CN118355022A - 用于治疗寄生虫感染的核苷类似物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及式(I)的新型核苷类似物和包含所述核苷类似物的组合物。此外，本申请提供了用于制备所公开的化合物的方法，以及使用它们的方法，例如作为药物，特别是用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，更具体地用于诊断、预防和/或治疗锥虫属(Trypanosoma)感染。
Description
技术领域
本发明涉及新型核苷类似物和包含所述核苷类似物的组合物。此外，本发明提供了用于制备所公开的化合物的方法，以及使用它们的方法，例如作为药物，特别是用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，更具体地用于诊断、预防和/或治疗锥(体)虫属(Trypanosoma)感染。
背景技术
锥虫病是相关寄生原生动物疾病家族，包括非洲锥虫病。经采采蝇传播的非洲锥虫病是撒哈拉以南非洲特有的，既影响人(人类非洲锥虫病-HAT)，也影响动物(动物锥虫病-AT)。在非洲以外，非采采蝇传播的物种可能通过吸血苍蝇(虻科，螫蝇属(tabanids，Stomoxys))或吸血蝠以物理方式传播，将感染直接从一个宿主转移到另一宿主。锥虫感染影响人类健康、动物健康、农业生产和农村发展。
人类形式几乎总是致命的(如果不治疗的话)，并且由布氏锥虫属(Trypanosomabrucei spp.)引起，其中布氏冈比亚锥虫(T.b.gambiense)流行于非洲西部和中部以及布氏罗德西亚锥虫(T.b.rhodesiense)流行于非洲东部和南部。最初，寄生虫存在于血淋巴系统(I期)，并引起相当非特异性的症状(如全身不适和发烧)。第二个阶段(II期)包括寄生虫穿过血脑屏障(BBB)，导致严重和致命的神经并发症(例如，睡眠/觉醒周期改变，因此得名“昏睡病”)。
动物形式可能由若干种锥虫(Trypanosoma)物种引起，在非洲最突出的是布氏锥虫(T.b.brucei)、刚果锥虫(T.congolense)和间日锥虫(T.vivax.)。反刍动物(牛、绵羊、山羊)锥虫病广泛存在，对畜牧业具有毁灭性影响，妨碍令人满意的牲畜饲养。野生动物可以充当传染源。在非洲采采蝇地带以外，伊氏锥虫(T.evansi)和间日锥虫(T.vivax)以物理方式传播，主要影响北非、南美和南亚用于非机械化农业和运输的役用动物(马、骆驼、水牛)。马媾疫锥虫(T.equiperdum)是一种以交配方式传播的马病原体。
目前用于HAT的药物存在若干局限性，特别是对II期的疗效，II期需要足够的中枢神经系统(CNS)药物暴露量。对于II期疾病，目前批准了三种药物/药物组合：美拉胂醇、依氟鸟氨酸(DFMO)和硝呋替莫/依氟鸟氨酸。美拉胂醇或依氟鸟氨酸的肠胃外给药给非洲农村地区带来了重大的后勤挑战，而美拉胂醇的严重毒性问题是众所周知的。最近，新实体进行了II/III期临床试验，可以极大地改善治疗选择，例如acoziborole SCYX-7158。最近，被忽视疾病药物倡议(Drug for Neglected Diseases initiative，DNDi，Geneva)获得了口服给药的非昔硝唑治疗冈比亚HAT的全球批准，使其成为三十年来第一个新的HAT治疗药物，也是第一个口服单一疗法。然而，预计非昔硝唑会与硝呋替莫产生交叉耐药性，因为它们表现出相似的作用模式。目前用于预防和/或治疗AT的各种药物(二乙酰胺三氮脒、溴化/氯化乙啶、氮氨菲啶、匹立溴铵、quinapyrine、苏拉明)需要注射，可能会引起严重的局部反应(刺激、水肿等)以及全身副作用，实际上导致在一些动物物种(马、骆驼、狗)中禁用。这些发现突出了在通常寄生虫感染的治疗中对新疗法的日益迫切的需求，特别是使用来自其他结构类别的分子。
在这方面，核苷类似物在过去六十年间在许多治疗领域受到了相当大的关注，大部分焦点是它们作为抗病毒或抗肿瘤剂的评价(Jordheim等人，2013；Shelton等人，2016；WO2005/020885；WO2010/121576)。
通常，寄生虫，特别是锥虫，可能特别容易受到嘌呤核苷类似物的影响，因为它们只依赖嘌呤补救，因为它们缺乏用于从头合成嘌呤的酶。在这方面，通过筛选工作，已经构思或发现了带有核苷结构的补救途径酶的潜在抑制剂，以及所谓的“颠覆性”底物(利用寄生虫的(一种或多种)补救途径酶发挥(一种或多种)毒性作用的类似物)(Berg等人，2010)。一种这样的颠覆性类似物是天然存在的核苷类抗生素杀结核菌素。已发现该类似物发挥了过多的生物效应(因为它是腺苷的接近结构的模拟物)，但不幸的是，它对哺乳动物细胞具有过度的细胞毒性，因此是非选择性的，这使得它几乎没有实用价值。
Hocek研究小组的工作表明，某些C-7取代的7-脱氮腺苷对肿瘤细胞和成纤维细胞二者只有很差的细胞毒性(6元环；相对于细胞毒性的5元环)(等人，2014；Bourderioux等人，2011)。
WO9618398、WO2008157438和WO9616664分别公开了脱氮嘌呤核糖衍生物、5’-氨基衍生物和腺苷衍生物，然而这些都不符合本发明的要求。
我们现在已经确定，如本文中公开的S-取代的核苷类似物的特定子系列对寄生虫感染具有非常好的效力，具有有限的毒性。WO2019076633公开了用于治疗寄生虫感染的密切相关的核苷化合物，但是其中没有具体公开S-取代的核苷类似物。此外，从WO2019076633的公开内容，不可能事先预料当前观察到的效果将由当前的一组化合物实现。此外，本发明的化合物的进一步特征在于对多种寄生虫物种具有良好的效力，这允许更广泛的应用领域。
因此，在本发明中，我们探索了核苷化合物的另一个子集，以评价它们的体外和体内作用，并鉴定了可用于治疗寄生虫感染，更具体地说锥虫属(Trypanosoma)感染的若干感兴趣和有效的化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中定义的化合物，其中：
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-C2-6烷基-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-C1-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1，
R2为-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Het2和-Cy2，
Ar1为任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一特别的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-6烷基-R3、-C2-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2，
X为C，
Ar1为5至6元芳族环，所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自5至6元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基。
在又一特别的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2、
X为C；
Ar1为-苯基；任选地被一个或多个选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地为-吡啶基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在另一实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基和-Cy2，
X为C；
Ar1为任选地被一个或多个选自包括以下的列表的取代基取代的-苯基：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1为-吡啶基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在又一实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1和-Ar1；
R2为H；R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基；
X为N；
Ar1为任选地被-C1-6烷基取代的-苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Ar2和-Cy2，
X为C，
Ar1和Ar2各自独立地选自5至6元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自5至6元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基。
在又一另外的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Ar2和-Cy2，
X为C；
Ar1和Ar2各自独立地为-苯基；所述-苯基的每一个任选地被选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在再一另外的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-Ar2和-Cy2，
X为C；
Ar1和Ar2各自独立地为-苯基；所述-苯基的每一个任选地被选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在又一另外的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3和-Ar1；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基和-Cy2；
X为C；
Ar1为任选地被-O-C1-6烷基取代的-苯基；和Cy2为-环戊烷。
本发明还提供了选自包括以下的列表的化合物：
在另一特别的实施方案中，本发明的化合物具有如式II中所示的立体化学：
本发明另外提供了药物组合物，其包含如本文中所定义的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了如本文中所定义的化合物或药物组合物，用于用作人用或兽用药物。
在又一方面，本发明提供了如本文中所定义的化合物或药物组合物，其用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫属(Trypanosoma)感染；特别是布氏锥虫(T.brucei)、克氏锥虫(T.cruzi)、刚果锥虫(T.congolense)、间日锥虫(T.vivax)、伊氏锥虫(T.evansi)和马媾疫锥虫(T.equiperdum)感染。
在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，或包含这样的化合物的药物组合物，其用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫属(Trypanosoma)感染
其中
X选自N和C；
R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
本发明还提供了用于在对其有需要的受试者中诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫属(Trypanosoma)感染的方法；所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或药物组合物。
在非常具体的实施方案中，如本文中所定义的锥虫属(Trypanosoma)感染可以选自包括以下的列表：布氏锥虫(T.brucei)、克氏锥虫(T.cruzi)、刚果锥虫(T.congolense)、间日锥虫(T.vivax)、伊氏锥虫(T.evansi)和马媾疫锥虫(T.equiperdum)。
附图说明
现在具体参考附图，强调所示的细节仅作为示例并且出于阐述性讨论本发明的不同实施例的目的。为了提供被认为是对本发明的原理和概念方面最有用和最容易的描述的内容而提出它们。对此，不试图以比对于本发明的基本理解所必需的程度更详细地示出本发明的结构细节。附图中的描述使本领域技术人员清楚地知晓本发明的若干形式如何在实践中实施。
图1：在靶物种的S9微粒体部分存在下的所选命中物(hits)的体外代谢稳定性。所认可的代谢稳定性要求在孵育30分钟之后剩余至少50％的母体化合物。
图2：间日锥虫晚期治疗小鼠模型中核苷先导物的体内评价。将CL5565施用3天。FH15963和FH15967施用连续5天，给药方案如对于每个治疗组所示。在所有组中，当寄生虫血症达到≥106锥虫mL-1时开始治疗。通过尾静脉血样评价血液寄生虫血症。
图3：FH15967在布氏锥虫晚期治疗小鼠模型中的体内评价。
子图A：用二乙酰胺三氮脒(10mg kg-1s.i.d.IP)和FH15967(50mg kg-1s.i.d.和b.i.d.IP)治疗的布氏杆菌感染小鼠的BLI图像。从背侧和腹侧对动物成像。
子图B：对应于腹部的感兴趣区域内的BLI(平均信号±SEM)。
图4：本发明的式I。
具体实施方式
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地限定本发明的不同方面。除非明确相反地指明，否则如此限定的每个方面可以与任何其他一个或多个方面相结合。特别是，被指定为优选或有利的任何特征可以与被指定为优选或有利的任何其他一个或多个特征相结合。
除非上下文另有明确规定，否则如在说明书和权利要求中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指对象。例如，“(一个/一种)化合物”是指一个/一种化合物或一个/一种以上的化合物。
本领域技术人员良好地理解上述术语和说明书中使用的其他术语。
除非上下文另有规定，否则本文中使用星号来表示所描述的一价或二价自由基与它所涉及的结构相连的点，并且该自由基形成该结构的一部分。
化合物
如上文在本文中已经定义那样，在第一方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-C2-6烷基-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-C1-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Het2和-Cy2，
Ar1为任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
除非上下文另有规定，否则在描述本发明的化合物时，所使用的术语应根据以下定义来解释。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指式CxH2x+1的完全饱和的烃，其中x为大于或等于1的数。通常，本发明的烷基基团包含1至20个碳原子；更具体地包含1至6个碳原子。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文中所指出那样被取代。当在本文中在碳原子后使用下标时，该下标是指所指定的基团可以含有的碳原子的数量。因此，例如，C1-6烷基意指一至六个碳原子的烷基。烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“烯基”意指含有至少一个碳碳双键的直链、环状或支链烃自由基。烯基自由基的实例包括乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E,E-己二烯基、E,Z-己二烯基、Z,E-己二烯基、Z,Z-己二烯基等。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“炔基”意指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃自由基。炔基自由基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、和戊炔基、己炔基等。
当所定义的烷基基团为二价，即具有连接到另外两个基团的两个单键时，它们被称为“亚烷基”基团。亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。类似地，当上文定义的烯基基团和上文定义的炔基基团分别为具有连接到另外两个基团的单键的二价自由基时，它们分别被称为“亚烯基”和“亚炔基”。
术语“环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分为环状烷基基团，换言之，具有1、2或3个环状结构的一价、饱和或不饱和的烃基基团。环烷基包括含有1至3个环的所有饱和或部分饱和(含有1或2个双键)的烃基团，包括单环、双环或多环烷基基团。环烷基基团可以在环中包含3个以上碳原子，并且根据本发明通常包含3至10个原子。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、金刚烷基和环癸基。“任选地被取代的环烷基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至3个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的环烷基，典型地选自包括以下的列表：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
本文中使用的术语“Het”、“杂环基”、“杂环”本身或作为另一基团的一部分是指非芳族环状基团(例如3至13元单环、7至17元双环或10至20元三环环体系，或含有总计3至10个原子)，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环中可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在环或环体系的任何杂原子或碳原子处连接，只要化合价允许。
示例性杂环基团包括哌啶基(piperidinyl)、氮杂环丁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基(piperidyl)、琥珀酰亚氨基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、色烯基、异色满基、氧杂蒽基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、3-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、2,5-二氧杂咪唑烷基(dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-噻噁烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧杂环己烷基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-噻二嗪基、2H-氧杂环辛三烯基、1H-吡咯里嗪基(pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基。
本文中使用的术语“芳基”是指具有单个环(即苯基)或多个稠合在一起(如萘或蒽)或共价连接的芳族环的芳族烃基基团，通常含有5至10个原子；其中至少一个环为芳族的。芳族环可以任选地包括与其稠合的一至三个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文中列举的碳环体系的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包括苯基，联苯基，联苯烯基，5-或6-四氢萘基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基，1-或2-萘基，1-、2-或3-茚基，1-、2-或9-蒽基，1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)，3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)，1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基(pentalenyl)，1-、2-、3-或4-芴基，4-或5-茚满基，5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基。
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”是指在任何可用的连接点处任选地具有一个或多个取代基(例如1至5个取代基，例如1、2、3或4个)的芳基。这样的取代基的非限制性实例选自包括以下的列表：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
当在芳基基团中的碳原子被杂原子替代时，所得的环在本文中被称为杂芳基环。
本文中使用的术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指但不限于，含有1至3个环的5至10个碳原子的芳族环或环体系，所述环稠合在一起或共价地连接，典型地含有5至8个原子；所述环的至少一个为芳族的，其中这些环的一个或多个中的一个或多个碳原子可以被氧、氮或硫原子替换，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以任选地被季铵化。这样的环可以稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环的环。这样的杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,3,4-四嗪基、1,2,3,5-四嗪基、1,2,4,5-四嗪基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、1(4H)-苯并吡喃基、1(2H)-苯并吡喃基、3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基、3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基。
“任选地被取代的杂芳基”是指任选地具有选自包括以下的列表的一个或多个取代基(例如1至4个取代基，例如1、2、3或4个)的杂芳基：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
每当在本发明中使用术语“(被)取代的”时，它意味着使用“(被)取代的”的表述中所指示的原子上的一个或多个氢被所指示的基团中的选择所替代，条件是不超过所指示的原子的正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳健的化合物，能够从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。
在基团可以任选地被取代的情况下，这样的基团可以被取代一次或多次，优选一次、两次或三次。取代基可以选自例如包括以下的组：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
如本文中所使用的术语，如“烷基、芳基或环烷基，各自任选地被……取代”或“任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。
术语“卤代”或“卤素”作为基团或基团的一部分是氟、氯、溴或碘的通称。在本发明的上下文中。氯是优选的卤代基团。
每当在本发明中使用时，术语“本发明的化合物”或类似术语意在包括通式I、II的化合物及其任何子群。该术语还指如表1中所示的示例性化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构体形式、外消旋混合物、互变异构体形式、光学异构体、类似物、酯以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式意在包括其中一个或若干个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中定义的化合物，其中：
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-C2-6烷基-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-C1-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1
R2为-H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Het2和-Cy2，
Ar1为任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一特别的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-6烷基-R3、-C2-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2，
X为C
Ar1为5至6元芳族环，所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自5至6元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基。
在又一特别的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2、
X为C；
Ar1为-苯基；任选地被一个或多个选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地为-吡啶基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在另一实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基和-Cy2、
X为C；
Ar1为任选地被一个或多个选自包括以下的列表的取代基取代的-苯基：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1为-吡啶基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在又一实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中：
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1和-Ar1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基；
X为N；
Ar1为任选地被-C1-6烷基取代的-苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在又一另外的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-Cl；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-Cl、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-Cl、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-Cl、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在又一另外的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中适用以下的一者或多者：
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2、
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
当所述化合物为具有式Ib时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
当所述化合物为具有式Ia时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
X选自包括以下的组：C和N；
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
当所述化合物为具有式Ib时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-C2-6烷基-Ar1、-Het1和-Cy1；
当所述化合物为具有式Ia时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-C1-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Het2和-Cy2，
X选自包括以下的组：C和N；
Ar1选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Ar2和-Cy2、
X为C
Ar1和Ar2各自独立地选自5至6元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自5至6元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基。
在又一另外的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Ar2和-Cy2、
X为C；
Ar1和Ar2各自独立地为-苯基；所述-苯基的每一个任选地被选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在再一另外的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-Ar2和-Cy2、
X为C；
Ar1和Ar2各自独立地为-苯基；所述-苯基的每一个任选地被选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
在又一另外的实施方案中，本发明提供了如本文中所定义的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3和-Ar1；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基和-Cy2；
X为C；
Ar1为任选地被-O-C1-6烷基取代的-苯基；和
Cy2为-环戊烷。
如本文中所描述，本发明的一些化合物可以含有一个或多个充当手性中心的不对称碳原子，这可以导致不同的光学形式(例如对映异构体或非对映异构体)。本发明包括所有可能构型的所有这样的光学形式，以及它们的混合物。本技术人员将清楚，本发明的化合物可以以不同异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于，几何异构体、构象异构体、E/Z-异构体、立体化学异构体(即对映异构体和非对映异构体)和对应于本发明化合物中存在的环的不同位置上存在相同取代基的异构体。所有这样的可能的异构体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
在另一特别的实施方案中，本发明的化合物具有如在式II中表示的立体化学：
在本发明的上下文中，特别是关于式I、Ia、Ib和/或II，单独或彼此组合地适用以下的一者或多者：
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
或者，R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-C2-6烷基-Ar1、-Het1和-Cy1；
或者，R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、--C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1
或者，R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
或者，R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
或者，R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-C1-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1
或者，R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1和-Cy1；
或者，R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-3烷基-Ar1和-Ar1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
或者，R2为-Cl或-H；
或者，R2为-H；
或者，R2为-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2、
或者，R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Het2和-Cy2
或者，R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Ar2和-Cy2、或者，R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-Ar2和-Cy2；
或者，R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2或者，R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基和-Cy2
或者，R3选自包括以下的组：-C1-6烷基和-C1-6烯基,
X选自包括以下的组：C和N；
或者，X为C，如在式Ia中，
或者，X为N，如在式Ib中；
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
或者，Ar1和Ar2各自独立地选自5至6元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
或者，Ar1和Ar2各自独立地为-苯基；所述-苯基的每一个任选地被选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
或者，Ar1为任选地被-O-C1-6烷基取代的-苯基；
或者，Ar1为任选地被-C1-6烷基取代的-苯基
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
或者，Het1和Het2为-吡啶基
或者，Het1和Het2不存在
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
或者，Cy1和Cy2各自独立地选自5至6元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
或者，Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷；
或者，Cy2为-环戊烷。
本发明还提供了选自包括以下的列表的化合物：
或者，本发明还提供了选自包括以下的列表的化合物：
或者，化合物可以选自包括以下的列表：
本发明另外提供了药物组合物，其包含如本文中定义的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一个方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，或包含这样的化合物的药物组合物，它们用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫属(Trypanosoma)感染
其中
X选自N和C；
R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2、
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
因此，在另一个方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，或包含这样的化合物的药物组合物，它们用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫属(Trypanosoma)感染；其中所述化合物选自下表；
用途
在一个实施方案中，本发明的化合物可用作药物，特别是人用或兽用药：特别是用作抗寄生虫剂，更特别地用作抗原生动物剂。更具体地，本文中提供的化合物可用于治疗寄生虫病，如非洲锥虫病和恰加斯病。
本发明还提供了如本文中定义的化合物或包含所述化合物的(药物)组合物，用作人用或兽用药，特别用于预防和/或治疗寄生虫感染，更特别地用于预防和/或治疗选自锥虫感染(昏睡病或非洲锥虫病、恰加斯病或美洲锥虫病)、利什曼病、疟疾、滴虫病、隐孢子虫病、组织原虫病或弓形虫病的至少一种感染、疾病或病症。“锥虫”是指一种原生动物寄生虫，它可以感染多种宿主，包括哺乳动物。
本发明还提供了如本文中定义的化合物或包含所述化合物的(药物)组合物，其用于用作人用或兽用药，特别用于预防和/或治疗寄生虫感染，更特别地用于预防和/或治疗选自包括以下的组的至少一种感染、疾病或病症：锥虫感染(昏睡病或非洲锥虫病、恰加斯病或美洲锥虫病)、利什曼病、疟疾、滴虫病、隐孢子虫病、组织滴虫病或弓形虫病。“锥虫”是指一种原生动物寄生虫，它可以感染大范围的宿主，包括哺乳动物。在某些实施方案中，锥虫是布氏锥虫属(Trypanosoma brucei spp.)。示例性锥虫寄生虫包括但不限于，布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏罗德西亚锥虫(Trypanosoma bruceirhodesiense)、伊氏锥虫(包括伊氏锥虫A型和伊氏锥虫B型)、刚果锥虫(Trypanosomacongolense)、间日锥虫(Trypanosoma vivax)和马媾疫锥虫(Trypanosoma equiperdum)。在某些实施方案中，锥虫为克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。
在优选的实施方案中，本发明提供了前述定义的化合物或包含所述(一种或多种)化合物的组合物用于预防和/或治疗寄生虫感染的方法和用途。
人类非洲锥虫病(HAT)也被称为“昏睡病”，是一种媒介传播的寄生虫病。它由属于锥虫属(genus Trypanosoma，布氏锥虫属(T.brucei spp.))的原生动物寄生虫感染引起。它们通过从人类或携带人类病原寄生虫的动物感染的采采蝇(舌蝇属(Glossina genus))叮咬传播给人类。在第一阶段，锥虫在皮下组织、血液和淋巴中繁殖。这也被称为血淋巴阶段，牵涉阵发发烧、头痛、关节痛和瘙痒。在第二阶段，寄生虫穿过血脑屏障感染中枢神经系统。这被称为神经或脑膜-脑阶段(II期)。通常，这是疾病出现更明显迹象和症状的时候：行为改变、意识模糊、感觉障碍和协调能力差。睡眠周期的紊乱是一个重要的特征，这也是这种疾病得名的原因。如果不治疗，昏睡病被认为是致命的，尽管有健康携带者的病例报告。本发明的化合物特别可用于治疗HAT病或昏睡病的所述“II期”。
动物锥虫病由多种锥虫物种引起(例如布氏锥虫(T.brucei)、刚果锥虫(T.congolense)、间日锥虫(T.vivax)、伊氏锥虫(T.evansi)和马媾疫锥虫(T.equiperdum))。间日锥虫间日锥虫(T.vivax)在若干宿主包括牛、马、羊和狗中引起苏马病(Souma disease)。这些寄生虫的传播主要通过舌蝇(Glossina)载体发生，但也可以通过其他噬血昆虫如马蝇(虻(Tabanidae)科)或苍蝇(螫蝇属(Stomoxys sp.))物理地发生。刚果锥虫(T.congolense)是家畜锥虫感染的另一种主要病因并且也由采采蝇传播。伊氏锥虫(T.evansi)是一种血鞭毛虫，由噬血的苍蝇物理传播，在家畜和野生动物中引起苏拉(Surra)病。马媾疫锥虫(T.equiperdum)在马中引起马类锥虫病(Dourine)，并通过交配传播。通常，所有AT物种都可能在牲畜中引起高发病率和死亡率，严重损害畜牧业和牲畜饲养。
“恰加斯病”是指与原生动物寄生虫克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染相关或由其感染引起的寄生虫病。恰加斯病可能包括急性期，通常持续数周至数月，通常无症状。当症状确实出现时，它们可能包括感染部位肿胀、发烧、疲劳、皮疹、身体疼痛、眼睑肿胀、头痛、食欲不振、恶心、腹泻、呕吐、腺体肿胀和肝脾肿大。这种疾病还可能包括慢性阶段，通常发生在初次感染后10至20年。在慢性阶段，症状可能包括心律不齐、充血性心力衰竭、心脏骤停、由于食道增大引起的吞咽困难和/或由于结肠增大引起的腹痛或便秘。本发明的化合物特别可用于治疗恰加斯病的“慢性”阶段。
本发明还提供了用于在哺乳动物受试者，特别是人类或动物如马、牛、绵羊、山羊……中，更特别在家畜中预防和/或治疗至少一种寄生虫感染或侵袭的方法。该方法包括对受试者施用治疗或预防有效量的根据本发明的化合物的步骤。
本文中使用的“寄生虫感染”是指由任何以下寄生虫引起的感染：疟原虫属(Plasmodium spp.)、恶性疟原虫(P.falciparum)、伯氏鼠疟原虫(P.berghei)、三日疟原虫(P.malariae)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)，隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、人隐孢子虫(C.hominis)，棘阿米巴属(Acanthanmoeba spp.)，锥虫属(Trypanosoma spp.)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)、布氏罗德西亚锥虫(T.b.rhodesiense)、布氏冈比亚锥虫(T.b.gambiense)、伊氏锥虫(T.evansi)、马媾疫锥虫(T.equiperdum)、猴锥虫(T.simiae)、间日锥虫(T.vivax)、刚果锥虫(T.congolense)、克氏锥虫(T.cruzi)，利什曼虫属(Leishmania spp.)、杜氏利士曼原虫(Leishmania donovani)、大利什曼原虫(L.major)、墨西哥利士曼原虫(L.mexicana)、婴儿利士曼原虫(L.infantum)、热带利士曼原虫(L.tropica)、巴西利士曼原虫(L.brazeliensis)，血吸虫属(Schistosoma spp.)、曼氏血吸虫(S.mansoni)、埃及血吸虫(S.haematobium)、日本血吸虫(S.japonicum)，弓形虫(Toxoplasma gondii)，滴虫属(Trichomonas spp.)、阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)，侵袭性内阿米巴原虫(Entamoeba invadens)，贾第虫属(Giardia spp.)、蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)；三毛滴虫属(Tritrichomonas spp.)、火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)、内阿米巴属(Entamoeba spp.)、蛞蝓属(Limax spp.)，棘阿米巴属(Acanthamoeba spp.)或艾美球虫属(Eimeria spp.)。
在优选的实施方案中，本发明提供了用于预防和/或治疗寄生虫感染，如锥虫虫属(Trypanosoma)感染，特别是由于布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)和/或间日锥虫(Trypanosoma vivax)的感染的方法。
特别优选的是当在如本文中描述的体外试验中测试时，具有纳摩尔活性或具有小于1μM，特别小于0.5μM，更特别小于0.1μM的IC50值的本发明的化合物。
对于药物用途，本发明的化合物可以作为游离酸或碱，和/或以药学上可接受的酸加成和/或碱加成盐的形式(例如，用非毒性的有机或无机酸或碱获得)，以水合物、溶剂化物和/或复合物的形式，和/或以前药(pro-drug)或前体药物(pre-drug)的形式，如酯使用。如本文中所使用并且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”包括可以由本发明的化合物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂形成的任何组合。这样的盐、水合物、溶剂化物等及其配制剂对于技术人员来说是清楚的；例如参考盐、水合物、溶剂化物等。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐，即水溶性、油溶性或可分散产物的形式，包括常规的非毒性盐或季铵盐，它们例如由无机或有机酸或碱形成。此外，碱性含氮基团可以用诸如低级卤代烷的试剂季铵化。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本文中提供的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，以及任选的佐剂或一种或多种另外的药学活性化合物混合或组合。
本发明还提供了制备药物组合物的方法，包括将一种或多种本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂，以及任选的一种或多种另外的药学活性化合物(特别是抗寄生虫或抗原生动物化合物)混合。
借助于非限制性实施例，这样的制剂可以是适合口服施用、肠外胃使用(如通过静脉内、肌肉内或皮下注射或静脉内输注)、局部施用(包括眼部)、通过吸入、通过皮肤贴片、通过植入物、通过栓剂等施用的形式。这样的合适的施用形式(其可以是固体、半固体或液体，取决于施用方式)，以及用于其制备的方法和载体、稀释剂和赋形剂，对于技术人员而言是清楚的。
这样的配制剂的一些优选但非限制性的实例包括片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、软膏、乳膏、洗剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、滴眼液、无菌注射溶液和无菌包装粉末剂(通常在使用前复溶)(用于作为推注施用和/或用于连续施用)，可以用本身适合于这样的制剂的载体、赋形剂和稀释剂配制。
配制剂可以以本身已知的方式制备，通常包括将至少一种根据本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，并且如果需要，必要时在无菌条件下与其他药学活性化合物组合。
本发明的药物配制剂优选为单位剂型，并且可以适当地包装，例如在盒、泡罩、小瓶、瓶、小袋、安瓿或任何其他合适的单剂量或多剂量保持器或容器中(其可以适当地标记)；任选地具有一个或多个包含产品信息和/或使用说明的小册子。
化合物或组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、眼部、透皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内途径，主要取决于所使用的具体配制剂和待治疗或预防的病症。对于人类而言，口服施用是优选的，而对于家畜而言，肠胃外治疗是优选的。本发明的至少一种化合物将通常以“有效量”给药，有效量意指任何量的式I或II的化合物或其任何亚类，在适当施用时，足以在病症的治疗中实现期望的预防或治疗益处，或延迟或最小化与对其施用的受试者的病症相关的一种或多种症状(的进展)。通常，这取决于待预防或治疗的疾病和施用途径。
取决于因素如患者的年龄、性别和一般状况以及待治疗的疾病/症状的性质和严重程度，待施用的(一个或多个)量、施用途径和另外的治疗方案可以由治疗的临床医师确定。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗、减少或避免症状和/或增强病征或病症原因的量以及另一种治疗剂的治疗效果。在某些实施例中，治疗有效量对于治疗疾病是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗感染性疾病是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗恰加斯病是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗昏睡病是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗疟疾是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗寄生虫感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗原生动物感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗锥虫感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗克氏锥虫(T.cruzi)感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗布氏锥虫(T.brucei)感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗间日锥虫(T.vivax)感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗刚果锥虫(T.congolense)感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗伊氏锥虫(T.evansi)感染是有效的。在某些实施方案中，治疗有效量对于治疗马媾疫锥虫(T.equiperdum)感染是有效的。
根据本发明的方法，所述药物组合物可以在治疗过程中在不同时间单独施用，或者以分开或单一组合的形式同时施用。因此，本发明应被理解为包括所有这样的同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应被相应地解释。
在本发明的上下文中，术语“预防”意在包括降低被寄生虫感染的风险和/或降低因寄生虫感染而变得严重患病的风险。
除了人类应用之外，本发明的化合物和组合物在兽用领域也有价值，就本文的目的而言，兽用领域不仅包括预防和/或治疗动物中的疾病，还包括对于经济上重要的动物，如鸡/火鸡/鸭/猪/牛和马物种等而言增强动物的生长和/或重量和/或从动物获得的肉或其他产品的数量和/或质量。因此，在另一方面，本发明涉及兽用化合物或组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种合适的载体(即，适合兽用的载体)。本发明还涉及本发明的化合物在制备这样的组合物中的用途。
现在将借助于以下合成和生物实施例来说明本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
合成路线和理化性质
下表提供了本发明的示例性化合物和它们的相应分子量：
根据文献制备FH14905。[Structure-Activity Relationships of 7-Deaza-6-benzylthioinosine Analogues as Ligands of Toxoplasma gondii Adenosine Kinase,J.Med.Chem.2008,51,13,3934-3945]
根据文献制备FH14903。[Structure-Activity Relationships of 7-Deaza-6-benzylthioinosine Analogues as Ligands of Toxoplasma gondii Adenosine Kinase,J.Med.Chem.2008,51,13,3934-3945//Glycosylation of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidineswith 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-beta-d-ribofuranose:Substituents andProtecting Groups Effecting the Synthesis of 7-Deazapurine Ribonucleosides,J.Org.Chem.2018,83,15,8589-8595]
S-烷基化的通用程序(方案1)：
将FH14903(1当量)悬浮在水(12.5mL/mmol SM)中，并添加浓NH4OH溶液(0.17mL/mmol SM)，产生清澈的溶液。接下来，添加相应的烷基碘化物(1.3当量)、溴化苄(1.3当量)或氯化苄，并将反应混合物在指定的温度搅拌指定的时间。然后，将反应混合物蒸发至干，并将残余物与蒸发。通过FCC用0-10％ MeOH/DCM+0.1％NH4OH的梯度洗脱来纯化残余物，以得到期望的产物。
4-S-乙基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15938)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15938(T＝60℃，3天)。FH14903(0.050g，0.18mmol)以65％的产率产生白色固体状FH15938(0.036g，0.12mmol)。熔点：138℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),3.33(t,J＝7.2Hz,2H,SCH2),3.55(ddd,J＝11.7,5.6,4.1Hz,1H,H-5’),3.64(dt,J＝11.8,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.7Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.3Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝5.0Hz,1H,OH-3’),5.35(d,J＝6.7Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.2Hz,1H,H-1’),6.57(d,J＝3.6Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.7Hz,1H,H-6),8.62(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:15.0(CH3),22.5(CH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.1(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),148.4(C7a),150.4(C-2),160.1(C-4).HRMS：C13H18N3O4S[M+H+]计算值：312.1013，实测值：312.1024。
4-S-丙基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15935)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15935(T＝60℃，3天)。FH14903(0.050g，0.18mmol)以30％的产率产生白色固体状FH15935(0.017g，0.053mmol)。熔点：115℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00(t,J＝7.5Hz,3H,CH3),1.72(sextet,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.32(t,J＝7.0Hz,2H,SCH2),3.54(ddd,J＝12.1,5.7,4.2Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝12.0,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.5Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.5Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝4.8Hz,1H,OH-3’),5.35(d,J＝6.3Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.1Hz,1H,H-1’),6.58(d,J＝3.7Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.9Hz,1H,H-6),8.67(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:13.2(CH3),22.6(CH2),29.9(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),148.3(C7a),150.4(C-2),160.2(C-4).HRMS：C14H20N3O4S[M+H+]计算值：326.1169，实测值：326.1176。
4-S-2-甲基丙基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15955)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15955。FH14903(0.015g，0.043mmol)以25％的产率产生白色固体状FH15955(0.049g，0.16mmol).。熔点：120℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.01(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),1.96(sept.,J＝6.7Hz,1H,CH),3.28(dd,J＝6.7,1.5Hz,2H,SCH2),3.54(ddd,J＝11.4,5.6,4.2Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝11.9,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.2Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.4Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝4.6Hz,1H,OH-3’),5.37(d,J＝6.3Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.2Hz,1H,H-1’),6.60(d,J＝3.6Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:21.60(CH3),21.61(CH3),28.2(CH),36.1(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),148.3(C7a),150.3(C-2),160.2(C-4).HRMS：C15H22N3O4S[M+H+]计算值：340.1326，实测值：340.1327。
4-S-仲丁基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15956)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15956。FH14903(0.015g，0.043mmol)以63％的产率产生白色固体状FH15956(0.038g，0.11mmol)。熔点：108℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00(td,J＝7.4,1.2Hz,3H,CH3),1.41(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.66-1.82(m,2H,CH2),3.54(ddd,J＝11.6,5.6,4.0Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝12.0,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.9Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.14-4.23(m,1H,SCH),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.5Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝4.9Hz,1H,OH-3’),5.35(d,J＝6.5Hz,1H,OH-2’),6.14(d,J＝6.2Hz,1H,H-1’),6.55(d,J＝3.5Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:11.2(CH3),11.3(CH3),20.7(CH3),20.8(CH3),28.98(CH2),29.02(CH2),40.0(SCH),40.2(SCH),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.1(C-4a),126.2(C-6),148.4(C7a),150.4(C-2),160.4(C-4).HRMS：C15H22N3O4S[M+H+]计算值：340.1326，实测值：340.1339。
4-S-戊基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15937)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15937(T＝60℃，4天)。FH14903(0.050g，0.18mmol)以44％产率产生白色固体状FH15937(0.027g，0.078mmol)。熔点：86℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.87(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.30-1.44(m,4H,2xCH2),1.67-1.74(m,2H,CH2),3.33(t,J＝7.5Hz,2H,SCH2),3.54(ddd,J＝11.9,5.7,3.9Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝11.8,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.8Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.06(t,J＝5.4Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝5.3Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.2Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.1Hz,1H,H-1’),6.57(d,J＝3.6Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.9Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:13.8(CH3),21.7(CH2),27.9(CH2),28.9(CH2),30.4(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),148.3(C7a),150.4(C-2),160.2(C-4).HRMS：C16H24N3O4S[M+H+]计算值：354.1482，实测值：354.1509。
4-S-异戊基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15954)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15954。FH14903(0.050g，0.18mmol)以78％的产率产生白色固体状FH15954(0.049g，0.16mmol)。熔点：80℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),1.59(q,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.72(sept.,J＝6.6Hz,1H,CH),3.35(dd,J＝7.8,6.3Hz,2H,SCH2),3.54(ddd,J＝12.0,5.5,4.0Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝12.0,4.5Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.9Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.42(m,1H,H-2’),5.06(t,J＝5.6Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝4.8Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.4Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.2Hz,1H,H-1’),6.57(d,J＝3.7Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.62(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:22.1(2xCH3),26.1(CH),27.0(CH2),38.1(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.1(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),148.3(C7a),150.4(C-2),160.1(C-4).HRMS：C16H24N3O4S[M+H+]计算值：354.1482，实测值：354.1468。
4-S-环戊基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15952)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15952。FH14903(0.050g，0.18mmol)以38％的产率产生白色固体状产生FH15952(0.024g，0.069mmol)。熔点：130℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57-1.78(m,6H,3xCH2),2.19-2.25(m,2H,CH2),3.54(ddd,J＝11.8,5.2,4.5Hz,1H,H-5’),3.64(dt,J＝11.9,4.2Hz,1H,H-5”),3.91(q,J＝3.7Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.27-4.34(m,1H,SCH),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.3Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝4.9Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.5Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.1Hz,1H,H-1’),6.55(d,J＝3.6Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:24.3(2xCH3),33.1(CH2),33.2(CH2),41.6(SCH),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),115.8(C-4a),126.2(C-6),148.4(C7a),150.5(C-2),160.9(C-4).HRMS：C16H22N3O4S[M+H+]计算值：352.1326，实测值：352.1367。
4-S-环己基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15957)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15957。FH14903(0.050g，0.18mmol)以15％的产率产生白色固体状FH15957(0.010g，0.027mmol)。熔点：167℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.27-1.36(m,1H,CH2),1.41-1.54(m,4H,2xCH2),1.57-1.62(m,1H,CH2),1.72-1.75(m,2H,CH2),2.07-2.09(m,2H,CH2),3.54(ddd,J＝11.8,5.7,4.2Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝12.0,4.7Hz,1H,H-5”),3.91(q,J＝3.9Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.13-4.18(m,1H,SCH),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.06(t,J＝5.5Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝4.5Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.4Hz,1H,OH-2’),6.14(d,J＝5.9Hz,1H,H-1’),6.54(d,J＝3.6Hz,1H,H-5),7.75(d,J＝3.7Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:25.2(CH2),25.5(3xCH2),32.7(CH2),32.8(CH2),41.2(SCH),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),115.9(C-4a),126.2(C-6),148.4(C7a),150.5(C-2),160.0(C-4).HRMS：C17H24N3O4S[M+H+]计算值：366.1482，实测值：366.1478。
4-S-烯丙基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15963)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15963。FH14903(0.050g，0.18mmol)以41％的产率产生白色固体状FH15963(0.024g，0.073mmol)。熔点：137℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.55(ddd,J＝11.7,5.6,4.1Hz,1H,H-5’),3.64(dt,J＝11.8,4.5Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.5Hz,1H,H-4’),4.04(d,J＝6.5Hz,2H,SCH2),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.39-4.43(m,1H,H-2’),5.06(t,J＝5.7Hz,1H,OH-5’),5.13(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H,H烯丙基),5.16(d,J＝4.8Hz,1H,OH-3'),5.35(d,J＝6.3Hz,1H,OH-2’),5.35(dq,J＝17.0,1.5Hz,1H,H烯丙基),5.94-6.04(m,1H,H烯丙基),6.16(d,J＝6.3Hz,1H,H-1’),6.60(d,J＝4.2Hz,1H,H-5),7.78(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.63(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:30.6(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.1(C-5),115.9(C-4a),118.1(烯丙基-CH2)126.3(C-6),133.8(烯丙基-CH),148.5(C-7a)150.4(C-2),159.3(C-4).HRMS：C14H18N3O5S[M+H+]计算值：324.1013，实测值：324.0988。
4-S-苯基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15967)
将FH15966(0.070g，0.25mmol，1当量)、K3PO4(0.13g，0.32mmol，2.4当量)、Pd(OAc)2(0.0010g，0.0025mmol，0.010当量)、PTABS(0.0030g，0.0098mmol，0.02当量)添加至圆底烧瓶。接下来，添加DMF(0.80mL，3.0mL/mmol SM)和噻吩(0.033mL，0.32mmol，1.0当量)并将所得混合物加热至50℃。在完全消耗起始原料之后(～4h)，将混合物冷却至环境温度并蒸发。通过柱色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化残余物，以62％的产率产生浅黄色固体状FH15967(0.055g，0.153mmol)。熔点：161℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.53(ddd,J＝11.9,5.5,4.4Hz,1H,H-5’),3.62(dt,J＝11.9,4.8Hz,1H,H-5”),3.91(q,J＝3.6Hz,1H,H-4’),4.08-4.11(m,1H,H-3’),4.36-4.40(m,1H,H-2’),5.04(t,J＝5.7Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝4.9Hz,1H,OH-’'),5.35(d,J＝6.5Hz,1H,OH-2’),6.10(d,J＝4.0Hz,1H,H-5),6.15(d,J＝6.4Hz,1H,H-1’),7.48-7.55(m,3H,HPh),7.65-7.68(m,2H,HPh),7.76(d,J＝3.9Hz,1H,H-6),8.52(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.8(C-1’),99.2(C-5),115.7(C-4a),126.7(C-6),127.7(CPh),129.5(2xCPh),129.7(CPh),135.3(2xCPh),149.4(C-7a)150.3(C-2),160.2(C-4).HRMS：C17H18N3O5S[M+H+]计算值：360.1013，实测值：360.1010。
4-S-(4-甲基苯基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(EV1098)
该程序基于文献[HFIP Promoted Low-Temperature SNAr ofChloroheteroarenes Using Thiols and Amines,Bhujabal et al,J.Org.Chem.2019,84,23,15343-15354]。
在烘箱干燥的压力管中，将FH15966(20mg，0.07mmol)溶于HFIP(1ml)，之后添加4-甲基苯硫酚(10mg，0.084mmol)。将混合物搅拌16至48小时至完全。蒸发挥发物并将残余物通过快速柱色谱法纯化(0→10％MeOH于DCM中)。获得白色固体状EV1098(6mg，23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,3H,CH3),3.48-3.58(m,1H,H-5'),3.58-3.67(m,1H,H-5”),3.91(四重峰，J＝3.5Hz,1H,H-4'),4.09(四重峰，J＝3.7Hz,1H,H-3'),4.37(四重峰，J＝5.6Hz,1H,H-2'),5.04(t,J＝5.5Hz,1H,OH(C-5')),5.17(d,J＝4.6Hz,1H,OH(C-3')),5.34(d,J＝6.2Hz,1H,OH(C-2')),6.06(d,J＝3.8Hz,1H,H-1'),6.15(d,J＝6.0Hz,1H,H-2),7.32(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H(S间位)),7.54(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H(S邻位)),7.74(d,J＝3.8Hz,1H,H-3),8.50(s,1H,H-6)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ21.7(CH3),62.0(C-5’),71.0(C-3’),74.6(C-2’),85.7(C-4’),87.3(C-1’),99.7(C-3),116.1(C-q),124.6(C-q),127.1(C-2),130.7(CPh),136.0(CPh),140.1(C-q),149.8(C-q),150.8(C-6),161.2(C-q)
4-S-(4-氯苯基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(EV1104)
借助于与EV1098相同的程序获得白色固体状EV1104(14mg，53％)。
使用FH15966(20mg)和4-氯苯硫酚(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50-3.59(m,1H,H-5’),3.59-3.69(m,1H,H-5”),3.92(四重峰，J＝3.6Hz,1H,H-4’),4.07-4.14(m,1H,H-3’),4.40(四重峰，J＝5.3Hz,1H,H-2’),5.05(t,J＝5.4Hz,1H,OH(C-5’)),5.19(d,J＝4.5Hz,1H,OH(C-2’),5.38(d,J＝6.1Hz,1H,OH(C-2’)),6.17(d,J＝6.0Hz,1H,H-1’),6.30(d,J＝4.0Hz,1H,H-3),7.56(t,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.67(t,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.81(d,J＝3.5Hz,1H,H-2),8.53(s,1H,H-6)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ62.0(C-5’),71.0(C-3’),74.6(C-2’),85.7(C-4’),87.4(C-1’),99.6(C-3),116.2(C-q),127.2(C-q),127.5(C-2),130.0(CPh),135.1(C-q),137.4(CPh),149.8(C-q),150.9(C-6),159.8(C-q)
4-S-(4-氟苯基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(EV1108)
借助于与EV1098相同的程序获得白色固体状EV1108(36mg，87％)。
使用FH15966(31mg)和4-氟苯硫酚(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50-3.58(m,1H,H-5'),3.59-3.67(m,1H,H-5”),3.91(四重峰，J＝3.6Hz,1H,H-4'),4.10(四重峰，J＝3.6Hz,1H,H-3'),4.39(四重峰，J＝5.6Hz,1H,H-2'),5.05(t,J＝5.3Hz,1H,OH(C-5')),5.16(d,J＝4.7Hz,1H,OH(C-3')),5.35(d,J＝6.2Hz,1H,OH(C-2')),6.16(d,J＝6.2Hz,1H,H-1'),6.23(d,J＝3.7Hz,1H,H-3),7.36(tt,J＝8.9；2.0Hz,2H,Ph-H),7.68-7.74(m,2H,Ph-H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H,H-2),8.51(s,1H,H-6)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ62.0(C-5’),71.0(C-3’),74.6(C-2’),85.7(C-4’),87.4(C-1’),99.6(C-3),116.0(C-q),117.0(CPh),117.2(CPh),123.7(C-q),127.3(C-2),138.4(CPh),138.5(CPh),149.8(C-q),150.9(C-6),159.8(C-q),160.5(C-q),162.3(C-q),164.7(C-q)
4-S-(4-甲氧基苯基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(EV1109)
借助于与EV1098相同的程序获得白色固体状EV1109(14mg，33％)。
使用FH15966(32mg)和4-氯苯硫酚(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49-3.57(m,1H,H-5'),3.57-3.67(m,1H,H-5”),3.84(s,3H,O-CH3),3.91(四重峰，J＝3.6Hz,1H,H-4'),4.09(dd,J＝10.3；4.7Hz,1H,H-3'),4.37(四重峰，J＝5.6Hz,1H,H-2'),5.04(t,J＝5.4Hz,1H,OH(C-5')),5.16(d,J＝5.1Hz,1H,OH(C-3')),5.35(d,J＝6.4Hz,1H,OH(C-2')),6.00(d,J＝3.7Hz,1H,H-3),6.15(d,J＝6.2Hz,1H,H-1'),7.07(dt,J＝8.7；2.0Hz,2H,Ph-H),7.58(dt,J＝8.7；1.9Hz,2H,Ph-H),7.73(d,J＝3.9Hz,1H,H-2),8.49(s,1H,H-6)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ55.9(CH3),62.0(C-5’),71.0(C-3’),74.6(C-2’),85.6(C-4’),87.3(C-1’),99.7(C-3),115.6(CPh),115.8(C-q),118.3(C-q),127.0(C-2),137.9(CPh),149.8(CPh),150.8(C-6),161.1(C-q),161.9(C-q)
4-S-(3,4-二氯苯基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(EV1110)
借助于与EV1098相同的程序获得白色固体状EV1110(31mg，66％)。
使用FH15966(30mg)和3,4-二氯苯硫酚(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50-3.59(m,1H,H-5'),3.59-3.68(m,1H,H-5”),3.92(四重峰，J＝3.6Hz,1H,H-4'),4.11(dd,J＝10.3；4.8Hz,1H,H-3'),4.40(四重峰，J＝5.7Hz,1H,H-2'),5.05(t,J＝5.4Hz,1H,OH(C-5')),5.18(d,J＝4.4Hz,1H,OH(C-3')),5.37(d,J＝6.4Hz,1H,OH(C-2')),6.17(d,J＝6.1Hz,1H,H-1’),6.44(d,J＝3.9Hz,1H,H-3),7.64(dd,J＝8.3；2.0Hz,1H,Ph-H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H,Ph-H),7.85(d,J＝3.8Hz,1H,H-2),7.97(d,J＝2.1Hz,1H,Ph-H),8.55(s,1H,H-6)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ55.9(CH3),62.0(C-5’),71.0(C-3’),74.6(C-2’),85.6(C-4’),87.3(C-1’),99.6(C-3),116.3(C-q),127.7(C-2),129.1(C-q),131.8(CPh),132.2(C-q),133.1(C-q),135.7(CPh),136.8(CPh),149.8(CPh),151.0(C-6),158.9(C-q)
4-S-(2-吡啶基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(EV1111)
借助于与EV1098相同的程序获得黄色固体状EV1111(25mg，63％)。
使用FH15966(30mg)和2-巯基吡啶(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49-3.59(m,1H,H-5'),3.59-3.68(m,1H,H-5”),3.93(四重峰，J＝3.6Hz,1H,H-4'),4.11(dd,J＝10.5；4.6Hz,1H,H-3'),4.41(四重峰，J＝5.8Hz,1H,H-2'),5.05(t,J＝5.4Hz,1H,OH(C-5')),5.19(d,J＝4.6Hz,1H,OH(C-3')),5.39(d,J＝6.6Hz,1H,OH(C-2')),6.19(d,J＝6.3Hz,1H,H-1’),6.25(d,J＝3.6Hz,1H,H-3),7.42(dd,J＝7.5；0.9Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),7.81-7.90(m,2H,Ar-H+H-2),8.55-8.59(m,1H,Ar-H),8.62(s,1H,H-6)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ55.9(CH3),62.0(C-5’),71.0(C-3’),74.6(C-2’),85.7(C-4’),87.3(C-1’),100.0(C-3),123.8(Cpyr),127.8(Cpyr),129.1(Cpyr),138.2(Cpyr)<150.2(C-q),150.8(Cpyr),151.0(C-6),153.3(C-q)
4-S-(4-甲基苄基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15959)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15959。FH14903(0.050g，0.18mmol)以67％的产率产生白色固体状FH15959(0.046g，0.12mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.26(s,3H,CH3),3.54(ddd,J＝11.8,5.7,4.1Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝12.1,4.9Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.5Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.42(m,1H,H-2’),4.60(s,2H,SCH2),5.06(t,J＝5.6Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝5.1Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.2Hz,1H,OH-2’),6.16(d,J＝6.2Hz,1H,H-1’),6.57(d,J＝3.8Hz,1H,H-5),7.11(d,J＝7.7Hz,2H,HPh),7.33(d,J＝7.9Hz,2H,HPh),7.77(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.67(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:20.7(CH3),31.6(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),87.0(C-1’),99.2(C-5),115.7(C-4a),126.3(C-6),128.9(2xCPh),129.0(2xCPh),134.7(CPh),136.3(CPh),148.5(C7a),150.4(C-2),159.6(C-4).HRMS：C19H22N3O4S[M+H+]计算值：388.1326，实测值：388.1343。
4-S-(4-异丙基苄基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15941)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15941(T＝60℃，5天)。FH14903(0.050g，0.18mmol)以97％的产率产生白色固体状FH15941(0.071g，0.17mmol)。熔点：128℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(s,3H,CH3),1.17(s,3H,CH3),2.84(sept.,J＝6.8Hz,1H,CH),3.55(dt,J＝11.6,4.5Hz,1H,H-5’),3.64(dt,J＝12.0,4.6Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.5Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),4.60(t,J＝14.1Hz,2H,SCH2),5.06(t,J＝5.6Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝4.7Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.4Hz,1H,OH-2’),6.16(d,J＝6.1Hz,1H,H-1’),6.57(d,J＝3.7Hz,1H,H-5),7.16-7.18(m,2H,H-Ph),7.35-7.37(m,2H,H-Ph),7.77(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.68(s,1H,H-2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:23.8(2xCH3),31.6(CH),33.1(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),87.0(C-1’),99.1(C-5),115.7(C-4a),126.3(C-Ph),126.4(2xC-Ph),126.2(C-6),128.9(2xC-Ph),135.1(C-Ph),147.4(C-Ph),148.5(C7a),150.4(C-2),159.6(C-4).HRMS：C21H26N3O4S[M+H+]计算值：416.1639，实测值：416.1630。
4-S-(4-甲基苄基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15960)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15960。FH14903(0.050g，0.18mmol)以38％的产率产生白色固体状FH15960(0.027g，0.067mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.53-3.56(m,1H,H-5’),3.64(dd,J＝11.8,3.6Hz,1H,H-5”),3.71(s,3H,OCH3),3.92(q,J＝3.8Hz,1H,H-4’),4.10-4.11(m,1H,H-3’),4.38-4.42(m,1H,H-2’),4.59(s,2H,SCH2),5.06(br.s,1H,OH-5’),5.15(br.s,1H,OH-3’),5.34(d,J＝5.0Hz,1H,OH-2’),6.16(d,J＝6.1Hz,1H,H-1’),6.56(d,J＝3.7Hz,1H,H-5),6.85-6.88(m,2H,HPh),7.35-7.39(m,2H,HPh),7.77(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.67(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:31.4(SCH2),55.1(OCH3),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),113.9(2xCPh),115.7(C-4a),126.3(C-6),129.6(CPh),130.2(2xCPh),148.5(C-7a)150.4(C-2),158.4(CPh),159.7(C-4).HRMS：C19H22N3O5S[M+H+]计算值：404.1275，实测值：404.1309。
4-S-(3,4-二氯苄基)-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15934)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15934。FH14903(0.050g，0.18mmol)以43％的产率产生白色固体状FH15934(0.034g，0.076mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.55(ddd,J＝11.8,5.6,4.2Hz,1H,H-5’),3.63(dt,J＝12.1,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.8Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),4.65(dd,J＝14.0,1.2Hz,2H,SCH2),5.06(t,J＝5.3Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝4.8Hz,1H,OH-3’),5.35(d,J＝6.1Hz,1H,OH-2’),6.16(d,J＝6.0Hz,1H,H-1’),6.60(d,J＝3.8Hz,1H,H-5),7.46(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H,H-Ph),7.57(d,J＝8.3Hz,1H,H-Ph),7.75(d,J＝1.9Hz,1H,H-Ph),7.80(d,J＝3.9Hz,1H,H-6),8.67(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:30.4(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),87.0(C-1’),99.1(C-5),115.7(C-4a),126.5(C-6),129.3(CPh),129.7(CPh),130.6(CPh),130.8(CPh),130.9(CPh),139.7(CPh),148.5(C7a),150.3(C-2),159.7(C-4).HRMS：C18H18Cl2N3O4S[M+H+]计算值：442.0390，实测值：442.0402。
4-环戊基甲硫基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15939)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15939(T＝60℃，6天)。FH14903(0.050g，0.18mmol)以24％的产率产生白色固体状FH15939(0.016g，0.043mmol)。熔点：181℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26-1.35(m,2H,CH2),1.46-1.56(m,2H,CH2),1.58-1.68(m,2H,CH2),1.76-1.84(m,2H,CH2),2.22(sept.,J＝7.5Hz,1H,CH),3.38(ddd,J＝13.3,7.3,1.5Hz,2H,SCH2),3.55(ddd,J＝11.8,5.6,4.2Hz,1H,H-5’),3.64(dt,J＝12.0,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.7Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.2Hz,1H,OH-5’),5.16(d,J＝4.8Hz,1H,OH-3’),5.35(d,J＝6.2Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.3Hz,1H,H-1’),6.59(d,J＝3.8Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:24.8(2xCH2),31.7(2xCH2),33.5(SCH2),39.3*(CH),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),87.0(C-1’),99.2(C-5),115.9(C-4a),126.2(C-6),148.3(C7a),150.4(C-2),160.3(C-4).*值得自1H-13C gHSQC实验。HRMS：C17H24N3O4S[M+H+]计算值：366.1482，实测值：366.1508。
4-S-环己基甲基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15962)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15962。FH14903(0.050g，0.18mmol)以85％的产率产生白色固体状FH15962(0.057g，0.15mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.99-1.10(m,2H,CH2),1.11-1.24(m,3H,CH2),1.58-1.60(m,1H,CH2),1.60-1.62(m,1H,CH),1.64-1.71(m,2H,CH2),3.28(dd,J＝6.9,2.3Hz,2H,SCH2),3.51-3.58(m,1H,H-5’),3.61-3.66(m,1H,H-5”),3.91(q,J＝3.9Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.06(t,J＝5.7Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝4.6Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝5.7Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝5.7Hz,1H,H-1’),6.59(d,J＝4.0Hz,1H,H-5),7.76(d,J＝3.7Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:25.5(2xCH2),25.8(CH2),32.0(2xCH2),34.5(SCH2),37.5(CH),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),148.3(C-7a)150.3(C-2),160.3(C-4).HRMS：C18H26N3O5S[M+H+]计算值：380.1639，实测值：380.1690。
4-S-苯乙基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15953)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15953。FH14903(0.050g，0.18mmol)以91％的产率产生白色蜡状固体状FH15953(0.055g，0.14mmol)。熔点：130℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.02(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),3.52-3.58(m,1H,H-5’),3.60(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),3.60-3.66(m,2H,CH2),3.92(q,J＝3.7Hz,1H,H-4’),4.09-4.13(m,1H,H-3’),4.39-4.43(m,1H,H-2’),5.07(t,J＝5.4Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝4.8Hz,1H,OH-3’),5.35(d,J＝6.3Hz,1H,OH-2’),6.16(d,J＝6.11Hz,1H,H-1’),6.57(d,J＝3.9Hz,1H,H-5),7.21-7.25(m,1H,HPh),7.31-7.32(m,4H,HPh),7.77(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.66(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:29.3(CH2),35.1(SCH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.0(C-4a),126.2(C-6),126.4(CPh),128.4(2xCPh),128.6(2xCPh),140.1(CPh),148.4(C7a),150.5(C-2),159.9(C-4).HRMS：C19H22N3O4S[M+H+]计算值：388.1326，实测值：388.1350。
4-(3-苯基丙基)硫基-N7-(β-d-呋喃核糖基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(FH15940)
根据用于S-烷基化的通用程序制备FH15940(T＝60℃，2天)，FH14903(0.050g，0.18mmol)以73％的产率产生白色固体状FH15940(0.052g，0.13mmol)。熔点：90℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.02(quint.,J＝8.2Hz,2H,CH2),2.75(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),3.34(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.54(ddd,J＝11.8,5.8,4.1Hz,1H,H-5’),3.64(dt,J＝12.0,4.7Hz,1H,H-5”),3.92(q,J＝3.9Hz,1H,H-4’),4.09-4.12(m,1H,H-3’),4.38-4.43(m,1H,H-2’),5.06(t,J＝5.2Hz,1H,OH-5’),5.15(d,J＝5.2Hz,1H,OH-3’),5.34(d,J＝6.4Hz,1H,OH-2’),6.15(d,J＝6.4Hz,1H,H-1’),6.59(d,J＝3.6Hz,1H,H-5),7.16-7.31(m,5H,H-Ph),7.77(d,J＝3.8Hz,1H,H-6),8.61(s,1H,H-2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:27.6(CH2),30.8(CH2),34.1(CH2),61.5(C-5’),70.5(C-3’),74.1(C-2’),85.2(C-4’),86.9(C-1’),99.2(C-5),116.0(C-4a),125.9(C-Ph),126.2(C-6),128.3(4xC-Ph),141.1(C-Ph),148.4(C7a),150.4(C-2),160.0(C-4).HRMS：C20H24N3O4S[M+H+]计算值：402.1482，实测值：402.1470。
从JB944合成6-S-烷基吡唑并[3,4-d]嘧啶核苷(方案2)
方案2：试剂和条件：a)i.硫脲，EtOH，90℃，ii.添加在MeOH中的5.4M NaOMe，RT，69％；b)烷基卤化物，NH4OH，H2O/1,4-二氧六环2:1，60℃，62％(JB1031)、78％(JB1032)、78％(JB1033)、62％(JB1034)、33％(EV2092)、29％(EV2093)、38％(EV2094)；c)劳森(Lawesson)试剂，甲苯，回流，1h，定量(EV2090)；d)NaOMe，MeOH，76％(EV2091)。
JB944的6-氯基团经由与硫脲在乙醇中在升高的温度反应交换为硫。然后用甲醇钠原位脱保护提供硫嘌呤醇核苷JB1002。用不同的烷基卤化物烷基化硫原子产生化合物JB1031-JB1034。
4-甲硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(JB1031)
使JB1002(0.071g，0.25mmol)与作为亲电试剂的碘甲烷经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→20％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状JB1031(46mg，0.154mmol，62％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72(s,3H,CH3),3.43(dt,J＝11.7,6.0Hz,1H,H-5’),3.58(dt,J＝11.7,5.1Hz,1H,H-5”),3.93(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H,H-4’),4.24(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H,H-3’),4.64(dd,J＝10.3,5.0Hz,1H,H-2’),4.75(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.19(d,J＝5.6Hz,1H,OH),5.44(d,J＝5.9Hz,1H,OH),6.22(d,J＝4.5Hz,1H,H-1’),8.45(s,1H,H-3),8.81(s,1H,H-6)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ11.6(CH3),62.2(C-5’),70.8(C-2’),73.2(C-3’),85.3(C-4’),88.3(C-1’),112.0(C-3a),132.9(C-3),151.5(C-7a),154.4(C-6),165.4(C-4)ppm.HRMS(ESI)：C11H15N4O4S([M+H]+)计算值：299.0814，实测值：299.0821。
4-乙硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(JB1032)
使JB1002(0.071g，0.25mmol)与作为亲电试剂的碘乙烷经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→20％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状JB1032(61mg，0.195mmol，78％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(t,J＝7.3Hz,3H,CH3),3.35-3.47(m,3H,CH2,H-5’),3.58(dt,J＝11.8,5.1Hz,1H,H-5”),3.93(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H,H-4’),4.19-4.29(m,1H,H-3’),4.64(m,J＝3.4Hz,1H,H-2’),4.75(t,J＝5.7Hz,1H,OH),5.20(br.s.,1H,OH),5.44(br.s,1H,OH),6.21(d,J＝4.5Hz,1H,H-1’),8.41(s,1H,H-3),8.81(s,1H,H-6)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ14.6(CH3),23.0(CH2),62.2(C-5’),70.8(C-2’),73.2(C-3’),85.3(C-4’),88.4(C-1’),112.1(C-3a),132.9(C-3),151.6(C-7a),154.4(C-6),164.9(C-4)ppm.HRMS(ESI)：C12H17N4O4S([M+H]+)计算值：313.0971，实测值：313.0970。
4-丙硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(EV2092)
使EV2091(0.120g，0.42mmol)与作为亲电试剂的碘正丙烷经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→10％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状EV2092(46mg，0.14mmol，33％产率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.07(t,J＝7Hz,3H,CH3),1.80(六重峰，J＝7.5Hz,2H,CH2(-CH3)),3.37(t,J＝7Hz,2H,CH2(-S)),3.78(dd,J＝12；4Hz,1H,H-5'),3.94(dd,J＝12；3Hz,1H,H-5”),4.20(m,1H,H-4'),4.38(t,J＝5.5Hz,1H,H-3'),4.52(m,1H,H-2'),6.04(d,J＝2.5Hz,1H,H-1'),8.66(s,1H,H-6),8.87(s,1H,H-3)ppm
13C NMR(101MHz，甲醇-d4)δ13.6(CH3),23.8(CH2(-CH3)),31.9(CH2-S),62.6(C-5’),71.4(C-3’),77.5(C-2’),87.2(C-4’),97.4(C-1’),112.6(C-3a),125.6(C-3),155.7(C-6),158.2(C-7a),170.7(C-4)
4-异丙硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(EV2093)
使EV2091(0.120g，0.42mmol)与作为亲电试剂的碘异丙烷经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→8％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状EV2093(38mg，0.12mmol，29％产率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.48(d,J＝7Hz,6H,2xCH3),3.78(dd,J＝12；4Hz,1H,H-5'),3.94(dd,J＝12；2.5Hz,1H,H-5”),4.20(m,1H,H-4'),4.27-4.45(m,2H,H-3'+CH(异丙基)),4.51(m,1H,H-2'),6.03(d,J＝2.5Hz,1H,H-1'),8.67(s,1H,H-6),8.84(s,1H,H-3)
13C NMR(101MHz，甲醇-d4)δ23.2(CH3),35.1(CH-S),62.6(C-5’),71.4(C-3’),77.5(C-2’),87.2(C-4’),97.4(C-1’),112.5(C-3a),125.6(C-3),155.8(C-6),158.2(C-7a),170.7(C-4)
4-烯丙基硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(EV2094)
使EV2091(0.120g，0.42mmol)与作为亲电试剂的烯丙基碘经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→10％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状EV2094(51mg，0.16mmol，38％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.56-3.67(m,1H,H-5'),3.70-3.81(m,1H,H-5”),4.00-4.14(m,3H,H-4'+CH2(-S)),4.20(四重峰，J＝5.5Hz,1H,H-3'),4.93(dd,J＝10.5；4Hz,1H,H-2'),5.09(t,J＝5Hz,1H,OH(C-5')),5.17(d,J＝10Hz,1H，偕H),5.22(d,J＝6Hz,1H,OH(C-3')),5.39(d,J＝16Hz,1H，偕H),5.69(d,J＝5Hz,1H,H-1'),5.94-6.07(m,2H,H烯丙基(非偕)+OH(C-2')),8.75(s,1H,H-6),9.07(s,1H,H-3)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ31.3(CH2-S),61.3(C-5’),70.1(C-3’),76.0(C-2’),86.0(C-4’),95.8(C-1’),111.0(C-3a),119.1(CH2烯丙基，偕),124.8(C-3),133.6(CH烯丙基，非偕),154.7(C-6),157.4(C-7a)166.8(C-4).
4-丁硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(JB1033)
使JB1002(0.071g，0.25mmol)与作为亲电试剂的碘丁烷经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→20％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状JB1033(66mg，0.193mmol，78％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.4Hz,3H,CH3),1.37-1.53(m,2H,CH2),1.63-1.77(m,2H,CH2),3.35-3.47(m,3H,CH2,H-5’),3.57(dt,J＝11.5,5.1Hz,1H,H-5”),3.93(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H,H-4’),4.24(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H,H-3’),4.64(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H,H-2’),4.75(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.19(d,J＝5.5Hz,1H,OH),5.43(d,J＝5.9Hz,1H,OH),6.21(d,J＝4.6Hz,1H,H-1’),8.42(s,1H,H-3),8.80(s,1H,H-6)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ13.5(CH3),21.3(CH2),28.0(CH2),30.9(CH2),62.2(C-5’),70.8(C-2’),73.2(C-3’),85.3(C-4’),88.4(C-1’),112.1(C-3a),132.9(C-3),151.6(C-7a),154.4(C-6),165.0(C-4)ppm.HRMS(ESI)：C14H21N4O4S([M+H]+)计算值：341.1284，实测值：341.1297。
4-苄硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(JB1034)
使JB1002(0.071g，0.25mmol)与作为亲电试剂的溴化苄经受通用程序D。所获得的残余物经由快速柱色谱法纯化(2→20％ MeOH于CH2Cl2中)提供白色固体状JB1034(58mg，0.155mmol，62％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.43(dt,J＝11.8,5.9Hz,1H,H-5’),3.57(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H,H-5”),3.93(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H,H-4’),4.24(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H,H-3’),4.64(dd,J＝10.3,5.1Hz,1H,H-2’),4.70(s,2H,CH3),4.74(t,J＝5.8Hz,1H,OH),5.19(d,J＝5.6Hz,1H,OH),5.44(d,J＝5.9Hz,1H,OH),6.22(d,J＝4.5Hz,1H,H-1’),7.23-7.36(m,3H,H-Phe),7.47(d,J＝7.1Hz,2H,H-Phe),8.43(s,1H,H-3),8.86(s,1H,H-6)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ32.1(CH2-Bn),62.2(C-5’),70.8(C-2’),73.2(C-3’),85.3(C-4’),88.4(C-1’),111.8(C-3a),127.4(C-Phe),128.1(C-Phe),128.6(C-Phe),129.0(C-Phe),132.9(C-3),137.1(C-Phe),151.7(C-7a),154.4(C-6),164.2(C-4)ppm.HRMS(ESI)：C17H19N4O4S([M+H]+)计算值：375.1127，实测值：375.1133。
从JB944合成S-芳基吡唑并[3,4-d]嘧啶核苷(方案3)
方案3：试剂和条件：a)K2CO3，芳硫醇，DMF，rt，0.5h；b)7N NH3于MeOH中，0℃，THF；％(EV2122)、％(EV2123)
4-苯硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(EV2122)
将JB944(500mg，0.84mmol)溶于DMF(5ml)。将K2CO3(138mg，1mmol)和苯硫酚(102μL，1mmol)添加至溶液。在30min之后，完成反应并蒸发挥发物。残余物经由快速柱色谱法纯化(15→40％乙酸乙酯于石油醚中)。获得清澈油状EV2118(416mg，0.62mmol，74％)。经由LC-MS进行鉴定和评价纯度，然后继续下一步骤。
将EV2118(416mg，0.62mmol)溶于THF(3ml)并于0℃添加至在压力管中的在MeOH中的7N NH3(12ml)。搅拌溶液直至反应不再进行(经由LC-MS监测)。添加Cs2CO3(60mg，0.19mmol)以小心地进行反应至完全。如果在添加Cs2CO3之后将反应混合物搅拌过久，则产物将会降解。添加乙酸(5ml,87.5mmol)以猝灭反应。蒸发挥发物并将残余物通过快速柱色谱法纯化(1→10％ MeOH于CH2Cl2中)。获得白色固体状EV2122(20mg，0.055mmol，9％产率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ3.71(dd,J＝12.2；4.6Hz,1H,H-5’),3.86(dd,J＝12.2；3.2Hz,1H,H-5”),4.14-4.20(m,1H,H-4’),4.28(t,J＝5.4Hz,1H,H-3’),4.47(dd,J＝5.0；3.2Hz,1H,H-2’),7.50-7.64(m,2H,Ph-H),7.67-7.74(m,2H,Ph-H),7.99(s,1H,H-3),8.56(s,1H,H-6)
4-对甲苯基硫基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(EV2123)
采用JB944(703mg，1.21mmol)、K2CO3(217mg，1.57mmol)和4-甲基苯硫酚(226mg，1.82mmol)，使用与EV2118相同的程序获得EV2119(765mg，1.11mmol，92％产率)。
采用EV2119(765mg，1.11)、THF(4ml)、7N NH3于MeOH中(15ml)、Cs2CO3(108mg，0.33mmol)和AcOH(7ml)，经由与EV2122相同的程序获得白色固体状EV2123()。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(s,1H,CH3),3.54(dt,J＝12；4Hz,1H,H-5'),3.70(dt,J＝12；5Hz,1H,H-5”),4.02(四重峰，J＝3.5Hz,1H,H-4'),4.12(四重峰，J＝5Hz,1H,H-3'),4.34(四重峰，J＝4.5Hz,1H,H-2'),5.02(t,J＝5Hz,1H,OH(C-5')),5.22(d,J＝6Hz,1H,OH(C-3')),5.68(d,J＝5.5Hz,1H,OH(C-2')),5.93(d,J＝3Hz,1H,H-1'),7.36(d,J＝8Hz,2H,Ar-H(S间位)),7.78(d,J＝8Hz,2H,Ar-H(S邻位)),8.49(s,1H,H-3),8.69(s,1H,H-6)
实验生物学评价
方法
动物和寄生虫
雌性Swiss小鼠购自Janvier(法国)。实验室啮齿动物(Carfil,Arendonk，比利时)的食物和饮用水可随意获得。动物在感染前被隔离至少5天，并被随机分配到实验单位。
用于体外、离体和体内实验的刚果锥虫(T.congolense)(IL3000)、耐氮氨菲啶(ISM)的刚果锥虫菌株(MSORO M7H)、A型伊氏锥虫(RoTat1.2)、B型伊氏锥虫(KETRI 2479)和马媾疫锥虫(BoTat 1.1)由热带医学研究所(the Institute of Tropical Medicine(ITM))提供，用于离体和体内实验的间日锥虫(T.vivax)(ILRAD700)和刚果锥虫(T.congolense)(TC13)由布鲁塞尔大学(the University of Brussel(VUB))提供。
MRC-5成纤维细胞的细胞毒性试验
将MRC-5SV2(Sigma-Aldrich/ECACC，产品样本号84100401)人胚胎肺成纤维细胞用于进行细胞毒性试验。细胞在补充有L-谷氨酰胺、NaHCO3和5％灭活胎牛血清(iFBS)的Earle盐培养基的最低必需培养基(MEM，Life Technologies)中培养。以1.5×104个细胞/孔接种细胞，并立即添加4倍化合物稀释液，最高试验浓度为64μM。在孵育3天之后，将刃天青(Sigma-Aldrich)添加至每个孔(最终浓度为10μg mL-1)，并在与刃天青(37℃/5％ CO2)孵育4h后，通过荧光读数(GENios)评估细胞存活率。结果表示为与对照孔相比的细胞生长/存活率的百分比降低，并计算每种化合物的50％细胞毒性浓度(CC50)。
体外药物敏感性试验s
在类似的条件下进行布氏锥虫(Squib 427)、A型伊氏锥虫(RoTat 1.2)和马媾疫锥虫(BoTat 1.1)的药物敏感性试验。在补充有10％iFBS的HMI-9培养基中培养寄生虫。为了测定上述锥虫(Trypanosoma)物种的体外敏感性，为每种化合物制备了10种浓度的4倍稀释液系列(最高试验浓度为64μM)，并以1.5×104个寄生虫/孔接种寄生虫。在37℃以5％CO2的药物暴露72h之后，将刃天青添加至孔中(最终浓度为10μg mL-1)，然后另一次孵育24h。通过荧光读数(GENios)测定细胞存活率，并计算每种化合物的50％抑制浓度(IC50)。
采用在补充有15％马血清的HMI-9培养基中培养的寄生虫进行刚果锥虫(IL3000)的药物敏感性试验。以1.5×104个寄生虫/孔的浓度接种寄生虫，并从64μM的最高试验浓度开始暴露于4倍化合物稀释液系列。将板在34℃和5％ CO2下孵育72h，然后添加刃天青(Sigma，Aldrich)并另外孵育24h的时段。通过荧光读数(GENios)量化细胞存活率，并使用Prism 8.0(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA，美国)通过非线性回归(斜率可变的剂量-反应曲线)计算IC50值。
间日锥虫、ISM耐受型刚果锥虫和B型伊氏锥虫的离体药物敏感性试验
对于不适应培养条件的锥虫(Trypanosoma)物种/菌株，使供体小鼠腹膜内感染104个寄生虫。大约在感染后的第5-6天，通过心脏穿刺收集血液，并使用微型阴离子交换离心技术(mAECT)分离寄生虫。以64μM的最高浓度制备测试化合物的4倍稀释液，并以1×105个寄生虫/孔接种寄生虫。在37℃和5％ CO2下药物暴露24h后，将刃天青添加至孔中，并将板再孵育(37℃/5％ CO2)另一个24h。通过荧光读数(GENios)测定细胞存活率，并使用Prism 8.0(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA，美国)通过非线性回归(斜率可变的剂量-反应曲线)计算IC50值。
体外代谢稳定性
在小鼠、马和牛肝微粒体级分(S9)存在的情况下，通过I期(CYP450和NADPH依赖性酶)和II期(UGT酶)代谢测定所选择的化合物的代谢稳定性。在培养0、15、30和60分钟之后采集样品，并经由液相色谱(UPLC)(Waters AquityTM)耦联配备有电喷雾电离(ESI)接口并在多反应监测(MRM)模式下运行的串联四极杆质谱(MS2)(Waters XevoTM)测定母体化合物的相应损失。对于一些化合物而言，在添加测试化合物前30分钟，将小鼠微粒体与1-氨基苯并三唑(1-ABT)预孵育，以评估其是否充分阻断I期代谢降解。
体内实验
为三种AAT物种(间日锥虫、刚果锥虫、伊氏锥虫)中的每一种设计晚期治愈小鼠模型。对于每个模型，将Swiss瑞士小鼠(Janvier Labs，法国)随机分配到三只动物的组中，并腹膜内感染104个间日锥虫(ILRAD700)或刚果锥虫(TC13)或伊氏锥虫(RoTat 1.2)寄生虫，这些寄生虫来自严重感染的供体小鼠。在10％(v/v)在水中的聚乙二醇400(PEG400)中以2或2.5mg mL-1配制化合物。每种化合物在给药前都是新鲜制备的，并通过腹膜内施用s.i.d.(即每天一次)以50mg mL-1的剂量持续5天。在0.5％(v/v)在水中的吐温80中以25mg mL-1配制1-ABT，并以100mg kg-1s.i.d.口服施用，两小时之后施用测试化合物(CL5565、FH15963和FH15967)。在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中以2.5mg ml-1配制参比药物二乙酰胺三氮脒，并以10mg kg-1s.i.d.i.p.施用5天。所有治疗均在感染后第3天或第5天开始，此时血液寄生虫血症达到106个寄生虫mL-1。监测临床或不良反应的发生，并通过每天对尾静脉血样进行显微评价来确定血液寄生虫血症，直至14dpi，每周两次直至28dpi，每周一次直至60dpi(预设终点)。还在相同的时间点记录体重。
对于药代动力学分析，在第一次治疗剂量后30分钟、1、2、4、8和24小时收集血样。将15μL血液滴在DMPK A卡上，在室温干燥至少2小时，并经由液相色谱(UPLC)耦联串联四极杆质谱(MS2)(Waters XevoTM)进行分析。
体内生物发光成像
雌性Swiss小鼠(体重～20-24g；Janvier Labs，法国)被随机分配到每组3只动物，并用2x103个来源于严重感染的供体小鼠的布氏锥虫AnTAR1.1 PPYRE9进行腹膜内感染。以2mg mL-1在10％(v/v)在水中的聚乙二醇400(PEG400)中配制FH15967，并以单剂量s.i.d.i.p.以50mg kg-1(n＝3)和b.i.d i.p.以50mg kg-1(n＝3)施用至单独的组。在PBS中以2.5mg ml-1配制参比药物二乙酰胺三氮脒，并以10mg kg-1单剂量s.i.d i.p.施用。当寄生虫血症达到106个寄生虫mL-1时，在3dpi开始治疗，并且每天通过Neubaur改良血细胞计数器以显微法测定寄生虫血症，直到7dpi。以3、5和7dpi获得生物发光图像，以测定体内寄生虫负荷。因此，以15mg kg-1i.p.注射D-荧光素，使用异氟醚麻醉动物，并从动物的背侧和腹侧这两侧获得发光信号。在暴露时间为5秒时，从治疗前的所有动物以及在高寄生虫负荷实验期间从溶媒对照组的动物获得生物发光图像。在15、60、180和300秒的曝光时间另外对治疗组中的动物进行成像。从IVIS光谱体内成像系统(Spectrum In vivo Imaging System，Perkin Elmer)获得的BLI图像采用用于显微法的Living Image V4.3.1SoftWoRx Suite2.0进行量化，然后使用Fiji软件进行处理。
结果
杀结核菌素的6-取代的S-烷基衍生物显示出高度有效的体外活性
基于已报道的结核菌素类似物对非洲锥虫的活性，评估了93种抗原生动物核苷的富集库子集对布氏锥虫和间日锥虫的体外活性，以寻找对五种最相关AT物种的泛活性(pan-active)化合物。通过评价针对人MRC-5成纤维细胞系的细胞毒性来评估选择性。在结核菌素的一系列6-取代的S-烷基衍生物中记录了显著的活性(表1)。
表1：结核菌素S-烷基衍生物针对布氏锥虫(T.brucei)和间日锥虫(T.vivax)的体外评价。MRC-5成纤维细胞被包括在内作为脱靶细胞毒性的读数。结果以μM表示，代表两个独立实验的平均值和SEM。
基于化合物针对布氏锥虫和间日锥虫的活性，16种没有非特异性细胞毒性的化合物被列入候选名单，用于针对所有其他相关AT物种(敏感和耐ISM型刚果锥虫菌株，伊氏锥虫A型和B型，马媾疫锥虫)进行进一步评价。该分析产生了一组特别令人感兴趣的3种化合物，它们具有经确认的体外泛AT活性(表2)，而其他化合物可能不那么适合泛AT应用，显然它们对于特定AT应用仍有价值，因为它们对一种或多种锥虫(Trypanosoma)物种具有高活性，如表1所证实。
表2：已确认的核苷先导物的体外评价结果[IC50(μM)]。IC50值来自技术重复中从64至0.00006μM的连续稀释(4倍，10次稀释)的两个独立重复实验。
化合物CL5565、FH15963和FH15967是代谢稳定的
将选定的类似物与小鼠、马和牛肝微粒体(S9)级分孵育揭示，所有3种化合物在目标(马、牛)物种中是代谢稳定的，定义为在30分钟之后剩余≥50％的母体化合物。尽管CL5565、FH15963和FH15967在小鼠肝微粒体中显示出I期代谢降解，但发现非选择性细胞色素抑制剂1-氨基苯并三唑(1-ABT)充分阻断了这三种化合物的I期代谢降解，从而证明1-ABT的共同施用能够在我们的小鼠模型中对于所选择的化合物针对AT的效力进行适当的体内评价(图1)。
FH15967在晚期治愈的AAT模型中显示出优异功效
在刚果锥虫、间日锥虫和伊氏锥虫晚期治愈小鼠模型中进一步研究了所选择的化合物的体内功效，其中当寄生虫血症达到≥106锥虫mL-1时，开始治疗(50mg kg- 1s.i.d.i.p.，连续5天)。所有三种化合物都针对间日锥虫提供完全治愈，这一点通过对尾静脉血样的显微法评价得以证实(图2)。值得注意的是，在测试剂量时，所有三种化合物对间日锥虫的活性都与参比化合物二乙酰胺三氮脒相当或更有效。
在下一步骤中，在生物发光布氏锥虫晚期治愈模型中用单剂量i.p.50mg kg-1治疗评价FH15967的体内功效。直到感染后第7天，所有经治疗的动物都显示出阴性血液寄生虫血症。生物发光成像和信号量化揭示，测试组中的寄生虫血症迅速下降，甚至比二乙酰胺三氮脒参比组更快(图3)。
其中X＝N的化合物的实验数据
表3：经确认的核苷先导物的体外评价结果[IC50(μM)]。IC50值来自技术重复中从64至0.00006μM的连续稀释(4倍，10次稀释)的两个独立重复实验。
Claims (15)
1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自包括以下的组：C和N；
当X为C时，则R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-C2-6烷基-Ar1、-Het1和-Cy1；
当X为N时，则R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-CF3、-C1-6烷基-R3、-C1-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Het2和-Cy2，
Ar1为任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-6烷基-R3、-C2-6烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2，
X为C，
Ar1为5至6元芳族环；所述Ar1任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-CF3、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自5至6元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-Het2和-Cy2、
X为C；
Ar1为-苯基；任选地被一个或多个选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地为-吡啶基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2为H；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基和-Cy2，
X为C；
Ar1为任选地被一个或多个选自包括以下的列表的取代基取代的-苯基：-卤代、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
Het1为-吡啶基；
Cy1和Cy2各自独立地选自-环戊烷和-环庚烷。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中；
R1选自包括以下的组：-C2-6烷基、-C1-3烷基-R3、-C2-3烷基-Ar1和-Ar1；
R2为H；R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基；
X为N；
Ar1为任选地被-C1-6烷基取代的-苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自包括以下的列表；
7.如权利要求1至6任一项中所定义的化合物，其具有如式II中所示的立体化学：
8.药物组合物，其包含如权利要求1至7任一项中的任一者所定义的化合物；和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.如权利要求1至7任一项中所定义的化合物或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于用作人用或兽用药物。
10.如权利要求1至7任一项中所定义的化合物或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫(Trypanosoma)感染。
11.如权利要求1至7任一项中所定义的化合物或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于诊断、预防和/或治疗选自包括以下的列表的锥虫感染：布氏锥虫(T.brucei)、克氏锥虫(T.cruzi)、刚果锥虫(T.congolense)、间日锥虫(T.vivax.)、伊氏锥虫(T.evansi)和马媾疫锥虫(T.equiperdum)感染。
12.用于诊断、预防和/或治疗锥虫感染的式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、盐、水合物或溶剂化物，
其中
X选自N和C；
R1选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烷基-R3、-Ar1、-Het1和-Cy1；
R2选自包括以下的组：-H或-卤代；
R3选自包括以下的组：-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-Ar2、-Het2和-Cy2，
Ar1和Ar2各自独立地选自任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5至10元芳族环；所述Ar1和Ar2任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Het1和Het2各自独立地选自具有1至3个选自O、N和S的杂原子的3至10元非芳族杂环；所述Het1和Het2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
Cy1和Cy2各自独立地选自3至10元非芳族环；所述Cy1和Cy2的每一个任选地被一个或多个独立地选自包括以下的列表的取代基取代：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
13.用于诊断、预防和/或治疗锥虫感染的药物组合物；所述组合物包含如权利要求12中所定义的化合物。
14.用于在对其有需要的受试者中诊断、预防和/或治疗寄生虫感染，特别是锥虫感染的方法；所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至7或12任一项中所定义的化合物或如权利要求8或13中所定义的药物组合物。
15.如权利要求12中所定义的用途的化合物、如权利要求13中所定义的用途的药物组合物、或如权利要求14中所定义的方法，其中所述锥虫感染选自包括以下的列表：布氏锥虫、克氏锥虫、刚果锥虫、间日锥虫、伊氏锥虫和马媾疫锥虫感染。
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