CN1231495C - 咪唑啉取代的苯氧乙酰寡肽类衍生物，它们的合成及在医学中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通式(I)的化合物，其中，X为天然氨基酸片断，Y为羟基，氨基等，它们作为活性成分的药物组合物，以及在制备药物组合物方面的用途。
Description
发明领域
本发明涉及咪唑啉取代的苯氧乙酰修饰的寡肽类衍生物，其合成以及它们作为药物方面的用途。
技术背景
脑缺血导致猝死已成为当前医学领域的常见现象。研究表明，脑缺血时脑内释放大量谷氨酸，激动N-甲基-D-天冬氨酸受体，导致eNOS和nNOS大量表达及活性增高，使缺血病灶区NO的浓度在20分钟内达到微摩尔水平，6至12小时内iNOS也大量表达，产生大量NO，致使神经元死亡。请参见Dawson YL，Dawson TM，London ED，Bredt DS，Nitric oxid mediates glutamate neurotoxicity inprimary cortical cultures，Pro.Natl.Acad Sci，USA，1991，88，6368。目前，临床对脑缺血性损伤尚无系统治疗方法。抑制神经元毒性物质生成、清除毒性物质和阻断其递转，以及改善缺血后神经元病理生化的改变，是药物治疗脑缺血损伤的主要目标。可采用的措施主要包括改善脑能量代谢、防止钙超负荷和EAA受体的持续激活、清除氧自由基和抑制NO生长等。
不少临床实践证明，脑动脉阻塞或严重狭窄导致脑血流阻断后，脑组织的中心部分在数分钟内便可形成不可逆损伤。虽然脑组织的周边部分通过侧支循环仍可维持低需要量的血流，不过，如果这种不稳定的血液循环在3至4小时内若不改善，则可发生脑组织代谢衰竭。因此，及时重建血液循环为缺血脑组织供氧及养分至关重要(朱国行，脑梗塞的溶栓治疗，国外医学-神经病学神经外科学分册，1995，22，51-57)。
脑组织缺血再灌注时还会发生进一步的脑损伤。脑组织缺血再灌注损伤是迟发性脑缺血损伤的重要原因，与氧自由基及NO自由基等神经细胞代谢毒性物质的产生相关。及时清除神经细胞毒性物质是治疗急性脑梗死的重要方面(FisherM，Prophylactic neuroprotection for cerebral ischemia，Stroke，1994，25，25，1074)。
于是，及时改善缺血脑组织中的血流以防止再梗塞，以及避免边缘区脑组织受毒性代谢产物的进一步改善，成为治疗缺血性脑卒中的两个基本原则。
发明人综合以上背景后认识到，如果能够把自由基清除尤其是NO清除与溶栓结合，即在溶栓的同时清除自由基，可以更完善地体现缺血性脑卒中的治疗原则。有鉴于此，发明人将分别具有上述两者功能的药物进行结合，试图发明可以同时实现两种功能的新药物。
在本发明的发明人提出的中国专利95106340.5(该专利授予北京医科大学)中，公开了通式为AA-Arg-Pro-Ala-Lys-OH和AA-Arg-Pro-Ala-Lys-Arg-Gly-Asp-AA’-OH(其中AA和AA’为L构型的氨基酸)的多肽化合物具有扩张血管和溶血栓的作用。
而取代的咪唑啉类化合物据信具有清除自由基的功效，发明人认真研究和分析了取代的咪唑啉的结构与NO清除作用之间的关系后发现，咪唑啉取代苯氧乙酸不仅具有优秀的NO清除作用，而且能够耐受多肽合成中的各种反应条件，由此发明人将该两类化合物有机结合，设计出一类新的化合物，从而提出本发明。
发明概述
本发明的目的之一是提供一种通式(I)的化合物，
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰-
X-Arg-Pro-Ala-Lys-Y (I)
其中，X为天然氨基酸片断，
Y为羟基，羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团，氨基，取代的氨基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级烷氧基，被取代基取代的低级芳基低级烷氧基，芳基低级烯氧基，被取代基取代的芳基低级烯氧基，芳基低级炔氧基，被取代基取代的芳基低级炔氧基，所述取代基选自卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，醛基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。
本发明的另一目的是提供含通式(I)化合物的药物组合物，包括治疗有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的再一目的是提供通式(I)化合物在制备治疗脑卒药物，特别是制备清除氧、羟基和氧化氮自由基和溶血栓药物方面的用途。
发明详述
在本发明的通式(1)化合物中，
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰-
X-Arg-Pro-Ala-Lys-Y (I)
X为天然氨基酸片断，
Y为羟基，羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团，氨基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级烷氧基，被取代基取代的低级芳基低级烷氧基，芳基低级烯氧基，被取代基取代的芳基低级烯氧基，芳基低级炔氧基，被取代基取代的芳基低级炔氧基，所述取代基选自卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，醛基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。
本发明中的“天然氨基酸”是指自然界中存在的20种氨基酸。氨基酸片段指氨基酸中的氨基端的氢和羧基端的羟基被取代的部分，本发明中天然氨基酸的缩写都是指相应的氨基酸片段。在本发明中，天然氨基酸优选为Gly，Gln，Ala。
术语“烷基”“烯基”和“炔基”通常指含1-20个碳的直链或支链基团。术语“低级”则是指具有含1-8个碳原子。
“芳基”指具有6-40碳原子并具有芳环结构的基团，如苯环和萘环。术语“取代基”是指卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，醛基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。“取代的芳基”是指芳环上的氢被取代基所取代。本发明中，芳环上的取代基优选为1-3个。
在本发明中，Y优选为羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，低级烯氧基，芳基低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级炔氧基，氨基，被取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。
本发明中所述的治疗有效量通常为通式(I)化合物重量占组合物的0.1-99.9％，优选为1-90％。在本发明的组合物中，通式(I)化合物可以为单一化合物，也可为两种以上存在于组合物中。本领域技术人员可以根据患者的情况以及所患病症具体确定。所述“载体”为制药领域常用的那些，如固体载体如玉米粉，碳酸钙，液体载体如乙醇，水，和气体载体，此决定于组合物的给药剂型。
本发明中，咪唑啉取代的苯氧乙酸按照下列所示的路线。
在Br2和NaOH存在下将2-硝基丙烷转化为2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷。后者在Zn/NH4Cl体系中还原，生成2，3-双(羟氨基)丁烷。2，3-二甲基-2，3-双(羟氨基)丁烷与对羟基苯甲醛缩合，生成4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二羟基咪唑啉-2-基)苯酚(4)。在PbO2存在下，4转化为4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉-2-基)苯酚(5)。在NaC2H5存在下，BrCH2COOC2H5与5发生氧烷基化反应，产物经皂化之后得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉-2-基)苯氧乙酸(7)。化合物7对多肽合成反应中应用的皂化、脱Boc、以及脱侧链保护基的条件(例如HCl，NaOH，HF或三氟甲磺酸)足够稳定。
本发明涉及按照文献方法(Ming Zhao Shiqi Peng Studies on hybrid offragments from fibrinogen，J.Prakt Chem，1999，341，668-676)制备保护多肽中间体X-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl(8-10，其中X分别为Gly，Gln和Ala)，涉及把4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉-2-基)苯酚乙酸与多肽中间体8-10分别偶联，得到的产物11-13经HF脱保护，得到期待的N-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基修饰的寡肽20-22。
以上路线示出了N-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉-2-基)苯氧乙酰寡肽的合成，其中X为Gly，Gln，Ala。
为了进一步说明本发明，下面给出相应的实例。应当指出，这些实例仅仅是对本发明进行说明的例证，没有任何限制发明的含义。
制备例1
2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷的制备
3.45g(0.039mol)2-硝基丙烷加到6.5ml 6mol/l NaOH水溶液中，冰浴搅拌5分钟后处理滴加1ml(0.019mol)Br2，历时1小时。往混合物中加12ml乙醇，90水浴中回流3小时，反应混合物中出现片状沉淀。将热反应混合物倒入40ml冰浴中，待冰溶化后减压抽滤收集片状结晶。干燥后得2.80g(81％)标题化合物，mp110-112℃。
制备例2
2，3-二甲基-2，3-双羟氨基丁烷的制备
75g(1mmol)2，3-二甲基-2，3-二硝基丙烷和1.00gNH4Cl悬浮于20ml50％乙醇水溶液中。悬浮液于冰浴搅拌，往里加4.00g锌粉，历时3小时。然后反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物减压抽滤，滤饼用50％乙醇水溶液反复洗涤。合并洗涤液和滤液，用浓盐酸调pH2，减压浓缩至泥浆状。得到的泥浆状物与适量K2CO3混和均匀至PH10，然后置于索氏提取器中用CHCl3提取6小时。提取液减压浓缩，残留液用石油醚析晶，得到0.48g(48％)标题化合物，为白色片状结晶，mp157-159℃
制备例3
3-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪制备
122mg(1mmol)对羟基苯甲醛，148mg(1mmol)2，3-二甲基-2，3-双羟基丁烷及3ml甲醇室温搅拌6小时，TLC显示原料点消失，反应混合物减压抽滤，得到125mg(47％)标题化合物，为白色结晶，mp198-200℃
制备例4
3-二氧-2-(4-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉的制备
往176mg(0.5mmol)1，3-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷与5ml甲醇的溶液中加入200mg PbO2。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，20∶1)。收集到的含产物的馏份减压浓缩，得到50mg(29％)标题化合物，为兰色固体。Mp 142℃，EI/MS(m/e)＝249[M+]，217[M-32]+。
制备例5
3-二氧-2-(4-乙氧羰基甲氧基)-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉的制备
250mg(1mmol)1，3-二氧-2-(4-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉、0.32ml溴代乙酸乙酯、100mg乙醇钠，以及5ml无水四氢呋喃的溶液于60搅拌5小时，TLC显示原料点消失。反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，CHCl3洗脱。含所需组分的馏份减压浓缩至干，得到300mg(90％)目标化合物，mp107-109℃，EI/MS(m/e)＝336[M]+。
制备例6
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基乙酸的制备
33mg(0.1mmol)1，3-二氧-2-(4-乙氧羰基甲氧基)-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉溶于3ml甲醇。往得到的溶液中加入7滴2mol/lNaOH水溶液，然后室温搅拌30分钟，TLC显示原料点消失。反应混合物减压浓缩，残留物与2ml饱和食盐水混和，用2mol/l盐酸调PH 5。得到的弱酸性溶液用CHCl3(3ml×3)萃取。
制备例7
Boc-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl的制备
38mg(0.2mmol)Boc-Ala-OH溶于4ml无水四氢呋喃中，冰浴下往溶液中加30mg(0.22mmol)HOBT和48mg(0.22mmol)DCC，冰浴下搅拌30分钟。将按文献(Ming Zhao Shiqi Peng Studies on hybrid of fragments from fibrinogen，J.Prakt Chem，1999，341，668-676)制备的170mg(0.20mmol)
HCl Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl溶于5ml无水四氢呋喃，冰浴下滴加N-甲基吗啉调PH9。将两种溶液冰浴下混和，0℃搅拌2小时，室温搅拌12小时，TLC显示原料点消失。反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、以及5％KHSO4水溶液洗。分出乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到169mg(83％)标题化合物，mp 86-89℃，
[α]20 D＝-13(c＝0.2，CHCl3)，FAB/MS(m/e)＝1042[M+Na]+。
制备例8
Boc-Gly-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl的制备
操作同制备例7，用35mg(0.2mmol)Boc-Gly-OH代替Boc-Ala-OH，得到179mg(89％)标题化合物，mp79-81℃，[α]20 D＝+13(c＝0.2，CHCl3)，
FAB/MS(m/e)＝1028[M+Na]+。
制备例9
Boc-Gln-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl的制备
操作同制备例7，用49mg(0.2mmol)Boc-Gln-OH代替Boc-Ala-OH，得到187mg(87％)标题化合物，mp，84-86，[α]20 D＝-9(c＝0.3，CHCl3)，
FAB/MS(m/e)＝1099[M+Na]+。
实施例1
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH的制备
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl的制备
196mg(0.2mmol)Boc-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl溶于6ml 4mol/l无水氯化氢/乙酸乙酯溶液，得到的溶液室温搅拌1小时，TLC显示原料点消失。反应混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，再减压浓缩。如此反复处理3次，直至除净游离氯化氢。残留物用无水乙醚研磨，得到183mg(100％)HCl·Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl，为白色粉末。
61mg(0.2mmol)4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酸溶于3ml无水四氢呋喃。冰浴下往得到的溶液中加入30mg(0.22mmol)HOBT，48mg(0.22mmol)DCC，0℃下往该溶液加入183mg(0.2mmol)HCl Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl与5ml四氢呋喃配成的溶液并用N-甲基吗啉调PH9的溶液。混和后，反应混合物0℃反应2小时，
室温反应12小时，TLC显示原料点消失。反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗，饱和NaCl水溶液洗，5％KHSO4水溶液洗。分离乙酸乙酯层并用无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到215mg(92％)标题化合物，mp，92-94℃，[α]20 D＝+24(c＝1，CH3OH)
FAB/MS(m/e)＝1210[M+H]+。
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH的制备
136mg(0.1mmol)4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl，1ml苯甲醚及2ml无水HF，再于6℃反应1小时，减压除去HF，残留物用无水乙醚固化，得到白色固体。在无水乙醚中放置变为蓝色。蓝色固体用sephadex G10脱盐，蒸馏水洗脱，收集到含蓝色带的馏份冷冻干燥，得到70mg(84％)标题化合物，为蓝色冻干剂mp，170℃(分解)，[α]20 D＝+35(c＝1，H2O)，ESI/MS(m/e)＝831[M]+。
实施例2
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-LysOH的制备
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gly-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl的制备
操作同实施例1，用186mg Boc-Gly-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl代替Boc-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl。得到210mg(90％)目标化合物，mp，90-92℃，[α]20 D＝+13(c＝2，CHCl3)，FAB/MS(m/e)＝1196[M+H]+。
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-LysOH的制备
操作同实施例1，用130mg 4，5，4-(1，3-二氧-4，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gly-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl代替4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)Obzl，得到60mg(75％)标题化合物，mp，174℃(分解)，[α]20 D＝+21(c＝1，H2O)，ESI/MS(m/e)＝817[M]+。
实施例3
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH的制备
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gln-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl的制备
操作同实施例1，用220mg Boc-Gln-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl代替Boc-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl。得到220mg(90％)目标化合物，mp，96-98℃，[α]20 D＝+29(c＝2，CHCl3)，FAB/MS(m/e)＝1267[M+H]+。
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH的制备
操作同实施例1，用136mg 4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Gln-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)OBzl代替4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Czl)Obzl，得到70mg(80％)标题化合物，mp，178℃(分解)，[α]20 D＝-27(c＝1，H2O)，ESI/MS(m/e)＝889[M+2H]+。
实施例4
含本发明化合物的药物组合物
实施例1制得的本发明化合物 0.1克
乙醇 100ml
实施例5
含本发明化合物的药物组合物
实施例2制得的本发明化合物 1克
生理盐水 200ml
试验例1
本发明的化合物的NO清除剂活性测定
体重250-300g雄性Wistar大鼠(术前禁食12小时，自由饮水)颈椎脱位致死，开胸后迅速摘取胸主动脉。剥离附着的结缔组织后将血管剪成3-5mm长的动脉环。将动脉环置于15ml灌注浴槽内，浴槽中装有15mlKrebsHenseleit(KH)液，37℃恒温，通95％O2与5％CO2混和气体。将固定主动脉环的挂钩连接到张力换能器上。在二道记录仪上描化主动脉的舒张曲线，纸速为1mm/min。调整张力为1.0g，平衡30分钟后往浴槽中加去甲肾上腺素，使终浓度为10-9mol/l，预激主动脉条。洗净去甲肾上腺素，平衡30分钟，再往浴槽中加去甲肾上腺素使终端浓度为10-9mol/l待主动脉条张力稳定于平台水平后加15ml乙醇(作空白对照)或不同浓度(10-4mol/l，10-5mol/l，10-6mol/l)本发明的化合物，二道仪平稳后加入1.5ul乙酰胆碱(终浓度为10-6mol/l)。本发明的化合物清除NO的活性以抑制乙酰胆碱舒张主动脉条的百分率表示，结果列入表1。本发明的化合物都显示明确的NO清除活性，说明4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酸引入溶栓寡肽的N端之后，NO清除活性得到保持。
表1本发明的化合物对乙酰胆碱诱导的血管条舒张的抑制作用
| 化合物 | 舒张抑制率％ |
| 7 | 99.2±1.4 |
| 20 | 88.9±1.4 |
| 21 | 91.2±0.5 |
| 22 | 88.9±5.3 |
样本数n＝6，各化合物终浓度为100μmol/l
试验例2
本发明化合物的溶栓活性测定
雄性Wistar大鼠(250-300g)，腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉，分离右颈总动脉和左颈外静脉。先从右颈总动脉取0.5ml血制备血栓，用固定螺栓作血栓支架。15分钟后取出固定在螺栓上的血栓称重并放入由聚乙烯管构建的旁路插管中。用注射器从管的尖端将管注满肝素的生理盐水溶液。然后将管的一端插入左颈外静脉中并用注射器再补推肝素的生理盐水溶液。管的另一端插入右颈主动脉，保持血栓原理左颈外静脉的近心端，用头皮针将生理盐水(空白对照)，尿激酶的生理盐水溶液(阳性对照)，以及本发明的化合物的生理盐水溶液从聚乙烯管的中段插入远离血栓固定螺栓的近静脉，将内容物缓慢注入血液中，历时6分钟。注完后计时，1小时后取出血栓固定螺栓称重。两次的重量即为血栓溶解量，结果列入表2。表2数据说明4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基引入5肽溶栓寡肽的N端之后，只有QRPAK保留了溶栓活性，而且三个剂量之间显示的剂量-效应依赖关系。
表2本发明化合物的溶栓作用
| 化合物 | 剂量 | 血栓减重(mg) |
| NS(生理盐水) | 3ml/kg | 15.1±3.7 |
| UK(尿激酶) | 20000IU/kg | 25.4±2.5*** |
| 7 | 10umol/kg | 15.9±2.5 |
| 20 | 10umol/kg | 19.9±7.9 |
| 21 | 10umol/kg | 15.9±4.4 |
| 22 | 10umol/kg | 28.8±3.8***，△ |
| 22 | 5umol/kg | 20.4±0.8** |
| 22 | 1umol/kg | 16.4±3.4 |
样本数n＝10，与NS比，**P＜0.01，***P＜0.001，△与UK比，P＜0.01
Claims (9)
1.通式(I)化合物，
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰
-X-Arg-Pro-Ala-Lys-Y (I)
其中
X为天然氨基酸片断，
Y为羟基，羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团，氨基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级烷氧基，被取代基取代的低级芳基低级烷氧基，芳基低级烯氧基，被取代基取代的芳基低级烯氧基，芳基低级炔氧基，被取代基取代的芳基低级炔氧基，
所述取代基包括卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，醛基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X选自Gly，Gln，Ala。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y为羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，低级烯氧基，芳基低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级炔氧基，氨基，被取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Y为羟基，氨基。
5.一种药物组合物，包括治疗有效量的通式(I)的化合物，
4-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰-
X-Arg-Pro-Ala-Lys-Y (I)
其中，
X为天然氨基酸片断，
Y为羟基，羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团，氨基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级烷氧基，被取代基取代的低级芳基低级烷氧基，芳基低级烯氧基，被取代基取代的芳基低级烯氧基，芳基低级炔氧基，被取代基取代的芳基低级炔氧基，
所述取代基包括卤素，氰基，硝基，羧基，羟基，醛基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基，
和药物学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中X选自Gly，Gln，Ala。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中Y为羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，低级烯氧基，芳基低级烯氧基，低级炔氧基，芳基低级炔氧基，氨基，被取代基取代的氨基，所述取代基选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级炔氧基，低级烷基羰基，低级烯基羰基，低级炔基羰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，低级炔氧基羰基。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中Y为羟基，氨基。
9.权利要求1-4化合物在制备清除氧、羟基和氧化氮自由基和溶血栓药物中的用途。
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