JP2003073266A - 癌細胞増殖阻害剤 - Google Patents
癌細胞増殖阻害剤Info
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- JP2003073266A JP2003073266A JP2001261972A JP2001261972A JP2003073266A JP 2003073266 A JP2003073266 A JP 2003073266A JP 2001261972 A JP2001261972 A JP 2001261972A JP 2001261972 A JP2001261972 A JP 2001261972A JP 2003073266 A JP2003073266 A JP 2003073266A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】各種癌細胞の増殖を効果的に阻害する薬理作用
を有し、人体に安全で癌の治療に有効な癌細胞増殖阻害
剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素原子又は
イソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ2 のいずれか
１つは水素原子である）で表されるトロポロン系化合物
又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする癌細
胞増殖阻害剤。
を有し、人体に安全で癌の治療に有効な癌細胞増殖阻害
剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素原子又は
イソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ2 のいずれか
１つは水素原子である）で表されるトロポロン系化合物
又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする癌細
胞増殖阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トロポロン系化合
物を有効成分とする癌細胞増殖阻害剤に関する。
物を有効成分とする癌細胞増殖阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の治療薬はアルキル化剤や代謝拮抗剤
などの合成系やアントラサイクル、マイトマイシン、ク
ロモマイシン、ブレオマイシンなどの抗生物質、ビンカ
アルカロイド等の天然由来物質、あるいはインターフェ
ロン、インターロイキン、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）等の
バイオテクノロジー製品が開発されているが、これらは
癌細胞に作用して、その増殖を阻害したり、壊死をおこ
させて疾病を治療するものである。しかしながら、癌細
胞のみならず、正常細胞にも新たな疾患を起こすという
重大な欠陥があった。したがって、周囲の正常細胞にも
影響を及ぼさず、病態細胞のみに作用し、その増殖を阻
害または壊死させる人体に安全な治療薬が望まれる。
などの合成系やアントラサイクル、マイトマイシン、ク
ロモマイシン、ブレオマイシンなどの抗生物質、ビンカ
アルカロイド等の天然由来物質、あるいはインターフェ
ロン、インターロイキン、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）等の
バイオテクノロジー製品が開発されているが、これらは
癌細胞に作用して、その増殖を阻害したり、壊死をおこ
させて疾病を治療するものである。しかしながら、癌細
胞のみならず、正常細胞にも新たな疾患を起こすという
重大な欠陥があった。したがって、周囲の正常細胞にも
影響を及ぼさず、病態細胞のみに作用し、その増殖を阻
害または壊死させる人体に安全な治療薬が望まれる。
【０００３】ところで、青森ヒバ等から抽出されるヒノ
キチオールは、天然物質では強くて広い抗菌活性を有す
る。この抗菌活性を利用して、例えば育毛・養毛などの
頭髪化粧品や歯磨組成物に配合されている。
キチオールは、天然物質では強くて広い抗菌活性を有す
る。この抗菌活性を利用して、例えば育毛・養毛などの
頭髪化粧品や歯磨組成物に配合されている。
【０００４】最近は、哺乳動物癌細胞の増殖を阻害する
細胞傷害作用を有することも報告され（Biol. Pharm. B
ull., 16,521-523 (1993))、様々な生物活性を有し、ま
た、天然物指向の高まりから新規な用途が開発されてい
る。
細胞傷害作用を有することも報告され（Biol. Pharm. B
ull., 16,521-523 (1993))、様々な生物活性を有し、ま
た、天然物指向の高まりから新規な用途が開発されてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、各種癌細胞
の増殖を効果的に阻害する薬理作用を有し、人体に安全
で癌の治療に有効な癌細胞増殖阻害剤を提供することを
目的とする。
の増殖を効果的に阻害する薬理作用を有し、人体に安全
で癌の治療に有効な癌細胞増殖阻害剤を提供することを
目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
一般式（Ｉ）：
一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して
水素原子又はイソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ
2 のいずれか１つは水素原子である）で表されるトロポ
ロン系化合物又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分とする癌細胞増殖阻害剤に関する。
水素原子又はイソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ
2 のいずれか１つは水素原子である）で表されるトロポ
ロン系化合物又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分とする癌細胞増殖阻害剤に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の癌細胞増殖阻害剤におい
て、有効成分として用いるトロポロン系化合物は、一般
式（Ｉ）：
て、有効成分として用いるトロポロン系化合物は、一般
式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して
水素原子又はイソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ
2 のいずれか１つは水素原子である）で表される化合物
である。具体的には、式（II）：
水素原子又はイソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ
2 のいずれか１つは水素原子である）で表される化合物
である。具体的には、式（II）：
【００１２】
【化４】
【００１３】で表されるα−ツヤプリシン、式（III)：
【００１４】
【化５】
【００１５】で表されるγ−ツヤプリシンが挙げられ
る。これらの化合物は、低濃度においてヒノキチオール
等の他のトロポロン系化合物と比較して、癌細胞増殖阻
害作用が優れており、γ−ツヤプリシンの作用は特に顕
著である。本発明においては、これらのトロポロン系化
合物は、天然品であっても合成品であってもよい。天然
品の場合は、ヒノキ科アスナロ、ヒノキアスナロ（青森
ヒバ）、台湾ヒノキ、ウエスタンレッドシダー、クロベ
属のクロベなどの心材から抽出したものを用いることが
できる。
る。これらの化合物は、低濃度においてヒノキチオール
等の他のトロポロン系化合物と比較して、癌細胞増殖阻
害作用が優れており、γ−ツヤプリシンの作用は特に顕
著である。本発明においては、これらのトロポロン系化
合物は、天然品であっても合成品であってもよい。天然
品の場合は、ヒノキ科アスナロ、ヒノキアスナロ（青森
ヒバ）、台湾ヒノキ、ウエスタンレッドシダー、クロベ
属のクロベなどの心材から抽出したものを用いることが
できる。
【００１６】また、合成品の場合は、α−ツヤプリシン
に関してはＡｓａｏ，Ａ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１９７０，８９−９０等に記載の方法によりα−
ドラブリンを合成し、水素還元を行うことにより得るこ
とができる。また、γ−ツヤプリシンに関してはＮｏｚ
ｏｅ，Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．ｌｎｄ（Ｌｏｎｄｏｎ），１
９５７，１０７０等に記載の方法により得ることができ
る。
に関してはＡｓａｏ，Ａ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１９７０，８９−９０等に記載の方法によりα−
ドラブリンを合成し、水素還元を行うことにより得るこ
とができる。また、γ−ツヤプリシンに関してはＮｏｚ
ｏｅ，Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．ｌｎｄ（Ｌｏｎｄｏｎ），１
９５７，１０７０等に記載の方法により得ることができ
る。
【００１７】また、前記式（Ｉ）で表されるトロポロン
系化合物の薬理学的に許容しうる塩としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜
鉛塩、塩酸塩等が挙げられる。
系化合物の薬理学的に許容しうる塩としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜
鉛塩、塩酸塩等が挙げられる。
【００１８】また、ＬＤ50値について、マウスを使用し
た急性毒性試験（腹腔内）では、例えば、α−ツヤプリ
シンは２５６ｍｇ／ｋｇ及びγ−ツヤプリシンは２７７
ｍｇ／ｋｇであり、いずれのトロポロン系化合物も人体
に安全な抗腫瘍治療剤として用いることが出来る。な
お、これらのトロポロン系化合物の薬理学的に許容しう
る塩も同程度のＬＤ50値を示す。また、ＬＤ50値は、後
述の実施例に記載の方法により得られたものをいう。
た急性毒性試験（腹腔内）では、例えば、α−ツヤプリ
シンは２５６ｍｇ／ｋｇ及びγ−ツヤプリシンは２７７
ｍｇ／ｋｇであり、いずれのトロポロン系化合物も人体
に安全な抗腫瘍治療剤として用いることが出来る。な
お、これらのトロポロン系化合物の薬理学的に許容しう
る塩も同程度のＬＤ50値を示す。また、ＬＤ50値は、後
述の実施例に記載の方法により得られたものをいう。
【００１９】本発明の癌細胞増殖阻害剤は、例えば、ヒ
ト胃癌細胞、腹水癌細胞、白血病細胞、肝臓癌細胞等の
各種の癌細胞の増殖の阻害効果に優れ、中でも、ヒト胃
癌細胞及び腹水癌細胞の増殖の阻害が特に顕著である。
ト胃癌細胞、腹水癌細胞、白血病細胞、肝臓癌細胞等の
各種の癌細胞の増殖の阻害効果に優れ、中でも、ヒト胃
癌細胞及び腹水癌細胞の増殖の阻害が特に顕著である。
【００２０】本発明の癌細胞増殖阻害剤において、前記
有効成分の投与量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体
重等により適宜決定される。
有効成分の投与量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体
重等により適宜決定される。
【００２１】また、本発明の癌細胞増殖阻害剤は、患者
の病状に応じて、連日投与又は間欠投与のいずれでもよ
く、適宜調節することができる。
の病状に応じて、連日投与又は間欠投与のいずれでもよ
く、適宜調節することができる。
【００２２】本発明の癌細胞増殖阻害剤の投与形態は、
その製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等に応じて決定され、経口投与及び非経口投与のい
ずれでもよい。
その製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等に応じて決定され、経口投与及び非経口投与のい
ずれでもよい。
【００２３】経口投与のためには、本発明の癌細胞増殖
阻害剤を例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピル、カプセル
剤、液剤及びシロップ剤の単位投与形態として用いるこ
とができる。
阻害剤を例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピル、カプセル
剤、液剤及びシロップ剤の単位投与形態として用いるこ
とができる。
【００２４】また、非経口投与のためには、本発明の癌
細胞増殖阻害剤を例えば、注射剤、坐剤等の単位投与形
態として用いることができる。前記注射剤は、単独で又
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補助剤と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下若しくは腹腔内投与されうる。坐剤は、直腸内投与さ
れうる。
細胞増殖阻害剤を例えば、注射剤、坐剤等の単位投与形
態として用いることができる。前記注射剤は、単独で又
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補助剤と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下若しくは腹腔内投与されうる。坐剤は、直腸内投与さ
れうる。
【００２５】筋肉注射、皮内又は皮下注射、局所注入、
腹腔内投与のためには、本発明の癌細胞増殖阻害剤を、
水性担体（慣用の注射用水等）又は非水性担体（慣用の
油性溶剤、親水性溶剤等）の中に溶解又は懸濁させた形
態として用いることができる。
腹腔内投与のためには、本発明の癌細胞増殖阻害剤を、
水性担体（慣用の注射用水等）又は非水性担体（慣用の
油性溶剤、親水性溶剤等）の中に溶解又は懸濁させた形
態として用いることができる。
【００２６】さらに、本発明の癌細胞増殖阻害剤は、コ
ラーゲン等の生体親和性の材料を用いて、徐放性製剤と
して投与されうる。
ラーゲン等の生体親和性の材料を用いて、徐放性製剤と
して投与されうる。
【００２７】静脈投与のためには、本発明の癌細胞増殖
阻害剤は、薬理学的に許容されうる担体、好ましくは水
性担体の中に溶解又は懸濁させた形態として用いること
ができる。前記水性担体としては、例えば、水、緩衝化
水、生理的食塩水等を使用することができる。このよう
にして作製された水溶液は、そのまま包装するか、ある
いは凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は、
投与前に無菌の水溶液に溶解させて使用することができ
る。
阻害剤は、薬理学的に許容されうる担体、好ましくは水
性担体の中に溶解又は懸濁させた形態として用いること
ができる。前記水性担体としては、例えば、水、緩衝化
水、生理的食塩水等を使用することができる。このよう
にして作製された水溶液は、そのまま包装するか、ある
いは凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は、
投与前に無菌の水溶液に溶解させて使用することができ
る。
【００２８】本発明の癌細胞増殖阻害剤は、薬理学的に
許容されうる補助剤をさらに含有してもよい。前記補助
剤としては、例えば、経口投与前の場合は賦形剤、張度
調節剤、湿潤剤、結合剤、充填剤、安定剤、希釈剤、潤
滑剤等が挙げられる。一方、注射の場合は、生理食塩水
等に溶解させた溶解補助剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、
無痛化剤等が挙げられる。
許容されうる補助剤をさらに含有してもよい。前記補助
剤としては、例えば、経口投与前の場合は賦形剤、張度
調節剤、湿潤剤、結合剤、充填剤、安定剤、希釈剤、潤
滑剤等が挙げられる。一方、注射の場合は、生理食塩水
等に溶解させた溶解補助剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、
無痛化剤等が挙げられる。
【００２９】また、本発明の癌細胞増殖阻害剤において
は、血管等の局所における投与を可能にする薬物送達用
素材も適宜用いてもよい。
は、血管等の局所における投与を可能にする薬物送達用
素材も適宜用いてもよい。
【００３０】本発明の癌細胞増殖阻害剤の薬理効果は、
例えば、後述の実施例に記載のように、ラットやマウス
を用いて、適宜、本発明の癌細胞増殖阻害剤の投与量を
設定して、延命効果試験等により評価することができ
る。
例えば、後述の実施例に記載のように、ラットやマウス
を用いて、適宜、本発明の癌細胞増殖阻害剤の投与量を
設定して、延命効果試験等により評価することができ
る。
【００３１】具体的には、担癌したマウスの延命効果の
評価は、無処理群の生存日数に対する投与群の生存日数
とを比較することにより行うことができる。
評価は、無処理群の生存日数に対する投与群の生存日数
とを比較することにより行うことができる。
【００３２】本発明の癌細胞増殖阻害剤は、各種癌細胞
により発生する障害の予防剤及び／又は治療剤としての
使用にも有利である。
により発生する障害の予防剤及び／又は治療剤としての
使用にも有利である。
【００３３】
【実施例】製造例〔α−ツヤプリシンの製造〕
７，７−ジクロロ−４−イソプロピリデン−ビシクロ
〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−６−オン（以下、
クロロ付加物という）の合成 新たに蒸留した６，６−ジメチルフィルベン（７０．０
ｇ、７４．９％、０．４９モル）及びジクロロアセチル
クロリド（１０６．６ｇ、０．７２モル）をヘキサン
（５００ｍｌ）中で攪拌した溶液に、Ｅｔ3 Ｎ（７２．
８ｇ、０．７２モル）を１時間かけて滴下した。得られ
た混合物をさらに６時間攪拌し、次いで一晩静置した。
得られた反応混合物を水（３×３００ｇ）で洗浄した
後、溶媒を除去して、残留物を吸引濾過し、クロロ付加
物５３．６ｇを得た。
〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−６−オン（以下、
クロロ付加物という）の合成 新たに蒸留した６，６−ジメチルフィルベン（７０．０
ｇ、７４．９％、０．４９モル）及びジクロロアセチル
クロリド（１０６．６ｇ、０．７２モル）をヘキサン
（５００ｍｌ）中で攪拌した溶液に、Ｅｔ3 Ｎ（７２．
８ｇ、０．７２モル）を１時間かけて滴下した。得られ
た混合物をさらに６時間攪拌し、次いで一晩静置した。
得られた反応混合物を水（３×３００ｇ）で洗浄した
後、溶媒を除去して、残留物を吸引濾過し、クロロ付加
物５３．６ｇを得た。
【００３４】３−イソプロペニルトロポロンの合成
ＡｃＯＨ（１６０ｇ）中５０％ＮａＯＨ水溶液（８８
ｇ）に、クロロ付加物（５０．０ｇ、０．２３モル）を
添加した。得られた混合物を１８．５時間還流した。室
温まで冷却した後、トルエン（１５０ｇ）を添加した。
得られた混合溶液を水（５０ｇ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の除去後、残留物を減圧下で蒸留
し、３−イソプロペニルトロポロン１８．７ｇを得た。
ｇ）に、クロロ付加物（５０．０ｇ、０．２３モル）を
添加した。得られた混合物を１８．５時間還流した。室
温まで冷却した後、トルエン（１５０ｇ）を添加した。
得られた混合溶液を水（５０ｇ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の除去後、残留物を減圧下で蒸留
し、３−イソプロペニルトロポロン１８．７ｇを得た。
【００３５】α−ツヤプリシンの合成
エタノール（１００ｇ）中３−イソプロペニルトロポロ
ン溶液（１８．７ｇ、０．１１５モル）を１１時間、５
％Ｐｄ−Ｃ（４．０ｇ）の存在下、水素雰囲気中で攪拌
した。触媒の濾過後、濾過物のエバポレーションから得
られた残留物を吸引下で蒸留し、イソ−ヘキサンから再
結晶させ、α−ツヤプリシン（２．０ｇ）を得た。
ン溶液（１８．７ｇ、０．１１５モル）を１１時間、５
％Ｐｄ−Ｃ（４．０ｇ）の存在下、水素雰囲気中で攪拌
した。触媒の濾過後、濾過物のエバポレーションから得
られた残留物を吸引下で蒸留し、イソ−ヘキサンから再
結晶させ、α−ツヤプリシン（２．０ｇ）を得た。
【００３６】得られたα−ツヤプリシンの構造について
は、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＨＲ−ＭＳスペクトル
を用いて確認した。なお、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、
インターナルスタンダードとしてテトラメチルシランを
用いるＪＥＯＬ ＧＳＸ−２７０スペクトロメーターで
測定した。また、ＨＲ−ＭＳスペクトルはＪＥＯＬＪＭ
Ｓ−ＨＸ−１００で測定した。以下に 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル及びＨＲ−ＭＳスペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．２６
〔ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、６Ｈ、３−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 〕，３．７４〔ｓｅｖｅｎ ｌｉｎｅｓ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ、１Ｈ、３−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 〕，７．００
−７．５１（ｍ，４Ｈ，４，５，６，７−ＣＨ），９．
８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０８４０（Ｃ10Ｈ12Ｏ2
に対するＭ+ Ｃａｌｃｄ：１６４．０８３７）。
は、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＨＲ−ＭＳスペクトル
を用いて確認した。なお、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、
インターナルスタンダードとしてテトラメチルシランを
用いるＪＥＯＬ ＧＳＸ−２７０スペクトロメーターで
測定した。また、ＨＲ−ＭＳスペクトルはＪＥＯＬＪＭ
Ｓ−ＨＸ−１００で測定した。以下に 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル及びＨＲ−ＭＳスペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．２６
〔ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、６Ｈ、３−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 〕，３．７４〔ｓｅｖｅｎ ｌｉｎｅｓ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ、１Ｈ、３−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 〕，７．００
−７．５１（ｍ，４Ｈ，４，５，６，７−ＣＨ），９．
８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０８４０（Ｃ10Ｈ12Ｏ2
に対するＭ+ Ｃａｌｃｄ：１６４．０８３７）。
【００３７】また、後述の実施例で使用するγ−ツヤプ
リシンは、ノゾエ(Nozoe T.)ら、Chem. Ind.(London),
1957, 1070の方法に基づいて、アスナロ（Thujopsis do
labrata SIEB. et Zucc. var. hondai Makino)の木材の
蒸留により得られた酸油から単離した。以下に 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル及びＨＲ−ＭＳスペクトルのデータを示
す。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．
２６〔ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、４−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 〕，２．８９〔ｓｅｖｅｎ
ｌｉｎｅｓ，１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４−ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 〕，７．２６−７．３５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，
４，６，７）。 ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０８４１（Ｃ10Ｈ12Ｏ2
に対するＭ+ Ｃａｌｃｄ：１６４．０８３７）。
リシンは、ノゾエ(Nozoe T.)ら、Chem. Ind.(London),
1957, 1070の方法に基づいて、アスナロ（Thujopsis do
labrata SIEB. et Zucc. var. hondai Makino)の木材の
蒸留により得られた酸油から単離した。以下に 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル及びＨＲ−ＭＳスペクトルのデータを示
す。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．
２６〔ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、４−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 〕，２．８９〔ｓｅｖｅｎ
ｌｉｎｅｓ，１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４−ＣＨ（ＣＨ
3 ）2 〕，７．２６−７．３５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，
４，６，７）。 ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０８４１（Ｃ10Ｈ12Ｏ2
に対するＭ+ Ｃａｌｃｄ：１６４．０８３７）。
【００３８】実施例１〔細胞毒性試験（ヒト胃癌細胞Ｋ
ＡＴＯ− III、エールリッヒ腹水癌）〕 トロポロン系化合物の細胞毒性試験を以下のようにして
行った。対数増殖相（exponential growth phase) にあ
る２種類の癌細胞、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−III と腹水
癌細胞とを９６ウェル平底マイクロプレート中に各ウェ
ル中１００μｌあたり３×１０3 細胞の密度で入れ、培
地中で２４時間生育させた。培地の除去後、種々の濃度
の試験化合物〔α−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシン、
ヒノキチオール、β−ドラブリン、４−アセチルトロポ
ロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ポドフィロト
キシン〕を含有する１００μｌの新しい培地を添加し
た。培養７２時間後、細胞増殖を３−（４，５−ジメチ
ルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド（ＭＴＴ）法により測定した。なお、
試験化合物はＤＭＳＯ中に溶解させ、０．３２〜２０μ
ｇ／ｍｌで完全培地中に希釈した。これらの結果を図
１、２及び表１、２に示す。なお、ＤＭＳＯは、単独で
細胞増殖に何ら影響を与えなかった。
ＡＴＯ− III、エールリッヒ腹水癌）〕 トロポロン系化合物の細胞毒性試験を以下のようにして
行った。対数増殖相（exponential growth phase) にあ
る２種類の癌細胞、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−III と腹水
癌細胞とを９６ウェル平底マイクロプレート中に各ウェ
ル中１００μｌあたり３×１０3 細胞の密度で入れ、培
地中で２４時間生育させた。培地の除去後、種々の濃度
の試験化合物〔α−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシン、
ヒノキチオール、β−ドラブリン、４−アセチルトロポ
ロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ポドフィロト
キシン〕を含有する１００μｌの新しい培地を添加し
た。培養７２時間後、細胞増殖を３−（４，５−ジメチ
ルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド（ＭＴＴ）法により測定した。なお、
試験化合物はＤＭＳＯ中に溶解させ、０．３２〜２０μ
ｇ／ｍｌで完全培地中に希釈した。これらの結果を図
１、２及び表１、２に示す。なお、ＤＭＳＯは、単独で
細胞増殖に何ら影響を与えなかった。
【００３９】なお、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−III には、
ＤＭＥＭ〔５０μｇ／ｍｌカナマイシン硫酸塩と４ｍＭ
Ｌ−グルタミンを含有したダルベッコ改変イーグル培
地、ニッスイ製薬（株）製〕とＲＰＭＩ−１６４０〔１
００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．００３５μ
ｌ／ｍｌ ２−メルカプトエタノールを含有した完全Ｒ
ＰＭＩ−１６４０培地、ニッスイ化学（株）製〕とを
１：１（容量比）にし、１０％熱不活性化ウシ胎子血清
（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ社製）を補足した培地を用いた。
エールリッヒ腹水癌には、１０％ＦＢＳを補足したＤＭ
ＥＭを用いた。また、各細胞株は３７℃、５％ＣＯ2 及
び９５％空気の加湿雰囲気下、チャンバー中で培養し
た。
ＤＭＥＭ〔５０μｇ／ｍｌカナマイシン硫酸塩と４ｍＭ
Ｌ−グルタミンを含有したダルベッコ改変イーグル培
地、ニッスイ製薬（株）製〕とＲＰＭＩ−１６４０〔１
００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．００３５μ
ｌ／ｍｌ ２−メルカプトエタノールを含有した完全Ｒ
ＰＭＩ−１６４０培地、ニッスイ化学（株）製〕とを
１：１（容量比）にし、１０％熱不活性化ウシ胎子血清
（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ社製）を補足した培地を用いた。
エールリッヒ腹水癌には、１０％ＦＢＳを補足したＤＭ
ＥＭを用いた。また、各細胞株は３７℃、５％ＣＯ2 及
び９５％空気の加湿雰囲気下、チャンバー中で培養し
た。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】図１、２及び表１、２の結果より、０．３
２μｇ／ｍｌの薬剤濃度で、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−II
I の増殖に対して、α−ツヤプリシン４７．７％、γ−
ツヤプリシン６８．９％、ヒノキチオール０．７％、β
−ドラブリン１２．０％の阻害を示した（図１、表
１）。また、エールリッヒ腹水癌の増殖に対して、α−
ツヤプリシン６５．７％、γ−ツヤプリシン７４．７
％、ヒノキチオール０％、β−ドラブリン２２．５％の
阻害を示した（図２、表２）。なお、いずれの値も、コ
ントロールの増殖値を１００％とした場合の％である。
２μｇ／ｍｌの薬剤濃度で、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ−II
I の増殖に対して、α−ツヤプリシン４７．７％、γ−
ツヤプリシン６８．９％、ヒノキチオール０．７％、β
−ドラブリン１２．０％の阻害を示した（図１、表
１）。また、エールリッヒ腹水癌の増殖に対して、α−
ツヤプリシン６５．７％、γ−ツヤプリシン７４．７
％、ヒノキチオール０％、β−ドラブリン２２．５％の
阻害を示した（図２、表２）。なお、いずれの値も、コ
ントロールの増殖値を１００％とした場合の％である。
【００４３】また、α−ツヤプリシン及びγ−ツヤプリ
シンは、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ− III及びエールヒッヒ
腹水癌の細胞増殖を、化学構造が類似しているヒノキチ
オール及びβ−ドラブリンに比べ、０．３２μｇ／ｍｌ
という極めて低い濃度でも、有意に阻害しうることがわ
かる。
シンは、ヒト胃癌細胞ＫＡＴＯ− III及びエールヒッヒ
腹水癌の細胞増殖を、化学構造が類似しているヒノキチ
オール及びβ−ドラブリンに比べ、０．３２μｇ／ｍｌ
という極めて低い濃度でも、有意に阻害しうることがわ
かる。
【００４４】中でも、α−ツヤプリシン及びγ−ツヤプ
リシンは、公知の癌治療薬であるビンカアルカロイド
（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びポドフィロトキ
シン）に比べ、エールリッヒ腹水癌の細胞増殖を０．３
２μｇ／ｍｌという極めて低い濃度でも、有意に阻害し
うることがわかる。
リシンは、公知の癌治療薬であるビンカアルカロイド
（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びポドフィロトキ
シン）に比べ、エールリッヒ腹水癌の細胞増殖を０．３
２μｇ／ｍｌという極めて低い濃度でも、有意に阻害し
うることがわかる。
【００４５】また、α−ツヤプリシン及びγ−ツヤプリ
シンは、高濃度で投与される場合、ビンブラスチン、ビ
ンクリスチン及びポドフィロトキシンに比べ、ヒト胃癌
細胞ＫＡＴＯ− III及びエールヒッヒ腹水癌の細胞増殖
を極めて低く抑えることができることがわかる。
シンは、高濃度で投与される場合、ビンブラスチン、ビ
ンクリスチン及びポドフィロトキシンに比べ、ヒト胃癌
細胞ＫＡＴＯ− III及びエールヒッヒ腹水癌の細胞増殖
を極めて低く抑えることができることがわかる。
【００４６】実施例２〔急性毒性試験（マウス）〕
トロポロン系化合物の急性毒性は、以下の方法に基づい
て測定した。マウスを各５個体の群に分け、トロポロン
系化合物を５％アラビアゴム生理食塩水溶液に懸濁し、
腹膜内に注射した。注射から８時間後、マウスの死亡率
を測定し、バン・デル・ヴェールデン法（Van der Waer
den B. L., Mathematisch Statistik, Springer-Verla
g, Berlin, Gottingen, and Heidelberg, 1957 年) に
基づいてＬＤ50を計算した。その結果、この急性毒性試
験（腹腔内）のＬＤ50値について、ヒノキチオール１９
１ｍｇ／ｋｇ、β−ドラブリン２３２ｍｇ／ｋｇ、ビン
ブラスチン２．７±０．５ｍｇ／ｋｇ、ビンクリスチン
３．０±０．４４ｍｇ／ｋｇ及びポドフィロトキシン５
〜３０ｍｇ／ｋｇに対して、α−ツヤプリシン２５６ｍ
ｇ／ｋｇ、γ−ツヤプリシン２７７ｍｇ／ｋｇである。
従って、本発明のトロポロン系化合物は、人体により安
全な抗腫瘍治療剤として使用しうることがわかる。
て測定した。マウスを各５個体の群に分け、トロポロン
系化合物を５％アラビアゴム生理食塩水溶液に懸濁し、
腹膜内に注射した。注射から８時間後、マウスの死亡率
を測定し、バン・デル・ヴェールデン法（Van der Waer
den B. L., Mathematisch Statistik, Springer-Verla
g, Berlin, Gottingen, and Heidelberg, 1957 年) に
基づいてＬＤ50を計算した。その結果、この急性毒性試
験（腹腔内）のＬＤ50値について、ヒノキチオール１９
１ｍｇ／ｋｇ、β−ドラブリン２３２ｍｇ／ｋｇ、ビン
ブラスチン２．７±０．５ｍｇ／ｋｇ、ビンクリスチン
３．０±０．４４ｍｇ／ｋｇ及びポドフィロトキシン５
〜３０ｍｇ／ｋｇに対して、α−ツヤプリシン２５６ｍ
ｇ／ｋｇ、γ−ツヤプリシン２７７ｍｇ／ｋｇである。
従って、本発明のトロポロン系化合物は、人体により安
全な抗腫瘍治療剤として使用しうることがわかる。
【００４７】
【発明の効果】本発明の癌細胞増殖阻害剤は、トロポロ
ン系化合物又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分
として含有するものであって、各種癌細胞、特にヒト胃
癌細胞や腹水癌細胞の増殖を効果的に阻害し、抗腫瘍治
療剤として有効である。
ン系化合物又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分
として含有するものであって、各種癌細胞、特にヒト胃
癌細胞や腹水癌細胞の増殖を効果的に阻害し、抗腫瘍治
療剤として有効である。
【図１】図１は、ヒト胃癌ＫＡＴＯ−III の細胞株に対
する４−アセチルトロポロン、ポドフィロトキシン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、α−ツヤプリシン、γ
−ツヤプリシン、ヒノキチオール又はβ−ドラブリンの
細胞毒性試験の結果を示す図である。
する４−アセチルトロポロン、ポドフィロトキシン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、α−ツヤプリシン、γ
−ツヤプリシン、ヒノキチオール又はβ−ドラブリンの
細胞毒性試験の結果を示す図である。
【図２】図２は、エールリッヒ腹水癌の細胞株に対する
４−アセチルトロポロン、ポドフィロトキシン、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン、α−ツヤプリシン、γ−ツ
ヤプリシン、ヒノキチオール又はβ−ドラブリンの細胞
毒性試験の結果を示す図である。
４−アセチルトロポロン、ポドフィロトキシン、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン、α−ツヤプリシン、γ−ツ
ヤプリシン、ヒノキチオール又はβ−ドラブリンの細胞
毒性試験の結果を示す図である。
フロントページの続き
(72)発明者 石田 名香雄
宮城県仙台市青葉区南吉成六丁目６番地の
３ＩＣＲビル２Ｆ 仙台微生物研究所内
(72)発明者 森田 泰弘
大阪府堺市新金岡町５丁−３−432
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 CB21 KA18 MA01
MA04 ZB26
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素原子又は
イソプロピル基を示す。但し、Ｒ1 又はＲ2 のいずれか
１つは水素原子である）で表されるトロポロン系化合物
又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする癌細
胞増殖阻害剤。 - 【請求項２】 トロポロン系化合物がα−ツヤプリシン
又はγ−ツヤプリシンである請求項１記載の癌細胞増殖
阻害剤。 - 【請求項３】 癌細胞がヒト胃癌細胞又は腹水癌細胞で
ある請求項１又は２記載の癌細胞増殖阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001261972A JP2003073266A (ja) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | 癌細胞増殖阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001261972A JP2003073266A (ja) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | 癌細胞増殖阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003073266A true JP2003073266A (ja) | 2003-03-12 |
Family
ID=19088935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001261972A Pending JP2003073266A (ja) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | 癌細胞増殖阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003073266A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015526396A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-09-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 置換トロポロン誘導体およびその使用方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04247054A (ja) * | 1990-10-06 | 1992-09-03 | Soc Prod Nestle Sa | カルノシン酸の製造法 |
| JPH08193083A (ja) * | 1995-01-13 | 1996-07-30 | Kirin Brewery Co Ltd | 新規生理活性物質ｎｄ２０ |
| JPH08259438A (ja) * | 1995-03-27 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 活性酸素消去剤 |
| JPH11116563A (ja) * | 1997-10-03 | 1999-04-27 | Ltt Kenkyusho:Kk | アスコルビン酸誘導体またはその塩、および医薬 |
| WO2000043407A1 (fr) * | 1999-01-20 | 2000-07-27 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Medicaments |
-
2001
- 2001-08-30 JP JP2001261972A patent/JP2003073266A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04247054A (ja) * | 1990-10-06 | 1992-09-03 | Soc Prod Nestle Sa | カルノシン酸の製造法 |
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| WO2000043407A1 (fr) * | 1999-01-20 | 2000-07-27 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Medicaments |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015526396A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-09-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 置換トロポロン誘導体およびその使用方法 |
| US9790158B2 (en) | 2012-06-22 | 2017-10-17 | University Of Connecticut | Substituted tropolone derivatives and methods of use |
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