JPH0645591B2

JPH0645591B2 - アミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPH0645591B2
Application number: JP5087250A
Authority: JP
Inventors: 孝司松井; 光男長野; 公一北村; 總明清水
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-04-14
Filing date: 1993-04-14
Publication date: 1994-06-15
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: JPH0616625A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫賦活剤及び制癌剤と
して有用なアミノ酸誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ピロリジンまたはチアゾリジン誘導体の
合成例はしられているがこれらの化合物の薬理作用につ
いてはほとんど知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、各種ピロ
リジンまたはチアゾリジン誘導体がすぐれた免疫賦活作
用および抗腫瘍作用を有することを見いだし本発明を完
成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ はベンジル基、置換基を有し
てもよいフェニル基（その置換基はハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素を示す。）、これらの置換基を１乃至３
個有してもよい。）を示し、Ｘは−ＣＯ−基または−Ｓ
Ｏ₂ −基を示し、Ｚはメチレン基または硫黄原子を示
し、Ｒ³ は水素原子を示し、Ｒ⁴ は水素原子または炭素
数１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、またはブチルなど）を示し、Ｒ⁵ は炭素
数１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、またはブチルなど）を示し、Ｒ⁶ はフェ
ニル基を示す。〕を有する化合物である。

【０００７】一般式（Ｉ）を有する化合物は以下に述べ
る（Ａ）、（Ｂ）二つの方法によって得られる。

【０００８】Ａ法一般式

【０００９】

【化３】Ｒ¹ ＸＯＨ（II）（式中Ｒ¹ およびＸは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を縮合剤の存在下またはその反応
性誘導体と一般式

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｚは前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を反応させ一般式

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｒ¹ ，ＸおよびＺは前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物とした後、この化合
物に一般式

【００１４】

【化６】ＨＲ³ ＮＣＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ （Ｖ）（式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物を縮合剤の存在下反応
させると一般式

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ¹ ，Ｘ，Ｚ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵
およびＲ⁶ は前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物が得られる。

【００１７】Ｂ法一般式

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｚは前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物と一般式

【００２０】

【化９】ＨＲ³ ＮＣＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ （Ｖ）（式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物を縮合させ一般式

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式中、Ｚ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ およびＲ⁶
は前述したものと同意義を示す。）を有する化合物へ導
き、この化合物に一般式

【００２３】

【化１１】Ｒ¹ ＸＯＨ（II）（式中Ｒ¹ およびＸは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物またはその反応性誘導体を反応さ
せると一般式

【００２４】

【化１２】

【００２５】（式中、Ｒ¹ ，Ｘ，Ｚ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵
およびＲ⁶ は前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物が得られる。

【００２６】Ａ法およびＢ法において一般式（II）の反
応性誘導体は、酸ハロゲン化物、もしくはスルホニルハ
ライドであり、（この場合のハロゲンは塩素または臭素
原子である。）または酸無水物である。

【００２７】Ａ法において（II）と（III)の反応におい
て（II) の酸ハライドまたはスルホニルハライドを用い
る場合は塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、またはピコリンなど）の存在下に反応を行う。

【００２８】反応に用いる溶媒は、水、メタノ−ル、ジ
オキサン、メチルセロソルブ、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、またはジメチルアセトアミドが用いられる。

【００２９】反応温度は０℃〜１００℃で行われ、反応
時間は３０分〜２時間である。

【００３０】本反応によって得られる一般式（IV) を有
する化合物は常法に従って精製する。

【００３１】（IV) と（Ｖ）の縮合反応は、縮合剤（ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルイミダゾ−
ル、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、２，２’−ジピリジルジスルフィド、またはメチル
ピリジニウムハライドなど）の存在下に行うか、または
（IV) を前述の縮合剤と処理してアズラクトンとするか
あるいは塩基（トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＢ
Ｕなど）の存在下にアルコキシカルボニルクロリド（エ
トキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニ
ルクロリドまたはベンジルオキシカルボニルクロリド）
を反応させ（IV) の混合酸無水物としてこれに（Ｖ）を
反応させることにより行われる。

【００３２】本反応に用いる溶媒は反応（II) と(III)
に用いられる溶媒を用いることができる。反応温度は−
２０℃〜１５０℃である。

【００３３】得られた目的化合物（Ｉ）は通常の分離精
製手段、たとえば、洗浄、抽出、濃縮、再結晶、カラム
クロマトグラフィ−などの手段を用いることによって単
離することができる。

【００３４】式（Ｉ）で表わされる化合物は、分子内に
不斉炭素を有する場合、複数個の立体異性体が存在する
が、これらの一種類の立体異性体またはその混合物はい
ずれも本発明に包含される。

【００３５】一方本合成法により必要に応じて、光学異
性体を別個に合成することも可能である。すなわちその
場合はあらかじめ光学分割された原料化合物を用いて上
記の反応を行うことによって対応する式（Ｉ）の光学異
性体を得ることができる。

【００３６】Ｂ法の（III)と（Ｖ）の縮合反応におい
て、通常（III)のアミノ基は保護（保護基は、イソブチ
ルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルな
ど）して行われる。（III)と（Ｖ）の縮合反応は、Ａ法
で述べた（IV) と（Ｖ）の縮合反応と同様の反応条件下
で行われる。（III)と（Ｖ）の反応で得られる化合物
（VI) は常法に従って精製できる。ここに得られた（V
I) のアミノ基の保護基を除去した後、得られた化合物
と化合物（II) を反応させる。本反応はＡ法で述べた
（II）と(III) の反応と同様に行い一般式（Ｉ）を有す
る化合物が得られる。本発明によって得られる一般式
（Ｉ）を有する具体的化合物を表１にかかげる。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【化１３】

【００３９】 ─────────────────────────────── 化合物番号Ｒ¹ ＸＺＲ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ ─────────────────────────────── １ Ph CO CH₂ H CH₃ CH₃ Ph ２ Ph CO S H CH₃ CH₃ Ph ３ Ph CO CH₂ H H CH₃ Ph ４ Ph CO S H H CH₃ Ph ５ Bz SO₂ S H H CH₃ Ph ６ DiFPh CO S H H CH₃ Ph ─────────────────────────────── 上記表中、Phはフェニル基、Bzはベンジル基、DiFPh は
２，６−ジフルオロフェニル基を示す。

【００４０】表中一般式（Ｉ）に不正炭素がある場合は
立体異性体の一種またはそれらの混合物であることを示
す。

【００４１】一般式（Ｉ）を有する化合物は新規化合物
であり、すぐれた免疫賦活作用および抗腫瘍作用を有す
るので、各種感染症および悪性腫瘍の治療剤または予防
剤として有用である。次にその薬理活性に関して代表例
を挙げて述べる。

【００４２】１）担癌マウスの免疫回復効果エ−ルリッヒ・癌細胞移植ＩＣＲ／ＪＣＬ（雌性）マウ
スを担癌マウスとし、対照として非担癌マウスを用い、
ＢＣＧを抗原として遅延型アレルギ−反応をマウス足蹠
反応として調べた。

【００４３】即ち、免疫９日前に、エ−ルリッヒ・癌細
胞２×１０⁶ 個をマウス腋窩部皮下に移植しマウスを担
癌状態として５００μｇのＢＣＧを１群１０匹の担癌マ
ウス背部皮下に投与して免疫、免疫１４日後に後肢足蹠
皮内にＢＣＧを再接種、２４時間後の足蹠の腫脹をＢＣ
Ｇ非再接種足蹠との差によって測定した。正常動物対照
も同様にＢＣＧにて免疫した。

【００４４】被検化合物は、０．２５％ＣＭＣ含有生理
食塩水に懸濁または溶解し、免疫前４日及び２日の２
回、１回投与量１mg、または１０mg／kgを経口、又は腹
腔内に投与した。

【００４５】比較のため、すでに臨床的に応用されてい
る抗腫瘍性免疫療法剤ベスタチンおよびレバミソ−ルを
被検化合物と同様に投与した。

【００４６】担癌動物の免疫機能回復は次式に従って回
復率を計算し求めた。

【００４７】回復率＝１００−〔〔（正常対照動物の足
腫脹−担癌被検化合物投与動物の足蹠腫脹）／（正常対
照動物の足蹠腫脹−担癌対照動物の足蹠腫脹）〕×１０
０〕被検化合物の免疫回復効果は、正常動物対照に対する統
計学的検討の結果より、投与量のいずれかにおいて回復
率８０％以上の場合には、その足蹠反応は正常動物対照
の足蹠反応との間に、差は認められないことにより、有
意な免疫回復効果有り（＋）と判定し、更に回復率７０
〜８０％の場合を、免疫回復傾向有り（±）と判定し
た。その試験結果を表２に示す。

【００４８】

【表２】なお表中の化合物番号は表４の化合物番号を示す。

【００４９】この結果から該被検化合物には免疫応答の
低下せる担癌マウスの免疫応答を正常動物と同程度にま
で回復させる作用のあることが認められる。

【００５０】移植腫瘍に対する効果マウス可移植性実験腫瘍とし、同系腫瘍であり、移植部
位より正常組織内に浸潤、または転移する頻度が高く、
悪性度が高いＭＨ−１３４マウス肝癌を選択し、抗腫瘍
性化学療法剤との併用による抗腫瘍効果を検討した。

【００５１】即ち、Ｃ₃ Ｈ／ＨｅＮ−Ｃｒｊ系（雌）マ
ウスの腋窩部皮下に、同系ＭＨ−１３４腫瘍細胞２×１
０⁶ 個を移植、腫瘍径が約１０mmに達する移植７日目に
抗腫瘍性化学療法剤カルボコン２mg／kgを静脈内に投与
し、同時に被検化合物０．１mg／kg、１．０mg／kg、１
０mg／kgを腫瘍移植７日目より連日５日間経口的に投与
した。

【００５２】被検化合物は、微量の界面活性剤Ｔｗｅｅ
ｎ８０に溶解した後、生理食塩水を加え、均一な乳液
として投与した。

【００５３】比較のため、すでに臨床的に応用されてい
る抗腫瘍性免疫療法剤ベスタチンを同様に投与した。

【００５４】実験期間は腫瘍細胞移植後６０日までと
し、腫瘍死までの平均生存日数を算出し、無処置対照群
平均生存日数に対する抗腫瘍性化学療法剤単独投与群及
び抗腫瘍性化学療法剤と被検化合物併用群の平均生存日
数増加率（延命率）を求めた。更に実験期間内におい
て、移植腫瘍部位より固形腫瘍が完全に、あるいは一旦
消失した動物数より奏効率を求めた。

【００５５】被検化合物の抗腫瘍効果は、抗腫瘍性化学
療法剤単独投与群の延命率および奏効率に対する抗腫瘍
性化学療法剤と被検化合物併用群の延命率の増加（増加
延命率）および奏効率の増加（増加奏効率）を指標と
し、多くの腫瘍研究機関にて抗腫瘍性化学療法剤の有効
性判定基準として採用されている延命率２５％以上を基
本に、投与量のいずれかにおいて、２５％以上の増加延
命率を示す場合、又は抗腫瘍性化学療法剤単独投与群の
奏効率が０％である点より増加奏効率２０％以上を示す
場合のいずれかの条件を満たした場合を（＋）と判定し
た。その試験結果を表３に示す。

【００５６】

【表３】なお表中の化合物番号は表４の化合物番号を示す。

【００５７】この結果から該被検化合物には抗腫瘍性化
学療法剤との併用により、すぐれた抗腫瘍効果のあるこ
とが認められる。

【００５８】表２及び表３の薬理試験結果から明らかな
ように、本発明のアミノ酸誘導体は、免疫系に作用し、
後天的免疫不全状態を改善し、化学療法剤などとの併用
または単独投与により、悪性腫瘍の治療剤としてすぐれ
ていることが判明した。

【００５９】本発明のアミノ酸誘導体は。腫瘍、細菌感
染症若しくは自己免疫性疾患を対照とする免疫賦活剤お
よび宿主介在性制癌剤としてすぐれていることが明らか
である。その投与形態としては皮下注射、静脈内注射、
筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法あるいは錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などによる経口投与法が
あげられる。その成人に対する投与量は対象疾患、投与
経路および投与回数などによって異なるが、通常は１日
５乃至３００mgを１回または数回に分けて投与する。

【００６０】本発明のアミノ酸誘導体は、他の免疫賦活
剤および制癌剤から類推して任意慣用の方法で投与用に
調整することができる。従ってこの発明は人体用医薬と
して好適なアミノ酸誘導体を含有する製剤組成物をも包
含するものである。このような組成物は任意所要の製薬
用担体により慣用の方法で使用に供される。これらの組
成物が単位投与量からなる場合には、各単位は５乃至５
０mgの活性成分を含有するのが好ましい。

【００６１】次に参考例、実施例を示して、本発明を説
明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定される
ものではない。

【００６２】

【参考例】

参考例１．Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ酢酸グリシン（2.0g) と水酸化ナトリウム（2.1g) の水溶液
（15ml) に、氷冷下激しく攪拌しながら、３−トリフル
オロメチルベンゾイルクロライド（5.5g) をゆっくりと
滴下し、滴下終了後70℃でさらに２時間、加熱攪拌す
る。放冷後反応液を酢酸エチルで洗浄したのち水層を８
Ｎ塩酸で中和し、析出する結晶を濾取し、乾燥すると4.
6gの目的物を得た。

【００６３】同様にして、式（IV) で表される原料中間
体を合成することができた。

【００６４】参考例２．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロピオンアミドＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（6.6g)
とα，α−ジメチルベンジルアミン（4.0g) およびトリ
エチルアミン(7.4g)を乾燥メチレンクロリド（400ml)に
溶解し、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨ−ド
（8.8g) を室温でゆっくりと加え、添加後さらに２時間
加熱還流する。反応液を１０％水酸化ナトリウム溶液、
１Ｎ−塩酸水で洗浄したのち、食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥する。反応液を減圧濃縮して
得られる粗結晶（10.7g)をｎ−ヘキサン−ベンゼンより
再結晶すると融点96〜97℃を有する目的物5.6g得た。
（収率５６％）参考例３．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−アミノプロピオン
アミド参考例２．の反応で得られた化合物（4.51g)とパラジウ
ム−カ−ボン(1.5g)とのメタノ−ル−酢酸−水（８：
２：１）混合液（110ml)に室温、常圧にて水素ガスを４
時間導入する。次いで不溶物を濾去した後１０％水酸化
ナトリウム液でpH10とし、酢酸エチル（150ml)で抽出す
る。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後減圧濃縮すると目的化合物（2.3g) を油状分と
して得た。同様にして、式（VI) で表される原料中間体
を合成することができた。

【００６５】参考例４．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−ベンジルオキシ−
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンア
ミド α，α−ジメチルベンジルアミン（5.0g) とトリフェニ
ルホスフィン（10.0g)の塩化メチレン(200ml) 溶液に10
〜15℃にてＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジ
ル（Ｌ）セリン(11.0g) を粉末のまま加え、次いで２，
２’−ピリジルジスルフィド(8.2g)の塩化メチレン(20m
l)溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌した後溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付
した。酢酸エチル−ヘキサン（２：１）の溶出部より目
的化合物を油状物として得た。得量9.2g 参考例５．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−ベンジルオキシ−
２−アミノプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩参考例４で得られた化合物（9.0g) のアニソ−ル(2.4g)
−塩化メチレン(100ml) 溶液にトリフルオロ酢酸(15.0
g) を加え室温にて１時間攪拌した。反応終了後トリフ
ルオロ酢酸を留去し、残渣にエ−テルを加え、8.8gの目
的化合物を針状晶として得た。融点148 〜150 ℃。

【００６６】参考例６．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）プロピオンアミド α，α−ジメチルベンジルアミン(4.95g) およびトリフ
ェニルホスフィン(9.69g) のメチレンクロリド溶液(150
ml) にＮ−tert- ブトキシカルボニル−ｓ−（ｐ−メト
キシベンジル）システイン（（α）Ｄ＝−2.3 °（Ｃ＝
１，CHCl₃)，12.51g) 、次いで2,2'−ジピリジンジスル
フィド（8.57g)を順次加え窒素気流下２時間１５分加熱
還流した。反応終了後メチレンクロリドを加えメチレン
クロリド層を冷稀塩酸水で洗浄後、３％苛性ソ−ダ水
（氷冷した）ですばやく洗浄し、次いで冷稀塩酸水、食
塩水で洗浄した。メチレンクロリド層を無水硫酸ナトリ
ウムと共に乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣（約30
g)をシリカゲル（500g) を用イたカラムクロマトで精製
した。15〜20％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より15g
の結晶性残渣が得られた。酢酸エチル含有ヘキサンから
再結晶すると13.3g の目的化合物が得られた。融点81
℃、（α）_D ²⁵ ＝＋6.7 °（C ＝１，CHCl₃) 赤外線吸収スペクトルν_max(CHCl₃) cm^-1;1585,1610,16
80,3430 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)δppm;1.47(9H,s),1.69
(6H,s),2.75(2H,d.d,J=5.8Hz,9Hz),3.71(2H,s),3.78(3
H,s),4.15(1H,t,J=5.8Hz),6.8 〜7.5(9H,m) 。

【００６７】参考例７．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−アミノ−３−（ｐ
−メトキシベンジルチオ）プロピオンアミド・トリフル
オロ酢酸塩Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）プロピオンアミド（6.093g) のクロロホルム(20ml)
溶液にチオフェノ−ル(1.6g)を加え氷冷下トリフルオロ
酢酸（15ml) を加え２０分間攪拌する。更に室温にて
１．５時間攪拌した後、溶媒および試薬を減圧下留去し
て得られる残渣をエ−テル（7ml)に溶解しヘキサン（50
ml) を加えると目的化合物が得られた。

【００６８】参考例８．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキサノアミドＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルリジンのジシクロヘキシルアミン塩（517mg)を
酢酸エチルと少量の水に溶解し、１０％クエン酸水溶液
で２回洗浄した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後
残渣を塩化メチレン（9ml)に溶解し、この溶液にジシク
ロヘキシルカルボジイミド（209mg)とα，α−ジメチル
ベンジルアミン(145mg) の塩化メチレン(6ml) 溶液を加
え、室温にて２．５時間攪拌した。析出物を濾過後、濾
液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して１０％ク
エン酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣を酢
酸エチル−ヘキサン（１：１）にてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−に付すと297mg の目的化合物が無定形
物として得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)δppm:1.05-1.86(7H,m),
1.43(9H,s),1.62,1.64(6H,s ×2),3.11(2H,br.d.,J=6H
z),3.72-4.28(1H,br.),4.68-5.29(3H,m),6.40-6.65(1H,
br.),6.97-7.38(10H,m)。

【００６９】参考例９．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−アミノ−６−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノアミドＮ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノヘキサノアミド(2.18g) にアニソ−ル(0.47g) および
トリフルオロ酢酸(10ml)を加え室温で３０分攪拌する。
反応終了後トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、残渣に５
％重曹水を加えて中和し酢酸エチルで抽出する。有機層
を１０％クエン酸水溶液で抽出し、水層を５％重曹水で
中和後再び酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると1.01g の目的
化合物が無定形物として得られた。

【００７０】核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δppm:1.10
-2.08(7H,m),1.61,1.64(6H,s×2),3.11(2H,br.d.,J=5.8
Hz),4.26-4.74(1H,br.),4.97-5.34(3H,m),6.93-7.15(1
H,br.s),7.15-7.56(10H,m),7.77-8.12(1H,m)。

【００７１】参考例１０．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
アセトアミド α，α−ジメチルベンジルアミン（1.0g) とトリフェニ
ルホスフィン(1.95g)を溶解した乾燥メチレンクロリド
(100ml) に馬尿酸(1.33g) と2,2'−ジピリジルジスルフ
ィド(1.63g) を順次加えて、２時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、次いで１Ｎ−塩酸水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。反応液を減圧濃縮したのち残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にかけて、分離
精製（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒）すると1.97g の
目的物を得た。収率９０％、融点：156 〜157 ℃ 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₂ ）計算値：C ,72.95 ;H ,6.80 ;N ,9.45 分析値：C ,72.99 ;H ,6.89 ;N ,9.45 赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1:3380,3280,
1680,1645 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δppm:1.72(6H,s),4.21
(2H,d,J=5Hz),7.2-7.7(10H,m),7.8-8.0(2H,m)。

【００７２】参考例１１．Ｎ−（１，２，２−トリメチルプロピル）−２−ベンゾ
イルアミノアセトアミド３−アミノ−２，２−ジメチルブタン（1.0g) と馬尿酸
(1.7g)の酢酸エチル溶液（30ml) に、氷冷下ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(2.2g)を加え、室温にて２時間攪
拌し、さらに１夜放置する。析出物を濾別した後、濾液
を１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで１Ｎ塩
酸で洗浄した後、さらに食塩水で洗浄し、反応濾液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。反応液を減圧濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製する
と1.65g の目的物を得た。収率６４％、融点：124 〜126 ℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₂ ）計算値：C ,68.67 ;H ,8.45 ;N ,10.68 分析値：C ,68.65 ;H ,8.60 ;N ,10.65 赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1:3300,1680,
1640 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δppm:0.90(9H,s),1.09
(3H,d,J=7Hz),3.80(1H,q-d,J=7Hz,3Hz),4.18(2H,d,J=7H
z),6.9-7.1(1H,br.s),7.3-7.55(3H,m),7.65-8.0(3H,
m)。

【００７３】参考例１２．Ｎ−α−メチルベンジル−２−（２，６−ジクロルベン
ゾイルアミノ）アセトアミド窒素気流中でＮ−（２，６−ジクロルベンゾイル）グリ
シン(1.74g) とトリエチルアミン（0.71g)の乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液（30ml) に、−２０℃でゆっくりとイ
ソブチルクロロホルメ−ト(1.05g) を滴下し、２０分間
攪拌する。次いで、α−フェネチルアミン（0.84g)を加
え、−１０〜−２０℃にたもちながら３０分間攪拌した
のち反応液を酢酸エチル（60ml) で抽出する。抽出液を
１０％水酸化ナトリウム溶液と１Ｎ塩酸で洗浄した後、
さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。反応液を減圧濃縮した後残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−にかけて精製すると1.58g の目的物
を得た。収率６７％、融点155 ℃ 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₂ Ｃｌ₂ ）計算値：C ,58.13 ;H ,4.59 ;N ,7.98 ;Cl ,20.19 分析値：C ,57.98 ;H ,4.68 ;N ,8.02 ;Cl ,20.34 赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1:3340,3230,
1645 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δppm:1.40(3H,d,J=7H
z),3.87(2H,d,J=6Hz),4.90(1H,q-d,J=7Hz,6Hz),7.07-8.
87(10H,m) 。

【００７４】参考例１３．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−（ベンゾイルアミ
ノ）プロピオンアミドＮ−α，α−ジメチルベンジル−３−アミノプロピオン
アミド(0.4g)とトリエチルアミン(0.22g) のトルエン溶
液(10ml)にベンゾイルクロリド(0.3g)をゆっくりと滴下
し、さらに２時間攪拌する。次いでエチルエ−テル(20m
l)で希釈した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−にかけ精製すると0.52g の目的物を得た。

【００７５】収率８７％、融点147 〜148 ℃ 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₂ ）：計算値；Ｃ，７３．５２；Ｈ，７．１４；Ｎ，
９．０２分析値；Ｃ，７２．９２；Ｈ，７．１５；Ｎ，
９．０２赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1 :3300,1640 核磁気共鳴スペクトル (CDCl₃) δppm:1.69(6H,s),2.5
4(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t-d,J=6Hz,6Hz),7.2-7.6(10H,
m),7.7-8.0(2H,m) 。

【００７６】参考例１４．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−ベンジルオキシプロピオンアミド参考例５で得られた化合物をトリエチルアミンにて処理
して得られる油状物(3.2g)とトリエチルアミン(1.5g)を
塩化メチレン(150ml) に溶解し、この溶液に氷冷下ベン
ゾイルクロリド(1.5g)を滴下した。混合液を３０分間攪
拌した後塩化メチレン層を水洗し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し残渣をエ−テル−ヘキサンより
再結晶すると4.1gの目的化合物が得られた。融点88〜90
℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ ）：計算値；C ,74.97;H ,6.78;N ,6.73 分析値；C ,74.74;H ,6.85;N ,6.68 赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1 :3250,166
0,1630 参考例１５．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−ヒドロキシ−２−
（ベンゾイルアミノ）プロピオンアミドＮ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−ベンジルオキシプロピオンアミド(2.0g)を１０％
Ｐｄ／Ｃ(0.4g)の存在下、酢酸(4ml) −エタノ−ル(60m
l)中で接触還元した。反応終了後触媒を濾去し、溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸−ヘキサンより再結晶す
ると1.4gの目的化合物が得られた。

【００７７】融点152 〜153 ℃ 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₃ ）：計算値；C ,69.92;H ,6.79;N ,8.58 分析値；Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．８７；Ｎ，
８．６６赤外線吸収スペクトル ν_ｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ
^−１：３４００，３３５０，１６６０，１６３０参考例１６．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロピオンアミド参考例６で得られた化合物をトルエン（50ml) に溶解
し、トリエチルアミン(4.70ml)を加え氷冷下ベンゾイル
クロリド(2.23g) を徐々に加えた。７０分間攪拌した後
反応液に酢酸エチルを加え食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲル（210g) を用いたカラムクロマトグラフィ−で精
製する。３０−４０％酢酸エチル含有ヘキサン流出部よ
り4.31g の油状物が得られる。このものを酢酸エチル−
ヘキサン混液に溶解し析出する結晶（約250mg,（α）_D
＝０，ｍｐ189 ℃）を除き母液を濃縮するとガラス状の
目的化合物3.61g が得られた。（α）_D ²⁵ ＝−２５．３
°（Ｃ＝１，CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル ν_max(CHCl₃) cm^-1 :1581,161
1,1650,1680,3330,3420 核磁気共鳴スペクトル (CDCl₃) δppm:1.68(6H,s),2.6
-3.2(2H,m)3.77(2H,s),3.81(3H,s),4.75(1H,m),6.7-7.9
(16H,m) ＭＳｍ／ｅ：４６２（Ｍ⁺ ），Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｏ₃ Ｎ₂ Ｓ参考例１７．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−メルカプトプロピオンアミドＮ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロピオンアミド
(1.010g)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶かしアニソ−ル
（1.0ml)を加え、更に氷冷下窒素気流中でHg(OAc)₂(793
mg) を加え攪拌した。１．５時間攪拌した後溶媒を室温
で留去し残渣にエ−テルを加え析出物を濾取する。得ら
れた析出物（水銀塩）をＤＭＦ（50ml) に溶解し氷冷下
硫化水素ガスを通じた。１．５時間後析出したHgS をセ
ライトで濾去し濾液を室温で減圧濃縮すると702mg の目
的物が結晶として得られた。融点169 〜173 ℃ 赤外線吸収スペクトル ν_max(CHCl₃) cm^-1 :1585,160
7,1650,1680,3330,3430 核磁気共鳴スペクトル (CDCl₃) δppm:1.68(6H,s),2.7
-3.3(2H,m)4.90(1H,m),7.1-8.0(10H,m) MS m/e:342(M⁺ ），３４３（Ｍ⁺ ＋１），Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₂
Ｎ₂ Ｓ参考例１８．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノアミドＮ−α，α−ジメチルベンジル−２−アミノ−６−ベン
ジルオキシカルボニルアミノヘキサノアミド(2.14g) と
ピリジン(0.51g) の塩化メチレン(80ml)溶液に氷冷攪拌
下ベンゾイルクロリド（0.76g)の塩化メチレン（30ml)
溶液を１０分間で滴下する。混合液を室温にて１．５時
間攪拌した後溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと少
量の水を加え溶解する。１０％クエン酸水溶液を加えた
後酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％重曹水および飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−に付すると酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で流
出した部分から2.06g の目的化合物が無晶形として得ら
れた。融点53〜58℃（分解）元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₄ ）：計算値；C ,71.83;H ,7.03;N ,8.38 分析値；C ,71.28;H ,6.83;N ,8.29 赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1 :3280,172
0,1700,1655,1635 核磁気共鳴スペクトル (CDCl₃) δppm:0.95-2.10(6H,
m),1.60(6H,br.s),3.12(2H,br.d,J=5.8Hz),4.53-5.30(4
H,m),6.91-7.93(17H,m)。

【００７８】参考例１９．Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−６−アミノ−２−ベン
ゾイルアミノヘキサノアミドＮ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−６−ベンジルオキシカルボニルヘキサノアミド(1.73
g) をエタノ−ル(80ml)−１Ｎ塩酸（4ml)中１０％Ｐｄ
／Ｃ(0.33g) 存在下、室温にて接触還元した。触媒を濾
別後濾液を減圧濃縮し1.35g の目的化合物を無晶形とし
て得た。融点94〜101 ℃（分解）元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・1/3 Ｈ₂
Ｏ）：計算値；Ｃ，６４．４６；Ｈ，７．５４；Ｎ，
１０．２５分析値；Ｃ，６４．１１；Ｈ，７．７０；Ｎ，
９．９２赤外線吸収スペクトル ν_max(nujol) cm^-1 :3250,165
5,1635

【００７９】

【実施例】参考例１〜１９の方法に準じて表４に掲げる
化合物を得ることができた。

【００８０】

【表４】

【００８１】

【化１４】

【００８２】 ────────────────────────────── 化合物番号Ｒ¹ ＸＺＲ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ 融点℃ ────────────────────────────── １ Ph CO CH₂ H CH₃ CH₃ Ph 119 〜120 ２ Ph CO S H CH₃ CH₃ Ph ガム状３ Ph CO CH₂ H H CH₃ Ph ガム状４ Ph CO S H H CH₃ Ph ガム状 ────────────────────────────── 上記表中、Phはフェニル基を、(s) はＳ配位を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹ はベンジル基、置換基を有してもよいフェ
ニル基（その置換基はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素を示す。）、これらの置換基を１乃至３個有してもよ
い。）を示し、Ｘは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基を示
し、Ｚはメチレン基または硫黄原子を示し、Ｒ³ は水素
原子を示し、Ｒ⁴ は水素原子または炭素数１乃至４のア
ルキル基を示し、Ｒ⁵ は炭素数１乃至４のアルキル基を
示し、Ｒ⁶ はフェニル基を示す。〕を有する化合物。