疫能を
高めることにより、癌治療をめざす免疫療法でも、癌の
転移に対してすぐれた効果が見出されていない。
界があり、癌の転移を有効に阻害することができない。
又、抗癌剤を用いる化学療法は癌細胞に直接作用を及ぼ
すものであるが、この際、宿主の正常細胞に対しても有
害な副作用を及ぼすものが多く、癌の転移に対して必ず
しも有効といえない状況にある。さらに宿主の免疫能を
高めることにより、癌治療をめざす免疫療法でも、癌の
転移に対してすぐれた効果が見出されていない。
一方、癌細胞の転移能と膜表面糖鎖構造とが密接に関連
していること、特にある種の癌細胞では糖鎖の非還元末
端を占めるシアル酸の膜表面における含有量と転移能と
が正の相関を示すことが最近報告されているが、未だ有
効な癌転移阻害剤は見出されていない。
していること、特にある種の癌細胞では糖鎖の非還元末
端を占めるシアル酸の膜表面における含有量と転移能と
が正の相関を示すことが最近報告されているが、未だ有
効な癌転移阻害剤は見出されていない。
従って、本発明は、癌の転移活性を効果的に阻害するこ
とができ、かつ長期間使用しても副作用が少ない低毒姓
の癌転移阻害剤を提供するものである。
とができ、かつ長期間使用しても副作用が少ない低毒姓
の癌転移阻害剤を提供するものである。
本発明は、シアル酸転移酵素阻害を示すシアル酸誘導体
（Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体ともいう）につい
て、マウス結腸癌No.26由来の高転移性細胞株を用いた
転移実験系に対する阻害効果を調べたところ特定のシア
ル酸誘導体がすぐれた癌転移阻害作用を有するとの知見
に基づくものである。
（Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体ともいう）につい
て、マウス結腸癌No.26由来の高転移性細胞株を用いた
転移実験系に対する阻害効果を調べたところ特定のシア
ル酸誘導体がすぐれた癌転移阻害作用を有するとの知見
に基づくものである。
すなわち、本発明は式（Ｉ）： で表わされる化合物（Ｉ）を含有することを特徴とする
癌転移阻害剤を提供するものである。
癌転移阻害剤を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
上記本発明の化合物（Ｉ）は、次式（II）： で示される化合物（II）と、次式（III）： で示される化合物（III）とを、ケーニツヒス＝クノル
（Koenigs＝Knorr）反応により反応して、次式（IV）及
び（Ｖ）： で示される化合物（IV）と化合物（Ｖ）との混合物を
得、化合物（Ｖ）のみを分離し、例えばメタノールなど
の溶媒中、室温で30分〜２時間処理して、次式（VI）： で示される化合物（VI）を得、更に、この化合物（VI）
を水酸化ナトリウムなどで室温、５分〜１時間ほど加水
分解して、得ることができる。
（Koenigs＝Knorr）反応により反応して、次式（IV）及
び（Ｖ）： で示される化合物（IV）と化合物（Ｖ）との混合物を
得、化合物（Ｖ）のみを分離し、例えばメタノールなど
の溶媒中、室温で30分〜２時間処理して、次式（VI）： で示される化合物（VI）を得、更に、この化合物（VI）
を水酸化ナトリウムなどで室温、５分〜１時間ほど加水
分解して、得ることができる。
前記化合物（II）及び（III）は公知化合物であり、化
合物（II）は、例えばクーン（Kuhn）:Chem.Ber.,99,61
1（1966）に従って合成することができ、一方、化合物
（III）は、例えばモリス・ジェイ・ロビンス（Morris
J.Robins）:Can.J.Chem.,60,547（1982）に従って合成
できる。このKoenigs Knorr反応は、例えばHgBr2,Hg(C
N)2及びそれらの混合物の存在下、あるいはCF3 SO3 Ag
（トリフルオロメタンスルホン酸銀）の存在下実施する
ことができる。CF3 SO3 Agの存在下の該反対は、HgBr2
等の存在下で行う他の反応に比べ、化合物（IV）及び
（Ｖ）の収率の合計が高くなる傾向があることから特に
好ましい。
合物（II）は、例えばクーン（Kuhn）:Chem.Ber.,99,61
1（1966）に従って合成することができ、一方、化合物
（III）は、例えばモリス・ジェイ・ロビンス（Morris
J.Robins）:Can.J.Chem.,60,547（1982）に従って合成
できる。このKoenigs Knorr反応は、例えばHgBr2,Hg(C
N)2及びそれらの混合物の存在下、あるいはCF3 SO3 Ag
（トリフルオロメタンスルホン酸銀）の存在下実施する
ことができる。CF3 SO3 Agの存在下の該反対は、HgBr2
等の存在下で行う他の反応に比べ、化合物（IV）及び
（Ｖ）の収率の合計が高くなる傾向があることから特に
好ましい。
尚、CF3 SO3 Agの存在下の上記反応は、例えば、反応
温度を室温〜−50℃とし、反応時間を約５〜60分とし、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレン
等の溶媒中で実施することが好ましい。特に反応時間は
約20分、溶媒はテトラヒドロフランとすることが好まし
い。
温度を室温〜−50℃とし、反応時間を約５〜60分とし、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレン
等の溶媒中で実施することが好ましい。特に反応時間は
約20分、溶媒はテトラヒドロフランとすることが好まし
い。
本発明の化合物（Ｉ）の好ましい合成例を、以下のスキ
ームに示す。
ームに示す。
本発明の癌転移阻害剤は式（Ｉ）の化合物を主成分とし
て種々の形態で使用される。特に、安定剤とともに凍結
乾燥製剤とし、これを靜脈注射剤として用いると、効果
の発現が早くて効果的である。又、式（Ｉ）の化合物を
数μ程度の粒子として製剤化し、吸収用剤として用いる
のも好ましい。この際、カプセルとバイアル充填の方法
がある。カプセルの場合は、スピンヘラー （英国Fiso
nsplc）によって投与し、バイアルの場合は用時溶解し
て吸入器を用いて投与する。尚、投与量は、式（Ｉ）の
化合物を靜脈注射の場合、成人１日当り１〜500mg、吸
入の場合成人１日当り１〜50mgとするのが適当であるが
症状により増殖可能である。
て種々の形態で使用される。特に、安定剤とともに凍結
乾燥製剤とし、これを靜脈注射剤として用いると、効果
の発現が早くて効果的である。又、式（Ｉ）の化合物を
数μ程度の粒子として製剤化し、吸収用剤として用いる
のも好ましい。この際、カプセルとバイアル充填の方法
がある。カプセルの場合は、スピンヘラー （英国Fiso
nsplc）によって投与し、バイアルの場合は用時溶解し
て吸入器を用いて投与する。尚、投与量は、式（Ｉ）の
化合物を靜脈注射の場合、成人１日当り１〜500mg、吸
入の場合成人１日当り１〜50mgとするのが適当であるが
症状により増殖可能である。
本発明の癌転移阻害剤は低毒性でありかつ癌の転移阻害
効果がすぐれているので癌の有効な治療が達成できるも
のである。
効果がすぐれているので癌の有効な治療が達成できるも
のである。
次に、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
実施例１ ５−フルオロ−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル〕ウラシル（以下、化合物（III）という）2.54g（1
2.44ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液120m
l中にシアン化第二水銀1.12g（4.44ミリモル）、及び臭
化第二水銀2.24g（6.21ミリモル）の無水アセトニトリ
ル溶液50mlを加え、更に粉末モレキュラシーブ4A7.74g
を追加した後、室温で１時間攪拌した。
ル〕ウラシル（以下、化合物（III）という）2.54g（1
2.44ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液120m
l中にシアン化第二水銀1.12g（4.44ミリモル）、及び臭
化第二水銀2.24g（6.21ミリモル）の無水アセトニトリ
ル溶液50mlを加え、更に粉末モレキュラシーブ4A7.74g
を追加した後、室温で１時間攪拌した。
次いで、メチル２−クロロ−4,7,8,9−テトラ−０−ア
セチル−β−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミネート（以下、
化合物（II）という）4.64g（9.10ミリモル）の無水ア
セトニトリル溶液35mlを加え、室温にて46時間攪拌し
た。
セチル−β−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミネート（以下、
化合物（II）という）4.64g（9.10ミリモル）の無水ア
セトニトリル溶液35mlを加え、室温にて46時間攪拌し
た。
得られた反応懸濁液を、アンバーリスト Ａ−21にて中
和し、過後、液は減圧留去した。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−300）1
0gに吸着させ、減圧下、酢酸エチルを留去後カラムクロ
マト〔固定相：シリカゲル（ワコーゲルＣ−300）100
g、溶媒系：クロロホルム／メタノール＝30/1〕処理し
て分離分画した。第一分画部からは原料を回収し、また
第二分画部からは目的物である１−Ｏ−「メチル（５−
Ｎ−アセチル−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−０
−アセチル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノ
ニユロピラノシル）オネート〕−２−Ｏ〔（2,4−ジオ
キソ−５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−１−イル）メチル〕エタンジオール（以下、化合物
（IV）という）及び１−０−〔メチル（５−Ｎ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノシル）オネート〕−２−０−〔（2,4−ジオキソ−５
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−１−
イル）メチル〕−エタンジオール（以下、化合物（Ｖ）
という）の混合物を得た。この混合物を再度カラムクロ
マト〔固定相：シリカゲルワコーゲル（Ｃ−300）、溶
媒系：トルエン／メタノール＝10/1）処理して分離分画
後、得られた２つの分画のそれぞれについて溶媒を留去
し、残渣を水に溶解させ、凍結乾燥に付し化合物（IV）
（β体）1.28g（収率29.6％）及び化合物（Ｖ）（α
体）1.87（収率30.4％）を無色無定形晶の純品として得
た。化合物（IV）及び（Ｖ）の収率の合計は、60.0％で
った。
和し、過後、液は減圧留去した。得られた残渣を酢
酸エチルに溶解し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−300）1
0gに吸着させ、減圧下、酢酸エチルを留去後カラムクロ
マト〔固定相：シリカゲル（ワコーゲルＣ−300）100
g、溶媒系：クロロホルム／メタノール＝30/1〕処理し
て分離分画した。第一分画部からは原料を回収し、また
第二分画部からは目的物である１−Ｏ−「メチル（５−
Ｎ−アセチル−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−０
−アセチル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノ
ニユロピラノシル）オネート〕−２−Ｏ〔（2,4−ジオ
キソ−５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−１−イル）メチル〕エタンジオール（以下、化合物
（IV）という）及び１−０−〔メチル（５−Ｎ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノシル）オネート〕−２−０−〔（2,4−ジオキソ−５
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−１−
イル）メチル〕−エタンジオール（以下、化合物（Ｖ）
という）の混合物を得た。この混合物を再度カラムクロ
マト〔固定相：シリカゲルワコーゲル（Ｃ−300）、溶
媒系：トルエン／メタノール＝10/1）処理して分離分画
後、得られた２つの分画のそれぞれについて溶媒を留去
し、残渣を水に溶解させ、凍結乾燥に付し化合物（IV）
（β体）1.28g（収率29.6％）及び化合物（Ｖ）（α
体）1.87（収率30.4％）を無色無定形晶の純品として得
た。化合物（IV）及び（Ｖ）の収率の合計は、60.0％で
った。
〔化合物（IV）の物性値〕 分解点 100〜109℃ 元素分析 C27H36FN3O16・3/5H2OMw＝688.42 計算値 C:47.11 H:5.45 N:6.10 実測値 C:47.15 H:5.41 N:5.80 3400（−NH−）,1720（−CO−Ｏ−Ｏ）， 1670（νＣ＝０ アミドＩ）， 1550（νＣ＝０ アミドII）， 1230（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
1.894,2.027,2.035,2.063,2.149 （15H,all S,CH3CO−X5） 2.342（1H,dd,J＝13.1Hz Ｊ＝4.9Hz,3−Heq） 3.802（3H,S,−COOCH3） 3.615〜3.762（2H.m,−OCH2 CH2 −Ｏ−） 4.040〜4.118（2H,m,−ＯCH2 CH2−Ｏ−） 4.780（1H,d, 5.603（1H,d, 5.107〜5.174（1H,m,4−Ｈ） 7.457（1H,d,J＝5.2Hz,pyrimidine−６−Ｈ） ▲〔α〕24 D▼−5.75・（Ｃ＝1 AcO Et） 〔化合物（Ｖ）の物性値〕 分解点 94〜105℃ 元素分析 C27H36FN3O16・11/10H2O Mw＝697.43 計算値 C:46.50 H:5.52 N:6.03 実測値 C:46.51 H:5.24 N:5.90 3350（−NH−）、 1720（−CO−Ｏ−）、 1670（νＣ＝0,アミドＩ）、 1550（νＣ＝０ アミドII）、 1220（Ｃ−Ｏ−Ｃ） 1.888,2.040,2.148,2.153 （15H,all S,CH3CO−X5） 2.578（1H,dd,J＝12.7Hz, Ｊ＝4.8Hz,3−Heq） 3.808（3H,S,−COOCH3 ） 3.726〜3.748（2H,m,−OCH2 CH2−Ｏ−） 4.098〜4.114（2H,m, −CH2 CH2 −Ｏ−） 5.173（1H,d, 5.210（1H,d, 4.800〜4.903（1H,m,4−Ｈ） 7.530（1H,d,J＝5.2Hz,pyrimidine−６−Ｈ） ▲〔α〕24 D▼−8.08・（Ｃ＝1,AcO Et） 実施例２ 化合物（III）1.54g（7.55ミリモル）及び化合物（II）
2.96（5.81ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン溶
液70ml中に粉末モレキュラシーブス4A 4.61gを加え、
室温で30分間攪拌した。次いで、その混液を−15〜−20
℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸銀2.09g
（8.13ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液8mlを
加え、20分間攪拌した。
2.96（5.81ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン溶
液70ml中に粉末モレキュラシーブス4A 4.61gを加え、
室温で30分間攪拌した。次いで、その混液を−15〜−20
℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸銀2.09g
（8.13ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液8mlを
加え、20分間攪拌した。
反応懸濁液を過し、液を減圧留去後、残渣を酢酸エ
チル200mlに溶解し、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の順で洗浄後、芋硝で乾燥した。乾燥剤を
去し、溶媒を減圧留去し、残渣4.23gを得た。得られた
残渣4.23gを酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（ワコー
ゲルＣ−300）に吸着させ、減圧下酢酸エチルを留去
後、カラムクロマト〔固定相：シリカゲル（ワコーゲル
Ｃ−300）423g、溶媒系：トルエン//ルタノール＝10/
1）処理して分離分画した。第一分画部（原料と化合物
（IV）の混合系）と第二分画部（化合物（Ｖ）のみを含
有）を得た。
チル200mlに溶解し、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の順で洗浄後、芋硝で乾燥した。乾燥剤を
去し、溶媒を減圧留去し、残渣4.23gを得た。得られた
残渣4.23gを酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（ワコー
ゲルＣ−300）に吸着させ、減圧下酢酸エチルを留去
後、カラムクロマト〔固定相：シリカゲル（ワコーゲル
Ｃ−300）423g、溶媒系：トルエン//ルタノール＝10/
1）処理して分離分画した。第一分画部（原料と化合物
（IV）の混合系）と第二分画部（化合物（Ｖ）のみを含
有）を得た。
第一分画部は溶媒を留去して得た残渣を、再度カラムク
ロマト〔固定相：シリカゲル（ワコーゲルＣ−300）、
溶媒系：クロロホルム／メタノール＝40/1〕処理して分
離分画した。化合物（IV）のみを含む分画から溶媒を留
去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥に付し、化合物（I
V）（β体）0.77g（収率19.6％）を純品として得た。
ロマト〔固定相：シリカゲル（ワコーゲルＣ−300）、
溶媒系：クロロホルム／メタノール＝40/1〕処理して分
離分画した。化合物（IV）のみを含む分画から溶媒を留
去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥に付し、化合物（I
V）（β体）0.77g（収率19.6％）を純品として得た。
第二分画部は、溶媒を留去して得た残渣を水に溶解し、
凍結乾燥に付し、化合物（Ｖ）（α体）2.70g（収率68.
7％）を純品として得た。
凍結乾燥に付し、化合物（Ｖ）（α体）2.70g（収率68.
7％）を純品として得た。
化合物（IV）及び（Ｖ）の収率の合計は88.3％であっ
た。尚、これらの化合物の物性値は、実施例１のものと
同一であった。
た。尚、これらの化合物の物性値は、実施例１のものと
同一であった。
実施例３ 実施例１及び２で得られた化合物（Ｖ）420mg（0.62ミ
リモル）を、0.01Nナトリウムメトキシド−メタノール
溶液100mlに溶解し、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液
にDowex 50−X8〔Ｈ形〕を加え、中和後、過し、液
を濃縮乾固した後カラムクロマト〔固定相：シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）、溶媒系：クロロホルム／メタ
ノール＝5/3〕に付した。分離分画部より溶媒を留去し
得た残渣を水に溶解させ、凍結乾燥に付し、無色無定形
晶の１−Ｏ−〔メチル（５−Ｎ−アセチル−3,5−ジデ
オキシ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュ
ロピラノシル）オネート〕−２−Ｏ〔（2,4−ジオキソ
−５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
１−イル）メチル〕−エタンジオール（以下、化合物
（IV）という）（β体）221mg（収率80％）を純品とし
て得た。
リモル）を、0.01Nナトリウムメトキシド−メタノール
溶液100mlに溶解し、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液
にDowex 50−X8〔Ｈ形〕を加え、中和後、過し、液
を濃縮乾固した後カラムクロマト〔固定相：シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）、溶媒系：クロロホルム／メタ
ノール＝5/3〕に付した。分離分画部より溶媒を留去し
得た残渣を水に溶解させ、凍結乾燥に付し、無色無定形
晶の１−Ｏ−〔メチル（５−Ｎ−アセチル−3,5−ジデ
オキシ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュ
ロピラノシル）オネート〕−２−Ｏ〔（2,4−ジオキソ
−５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
１−イル）メチル〕−エタンジオール（以下、化合物
（IV）という）（β体）221mg（収率80％）を純品とし
て得た。
分解点 147〜150℃ 元素分析 C19H28FN3O12・19/10H2O Mw＝543.69 計算値 C:41.97 H:5.90 N:7.73 実測値 C:41.77 H:5.72 N:7.59 3400（−NH−，−OH−）、 1710（−CO−Ｏ−）、 1670（νＣ＝０ アミドＩ）、 1560（νＣ＝０ アミドII） 1.758（1H,dd,J＝12.4Hz,J＝11.1Hz,3−Hax） 2.010（3H,S,CH3 CONH−） 2.637（1H,dd,J＝12.4Hz,J＝4.5Hz,3−Heq） 3.484〜3.972（13H,m,sialy 1−H,−CH2CH2 -O-CH2−） 3.836（3H,S,−COOCH3 ） 7.906（1H,d,J＝5.3Hz,pyrimidine−６−Ｈ） 実施例４ 実施例３で得た化合物（VI）372mg（0.73ミリモル）に
水2mlを加え、懸濁し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.5ml
を加え、室温で20分間攪拌した。反応溶液がpH10〜11に
なるよう、さらに1N水酸化ナトリウム水溶液追加後、５
分間攪拌した。反応溶液にアンバーライト IRC−50を
加え、pH5〜６とした後過し液を凍結乾燥に付し、
無色無定形晶の１−Ｏ−〔ナトリウム（５−Ｎ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−２−ノニュロピラノシル）ネオート〕−２−０−
〔（2,4−ジオキソ−５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−１−イル）メチル〕−エタンジオール
（以下化合物（Ｉ）という）373mg（収率98.6％）を得
た。
水2mlを加え、懸濁し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.5ml
を加え、室温で20分間攪拌した。反応溶液がpH10〜11に
なるよう、さらに1N水酸化ナトリウム水溶液追加後、５
分間攪拌した。反応溶液にアンバーライト IRC−50を
加え、pH5〜６とした後過し液を凍結乾燥に付し、
無色無定形晶の１−Ｏ−〔ナトリウム（５−Ｎ−アセチ
ル−3,5−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−２−ノニュロピラノシル）ネオート〕−２−０−
〔（2,4−ジオキソ−５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−１−イル）メチル〕−エタンジオール
（以下化合物（Ｉ）という）373mg（収率98.6％）を得
た。
分解点 178〜183℃ 元素分析 C19H25FN3NaO12・４H2OMw＝589.48 計算値 C:36.68 H:5.64 N:7.13 実測値 C:36.39 H:5.51 N:6.95 3400（−NH,−OH）， 1700,1670（νＣ＝０アミドＩ） 1610（−COO ）， 1560（νＣ＝０ アミドII） 〔α〕19.5−4.5・（Ｃ＝１ H2O） 実施例５ 式（Ｉ）の化合物を用いて、癌転移阻止効果を測定し
た。
た。
○実験条件 動 物:SPF BALB/c系 雌性マウス（８週令） 癌細胞:NL−17 実験方法:NL−17細胞５×104個／匹および式（Ｉ）の化
合物を各実験群の通り靜脈内投与する。癌細胞転移後14
日目に動物を解剖し、肺に形成された転移結節数を算定
する。
合物を各実験群の通り靜脈内投与する。癌細胞転移後14
日目に動物を解剖し、肺に形成された転移結節数を算定
する。
実験群： １ 生食投与 ２ NL−17＋生食 ３ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.5mg/匹/3日おき、i.u.
（靜脈注射）） ４ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.1mg/匹/3日おき、i.u.） ５ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.02mg/匹/3日おき、i.
u.） ６ NL−17（前処理化合物（Ｉ））＋化合物（Ｉ）（0.
1mg/匹/3日おき、i.u.） ７ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.1mg/匹/7連日だけ、i.
u.） ○結 果 結果をまとめて表−Ｉに示すが２（NL−17＋生食）の群
に比べ、本発明の癌転移阻害剤を用いた３〜７群は、28
〜69％の阻害が認められた。
（靜脈注射）） ４ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.1mg/匹/3日おき、i.u.） ５ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.02mg/匹/3日おき、i.
u.） ６ NL−17（前処理化合物（Ｉ））＋化合物（Ｉ）（0.
1mg/匹/3日おき、i.u.） ７ NL−17＋化合物（Ｉ）（0.1mg/匹/7連日だけ、i.
u.） ○結 果 結果をまとめて表−Ｉに示すが２（NL−17＋生食）の群
に比べ、本発明の癌転移阻害剤を用いた３〜７群は、28
〜69％の阻害が認められた。
実施例８ 式（１）の化合物について、急性毒性試験を行った。
結果は、200mg/kg以上（i.u.ICR系マウス、６週令、
♀）、1000mg/kg以上（p.o.（経口投与）ddy系マウス、
６週令、♂）であった。
♀）、1000mg/kg以上（p.o.（経口投与）ddy系マウス、
６週令、♂）であった。
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ）： で表わされる化合物を含有することを特徴とする新規癌
転移阻害剤。 - 【請求項２】癌転移阻害剤が静脈注射剤の形態にある特
許請求の範囲第（１）項記載の癌転移阻害剤。 - 【請求項３】癌転移阻害剤が吸入剤の形態にある特許請
求の範囲第（１）項記載の癌転移阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6810086A JPH0684307B2 (ja) | 1986-03-26 | 1986-03-26 | 新規癌転移阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6810086A JPH0684307B2 (ja) | 1986-03-26 | 1986-03-26 | 新規癌転移阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62223124A JPS62223124A (ja) | 1987-10-01 |
| JPH0684307B2 true JPH0684307B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=13363982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6810086A Expired - Lifetime JPH0684307B2 (ja) | 1986-03-26 | 1986-03-26 | 新規癌転移阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684307B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19980703698A (ko) * | 1996-02-08 | 1998-12-05 | 모리따 겐조 | 암 전이 억제 항암제 물질 |
-
1986
- 1986-03-26 JP JP6810086A patent/JPH0684307B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62223124A (ja) | 1987-10-01 |
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