JP2013505259A - アザ二環式化合物を調製するプロセス - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬学的化合物およびその塩を合成するのに有用な中間体であるアザ二環式化合物を調製するプロセスに関する。１つの局面において、本発明は、化合物７またはその薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスを含み、このプロセスは、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールをＢｏｃ無水物と接触させて、式Ａの化合物を生成する工程；式Ａの化合物をメタンスルホン酸と接触させて、式Ｂの化合物を生成する工程；式Ｂの化合物をトリフルオロ酢酸と接触させて、式Ｃの化合物を生成する工程；および式Ｃの化合物を水酸化物と接触させて、式７の化合物を生成する工程を含む。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００９年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／２４３，４７７号に対する優先権を主張する。前述の出願の全内容は、本明細書中に援用される。
発明の技術分野
本発明は、薬学的化合物およびその塩の合成において有用であるアザ二環式化合物を調製するプロセスに関する。
発明の背景
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、薬学的化合物およびその塩の合成において有用な中間体である。例えば、特許文献１および特許文献２を参照のこと；そのそれぞれは、本明細書によりその全体が参考として援用される。
米国特許第６，１１７，８８９号明細書 米国特許第６，０６０，４７３号明細書
発明の要旨
本明細書中で開示されるのは、薬学的化合物およびその塩を調製するのに有用な中間体であるアザ二環式化合物を調製するプロセスである。
発明の詳細な説明
定義
本明細書中に開示される化合物およびプロセスは、上に一般に記載されるものを含み、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で用いられる場合、以下の定義は、そうでないと示されない限り、適用される。
本明細書中で用いられる場合、用語「調節すること」は、測定可能な量で増加または減少することを意味する。
本発明の目的のために、元素の周期表、ＣＡＳ方式、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って化学元素が同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、それらの全内容は、本明細書により、参考として援用される。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、１つまたはそれより多くの置換基（例えば、上に一般に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される）で必要に応じて置換され得る。句「必要に応じて置換される」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」によって先行されようがされまいが、所定の構造における、特定の置換基の基での水素基の置き換えを指す。
そうでないと示されない限り、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な位置に置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得るとき、上記置換基は、各位置において同じであっても異なってもよい。本発明によって予期される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」は、化合物の生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのための使用を考慮に入れる条件に供されるときに実質的に変更されない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃またはそれより低い温度で、水分または他の化学的反応性条件がない状態で、少なくとも１週間保存されるときに実質的に変更されない化合物である。
そうでないと言及されない限り、本明細書中で示される構造はまた、上記構造の全ての異性体の（例えば、エナンチオマーの、ジアステレオマーの、および幾何の（または、配座の））形態を含むことを意図されている；例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体。従って、本化合物の単一の立体化学の異性体、ならびにエナンチオマーの、ジアステレオマーの、および幾何の（または、配座の）混合物は、本発明の範囲内にある。
そうでないと言及されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
さらに、そうでないと言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つまたはそれより多くの同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図されている。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用の道具またはプローブとして有用である。このような化合物、特に、ジュウテリウム原子を含む化合物は、改変された代謝特性を示し得る。
１つの局面において、本発明は、化合物７
Figure 2013505259
 またはその薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスを含み、このプロセスは、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールをＢｏｃ無水物と接触させて、式Ａ
Figure 2013505259
 の化合物を生成する工程；
式Ａの化合物をメタンスルホン酸と接触させて、式Ｂ
Figure 2013505259
 の化合物を生成する工程；
式Ｂの化合物をトリフルオロ酢酸と接触させて、式Ｃ
Figure 2013505259
 の化合物を生成する工程；および
式Ｃの化合物を水酸化物と接触させて、式７の化合物を生成する工程
を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、式７ａ
Figure 2013505259
 の化合物を生成する方法を含み、この方法は、式８の化合物を塩酸と接触させる工程を含む。
１つの実施形態において、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールは、溶媒の存在下および必要に応じて塩基の存在下でＢｏｃ無水物と接触させられる。
別の実施形態において、上記溶媒は、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはそれらの組み合わせを含む。
１つの実施形態において、上記溶媒は、混合物である。
さらなる実施形態において、上記溶媒は、水およびジクロロメタンを含む混合物である。
１つの実施形態において、塩基は存在し、上記塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態において、式Ａの化合物は、溶媒の存在下および必要に応じて塩基の存在下でメタンスルホン酸と接触させられる。
１つの実施形態において、上記溶媒は、テトラヒドロフランを含む。
別の実施形態において、塩基は存在し、上記塩基は、第三級アミン塩基を含む。
さらなる実施形態において、上記塩基は、トリエチルアミンである。
１つの実施形態において、式Ｂの化合物は、溶媒の存在下でトリフルオロ酢酸と接触させられる。
さらなる実施形態において、上記溶媒は、ジクロロメタンである。
別の実施形態において、式Ｂの化合物は、ニート条件下でトリフルオロ酢酸と接触させられる。
１つの実施形態において、式Ｃの化合物は、溶媒の存在下で水酸化物と接触させられる。
さらなる実施形態において、上記水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとして存在し、上記溶媒は水を含む。
１つの実施形態において、上記プロセスは、反応混合物の蒸留および純粋な形態での式７の化合物の回収をさらに含む。
１つの実施形態において、上記プロセスは、アセトニトリルから式７ａを再結晶化する工程をさらに含む。
別の実施形態において、上記プロセスは、メタノールおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物から式７ａを再結晶化する工程をさらに含む。
１つの実施形態において、メタノール対２−メチルテトラヒドロフランの比は、約１：１である。
処方物
本発明のアザ二環式化合物またはそれから合成される薬を含み得る薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み得、本明細書中で用いられる場合、これは、所望される特定の剤形に適するように、任意または全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその組成物の調製のための公知の技術を開示する。あらゆる従来のキャリア媒体が、例えば、あらゆる望ましくない生物学的作用を生み出すことによって、またはそうでなければ、薬学的に受容可能な組成物のあらゆる他の構成要素（複数可））との有害な様式での相互作用によって、本発明の化合物と不適合であるという場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。処方者の判断に従って、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、保存剤および抗酸化剤がまた、組成物中に存在し得るのと同様に、薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、飽和の植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびバレイショデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤用ろう）；油（例えば、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、投与の簡便さおよび投与量の均一性のために投薬量単位形態で処方され得る。本明細書中で用いられる場合、表現「投薬量単位形態」は、処置されるべき患者に適切である薬剤の物理的に別々の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物についての特定の有効な用量のレベルは、多様な要因（処置されている障害および上記障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の化合物の排出の速度；処置の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物、および医学分野において周知の類似の要因が挙げられる）に依存する。本明細書中で用いられる場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
薬学的に受容可能な組成物は、経口もしくは鼻のスプレーとして、または同様のものとして、処置されている感染の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、滴剤、またはパッチによってのように）、頬（ｂｕｃａｌｌｙに）投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり被験体に対して体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、１日に１回またはそれより多くの回数で経口投与または非経口投与されて、所望される治療効果を得ることができる。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液体剤形は、当該分野において一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングルコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物）を含み得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料）を含み得る。
注射可能な調製物（例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って、処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌の注射可能な液剤、懸濁物、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣例的に用いられる。この目的のために、あらゆる無刺激性固定油（例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が用いられ得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製において使用される。
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌の注射可能な媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌の固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
化合物の作用を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、難水溶性の結晶性物質もしくはアモルファス物質の液体懸濁物の使用により達成され得る。化合物の吸収の速度は、次に、その溶解の速度に依存し、これは、結晶の大きさおよび結晶形態に同様に依存し得る。代替的に、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射可能なデポ形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）における化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。化合物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な処方物はまた、化合物を、身体組織と適合可能であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに閉じ込めることによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体だが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔で溶け、活性化合物を放出する、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤用ろう）と混合することにより調製され得る坐剤である。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
類似のタイプの固体組成物はまた、賦形剤（例えば、ラクトースまたは乳糖）、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤（ｓｏｆｔ ａｎｄ ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）における充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティング、および薬学的処方分野において周知の他のコーティング）で調製され得る。これらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、また、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管の特定の部分に、必要に応じて、遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物はまた、このような賦形剤（例えば、ラクトースまたは乳糖）、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられ得る。
活性化合物は、上述するような１つまたはそれより多くの賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および薬学的処方分野において周知の他のコーティング）で調製され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施のとおり、不活性な希釈剤以外に追加物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、また、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管の特定の部分に、必要に応じて、遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得るとき、任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼用処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるとして企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への、化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって調製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流れを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによってか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルにおいて化合物を分散させることによって制御され得る。
上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、組み合わせ治療において用いられ得ること、すなわち、上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１つまたはそれより多くの他の所望される治療用物質または医学的手順と同時に、それより前に、またはそれに引き続いて投与され得ることがまた、認識される。組み合わせ計画において用いられるべき治療（治療用物質または手順）の特定の組み合わせは、所望される治療用物質および／または手順の適合性、および達成されるべき所望される治療効果を考慮する。用いられる治療が、同じ障害に対して所望される効果を達成し得ること（例えば、発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）、またはそれらが異なる効果（例えば、あらゆる有害な作用の制御）を達成し得ることが認識される。本明細書中で用いられる場合、特定の障害、または状態を処置または防ぐために通常投与される追加治療薬剤は、「処置されている障害または状態に適している」として知られる。
上記組成物中に存在する追加治療薬剤の量は、唯一の活性薬剤として、その治療薬剤を含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示されている組成物中の追加治療薬剤の量は、唯一の治療上の活性薬剤として、その薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
アザ二環式化合物の調製
スキーム１：７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７ａ）の調製
Figure 2013505259
 ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール（Ａ）の調製、方法１．
炭酸ナトリウム（９２０．２ｇ、８．６８２ｍｏｌ、２当量）を反応容器に加え、その後、水（３．０００Ｌ、６体積）を加え、撹拌した。ジクロロメタン（ＤＣＭ、４．０００Ｌ、４体積）を加え、その後、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５００．０ｇ、４．３４１ｍｏｌ）を加えて、室温で激しく撹拌された二相の反応混合物を生成した。ＤＣＭ（２体積）中のＢｏｃ２Ｏ（９４７．４ｇ、９９７．３ｍＬ、４．３４１ｍｏｌ、１当量）の溶液を、次に、上記容器に滴下してすばやく加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。上記反応混合物を、次に濾過し、フィルターケーキを水（２×８体積）で洗浄した。上記生成物を圧縮ケーキになるまで吸引乾燥させた。上記ケーキを、次に、減圧オーブンにおいて３５℃で２４時間乾燥させ、８３０ｇのｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール（Ａ）を結晶固体として得た。
ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール（Ａ）の調製、方法２．
２つの５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、それぞれ機械式スターラーおよび熱電対を備え付けた。上記フラスコを冷却槽内に置き、次に、各フラスコを水（８．８７Ｌ）およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１４７９ｇ）で満たした。約１０分〜約３０分後、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールは溶解しており、炭酸カリウム（１７７４．６ｇ）を各フラスコに加えた。約１０分〜約２０分後、炭酸カリウムは溶解し、ＤＣＭ（２．９６Ｌ）を各フラスコに満たした。ＤＣＭ（１４７９ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（３０８２．６ｇ）を、次に、温度を２０℃〜３０℃に維持するような速度で各フラスコに加えた。氷／水浴を使用して、発熱を制御し、および添加を促進し、これを約１時間〜約２時間行った。添加の間に形成された懸濁物、および反応混合物を、室温まで温め、Ｂｏｃ無水物が見えなくなることに基づいて反応が完了するまで一晩撹拌した。ヘプタン（６Ｌ）を、次に、各フラスコに満たし、この混合物を約０℃〜約５℃まで冷却した。同じフィルターを用いて、濾過によって各フラスコから固体を収集した。合わせた固体をヘプタン（６Ｌ）で洗浄し、その後、水（８Ｌ）で洗浄した。上記固体を、機械式スターラーを備えた適切に大きさを合わせた容器に満たした。水（１２Ｌ）およびヘプタン（６Ｌ）を加え、得られた懸濁物を３０分間〜６０分間、機械的に撹拌した。固体を濾過によって収集し、次に、フィルター上で水（８Ｌ）およびヘプタン（８Ｌ）で洗浄し、フィルター上で３日間空気乾燥させ、次に、３０℃〜３５℃にて減圧下で、一定の重量まで乾燥させて、生成物を白い固体として提供した。
ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（Ｂ）の調製、方法１．
１２Ｌのフラスコは、窒素流および機械式スターラーを備えていた。ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール（７５０ｇ、３．４８４ｍｏｌ）を入れ、その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６．０００Ｌ、８体積）を入れ、この混合物を撹拌した。トリエチルアミン（３７０．２ｇ、５０９．９ｍＬ、３．６５８ｍｏｌ、１．０５当量）を加え、この混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（４１９．０ｇ、２８３．１ｍＬ、３．６５８ｍｏｌ、１．０５当量）を、慎重に滴下して加え、この混合物の温度を５℃より低く保った。添加後、上記混合物を０℃で３時間撹拌し、次に、室温（１７℃）まで徐々に温め、一晩（約１５時間）撹拌した。上記混合物を、水（６体積）でクエンチし、１５分間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、９．０００Ｌ、１２体積）を加え、撹拌を１５分間続けた。撹拌を止め、この混合物を１０分間静置し、水相を除いた。１Ｎ ＨＣｌ（６体積、４．５Ｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。撹拌を止め、水相を除いた。１０％ｗ／ｖのＮａＨＣＯ３（４．５Ｌ、６体積）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。撹拌を止め、水相を除いた。水（６体積、４．５Ｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水層を除き、有機層を仕上げ（ｐｏｌｉｓｈ）濾過し、４体積まで濃縮した。ヘプタン（５．５体積、４Ｌ）を加え、この混合物を乾固されるまで再び濃縮し、９８８ｇのｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメタンスルホネートを得た。
ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（Ｂ）の調製、方法２．
機械式スターラー、滴下漏斗、窒素入り口、熱電対、および乾燥管を備えている三つ口丸底フラスコを冷却槽内に置いた。ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノール（２５９９ｇ、１２．０７ｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．８Ｌ）、およびトリエチルアミン（１４６６ｇ、１４．４９ｍｏｌ、１．２当量）を上記フラスコに加えた。この混合物を氷水浴で冷却し、撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１４６６ｇ、１２．８０ｍｏｌ、１．０６当量）を、滴下漏斗によって、１時間にわたって滴下して加えた。一旦、添加が完了すると、冷却浴を取り除き、出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を撹拌した（約３０分）。上記反応混合物を、次に、塩酸水溶液（６．７Ｌの水中の２２３ｍＬのＨＣｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０．４Ｌ）でクエンチした。この混合物を、周囲温度で約１０分間〜約２０分間撹拌し、次に、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を捨てた。有機層を水（２×４．５Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×４．５Ｌ）で洗浄し、５分間〜１０分間撹拌しながら無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液および濾液を、４０℃にて減圧下で濃縮し、白い固体を残した。この固体をヘプタン（３Ｌ）に溶解させ、氷／メタノール冷却槽で冷却した。さらなるヘプタン（５Ｌ）を加え、この混合物を０℃〜５℃で、１時間以上の間、撹拌した。この固体を、次に、濾過によって収集し、冷ヘプタン（０℃〜５℃、２×１．３Ｌ）で洗浄し、４０℃にて減圧下で、一定の重量まで乾燥させて、上記の化合物を提供した。
注：丸底フラスコの代わりにジャケット付き反応器を、冷却槽および氷浴とともに使用してもよい。
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタンスルホネート（Ｃ）の調製、方法１．
ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（９８５ｇ、３．３５７ｍｏｌ）を、窒素雰囲気および開放ベント下で、スターラーを備えている三つ口の１２Ｌフラスコに入れた。ＤＣＭ（１．９７０Ｌ、２体積）を室温で加え、撹拌を開始した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．８４４ｋｇ、１．９２２Ｌ、２４．９４ｍｏｌ、２体積）を、各１Ｌの２回のバッチで、混合物へとゆっくり加えた。初回の添加後、混合物を３０分間撹拌し、次に２回目の添加を行った。上記混合物を、室温で一晩（１５時間）撹拌し、澄んだ溶液を得た。２−メチルテトラヒドロフラン（４体積）を、次に、反応混合物に加えて、それを１時間撹拌した。この混合物を、次に、換気フードにおいて慎重に濾過し、吸引乾燥させて、１１００ｇの過剰なＴＦＡを含むｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタンスルホネートのＴＦＡ塩を生成した。
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタンスルホネート（Ｃ）の調製、方法２．
５０Ｌの三つ口丸底フラスコに機械式スターラー、滴下漏斗、および熱電対を備え付け、これを冷却槽内に置いた。上記フラスコにｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（３４７４ｇ、１．０当量）を加え、ＤＣＭ（５．９Ｌ）を上記フラスコに加えた。得られた懸濁物を、周囲温度で５分間〜１０分間撹拌し、次に、滴下漏斗を介してゆっくりと２．５時間にわたってトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５．９Ｌ）を加えて、生じる発熱およびガス放出の速度を制御した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、氷水浴を用いて１５℃〜２０℃まで冷却した。次に、滴下漏斗を介して、内部温度を２５℃より低く維持する速度で２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ、１１．８Ｌ）を加えた（約１．５時間）。初回の４Ｌ〜５Ｌの２−ＭｅＴＨＦの添加は、発熱性であった。得られた懸濁物を１時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、次に、２−ＭｅＴＨＦ（２×２．２Ｌ）で洗浄し、次に、周囲温度にて減圧下で一定の重量まで乾燥させて、上記化合物を白い固体として提供した。
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７ａ）の調製、方法１．
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタンスルホネートのＴＦＡ塩（２００ｇ、６５０．９ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコに入れ、その後、水（２．２００Ｌ、１１体積）を加えた。ＮａＯＨ（７８．１１ｇ、１．９５３ｍｏｌ、３当量）をゆっくり加え、反応混合物の温度を２５℃より低く保ち、この混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ（１．４Ｌ、７体積）を次に加え、この混合物を撹拌し、有機層を分離した。次に、ＤＣＭ（１．４Ｌ、７体積）で水層から２回目を抽出し、ＤＣＭ層を合わせた。ＨＣｌ（１０８．５ｍＬ、１２Ｍ、１．３０２０ｍｏｌ、２当量）を次に加え、この混合物を３０分間撹拌し、次にロータリーエバポレーター上で乾固されるまで濃縮した。アセトニトリル（１０体積）を加え、この混合物を濃縮した。全ての微量の水が共沸的に除かれるまで、これを３回繰り返して、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を提供した。粗生成物をアセトニトリル（１０体積）から再結晶化して、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩７ａを、無色の結晶固体として提供した。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐｐｍ ８．０２−８．０４ （ｄ）； ７．２３−７．３１ （ｍ）； ４．５９ （ｓ）； ３．３１ （ｓ）； ２．５１−３．３ （ｍ）； １．６３−１．７５ （ｍ）； １．４５−１．６２ （ｍ）．
注として、抽出のためにＤＣＭを加える代わりに、粗生成物はまた、約９５℃〜９７℃で蒸留されて、さらに再結晶化されてもよい。
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７ａ）の調製、方法２．
機械式スターラー、滴下漏斗、および熱電対を備えている５０Ｌの三つ口丸底フラスコを、加熱用マントル内に置いた。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタンスルホネートトリフルオロ酢酸（３０００ｇ、１当量）および水（３０Ｌ）を上記フラスコに加えた。添加により穏やかに発熱するので、温度を２５℃より低く維持するような速度で、５０％のＮａＯＨ（２３４３ｇ、２９．２９ｍｏｌ、３当量）を、滴下漏斗によって加えながら、この混合物を撹拌した。ＮａＯＨ添加が完了したところで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この生成物を、９５℃〜９８℃のヘッド温度（ｈｅａｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を伴う、還流温度（約１００℃）での分留によって回収した。各留分のｐＨを、ＨＣｌを加えることにより２に調整し、５５℃にて減圧下で濃縮して、粘稠なペーストを残した。アセトニトリル（ＡＣＮ １．５Ｌ）を加え、得られた懸濁物を３０分間撹拌し、次に、０℃〜５℃まで１時間冷却した。濾過によって固体を収集し、冷（０℃〜５℃）ＡＣＮ（２×６００ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて減圧下で、一定の重量まで乾燥させた。
２２Ｌの三つ口丸底フラスコに機械式スターラー、熱電対、および冷却器を備え付け、加熱用マントル内に置いた。収集した固体（２３８２ｇ）、メタノール（４．７Ｌ）、および２−ＭｅＴＨＦ（４．７Ｌ）を上記フラスコに加えた。得られた懸濁物を撹拌し、加熱して還流させた（約６５℃）。反応フラスコを冷却槽に移し、混合物を撹拌した。２−ＭｅＴＨＦ（４．７Ｌ）を、次に、滴下漏斗を介して、３０分間にわたって加えた。得られた懸濁物を０℃〜５℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷（０℃〜５℃）２−ＭｅＴＨＦ（２×６００ｍＬ）で洗浄し、次に、５５℃にて減圧下で、一定の重量まで乾燥させた。
機械式スターラー、熱電対、窒素入り口、および冷却器を備えている１２Ｌの三つ口丸底フラスコを、加熱用マントル内に置いた。粗生成物（２０７９ｇ）およびＡＣＮ （６．２Ｌ）を上記フラスコに加えた。得られた懸濁物を３０分間、撹拌および加熱して還流させた（約８２℃）。上記フラスコを冷却槽に移し、懸濁物を０℃〜５℃までゆっくり冷却し、この温度を１時間維持した。濾過によって固体を収集し、冷（０℃〜５℃）ＡＣＮ（３×６００ｍＬ）で洗浄し、５５℃にて減圧下で、一定の重量まで乾燥させて、上記生成物を提供した。

Claims (20)

  1. 化合物７
    Figure 2013505259
     またはその薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールをＢｏｃ無水物と接触させて、式Ａ
    Figure 2013505259
     の化合物を生成する工程；
    式Ａの化合物をメタンスルホン酸と接触させて、式Ｂ
    Figure 2013505259
     の化合物を生成する工程；
    式Ｂの化合物をトリフルオロ酢酸と接触させて、式Ｃ
    Figure 2013505259
     の化合物を生成する工程；および
    式Ｃの化合物を水酸化物と接触させて、式７の化合物を生成する工程
    を含む、プロセス。
  2. 式７ａ
    Figure 2013505259
     の化合物を生成するプロセスをさらに含み、該プロセスは、化合物７をＨＣｌと接触させる工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールが、溶媒の存在下および必要に応じて塩基の存在下でＢｏｃ無水物と接触させられる、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記溶媒が、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記溶媒が、混合物である、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記溶媒が、水およびジクロロメタンを含む混合物である、請求項５に記載のプロセス。
  7. 塩基が存在し、該塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載のプロセス。
  8. 式Ａの化合物が、溶媒の存在下および必要に応じて塩基の存在下でメタンスルホン酸と接触させられる、請求項１に記載のプロセス。
  9. 前記溶媒が、テトラヒドロフランを含む、請求項８に記載のプロセス。
  10. 塩基が存在し、該塩基は、第三級アミン塩基を含む、請求項８に記載のプロセス。
  11. 前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 前記式Ｂの化合物が、溶媒の存在下でトリフルオロ酢酸と接触させられる、請求項１に記載のプロセス。
  13. 前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記式Ｂの化合物が、ニート条件下でトリフルオロ酢酸と接触させられる、請求項１に記載のプロセス。
  15. 前記式Ｃの化合物が、溶媒の存在下で水酸化物と接触させられる、請求項１に記載のプロセス。
  16. 前記水酸化物が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとして存在し、前記溶媒が水を含む、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 反応混合物の蒸留および純粋な形態での式７の化合物の回収をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  18. アセトニトリルから式７ａを再結晶化する工程をさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
  19. メタノールおよび２−メチルテトラヒドロフランの混合物から式７ａを再結晶化する工程をさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
  20. メタノール対２−メチルテトラヒドロフランの比が、約１：１である、請求項１９に記載のプロセス。
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