CN102498112A - 制备氮杂二环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备氮杂二环化合物的方法，所述氮杂二环化合物是合成药物化合物或其盐的有用的中间体。

Description

制备氮杂二环化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年09月17日提交的美国临时申请顺序号61/243,477的优先权。将前述申请的全部内容引入本文参考。
发明技术领域
本发明涉及制备氮杂二环化合物的方法，所述化合物用于合成药物化合物及其盐。
发明背景
7-氮杂二环[2.2.1]庚烷是合成药物化合物及其盐的有用的中间体。例如，参见U.S.专利No.6,117,889和No.6,060,473，将这些文献的内容完整引入本文参考。
发明概述
本文公开的是制备氮杂二环化合物的方法，所述化合物是用于制备药物化合物及其盐的有用的中间体。
发明详述
定义
本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且进一步示例为本文公开的类型、亚类和种类。除非另有指示，否则所本文所用的以下定义应适用。
如本文所述，术语“调节”意指以可测量的量增加或减少。
就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook ofChemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced OrganicChemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。
如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如如上一般示例的或以本发明具体类型、亚类和种类为典型。将要被理解的是术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以互换使用。一般而言，本文所用的术语“取代的”，无论是在本文所用的术语“任选”之前还是之后，都意指指定结构上的氢基被具体取代基替代。
除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团各个可取代位置上带有取代基，并且当任意指定结构上的一个以上位置被一个以上选自具体基团的取代基取代时，该取代基在每一位置上可以相同或不同。本发明关注的取代基组合优选是那些形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。本文所用的术语“稳定的”意指在接触使其生产、检测、回收、贮存、纯化的条件时和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，适合的化合物或化学上切实可行的化合物是在保持在40℃或以下的温度、无湿气或其他化学反应条件下基本上至少1周不改变的化合物。
除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有的异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，不对称中心各自的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物属于本发明的范围。
除非另有指示，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围
另外，除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括仅仅因存在一个或多个富含同位素的原子而不同的化合物。例如，除氢被氘或氚替代或碳被富含13C-或14C的碳替代外具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。这种化合物是有用的，例如作为生物测定中的分析工具或探针。这种化合物，特别是含有氘原子的化合物，可以显示出改进的代谢性质。
在一个方面，本发明包括制备化合物7或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0000143984960000031
所述方法包括使反式-4-氨基环己醇与Boc酸酐接触，生成式A的化合物
Figure BDA0000143984960000032
使式A的化合物与甲磺酸接触，生成式B的化合物
使式B的化合物与三氟乙酸接触，生成式C的化合物
Figure BDA0000143984960000034
和
使式C的化合物与氢氧化物接触，生成式7的化合物。
在一些实施方案中，本发明包括产生式7a的化合物的方法，
Figure BDA0000143984960000035
所述方法包括使式8的化合物与盐酸接触。
在一个实施方案中，使反式-4-氨基环己醇在溶剂存在下和任选地在碱存在下与Boc酸酐接触。
在另一个实施方案中，所述溶剂包括水，二氯甲烷，THF，2-甲基四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，DMF，DMSO，或其组合。
在一个实施方案中，所述溶剂为混合物。
在进一步的实施方案中，所述溶剂为包含水和二氯甲烷的混合物。
在一个实施方案中，存在碱并且所述碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，或其组合。
在另一个实施方案中，使式A的化合物在溶剂存在下和任选地在碱存在下与甲磺酸接触。
在一个实施方案中，所述溶剂包括四氢呋喃。
在另一个实施方案中，存在碱并且所述碱包括叔胺碱。
在进一步的实施方案中，所述碱为三乙胺。
在一个实施方案中，使式B的化合物在溶剂存在下与三氟乙酸接触。
在进一步的实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷。
在另一个实施方案中，使式B的化合物在纯净(neat)条件下与三氟乙酸接触。
在一个实施方案中，使式C的化合物在溶剂存在下与氢氧化物接触。
在进一步的实施方案中，所述氢氧化物以氢氧化钠或氢氧化钾的形式存在并且所述溶剂包括水。
在一个实施方案中，所述方法还包括蒸馏反应混合物并回收纯形式的式7的化合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括从乙腈中重结晶化合物7a。
在另一个实施方案中，所述方法还包括从甲醇和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶化合物7a。
在一个实施方案中，甲醇与2-甲基四氢呋喃的比例为约1∶1。
制剂
可包含本发明的氮杂二环化合物的药学上可接受的组合物或由其合成的药物可以另外包含药学上可接受的载体，佐剂或媒介物(vehicle)，本文所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括作为期望的具体剂型适合的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或助悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于配制药学上可接受组合物的各种载体及其制备的公知技术。除与本发明化合物不相容的任意常用载体介质外，例如通过产生任意不期望生物效应、否则就是以有害方式与药学上可接受组合物的任意其他成分发生相互作用，本发明范围内关注其应用。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘油、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂(excipient)例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；和其他无毒性相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂者的判断，组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包衣衣料、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的化合物可以配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表达方式“单位剂型”意指适合于所治疗患者的药剂的物理分散单位。然而，可以理解本发明的化合物和组合物的总每日剂量由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重性；所用具体化合物的活性；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别和膳食；给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物组合或同时使用的药物和医学领域众所周知的类似因素。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，最优选人。
可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏剂或滴剂)、口含、作为口腔喷雾剂或喷鼻剂等将本发明药学上可接受的组合物给予人和其他动物，视所治疗的感染严重性而定。在某些实施方案中，可以通过口服或胃肠外方式以约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约0.5mg/kg-约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平每天给予一或多次本发明的化合物，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在可生物降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的固体明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还可以理解化合物和药学上可接受的组合物可以在联合疗法中使用，即，化合物和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其他所需的治疗方法或医疗程序同时、在前或随后给予。应用与联合方案的疗法的特定组合(治疗方法或程序)将考虑所需治疗方法和/或程序和待实现的所需治疗效果的相容性。还可以理解的是使用的疗法对于相同的疾病可以实现所需的效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同疾病的另外的药剂同时给予)，或者它们可以实现不同的效果(例如任何副作用的控制)。本文所用的一般给药治疗或预防的特定疾病或疾患的另外的治疗剂称作“适合于所治疗的疾病或病症”。
存在于组合物中的另外的治疗剂的量不超过一般包括该治疗剂作为唯一药剂的组合物中给予的量。优选目前披露的组合物中另外的治疗剂的量占一般存在于包括该药剂作为唯一治疗药剂的组合物中存在的量的约50％-100％。
氮杂二环化合物的制备
反应路线1：7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(7a)的制备。
Figure BDA0000143984960000091
反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇(A)的制备，方法1。将碳酸钠(920.2g，8.682mol，2eq)加入到反应容器中，随后加入水(3.000L，6vol)并搅拌。加入二氯甲烷(DCM，4.000L，4vol)，随后加入反式-4-氨基环己醇(500.0g，4.341mol)，生成双相反应混合物，将其在室温下剧烈搅拌。然后将Boc2O(947.4g，997.3mL，4.341mol，1eq)在DCM(2vol)中的溶液快速滴加到所述容器中，并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，并用水(2×8vol)洗涤滤饼。将产物吸滤干燥直到其成为密实的滤饼。然后将滤饼在真空烘箱中35℃下干燥24h，得到830g反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇(A)，为结晶固体。
反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇(A)的制备，方法2。将两个50L三颈圆底烧瓶中的每一个都安装机械搅拌器和热电偶。将烧瓶置于冷却桶(tub)中，然后将每一个烧瓶都装入水(8.87L)和反式-4-氨基环己醇(1479g)。约10-30分钟之后，反式-4-氨基环己醇溶解，将碳酸钾(1774.6g)加入到每一个烧瓶中。约10-20分钟之后，碳酸钾溶解，将DCM(2.96L)加入到每一个烧瓶中。然后将在DCM(1479mL)中的Boc酸酐(3082.6g)装入到每一个烧瓶中，其加入速度使得保持温度在20-30℃。使用冰/水浴控制放热并加速添加，花费大约1-2小时。在添加过程中，形成混悬液，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，直到反应完全，基于Boc酸酐的消失。然后将庚烷(6L)装入到每一个烧瓶中，并将混合物冷却到大约0-5℃。从每一个烧瓶使用相同的过滤器通过过滤收集固体。将合并的固体用庚烷(6L)随后用水(8L)洗涤。将固体装入到装配了机械搅拌器的适当尺寸的罐(crock)中。添加水(12L)和庚烷(6L)，并将所得到的混悬液机械搅拌30-60分钟。通过过滤收集固体，并将固体在过滤器上用水(8L)和庚烷(8L)洗涤，在过滤器上风干3天，然后在真空下30-35℃干燥至恒重，得到产物，为白色固体。
反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(B)的制备，方法1。将12L烧瓶装配上氮气流和机械搅拌器。引入反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇(750g，3.484mol)，随后是四氢呋喃(THF，6.000L，8vol)，并将混合物搅拌。加入三乙胺(370.2g，509.9mL，3.658mol，1.05eq)并将混合物冷却至0℃。小心地逐滴添加甲磺酰氯(419.0g，283.1mL，3.658mol，1.05eq)，保持混合物的温度低于5℃。添加之后，将混合物在0℃搅拌3h，然后逐渐温热至室温(17℃)并搅拌过夜(约15h)。将混合物用水(6vol)猝灭并搅拌15min。添加乙酸乙酯(EtOAc，9.000L，12vol)并将搅拌继续15min。停止搅拌，将混合物静置10min，并将水相除去。添加1N HCl(6vol，4.5L)并将搅拌继续15min。停止搅拌并将水相除去。添加10％w/v NaHCO3(4.5L，6vol)并将混合物搅拌10min。停止搅拌并将水相除去。添加水(6vol，4.5L)并将混合物搅拌10min。将水层除去，将有机层抛光过滤(polish filtered)并浓缩至4vol。添加庚烷(5.5vol，4L)并将混合物再次浓缩至干燥，得到988g反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯。
反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(B)的制备，方法2。将装配有机械搅拌器，滴液漏斗，氮气入口，热电偶和干燥管的三颈圆底烧瓶置于冷却桶中。将反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇(2599g，12.07mol，1.0eq)，四氢呋喃(THF)(20.8L)，和三乙胺(1466g，14.49mol，1.2eq)加入到烧瓶中。将混合物用冰水浴冷却并搅拌。通过滴液漏斗在1小时内逐滴添加甲磺酰氯(1466g，12.80mol，1.06eq)。一旦添加完成，将冷却浴除去，并搅拌反应混合物直到TLC指示原料被消耗了(约30分钟)。然后用盐酸水溶液(223mL HCl在6.7L水中)和EtOAc(10.4L)使反应混合物猝灭。将混合物在环境温度下搅拌大约10-20分钟，然后转移至分液漏斗。分离各层，并弃掉水层。有机层用水(2×4.5L)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×4.5L)洗涤，用无水硫酸镁干燥，同时搅拌5-10分钟。将混合物过滤，用EtOAc(2×600mL)洗涤滤饼。结合的洗涤物和滤液在减压、40℃下浓缩，得到白色固体。将固体溶于庚烷(3L)并在冰/甲醇冷却桶中冷却。加入更多庚烷(5L)，并将混合物在0-5℃搅拌不少于1小时。然后通过过滤收集固体，用冷庚烷(0-5℃，2×1.3L)洗涤，并在真空、40℃下干燥至恒重，得到标题化合物。
注意：可以使用夹套式反应器代替具有冷却桶和冰浴的圆底烧瓶。
反式-4-氨基环己基甲磺酸酯(C)的制备，方法1。将反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(985g，3.357mol)在氮气氛围下引入到装配有搅拌器和通气开口的3-颈12L烧瓶中。在室温下添加DCM(1.970L，2vol)，并开始搅拌。将两批次每次1L的三氟乙酸(TFA)(2.844kg，1.922L，24.94mol，2vol)缓慢添加到混合物中。第一批次添加后，将混合物搅拌30min，随后是第二批次添加。将混合物在室温下搅拌过夜(15h)，得到澄清溶液。然后将2-甲基四氢呋喃(4vol)添加到反应混合物中，将其搅拌1h。然后在通风橱中小心地将混合物过滤并吸滤干燥，生成1100g反式-4-氨基环己基甲磺酸酯与过量TFA形成的TFA盐。
反式-4-氨基环己基甲磺酸酯(C)的制备，方法2。将50L三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、滴液漏斗和热电偶并置于冷却桶中。向烧瓶加入反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(3474g，1.0eq)和DCM(5.9L)。将所得混悬液在环境温度下搅拌5-10分钟，然后通过滴液漏斗在2.5小时内缓慢添加三氟乙酸(TFA，5.9L)，以控制所导致的放热和气体析出速度。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后使用冰水浴冷却到15℃-20℃。然后通过滴液漏斗添加2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF，11.8L)，其添加速度使得保持内部温度低于25℃(大约1.5小时)。开始的4-5L 2-MeTHF的添加是放热的。将所得的混悬液搅拌1小时。通过过滤收集固体，然后用2-MeTHF(2×2.2L)洗涤，随后在真空、环境温度下干燥至恒重，得到标题化合物，为白色固体。
7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(7a)的制备，方法1。将反式-4-氨基环己基甲磺酸酯(200g，650.9mmol)的TFA盐引入到3-颈烧瓶中，随后添加水(2.200L，11vol)。将NaOH(78.11g，1.953mol，3eq)缓慢加入，保持反应混合物的温度低于25℃，并将混合物搅拌过夜。然后添加DCM(1.4L，7vol)，搅拌混合物，并分离有机层。然后将水层用DCM(1.4L，7vol)萃取两次，并将DCM层合并。然后加入HCl(108.5mL，12M，1.3020mol，2eq)，搅拌混合物30min，然后在旋转蒸发器上浓缩至干。加入乙腈(10vol)，并浓缩混合物。重复三次直到所有痕量水被共沸除去，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。将粗产物从乙腈(10vol)中重结晶，得到7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐7a，为无色结晶固体。1HNMR(DMSO-d6)ppm 8.02-8.04(d)；7.23-7.31(m)；4.59(s)；3.31(s)；2.51-3.3(m)；1.63-1.75(m)；1.45-1.62(m)。
作为说明，代替添加DCM用于萃取，粗产物也可以在约95℃-97℃下蒸馏并进一步重结晶。
7-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(7a)的制备，方法2。将50L三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、滴液漏斗和热电偶并置于加热套中。将反式-4-氨基环己基甲磺酸酯三氟乙酸盐(3000g，1eq)和水(30L)加入烧瓶。搅拌混合物，同时通过滴液漏斗将50％NaOH(2343g，29.29mol，3eq)加入，其加入速度保持温度低于25℃，因为添加是温和放热的。一旦NaOH添加完成，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过在回流温度(大约100℃)下进行分馏回收产物，初温度(head temperature)为95℃-98℃。通过添加HCl将每一馏分的pH调节至2，并在减压、55℃下浓缩，得到浓糊状物。添加乙腈(ACN 1.5L)，将所得混悬液搅拌30分钟，然后冷却至0℃-5℃1小时。通过过滤收集固体，用冷的(0-5℃)ACN(2×600mL)洗涤，并在真空、50℃下干燥至恒重。
将22L三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器、热电偶和冷凝器并置于加热套上。将收集的固体(2382g)、甲醇(4.7L)和2-MeTHF(4.7L)添加到烧瓶中。搅拌所得混悬液并加热至回流(大约65℃)。将反应烧瓶转移到冷却桶中，并搅拌混合物。然后通过滴液漏斗在30分钟内添加2-MeTHF(4.7L)。将所得混悬液冷却至0-5℃并在该温度下搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用冷的(0-5℃)2-MeTHF(2×600mL)洗涤，然后在真空、55℃下干燥至恒重。
将装配有机械搅拌器、热电偶、氮气入口和冷凝器的12L三颈圆底烧瓶置于加热套中。将粗产物(2079g)和ACN(6.2L)加入到烧瓶中。将所得混悬液搅拌并加热至回流(大约82℃)30分钟。将烧瓶转移至冷却桶，将混悬液缓慢冷却至0-5℃，并保持在该温度1小时。通过过滤收集固体，用冷的(0-5℃)ACN(3×600mL)洗涤，并在真空、55℃下干燥至恒重，得到标题产物。

Claims (20)

1.制备化合物7或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0000143984950000011
包括使反式-4-氨基环己醇与Boc酸酐接触，生成式A的化合物
Figure FDA0000143984950000012
使式A的化合物与甲磺酸接触，生成式B的化合物
Figure FDA0000143984950000013
使式B的化合物与三氟乙酸接触，生成式C的化合物
Figure FDA0000143984950000014
和
使式C的化合物与氢氧化物接触，生成式7的化合物。
2.权利要求1的方法，还包括产生式7a的化合物的方法，
Figure FDA0000143984950000015
包括使化合物7与HCl接触。
3.权利要求1的方法，其中使反式-4-氨基环己醇在溶剂存在下和任选地在碱存在下与Boc酸酐接触。
4.权利要求3的方法，其中所述溶剂包括水，二氯甲烷，THF，2-甲基四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，DMF，DMSO，或其组合。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂为混合物。
6.权利要求5的方法，其中所述溶剂为包含水和二氯甲烷的混合物。
7.权利要求3的方法，其中存在碱并且所述碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，或其组合。
8.权利要求1的方法，其中使式A的化合物在溶剂存在下和任选地在碱存在下与甲磺酸接触。
9.权利要求8的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃。
10.权利要求8的方法，其中存在碱并且所述碱包括叔胺碱。
11.权利要求10的方法，其中所述碱为三乙胺。
12.权利要求1的方法，其中使式B的化合物在溶剂存在下与三氟乙酸接触。
13.权利要求12的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
14.权利要求1的方法，其中使式B的化合物在纯净条件下与三氟乙酸接触。
15.权利要求1的方法，其中使式C的化合物在溶剂存在下与氢氧化物接触。
16.权利要求15的方法，其中所述氢氧化物以氢氧化钠或氢氧化钾的形式存在并且所述溶剂包括水。
17.权利要求1的方法，还包括蒸馏反应混合物并回收纯形式的式7的化合物。
18.权利要求2的方法，还包括从乙腈中重结晶化合物7a。
19.权利要求2的方法，还包括从甲醇和2-甲基四氢呋喃的混合物中重结晶化合物7a。
20.权利要求19的方法，其中甲醇与2-甲基四氢呋喃的比例为约1∶1。
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