CN1942479A

CN1942479A - 用作GnRH拮抗剂的噻吩并吡咯类化合物

Info

Publication number: CN1942479A
Application number: CNA2005800118604A
Authority: CN
Inventors: J·－C·阿诺; C·S·哈里斯; P·琼斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2007-04-04
Also published as: WO2005080402A1; US20070167428A1; JP2007523146A; EP1730155A1

Abstract

本发明涉及一类新的式(I)噻吩并－吡咯化合物，其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中定义，这些化合物可用作促性腺激素释放激素的拮抗剂。本发明也涉及所述化合物的药物制剂，使用这类化合物的治疗方法以及制备这些化合物的方法。

Description

用作GnRH拮抗剂的噻吩并吡咯类化合物

本发明涉及用作促性腺激素释放激素(GnRH)活性拮抗剂的化合物。本发明也涉及药物制剂、本发明化合物在制备药物方面的用途、使用这类化合物的治疗性治疗方法以及制备这类化合物的方法。

促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑响应神经和/或化学刺激所分泌并进入垂体门脉循环中的十肽，它促使垂体生物合成并释放促黄体激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。GnRH也以其它名称为人们所知，包括促性腺素释放素、LH释放激素(LHRH)、FSH释放激素(FSHRH)和LH/FSH释放因子(LH/FSH RF)。

GnRH在调控LH和FSH的作用中起重要作用(通过调节它们的水平)，从而具有调节两性性腺甾族化合物水平的作用，这些甾族化合物包括性激素孕甾酮、雌激素和雄激素。有关GnRH的更多论述参见WO98/55119和WO 97/14697，这两篇文献的内容在此通过援引被引入本文。

据信，对GnRH的活性进行调控，特别是拮抗这种活性，对于某些种类的疾病是有益的。这些疾病包括性激素相关状况如性激素依赖性癌症、良性前列腺肥大和子宫肌瘤。性激素依赖性癌症的例子包括前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺(细胞)腺瘤。

以下文献中公开了据说可用作GnRH拮抗剂的化合物：WO97/21435，WO 97/21703，WO 97/21704，WO 97/21707，WO 55116，WO 98/55119，WO 98/55123，WO 98/55470，WO 98/55479，WO99/21553，WO 99/21557，WO 99/41251，WO 99/41252，WO 00/04013，WO 00/69433，WO 99/51231，WO 99/51232，WO 99/51233，WO99/51234，WO 99/51595，WO 99/51596，WO 00/53178，WO 00/53180，WO 00/53179，WO 00/53181，WO 00/53185，WO 00/53602，WO02/066477，WO 02/066478，WO 02/06645和WO 02/092565。另外还有共同未决的WO 2004/018480和WO 2004/018479，这两篇专利申请在本申请的申请日尚未公开，其中描述了大量具有这种活性的噻吩并吡咯衍生物。

提供更多的可作为GnRH拮抗剂的化合物是合乎需要的。因此，本发明的第一个方面是提供式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药：

其中：

R¹选自：氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C_1-6烷基，其中的任选取代基选自C_1-4烷基，硝基，氰基，氟和C_1-4烷氧基；

R²为氢，任选取代的C_1-6烷基或任选取代的单环-或双环-芳环，其中的任选取代基为1、2或3个独立选自以下的取代基：氰基，R^eR^fN-，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基，其中的R^e和R^f独立选自氢、C_1-6烷基或芳基；

R³选自式(IIa)至式(IId)的基团：

R⁴选自氢，C_1-4烷基或卤素；

R⁵选自式III-a；III-b；III-c；III-d；III-e；III-f；III-g，III-h，III-i，或III-j，III-k，III-l，III-m，III-n，III-o或III-p的基团：

其中：

het代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子，其中的任选取代基选自1-2个选自R¹²和R¹³的基团；

R¹⁴和R¹⁵选自：

(i)R¹⁴选自氢；任选取代的C_1-8烷基；任选取代的芳基；-R^d-Ar，其中R^d代表C_1-8亚烷基且Ar代表任选取代的芳基；以及任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；并且R¹⁵选自氢；任选取代的C_1-8烷基和任选取代的芳基；

(ii)当R⁵代表式III-a，III-b，III-i，III-l或III-m的基团时，则基团NR¹⁴(-R¹⁵)又代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或

(iii)当R⁵代表结构III-e时，

代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子；

R²⁰和R^20a独立选自氢，氟或任选取代的C_1-8烷基，或者R²⁰和R^20a与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环；

R⁶和R^6a独立地选自氢，氟，任选取代的C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和N，N-二C_1-6烷基氨基，或者R⁶和R^6a与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个原子的碳环，或者R⁶和R^6a与它们所连接的碳原子一起形成羰基；

或者，当A不是直接的化学键(a direct bond)时，基团：

形成含有3-7个碳原子的碳环或含有一个或多个杂原子的杂环；

或者，基团：

形成包含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

R⁷选自：氢或C_1-6烷基；

R⁸选自：

(i)氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，卤代C_1-6烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，羟基，羟基C_1-6烷基，氰基，N-C_1-4烷基氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基，C_1-6烷基-S(O_n)-，-O-R^b，-NR^bR^c，-C(O)-R^b，-C(O)O-R^b，-CONR^bR^c，NH-C(O)-R^b或-S(O_n)NR^bR^c，

其中R^b和R^c独立地选自氢和任选被以下基团取代的C_1-6烷基(例如C_1-4烷基)：羟基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-C_1-4烷基氨基、HO-C_2-4烷基-NH-或HO-C_2-4烷基-N(C_1-4烷基)-；

(ii)硝基，当B为式(IV)基团且X为CH以及p为0时；

(iii)碳环基(例如C_3-7环烷基或芳基)或芳基C_1-6烷基，它们各自任选被R¹²，或R¹³取代；

(iv)杂环基或杂环基C_1-6烷基，它们各自任选被至多4个独立选自R¹²或R¹³的取代基取代，其中在化学上容许的情况下，杂环基内的氮原子任选为它们的氧化(N→O，N-OH)态；

R¹²独立地选自：卤素，羟基，羟基C_1-6烷基，氧代，氰基，氰基C_1-6烷基，硝基，羧基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-4烷基，C_1-6烷氧基羰基C_0-4烷基，C_1-6烷酰基C_0-4烷基，C_1-6烷酰氧基C_0-4烷基，C_2-6链烯基，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基，芳基，芳基C_1-6烷基，杂环基，杂环基C_1-6烷基，氨基C_0-4烷基，N-C_1-4烷基氨基C_0-4烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基C_0-4烷基，氨基甲酰基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基C_0-2烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基氨基甲酰基C_0-2烷基，氨基羰基C_0-4烷基，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基，N，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基，C_1-6烷基-S(O)_n-氨基-C_0-4烷基-，芳基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-S(O)_n-氨基-C_0-2烷基-，C_1-6烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷酰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-；芳基羰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基C_0-2烷基-；R^9’OC(O)(CH₂)_w-，R^9”R^10”N(CH₂)_w-，R^9’R^10’NC(O)(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰NC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，R⁹OC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，或卤素，其中w为0-4的整数，并且R⁹和R¹⁰独立地选自氢，C_1-4烷基，C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基，R^9’和R^10’独立地选自C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基，以及R^9”和R^10”为C_3-7碳环基；其中R¹²中的氨基或芳基任选被C_1-4烷基取代；

R¹³为-C(O)-R¹⁶；

R¹⁶选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；

R¹⁷为氢或C_1-4烷基；

A选自：

(i)直接的化学键；

(ii)任选取代的C_1-5亚烷基，其中的任选取代基独立地选自：羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-6烷基；

(iii)3-7个原子的碳环；

(iv)羰基或-C(O)-C(R^dR^d)-，其中每个R^d独立地选自氢和C_1-2烷基；

或者，当R³为式(Ha)或(IIb)的基团时，基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

或者，当R³为式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)基团时，基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

B选自：

(i)直接的化学键；

(ii)式(IV)的基团：

其中：

X选自N或CH，

其中在位置(a)式(IV)与氮原子连接，而(CH₂)_p基团则与R⁸连接，并且，其中R¹¹选自氢，任选取代的C_1-6烷基或N(R²³R²⁴)，

其中R²³和R²⁴独立地选自：氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-6烷基，任选取代的具有3-7原子的碳环，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-6烷基，或者R²³和R²⁴一起形成任选取代的具有3-9个原子的环，其中对于任何任选取代的基团R²³、R²⁴和C_1-6烷基基团R¹¹来讲，任选的取代基选自R¹²和

其中K和R⁸如本文所定义；

(iii)独立选自以下的基团：任选取代的C_1-6亚烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-6亚烯基，任选取代的C_3-6炔基，(C_1-5烷基)_aa-S(O_n)-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-(C_1-5烷基)_bb-或-(C_1-5烷基)_aa-N(R^14a)-(C_1-5烷基)_bb-，或-(C_1-5烷基)_aa-C(O)NR^14a-(C_1-5烷基)_bb-，其中R^14a为如上所定义的基团R¹⁴，或者R^14a与(C_1-5烷基)_aa或(C_1-5烷基)_bb链连接形成杂环，其中aa和bb独立地为0或1，并且(C_1-5烷基)_aa和(C_1-5烷基)_bb的总长度小于或等于C₅烷基，并且其中的任选取代基独立选自R¹²；

或者基团-B-R⁸代表式(V)的基团：

或者基团：

一起形成任选取代的含有4-7个碳原子的杂环，其中的任选取代基选自1或2个独立选自R¹²和R¹³的取代基；

或者基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

J为下式基团：-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-或-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，其中当s大于0时，所述亚烷基基团任选被1-2个选自R¹²的基团取代，

或者基团：

K选自：直接的化学键，-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_s-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2，or -(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；

其中每个R²¹和R²²基团独立选自氢、羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中Z为氧或其中n如上定义的基团S(O)_n，并且R³⁰为氢或C_1-4烷基；

L选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

n为整数0-2；

p为整数0-4；

s，s1和s2独立选自整数0-4，并且

s1+s2小于或等于4；

条件是所述化合物必须含有至少一个下列基团：

(i)R³为式(IIc)或(IId)的基团，其中J为下式基团：-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，和/或

(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或

(iii)至少一个基团R⁶或R^6a选自C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和N，N-二-C_1-6烷基氨基，和/或

(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或

(v)R⁸选自取代的C_3-7环烷基，取代的芳基或取代的芳基C_1-6烷基，其中的取代基为基团R¹³；或者R⁸为杂环基或杂环基C_1-6烷基，这两个基团各自被基团R¹³取代并且任选被至多3个另外独立选自R¹²或R¹³的取代基取代；和/或

(vi)-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-内的R²¹和R²²都为C_1-4烷基；或者

(vii)-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-内的R²¹或R²²中至少一个为任选被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基。

在一个特别的实施方案中，式(I)化合物含有至少一个下列基团：

(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或

(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或

(vi)-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-中的R²¹和R²²都为C_1-4烷基；或

(vii)-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-中的R²¹或R²²中至少一个为被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基。

更优选式(I)化合物包含至少一个下列基团：

(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或

特别是，式(I)化合物如上所定义，条件是该化合物必须包含至少一个下列基团：

(i)J为下式基团：-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，和/或

(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或

(iii)R⁶和R^6a独立选自C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和N，N-二-C_1-6烷基氨基，和/或

(iv)R⁵为式III-o或III-p的基团，和/或

(v)R⁸被R¹³取代，和/或

(vi)-(CH₂)_s1-或-(CH₂)_s2-中的CH₂基团被C_1-4烷基二取代；或其盐、溶剂化物或前药。

根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了如上所述的式(I)化合物，条件是所述化合物必须包含至少一个下列基团：

(i)J为下式基团：-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，和/或

(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或

(iv)R⁵为式III-o或III-p的基团，和/或

(v)R⁸被R¹³取代；或其盐、溶剂化物或前药。

根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了一种包括式(I)化合物，或其盐、前药或溶剂化物，以及可药用的稀释剂或载体的药物制剂。

根据本发明第一个方面的另一个特征，提供了式(I)化合物，或其盐、前药或溶剂化物的下列用途：

(a)在制备用于拮抗促性腺激素释放激素活性的药物方面的应用；

(b)在制备用于给药于患者以减少患者垂体腺分泌促黄体激素的药物方面的应用；和

(c)在制备用于给药于患者作为治疗性治疗和/或预防患者与性激素相关状况的药物方面的用途，优选选自前列腺癌和绝经前乳腺癌这类与性激素相关的状况。

本发明的再一个方面是提供了拮抗患者体中促性腺激素释放激素活性的方法，该方法包括给予患者式(I)化合物，或其盐、前药或溶剂化物。

虽然本发明化合物的可药用盐是优选的，但本发明化合物的其它非药用盐也是有用的，例如，可以用于制备本发明化合物的可药用盐。

尽管本发明包括本发明化合物及其盐、前药或溶剂化物，但在本发明进一步的实施方案中本发明包括本发明的化合物及其盐。

在本说明书中，除非另外说明，烷基、亚烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。术语“亚烷基”是指基团-CH₂-。因此，例如C₈亚烷基是指-(CH₂)₈-。为避免疑义，基团C_0-5烷基内的术语C₀烷基是指直接的化学键。

术语‘亚丙基’是指三亚甲基以及支化的烷基链-CH(CH₃)CH₂-和-CH2-CH(CH₃)-。优选直链亚丙基，即-CH₂CH₂CH₂-。具体的亚丙基是指特定的结构，例如术语亚丙-2-基(propyl-2-ene)是指基团-CH₂-CH(CH₃)-。类似的约定也适用于其它二价烷基链如亚丁基。

术语’2-丙烯基’是指基团-CH₂-CH＝CH-。

术语“芳基”是指苯基或萘基。

术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH₂。

术语“卤素”，是指氟、氯、溴或碘。

术语“碳环基”或“碳环”包括碳原子组成的环，例如由3-12个碳原子组成的环，这种环可以是饱和的、不饱和的(例如芳基或芳环如苯基或萘基)或部分不饱和的。它们可以是单环或双环。

术语“杂环基”或“杂环”是指4-12元(优选5-10元)的芳香性单环或双环，或是指4-12元(优选5-10元)的饱和或部分饱和的单环或双环，这些芳香性、饱和或部分不饱和的环含有至多5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，经由环碳原子或环氮原子连接(在由氮引出的键允许的情况下)，例如对于吡啶环的氮，键连是不可能的，而通过吡唑环的1-氮的键连则是可能的。5-或6-元芳族杂环的实例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、异唑基、唑基、1，2，4-二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻吩基。9或10元双环芳族杂环是指芳族双环环系，其包含与一个5元环或另一个6元环稠合的6-元环。5/6和6/6双环环系的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基和萘啶基。饱和或部分饱和的杂环的实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、benzodioxyl和二氢嘧啶基。该定义进一步包括其中硫原子已被氧化成S(O)或S(O2)基团的含硫环。

术语“杂芳基”是指含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的5-6元芳环或5-6元不饱和环。

术语“芳环”是指任选含有至多5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元芳族单环或二环。这类“芳环”的实例包括：苯基，吡咯基，吡唑基，呋喃基，咪唑基，三唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡啶基，异唑基，唑基，1，2，4-二唑基，异噻唑基，噻唑基和噻吩基。优选的芳环包括苯基、噻吩基和吡啶基。

术语“氨基酸衍生物”被定义为是由L-或D-氨基酸与羧基经酰胺键偶联而得到的。该键经氨基酸骨架上的氨基所形成。氨基酸衍生物包括由天然和非天然氨基酸，优选天然氨基酸所衍生的那些，并且包括α-氨基酸，β-氨基酸和γ-氨基酸。为避免疑义，氨基酸包括具有以下通式结构的化合物：

其中R为氨基酸侧链。氨基酸的定义也包括在氨基酸骨架中具有更多亚甲基基团的氨基酸类似物，例如β-丙氨酸和非天然存在的氨基酸如环己基丙氨酸。

优选的氨基酸包括甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，组氨酸，β-丙氨酸和鸟氨酸。较优选的氨基酸包括谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸，甘氨酸，丙氨酸，β-丙氨酸和赖氨酸。更优选的氨基酸包括：丙氨酸，天冬酰胺，甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，丝氨酸和苏氨酸以及具有以下侧链的非天然氨基酸：CH₃-S-CH₂-，CH₃-CH₂-，CH₃-CH(OH)-和HO-CH₂CH₂-。特别优选的氨基酸包括丙氨酸，亮氨酸，蛋氨酸和丝氨酸以及具有以下侧链的非天然氨基酸：CH₃-S-CH₂-，CH₃-CH₂-，CH₃-CH(OH)-和HO-CH₂CH₂-。

氨基酸酰胺是指如上所定义的氨基酸，其中氨基酸骨架上的羧基已经转化为酰胺，或者氨基酸侧链上存在的羧基已经转化为酰胺。酰胺基团的氨基任选被C_1-4烷基取代。

例如，与上述一般性氨基结构等价的通式结构是：

符号

代表相应的基团与分子的其余部分连接的位置。

为避免疑义，当任何两个基团或整数在同一定义中出现超过一次时，例如，-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，则它们可以是相同或不同的。

为避免疑义，在一些基团一起成环的情况下，例如：在‘基团

一起形成任选取代的含4-7个碳原子的杂环’的情况下，则所示基团环合成环，即：

例如，在后面的实施例5中，该基团形成哌啶环。

术语C_1-3全氟烷基是指其中所有的氢都已被氟原子置换的C_1-3烷基链。C_1-3全氟烷基的实例包括三氟甲基，五氟乙基和1-三氟甲基，1，2，2，2-四氟乙基。优选C_1-3全氟烷基为三氟甲基。

C_1-8烷基的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2-甲基-戊基；C_1-8亚烷基的实例包括：亚甲基，亚乙基和2-甲基-亚丙基；C_1-6烯基的实例包括烯丙基(2-丙烯基)和2-丁烯基。C_1-6炔基的实例包括2-丙炔基和3-丁炔基，卤代C_1-6烷基的实例包括氟乙基、氯丙基和溴丁基，羟基C_1-6烷基的实例包括羟甲基、羟基乙基和羟基丁基，C_1-8烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丁氧基；C_1-4烷氧基C_1-4烷基的实例包括甲氧基乙基、丙氧基丁基和丙氧基甲基，C_1-6烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基或戊酰基，N-C_1-4烷基氨基的实例包括N-甲基氨基和N-乙基氨基；N，N-二-C_1-4烷基氨基的实例包括N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基和N，N-二丙基氨基乙基，HO-C_2-4烷基-NH的实例包括羟甲基氨基、羟乙基氨基和羟丙基氨基，HO-C_2-4烷基-N(C_1-4烷基)的实例包括N-甲基-羟甲基氨基，N-乙基-羟乙基氨基、和N-丙基-羟丙基氨基，C_1-6烷基-S(O_n)-的实例包括甲硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基，芳基C_1-6烷基的实例包括苄基、苯乙基和苯丁基，杂环基C_1-6烷基的实例包括吡咯烷-1-基乙基，咪唑基乙基，吡啶基甲基和嘧啶基乙基。

一些本发明化合物因存在一个或多个不对称碳原子而能够以旋光体或外消旋形式存在，因此应当理解，本发明在其定义范围内包括所有这些具有拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)活性之性质的旋光体或外消旋体。旋光体的合成可以采用本领域公知的有机化学标准方法完成，例如利用旋光活性原料合成，或者拆分外消旋体。同样，这些化合物的活性也可以使用下文所述的标准实验方法评价。

本发明还涉及本发明不同方案化合物的任何一种或所有的互变异构形式，它们具有拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)活性的性质。

还应当理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化物(例如水合物)和非溶剂化物的形式存在。因此应当理解，本发明包括所有这些具有拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)活性之性质的溶剂化物形式。

优选的式(I)化合物是那些与下述任何一种情形或下述情形的组合相符的化合物。

优选R¹选自氢，任选取代的C_1-6烷基或任选取代的芳基C_1-6烷基，其中的任选取代基如本文所述。较优选R¹代表氢，未取代的C_1-6烷基或任选取代的芳基C_1-6烷基。更优选R¹代表氢，甲基，乙基，叔丁基或苄基。最优选R¹代表氢。

优选R¹上的任选取代基独立选自：氟和C_1-4烷氧基。最优选R¹是未被取代的。

最优选R¹是未被取代的。

优选R²为任选取代的芳族单环结构，其中的任选取代基如本文所述。最优选R²代表任选取代的苯基，其中的任选取代基如本文所述。

在本发明的另一个实施方案中，R²为氢或任选取代的C_1-6烷基，其中的任选取代基如本文所述。

在本发明的另一个实施方案中，R²是氢或任选取代的C_1-6烷基，其中的任选取代基如本文所述，并且R¹是任选取代的芳基C_1-6烷基，其中的任选取代基如本文所述。

优选R²上的任选取代基独立选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、F或Cl。最优选R²上的任选取代基独立选自甲基、F或Cl。优选R²带有1个、2个或3个取代基，最优选带有2个取代基。

最优选R²代表：

优选R³选自式(IIc)和式(IId)的基团。最优选R³为式(IId)基团。

优选R⁴选自氢，甲基，乙基，氯或溴。进一步优选R⁴选自氢或氯。最优选R⁴为氢。

优选R⁵选自式III-a，III-g，III-h，III-i，III-j，III-k或III-l的基团：

其中R²⁰，R^20a，R¹⁴和R¹⁵如上面所定义。

更优选式(III)基团选自下列基团之一：

其中R²⁰，R^20a，R¹⁴和R¹⁵如上面所定义。

进一步优选式(III)基团选自下列基团之一：

其中Me代表甲基且het如上定义。

仍进一步优选的是，式(III)基团选自下列基团之一：

最优选的式(III)基团为：

优选R⁶和R^6a独立选自氢，氟，任选取代的C_1-6烷基(其中的任何任选取代基都选自R¹²)或者R⁶和R^6a结合在一起与它们所连接的碳原子形成具有3-7个原子的碳环。例如，R⁶和R^6a独立选自氢，氟，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，或者R⁶和R^6a结合在一起与它们所连接的碳原子形成具有3-7个原子的碳环。较优选的是，R⁶和R^6a独立选自氢，未取代的C_1-6烷基或者R⁶和R^6a结合在一起与它们所连接的碳原子形成具有3-7个原子的碳环。更优选的是，R⁶和R^6a独立选自氢，甲基或者R⁶和R^6a结合在一起与它们所连接的碳原子形成环丙基。进一步优选的是，R⁶为氢且R^6a为甲基。最优选的是，R⁶和R^6a都为氢。

在特别的实施方案中，R⁶或R^6a中至少一个选自C_1-6烷氧基，N-C_{1- 6}烷基氨基和N，N-二-C_1-6烷基氨基，适宜为C_1-6烷氧基诸如甲氧基。R⁶或R^6a中的另一个优选为氢。

优选R⁷选自：氢或C_1-4烷基。更优选R⁷为氢或甲基。最优选R⁷为氢。

优选R⁸选自：

(i)氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，卤代C_1-6烷基，羟基，氰基，C_1-6烷基S(O_n)-，-O-R^b，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，-C(O)-R^b，C(O)O-R^b，-NH-C(O)-R^b，N，N-二-C_1-4烷基氨基，-S(O_n)NR^bR^c

其中R^b和R^c如上定义，优选独立地选自氢和C_1-4烷基，且n为0，1或2；

(ii)任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代的C_4-7杂环基，或

(iii)苯基或C_3-7碳环基；它们各自任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代。

C_4-7杂环基基团R⁸的具体实例包括氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，六氢三嗪基，四氢三嗪基，二氢三嗪基，四氢呋喃基，二氧戊环基，四氢吡喃基，二烷基，三烷基，四氢噻吩基，1-氧代四氢噻吩基，1，1-二氧代四氢噻吩基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基，二噻烷基(dithianyl)，三噻烷基(trithianyl)，吗啉基，氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)，氧硫杂环己烷基(oxathianyl)，硫吗啉基，噻嗪烷基(thiazinanyl)，1-氧代-硫吗啉基，1，1-二氧代硫吗啉基，1，1-二氧代-异噻唑烷基，噻唑烷基，吡咯基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，噻唑基，噻二唑基，噻二嗪基，唑基，异唑基，二唑基，呋咱基，八氢吡咯并吡咯基，八氢吡咯并吡咯基，苯并三唑基，二氢苯并三唑基，吲哚基，2，3-二氢吲哚基，苯并咪唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，苯并三唑基，2，3-二氢苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，quinozalinyl，萘啶基，喋啶基，苯并间二氧杂环戊烯基，四氢间二氧杂环戊烯并吡咯基(tetrahydrodioxolopyrrolyl)，1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基或8-氧杂-3-氮杂二环辛基；它们各自任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代。

进一步优选R⁸选自：

其中R^b和R^c独立地选自氢和C_1-6烷基，且n为0，1或2；

优选选自：氢，甲基，异丙基，叔丁基，1-甲基乙基，烯丙基，氟乙基，羟基，氰基，乙基磺酰基，甲氧基，1-甲基-2-甲氧基乙基，乙酰基，叔丁氧基羰基，乙酰基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，(1-甲基乙基)氨基，异丙基氨基或氨基磺酰基；

(ii)氮杂环丁烷基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，六氢嘧啶基，吗啉基，四氢噻吩基，1，1-二氧代四氢噻吩基，硫吗啉基，1-氧代-硫吗啉基，1，1-二氧代-硫吗啉基，咪唑基，三唑基，噻吩基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯基，1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基，8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，苯并间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢苯并三唑基，1，2-二氢喹啉基或八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基；它们各自任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代；或

(iii)苯基或C_3-7碳环基，例如环己基，它们各自任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代。

还进一步优选R⁸选自：

(i)任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代的苯基，或萘基；

(ii)呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，1，1-二氧代-硫吗啉基，噻吩基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哌啶基，四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯基，苯并间二氧杂环戊烯基，1，2-二氢喹啉基或2，3-二氢苯并三唑基；它们各自任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代；或

(iii)C_3-7碳环基(优选环己基或环戊基，更优选环己基)，其任选被至多3个选自R¹²和R¹³的基团取代。

还进一步优选R⁸选自任选取代的C_4-7杂环基，该杂环基选自：吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑基和噻唑基，其中的任选取代基选自R¹²和R¹³。

最优选R⁸为任选取代的选自以下的C_4-7杂环基：吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述任选取代基选自R¹²和R¹³。

在另一个可选实施方案中，R⁸为任选取代的选自以下的C_5-7杂环基：吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、噻唑基或苯并间二氧杂环戊烯基；它们各自任选被至多三个选自R¹²和R¹³的基团取代。

更优选的是，R⁸上的任选取代基选自：氰基，羟基，氧代，硝基，卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷酰基，R⁹OC(O)(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰N(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰NC(O)(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰NC(O)(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰NC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，R⁹OC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，或卤素，其中w为整数0-4，并且R⁹和R¹⁰选自：氢，C_1-4烷基，C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基。

进一步优选的是，R⁸上的任选取代基选自：氰基，羟基，氧代，氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，N’-C_1-4烷基脲基，N-C_1-4烷基磺酰基氨基，N，N-二-C_1-4烷基磺酰基氨基，硝基，卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷酰基，C_1-4烷氧基羰基氨基和C_3-7碳环基羰基氨基。

更优选的是，R⁸上的任选取代基选自：氰基，羟基，羟基C_1-4烷基，氧代，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，乙酰基，氨基，N，N-二甲基氨基，N’-异丙基脲基，N’-环己基脲基，N-甲基磺酰基氨基，N，N-二甲基磺酰基氨基，硝基，氯，氟，三氟甲基，异丙氧基羰基氨基和环戊基羰基氨基。

进一步优选的是，R⁸上的任选取代基选自：羟基，甲基，乙基，羟甲基，羟乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基和甲氧基乙基。最优选R⁸上的任选取代基选自：羟基。

在本发明的进一步实施方案中，R⁸上的任选取代基选自：C_1-4烷氧基，氟，C_1-4烷基磺酰基氨基，C_1-4烷酰基氨基，C_1-4烷基脲基和C_1-4烷氧基羰基氨基。

优选R²⁰和R^20a独立选自氢和C_1-4烷基。更优选R²⁰和R^20a独立选自氢，甲基和乙基。最优选R²⁰和R^20a都为甲基。

优选R¹⁴为氢或甲基。最优选R¹⁴为氢。

适宜的A选自：

(i)直接的化学键；

(ii)任选取代的C_1-5亚烷基，其中的任选取代基独立地选自：羟基，羟基C_1-6烷基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-6烷基；

(iii)具有3-7个原子的碳环；

(iv)羰基或-C(O)-C(R^dR^d)-，其中每个R^d独立地选自氢和C_1-2烷基。

优选A选自直接的化学键，任选取代的C_1-5亚烷基，其中的任选取代基独立选自：羟基，羟基C_1-6烷基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-6烷基；或者A为羰基或-C(O)-C(R^dR^d)-，其中R^d独立地选自氢和C_1-2烷基。

进一步优选A选自任选被C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代的C_1-5亚烷基，羰基或羰基甲基。还优选A为直接的化学键或亚甲基。最优选A为亚甲基。

适宜的B选自：

(i)直接的化学键；

(ii)式(IV)基团

其中：

X选自N或CH，

其中在位置(a)式(IV)与氮原子连接，而(CH₂)_p基团则与R⁸相连；和

(iii)独立选自以下的基团：任选取代的C_1-6亚烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-6亚烯基，任选取代的C_3-6炔基，(C_1-5烷基)_aa-S(O_n)-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-(C_1-5烷基)_bb-或-(C_1-5烷基)_aa-N(R^14a)-(C_1-5烷基)_bb-，

其中R^14a为如上所定义的基团R¹⁴，或者R^14a与(C_1-5烷基)_aa或(C_1-5烷基)_bb链连接形成杂环，其中(C_1-5烷基)_aa和(C_1-5烷基)_bb的总长度小于或等于C₅烷基，并且其中的任选取代基独立选自R¹²。

R¹¹的特别实例包括氢，C_1-4烷基或N(R²³R²⁴)，其中R²³和R²⁴独立选自氢或C_1-4烷基。

优选B选自任选取代的C_1-6亚烷基，任选取代的C_3-6亚烯基，-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-(C_1-5烷基)_bb-或-(CH₂)_s1-C(O)N(R^14a)-(CH₂)_s2-，或者基团

形成任选取代的C_4-7杂环，其中R^14a如上定义，并且适当的是选自氢或C_1-4烷基(优选氢)，而aa和bb则独立地为0-1。

更优选B为C_1-6亚烷基，C_3-6亚烯基，-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-(C_1-5烷基)_bb-或-(CH₂)_aa-C(O)N(R^14a)-(C_1-5烷基)_bb-，或者基团

形成任选取代的饱和C_4-7杂环，其中R^14a如上定义，aa和bb则独立地为0或1，并且其中的C_1-6亚烷基任选被羟基取代。

进一步优选B为未取代的C_1-6亚烷基，C_3-6亚烯基，-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-或者基团

形成任选取代、选自以下的饱和C_4-7杂环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、六氢三嗪基、四氢三嗪基、二氢三嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻嗪烷基、噻唑烷基、1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基或八氢吡咯并吡咯基，其中的任选取代基选自氰基、卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_0-4烷基，氨基羰基C_0-4烷基，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基或N，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基。

进一步优选的是，所述任选取代基选自：氰基，羟基，氧代，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基和C_1-4烷酰基，且aa和bb独立地为0或1。特别是B为任选被羟基取代的C_1-6亚烷基。

还优选B选自：亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丙-2-基(propyl-2-ene)，亚丁基，亚戊基，2-丙烯基，丙氧基，乙氧基乙基，甲基羰基或甲基羰基氨基。或者基团

形成选自以下的C_4-7杂环：吡咯烷基，哌啶基，或哌嗪基，其中的任选取代基选自氧代。

最优选B选自亚乙基或亚丁基。

在本发明的另一个实施方案中，优选B选自任选取代的C_1-6亚烷基或者基团

形成C_5-7杂环。优选B选自未取代的C_1-6亚烷基或者基团

形成饱和的C_5-7杂环。最优选B选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基或者基团

形成选自哌啶基或哌嗪基的饱和C_5-7杂环。

当R³选自式(IIc)或式(IId)的基团时，则基团

优选形成任选取代的含有4-7个碳原子的杂环，其中的任选取代基选自1或2个独立选自R¹²和R¹³的取代基。

进一步优选的是，基团

形成任选取代的饱和C_4-7杂环，所述杂环选自：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，六氢三嗪基，四氢三嗪基，二氢三嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻嗪烷基，噻唑烷基或八氢吡咯并吡咯基，其中的任选的取代基选自氧代，羟基，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基。进一步优选这种任选取代基选自：氧代，羟基，甲基，乙基，羟甲基，羟乙基，甲氧基甲基。

进一步优选基团

形成任选取代且选自吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的饱和C_4-7杂环，其中的任选取代基选自C_1-4烷氧基。

最优选基团

形成任选取代且选自哌嗪基或哌啶基的饱和C_4-7杂环。

在特别的实施方案中，J为下式基团：-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-或-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，其中当s大于0时，相应的亚烷基基团任选被1-2个选自R¹²的基团取代。特别是，基团J为式-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-的基团。

在这种情形下，至少一个、优选全部的s基团都为0。

基团L为任选取代的芳基或任选取代的杂环基。对于基团L而言，适合的任选取代基包括上面为R¹²所列出的那些。除了被相邻的-(CH₂)_s-基团取代外，优选L为未取代的。

特别是，L为如上所述的任选取代的杂环基。它尤其为包括至少一个氮原子的4-12元(优选5-10元)饱和或部分饱和的单环或二环。优选氮原子与相邻的-(CH₂)_s基团连接。饱和或部分饱和杂环的实例包括氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氢吡啶基，benzodioxyl和二氢嘧啶基。特别优选的基团L为氮杂环丁烷基。

在基团K中，每个R²¹和R²²独立地选自氢，羟基或C_1-4烷基，后者任选被基团ZR³⁰取代，其中Z为氧或基团S(O)_n，其中n如上定义，并且R³⁰为氢或C_1-4烷基。R³⁰的特别实例为氢或甲基。在该情形下，优选整数n为0。基团ZR³⁰的适当例子为羟基和甲硫基。在本发明的特别实施方案中，至少一个基团R²¹或R²²为被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基。

在R²¹或R²²中的一个为被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基时，另一个适宜为氢。

在一个可选实施方案中，R²¹和R²²都为C_1-4烷基，例如甲基。

优选K选自：直接的化学键，-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-O-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-N(R¹⁴)-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-C(O)N(R¹⁴)-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-N(R¹⁴)C(O)-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-S(O)₂N(R¹⁴)-(CH₂)_s-，或-(CH₂)_s-NHS(O)₂-(CH₂)_s-，其中s独立地选自0，1，2，3或4，R¹⁴选自氢或C_1-4烷基(优选氢)，并且-(CH₂)_s-任选被羟基或C_1-4烷基取代。

更优选K选自：直接的化学键，-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-O-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-C(O)-，-C(O)-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-N(R¹⁴)-，-(CH₂)_s-C(O)N(R¹⁴)-，-(CH₂)_s-N(R¹⁴)C(O)-(CH₂)_s-，-(CH₂)_s-S(O)₂N(R¹⁴)-，或-(CH₂)_s-NHS(O)₂-，其中s独立地选自0，1，2，3或4，R¹⁴选自氢或C_1-4烷基(优选氢或甲基)，并且-(CH₂)_s-任选被羟基或C_1-4烷基取代。

更优选K选自：直接的化学键，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，氧基，2-羟基亚丙基，羰基，甲基羰基，乙基羰基，(甲基)甲基羰基，(乙基)甲基羰基，羰基亚甲基，羰基亚乙基，乙氧基亚乙基，氨基，2-羟基丙基氨基，羰基氨基，甲基羰基氨基，N-甲基-甲基羰基氨基，氨基羰基，甲基氨基羰基，甲基氨基羰基甲基，丙基磺酰基氨基或甲基氨基磺酰基。

进一步优选K选自：直接的化学键，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，羰基，甲基羰基或N-甲基甲基羰基氨基。

进一步优选K选自：直接的化学键，甲基，羰基和甲基羰基。

在特别的实施方案中，使用另一种表达方式，K选自：直接的化学键，-(CH₂)_s1-，-(CH₂)_s1-O-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-C(O)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-S(O_n)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-OC(O)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-C(O)O-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-OS(O_n)-(CH₂)_s2-，或-(CH₂)_s1-S(O_n)-O-(CH₂)_s2-，-(CH₂)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-或-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CH₂)_s2-；其中的-(CH₂)_s1-和-(CH₂)_s2基团独立地被羟基或C_1-4烷基任选取代，并且，其中当s1＞1或s2＞1时，则CH₂基团可任选地是支链的。

为避免疑义，应当清楚，在提及-(CH₂)_s1-或-(CH₂)_s2-中的CH₂基团被C_1-4烷基二取代时，它意味着CH₂基团中的两个氢都被C_1-4烷基(例如甲基或乙基)置换。特别是，当式(I)化合物包括基团K且其中的-(CH₂)_s1-和-(CH₂)_s2-基团独立地被任选取代时，这些基团适宜被羟基或C_1-4烷基任选取代。

基团R¹²的具体实例包括羟基，羟基C_1-6烷基，氧代，氰基，氰基C_1-6烷基，硝基，羧基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-2烷基，C_1-6烷氧基羰基C_0-2烷基，C_1-6烷酰基C_0-2烷基，C_1-6烷酰氧基C_0-2烷基，C_2-6链烯基，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基，芳基，芳基C_1-6烷基，杂环基，杂环基C_1-6烷基，N-C_1-4烷基氨基C_0-2烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基C_0-2烷基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基C_0-2烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基氨基甲酰基C_0-2烷基，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-2烷基-，N，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-2烷基-，C_1-6烷基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-，芳基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-；C_1-6烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷酰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-；芳基羰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-或C_1-3全氟烷氧基-C_0-2烷基；其中R¹²中的氨基任选被C_1-4烷基取代。

例如，R¹²可以选自羟基，羟基C_1-6烷基如羟甲基或羟乙基，氧代，氰基，氰基C_1-6烷基如氰基甲基或氰基乙基，硝基，羧基，C_1-6烷基如甲基、乙基或丙基，C_1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，C_1-6烷氧基C_1-2烷基如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基，C_1-6烷氧基羰基C_0-2烷基如甲氧基羰基或乙氧基羰基，C_1-6烷酰基C_0-2烷基如乙酰基，C_1-3全氟烷基-如三氟甲基，C_1-3全氟烷氧基如三氟甲氧基，芳基如苯基，芳基C_1-6烷基如苄基，N-C_1-4烷基氨基C_0-2烷基如甲基氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基C_0-2烷基如二甲基氨基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基C_0-2烷基，如甲基氨基甲酰基，或N，N-二-C_1-4烷基氨基氨基甲酰基C_0-2烷基如二甲基氨基甲酰基。

R¹²的具体实例包括羟基，卤素如氯，氰基，或硝基。

本发明的再一方面是提供式(Ia)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

其中

R³选自式(IIa)或式(IIb)的基团：

B为式(IV)的基团

并且A、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁷、R⁸和R¹¹如上面式(I)化合物所定义。

本发明的再一方面是提供式(Ib)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³选自式(IIa)或式(IIb)的基团：

其中基团

并且A、B、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁸、R¹²和R¹³如上面式(I)化合物所定义。

本发明的再一方面是提供式(Ic)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

其中

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

其中基团

并且A、J、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁸、以及R¹²和R¹³如上面式(I)化合物所定义。

本发明的再一方面是提供式(Id)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

其中

J为下式基团：-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-或-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，其中，当s大于0时，所述亚烷基基团任选被1-2个选自R¹²的基团取代，

并且A、K、L、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁸和R¹²如上面式(I)化合物所定义。

特别是，在式(Id)化合物中，J为式-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)-的基团，其中，该化合物为式(Id’)。

在这些情形中，L和s的具体实例见上文所述。

在另一个具体实施方案中，所述化合物为式(Ie)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

其中

K选自-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2-，或-(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；其中R¹⁷，n，s1和s2如上定义，并且每个R²¹和R²²基团独立地选自氢，羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中的Z为氧或基团S(O)_n(其中n如上所述)，R³⁰为氢或C_1-4烷基，条件是至少一个基团R²¹或R²²是被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基；

并且A、J、L、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁸和R¹²如上面式(I)化合物所定义。

在式(Ie)中，优选K为基团-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-。

在该情形下，适宜的是，s1为0和s2为1。

在再一个实施方案中，式(I)化合物为式(If)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

其中：

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

其中

K选自-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2-，或-(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；其中R¹⁷，n，s1和s2如上定义，并且每个R²¹和R²²基团独立地选自氢，羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中的Z为氧或基团S(O)_n(其中n如上所述)，R³⁰为氢或C_1-4烷基，条件是在相同的-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-中的R²¹和R²²二者都是C_1-4烷基；

在该方案中，优选基团K为基团-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-。

在这种情形下，适宜的是，s1为1和s2为0。

本发明的再一方面是提供式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药，其中R³选自式(IIc)或式(IId)的基团，且R¹、R²、R⁴和R⁵如上定义。

本发明的再一方面是提供式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药，其中R³选自式(IIa)或式(IIc)的基团，且R¹、R²、R⁴和R⁵如上定义。

本发明的再一方面是提供式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药，其中R³选自式(IIb)或式(IId)的基团，且R¹、R²、R⁴和R⁵如上定义。

式(I)化合物的实例包括：

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{3-羟基苄基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{3-氰基苄基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{3-硝基苄基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1-甲氧基-2-(4-{吡咯烷-1-基羰基甲基}-哌嗪-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1-甲氧基-2-(4-{吗啉代羰基}-哌嗪-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1-甲氧基-2-(4-{4-甲氧基哌啶-1-基羰基}-哌嗪-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-3-甲硫基-丙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-2-甲硫基-乙基丙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{吗啉代羰基-1，1-二甲基亚甲基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{噻吩-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{苄基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{吡啶-3-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{吡咯-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{4-氟苄基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{3-氯苄基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{噻吩-3-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{呋喃-3-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{环己基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{噻唑-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-2-羟基-丙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-3-羟基-丙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{3-羟基吡咯烷-1-基羰基-1，1-二甲基亚甲基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；

或其盐、前药或溶剂化物。

另外的实例包括选自以下的化合物：

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6h-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-N-甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6h-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-丁-1-基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6h-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-乙-1-基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6h-噻吩并[2，3-b]吡咯；

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-丙-1-基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6h-噻吩并[2，3-b]吡咯；和

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-乙-1-基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6h-噻吩并[2，3-b]吡咯。

优选的一组本发明化合物为选自以下的化合物：

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{吗啉代羰基-1，1-二甲基亚甲基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

或其盐、前药或溶剂化物。

进一步优选的一组本发明化合物为选自以下的化合物：

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1-甲氧基-2-(4-{吡咯烷-1-基羰基甲基}-哌嗪-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和

或其盐、前药或溶剂化物。

式(I)化合物可以前药的形式施用，这种前药在人类或动物体内能裂解生成式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解酯类。各种不同形式的前药是本领域已知的。关于这些前药衍生物的实例可参见：

a)H.Bundgaard编辑的《前药设计》(Design of Prodrugs)，(Elsevier，1985)和K.Widder编辑的《酶学方法》(Methods inEnzymology)，Vol.42，p.309-396，(Academic Press，1985)；

b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的《药物设计与研制手册》(A Textbook of Drug Design and Development)，第5章“前药的设计与应用”(H.Bundgaard)，p.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和

e)N.Kakeya等，Chem.Pharm Bull，32，692(1984).

包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯是例如在人类或动物体内能水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言，适宜的可药用酯类包括C_1-6烷氧基甲基酯类例如甲氧基甲基，C_1-6烷酰氧基甲基酯类例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯类(phthalidyl esters)，C_3-8环烷氧基羰氧基C_1-6烷基酯类例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酰基甲基酯类例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酰基甲基酯；和C_1-6烷氧基羰氧基乙基酯类。

包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酸酯如磷酸酯类(包括磷酰胺环酯类)和α-酰氧基烷基醚以及通过酯的体内水解而能裂解产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚类的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成羟基的体内可水解酯的基团包括烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(生成碳酸烷基酯类)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯类)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

本发明化合物的适当可药用盐是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够强酸性的本发明化合物的适当可药用盐是碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐或者是与能提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。

式(I)化合物可以采用包括选自如下所述(a)-(g)的步骤的方法制备，这些方法构成本发明的另一个方面：

(a)使式XXXII的化合物与式H-R^3’的化合物反应，生成式(I)化合物，

其中X¹选自：

L¹为可置换基团；

H-R^3’选自：

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、B、J、K、A、R⁶和R^6a如上所定义；

(b)使式XXXIII化合物与式L²-R^3”的化合物反应，生成式(I)化合物，

其中X²选自：

L²是可置换基团且R⁷选自R⁷的定义，和

L²-R^3”选自：L²-B-R⁸和L²-J-K-R⁸，

(c)对于其中R³为式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)的基团，且R⁷是除构成杂环一部分或为氢之外的基团的式(I)化合物，使其中R³为式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)的基团且R⁷为氢的式(I)化合物与式L³-R^7a的基团反应，其中R^7a的定义同上面的R⁷，但氢除外，L³为可置换基团；

(d)对于其中R³为式(IIc)或(IId)的基团且基团

一起形成任选取代的含有4-7个碳原子的含氮杂环的式(I)化合物，使式XXXIVa或XXXIVb的化合物与式L⁶-K-R⁸的化合物反应，其中L⁶为可置换基团

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、J、K、A、R⁶和R^6a如上定义；

(e)对于其中R³为式(IIc)或(IId)的基团的式(I)化合物，使式XXXVa或XXXVb的化合物与式L⁷-K”-R⁸的化合物反应，其中L⁷为可置换基团，并且其中的K’和K”包括反应时能一起形成K的基团，

(f)使式XXXVI的化合物与式L⁸-R³的亲电化合物反应，其中L⁸为可置换基团

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上定义；

(g)使式XXXVII化合物与式L¹⁰-R²的化合物反应，其中L⁹是离去基团而L¹⁰是活化基团或者L⁹是活化基团而L¹⁰是离去基团

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上定义；

随后如果需要，

i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；

ii)除去任何保护基；

iii)形成盐、前药或溶剂化物。

上述各反应的具体反应条件如下：

方法a)：可以将式XXXII和式H-R^3’的化合物在有机碱(如DIPEA[二异丙基乙胺])或无机碱(如碳酸钾)存在下，在适当溶剂如DMA或DMF中，于室温到120℃的温度下一起偶联。适当的可置换基团包括：卤化物，如氯，或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；

方法b)：可以将式XXXIII和式L²-R^3”的化合物在有机碱(如DIPEA)或无机碱(如碳酸钾)存在下，在适当溶剂如DMA或DMF中，于室温到120℃的温度下一起偶联。适当的可置换基团包括：卤化物，如氯，或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；

或者，如果L²为羟基，则L²-R^3”可以与式XXXIII化合物在Mitsunobu反应条件下进行反应；

方法c和d)：有利于这些反应的反应条件可以使用(i)烷基化反应条件或(ii)酰化反应条件：所述反应条件的实例包括：

(i)烷基化反应条件-在适当溶剂如DMF、DMA、DCM中，使用有机碱(如DIPEA)或无机碱(碳酸钾)，温度从室温到120℃。适当的可置换基团包括：卤化物，如氯，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；

(ii)酰化反应条件-在适当溶剂如DCM中，使用有机碱如三乙胺，温度为0℃至50-60℃。适当的可置换基团包括酰氯或酸酐，

方法e)：本领域技术人员熟知这类反应的各种反应条件以及K’和K”的含义(这些基团在一起反应时能形成基团K)，所述反应条件和K’和K”的含义的实例包括：

(i)对于其中K为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CH₂)s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)H的化合物与HOOC-(CH₂)_s2-R⁸的羧酸进行反应来制备，生成酰胺。氨基基团与羧酸的偶联是本领域公知的，并且可以使用适当的偶联试剂通过多种化学反应促进。例如，碳二亚胺偶联反应可以采用EDCI在DMAP的存在下在适当溶剂如DCM、氯仿或DMF中于室温进行；

(ii)对于其中K为-(CH₂)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-COOH的化合物与胺HN(R¹⁷)-(CH₂)_s2-R⁸反应来制备，生成所要酰胺。方法学与本节上面(i)中所述方法相同；

(iii)对于其中K为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)H的化合物与式ClC(O)O-(CH₂)_s2-R⁸的氯甲酸酯在适当溶剂如DCM或氯仿中进行反应制备，该反应是在碱如N-甲基吗啉、吡啶或三乙胺的存在下于-10℃至0℃的温度下进行；

(iv)对于其中K为-(CH₂)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-OC(O)Cl的化合物与式HN(R¹⁷)-(CH₂)_s2-R⁸的化合物进行反应制备。其方法学与本节上面(iii)中所述方法相同；

(v)对于其中K为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)S(O₂)-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)H的化合物与式ClS(O₂)-(CH₂)_s2-R⁸的磺酰氯在碱如三乙胺或吡啶的存在下进行反应制备，该反应是在适当溶剂如氯仿或DCM中于0℃-室温的温度下进行；

(vi)对于其中K为-(CH₂)_s1-S(O₂)N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-S(O₂)Cl的化合物与式HN(R¹⁷)-(CH₂)_s2-R⁸的化合物进行反应制备。其方法学与本节上面(v)中所述方法相同；

(vii)对于其中K为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-L¹¹的化合物与式HN(R¹⁷)-(CH₂)_s2-R⁸的化合物进行反应制备，其中L¹¹为可置换基团。该反应可以在有机碱(如DIPEA)或无机碱(如碳酸钾)的存在下，在适当溶剂如DMA或DMF中于室温-120℃下进行。适当的可置换基团包括：卤化物，如氯，或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。这些化合物也可以由其中K’为-(CH₂)_s1-N(R¹⁷)H的化合物与式L¹¹-(CH₂)_s2-R⁸的化合物在同样的条件下进行反应制备。

(viii)对于其中K为-(CH₂)_s1-O-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1-OH的化合物与式L¹²-(CH₂)_s2-R⁸的化合物进行反应制备，其中L¹²为可置换基团。该反应可以在有机碱(如叔丁醇钾)或无机碱(如氢化钠)的存在下，在适当溶剂如DMA或DMF中于室温-120℃下进行。适当的可置换基团包括：卤化物，如溴，或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。这些化合物也可以由其中K’为-(CH₂)_s1-L¹²的化合物与式HO-(CH₂)_s2-R⁸的化合物在同样的条件下进行反应制备。

(ix)对于其中K为-(CH₂)_s1-C(O)-(CH₂)_s2-的式(I)化合物，这些化合物可由其中K’为-(CH₂)_s1C(O)-L¹³的化合物与式BrMg(CH₂)_s2-R⁸的格利雅试剂进行反应制备，其中L¹³为可置换基团。该反应可以在非极性溶剂如THF或乙醚中于室温至溶剂沸点的温度下进行。适当的可置换基团包括：卤化物，如氯，或醇化物。这些化合物也可以由其中K’为-(CH₂)_s1-MgBr的化合物与式L¹³-C(O)-(CH₂)_s2-R⁸的化合物在同样的条件下进行反应制备。

方法f)：式XXXvI化合物同式L⁸-R³化合物的反应可以在弗瑞德-克来福特反应条件下进行，例如在二乙基氯化铝的存在下，在适当溶剂如DCM中，于室温至溶剂沸点的温度下在惰性气氛如氮气氛围中进行，或者该反应可以在曼尼希(Mannich)反应条件下进行，例如，使用在乙酸中的甲醛和伯或仲胺，在惰性氛围如氮气氛中于室温至100℃的温度下进行。

方法g)：式XXXVII化合物同其中L⁹是离去基团而L¹⁰是活化基团或者L⁹是活化基团而L¹⁰是离去基团的式L¹⁰-R²的化合物反应，可以利用钯化学在Suzuki或Stille反应条件下在非质子极性溶剂如THF中进行，反应温度介于0-70℃。

本领域技术人员应当理解，在本发明的方法中，原料试剂或中间体化合物中的某些官能团如羟基或氨基可能需要采用保护基加以保护。因此，式(I)化合物的制备在适当阶段可能包括一种或多种保护基的引入以及随后的去除步骤。

有关官能团的保护与脱保护的论述参见下列文献：‘ProtectiveGroups in Organic Chemistry’(有机化学中的保护基)，J.W.F.McOmie编著，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’(有机合成中的保护基)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。

用于氨基或烷基氨基的合适保护基例如有酰基(例如烷酰基如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基)，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或芳酰基如苯甲酰基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选保护基而变化。因此，对于例如酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基，可以通过用适当碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，对于诸如叔丁氧羰基类的酰基也可以通过用适当酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，诸如苄氧基羰基之类的芳基甲氧基羰基例如可用催化剂如钯-碳氢化除去，或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理除去。用于伯氨基的其它适当保护基例如有邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理除去。

用于羟基的适当保护基例如是酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。用于上述保护基的脱保护条件必然随所选的保护基而变化。例如，酰基如烷酰基或芳酰基例如可以通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(诸如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，芳基甲基如苄基例如可以利用催化剂如钯-碳氢化除去。

用于羧基的适当保护基例如是酯化基团，例如甲基或乙基(它们可以通过例如用碱像氢氧化钠水解除去)，或者例如是叔丁基(它可以通过例如用酸如有机酸像三氟乙酸处理而除去)，或者例如是苄基(它可以例如利用催化剂如钯-碳氢化除去)。

实验部分

通用反应方案

在下列方案中，其中的Ri，Rii和Riii代表苯环上的任选取代基，视需要这些基团任选加以保护，并且R代表保护基，基团C已被描述为取代的苯基(仅出于示例目的)。C的其它定义也是适当的。

方案a

噻吩并吡咯(例如3)可以按照经典的Fisher噻吩并吡咯合成反应，通过缩合肼-HCl 1和羰基的α位带有氢原子的酮2缩合来合成(方案a)。在酸如硫酸、盐酸、多磷酸和/或路易氏酸如三氟化硼、氯化锌、溴化镁的存在下，在适当溶剂如乙酸、乙醇、仲丁醇、甲苯中于高温(例如100℃)处理这些反应物，得到需要产物。R代表保护基，例如氨基甲酸叔丁酯或邻苯二甲酰亚胺。

方案b

噻吩并吡咯，例如结构5中所代表的，也可以使用羰基的α位带有氢原子的醛4作为原料，利用上述条件环化制得。在该情形中，2-位上的取代基必须在稍后引入(参见方案d)。

方案c

噻吩并吡咯也可以应用Granburg反应合成，其中将肼1与其羰基的γ位带有氯原子的酮6混合，在50-120℃的温度下在适当溶剂如乙醇、仲丁醇、甲苯中加热(方案c)

方案d

在-10℃至25℃下，在惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷中用‘溴源’如分子溴、三溴化吡啶、吡咯烷酮氢溴酸盐或在聚合物上负载的试剂等价物处理噻吩并吡咯5，得到2-溴化合物8(方案d)。在Suzuki反应条件下用钯(O)催化剂、弱碱如碳酸钠水溶液或碳酸氢钠饱和水溶液等、以及取代的芳基硼酸在惰性溶剂如甲苯、苯、二烷、THF、DMF等中进行的反应，是在25℃-100℃(优选80℃)下加热1-12小时，生成所要化合物3，其中所述硼酸可以是市售或自制的(如按下列文献所述制备：Gronowitz，S.；Hornfeldt，A.-B；Yang，Y.，-H Chem Sci.1986，26，311-314)。

噻吩1的合成可以是使肼在使用氢化钠/DMF的优选条件下于-10℃至-5℃的温度下反应，接着在回流状态下与二碳酸二叔丁酯在THF中反应。

方案e

如方案e所示，以适当的酰氯如9为原料可以制备取代的酮2。在胺碱(如三乙胺)和适当溶剂如二氯甲烷存在下，于-10℃至25℃的温度下用N，N-二甲基羟胺盐酸盐处理上述酰氯，产生酰胺10。进一步在惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯或其混合物等溶剂中，于-100℃到0℃的温度下与取代的芳基有机锂化合物(基本上按Wakefield B，J.所述方法制得：Organolithium Methods Academic Press Limited，1988，pp.27-29及其中引用的文献)反应，然后用无机酸如盐酸猝灭反应混合物，生成酮2。

方案f

按照方案f所示的路线，从易得的具有适当链长[a]的氨基酸11开始，可以在合成的一开始就引入氮原子。在胺碱例如三乙胺的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃及其混合物等溶剂中，于-10℃至25℃的温度下与二碳酸二叔丁酯缩合，可以实现采用氨基甲酸叔丁酯对11的氨基进行的保护。在偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)[同时存在1-羟基苯并三唑(HOBt)或者不存在该物质]等和适当胺碱如三乙胺等的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、或其混合物中，于室温或接近室温下将酸产物与N，N-二甲基羟胺偶联3-24小时，得到相应的偶联产物12。随后按照上面方案e所示的相同路线，可以引入芳基基团。

方案g

方案g举例说明合成酮如2和16的另一种方法，其中氮基固在后面的阶段引入。如上所示，Weinreb酰胺14可以由酰氯合成。在惰性溶剂如THF、甲苯、水等溶剂中，用需要的胺处理可以置换基团X，得到17。如上所示，通过用适当的芳基锂亲核试剂置换Weinreb酰胺，可以引入芳基基团。另一方面，通过在有或没有催化剂如四丁基碘化铵等存在下，在惰性极性溶剂如DMF、DMSO、THF、甲苯中加热，用邻苯二甲酰亚胺钾或其类似的盐置换基团X，可以引入已保护成邻苯二甲酰亚胺形式的氮原子，得到化合物15。用有机锂物种再次置换Weinreb酰胺，完成酮16的合成，该化合物适用于在上面噻吩并吡咯合成中所述的Fischer条件下进行的环化反应。

方案h

获得邻苯二甲酰亚胺保护的含氮酮如16的另一种方法可进行如下：首先于-100℃到-50℃的低温下，在适当溶剂如THF或乙醚中用上述方案中的有机锂物种处理内酯，生成伯醇18(方案h)。通过在惰性溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃或其混合物中，利用活化剂如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯等以及三苯膦、三丁膦等进行Mitsunobu反应，将18的羟基官能团用邻苯二甲酰亚胺基团置换，生成需要的酮16。

如果在进行形成噻吩并吡咯的环化反应之前，原料肼中不存在基团R¹，则可以在环化反应之后利用烷基化反应(19→3)引入该基团。即在适当惰性溶剂如THF、DMF、DMSO等溶剂中利用强碱如氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、叔丁醇钾将噻吩并吡咯脱质子化，再加入烷基卤，室温搅拌所得混合物。

方案i

基于上面使用的路线，适合于转化成氰基-胍的噻吩并吡咯20可以通过除去保护基生成，例如，如果使用氨基甲酸叔丁酯基团，则该基团的除去使用强酸例如三氟乙酸或盐酸在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、THF或二烷中于-20℃至25℃的温度下完成。邻苯二甲酰亚胺例如可以在适当溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、THF、二烷中于-20℃至25℃的温度下利用肼除去。伯胺20可以通过两步法转化为氰基-胍22，即首先在-20℃至50℃的温度下在惰性有机溶剂如异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等溶剂中与氰基碳亚氨酸二苯酯反应，随后在-20℃至100℃加热下，在上面所列的惰性有机溶剂中与适当取代的胺缩合(方案i 20→21→22)。进一步在提高的温度下在甲醇中用2M的盐酸处理22，得到胍化合物23。

方案j

同样，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等溶剂中与1，1’-双(甲硫基)-2-硝基乙烯反应，接着在上述惰性有机溶剂中与适当取代的胺缩合，得到硝基乙烯咪唑并[1，2-a]吡啶25(方案j，20→24→25)。

方案k

再一次按照类似的方式，通过在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或THF等溶剂中用异氰酸酯直接处理，或者通过先与三光气(20→27)反应、再加入带有需要取代基的胺(27→26)的两步法，可以将脱保护得到的适当噻吩并吡咯20转化为脲，即得到26。

方案l

氯噻吩并吡咯中间体，诸如31，可以如方案l所示制备。30可以按照经典的Fisher噻吩并吡咯合成反应，通过缩合肼-HCl 28与羰基的α位带有氢原子的酮29来合成。高温下(例如100℃)，在酸如硫酸、盐酸、多磷酸和/或路易氏酸(例如三氟化硼、氯化锌、溴化镁)的存在下，在适当溶剂如乙酸、乙醇、仲丁醇、甲苯中处理这些反应物，得到需要产物。含氯中间体31随后以30为原料采用例如以下两种方式合成：(i)在大约0℃下，在二氯甲烷中使用磺酰氯合成，或者(ii)在大约0℃下，在溶剂如乙腈中顺序使用CCl₄、三苯膦合成。本发明的噻吩并吡咯之后可以通过用适当侧链的中间体如取代的杂环置换氯原子制得。

方案m

其中A为直接的化学键而R⁶和R^6a都为氢的式(I)噻吩并吡咯可如方案m所示制备。在大约0℃至25℃的温度下，使噻吩并吡咯32与甲醛和胺在适当溶剂如乙酸/二烷中反应大约1-8小时，可以生成噻吩并-吡咯34。

实施例

本发明在此用下列非限制性实施例举例说明，其中，除另有说明外：

(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行的，并且后处理步骤在滤除残留固体(如干燥剂)之后进行；

(ii)操作是在惰性气体如氩气或氮气的氛围中于室温，即18-25℃的温度下进行；

(iii)所给出的收率仅为说明性的，不一定是所能获得的最大收率；

(iv)式(I)终产物的结构通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子磁共振化学位移值是以δ值测量的，并且峰的多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；

(v)中间体通常没有充分表征，其纯度根据薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析评估；

(vi)色谱在硅胶(Merck Keiselgel：Art.9385)上进行。

(vii)isolute^TM是指装填有平均粒度50μm、标称60孔隙度的不规则颗粒的硅胶(SiO₂)基柱[来源：Jones Chromatography，Ltd.，Glamorgan，Wales，United Kingdom]。

缩写

DCC 1，3-二环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

DIPEA 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMSO 二甲亚砜

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DTBAD

EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HATU (六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

脲)

HOBt 1-羟基苯并三唑

THF 四氢呋喃

实施例1

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1S-甲基-2-(1-{噻吩-2-基甲基}-氮杂环丁烷-3-基羰基氨基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

室温下，向 D(75mg；0.14mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入2-甲酰基噻吩(0.17mmol；1.2equiv.)，然后加入氰基硼氢化钠(13mg；0.21mmol，1.5equiv.)和乙酸(100μl，催化量)，搅拌反应混合物过夜。除去甲醇，将所得混合物溶于1ml DMA中，然后利用反相C₁₈柱，XterraWaters，19*100mm，5μ(梯度：0-100％MeCN/水，其中含有2g/l碳酸铵)纯化。浓缩残留物，在戊烷/乙醚混合物中沉淀，过滤得到固体形式的实施例1。

收率：23-62％

¹H NMR光谱(DMSO-d₆+TFA-d)：旋转异构体混合物1.23(d，3H)；1.25-1.38(m，4H)；1.43-1.58(m，4H)；1.52(br s，6H)；2.30(s，2.4H)；2.32(3.6H)；3.12-3.27(m，2H)；3.36-3.56(m，2H)；3.78-7.21(m，5H)；4.40-4.56(m，1H)；4.60(br s，2H)；6.75(br s，1H)；6.89(s，0.4H)；6.93(0.6H)；7.06(s，0.8H)7.09(s，1.2)：7.13(br s，1H)；7.29(s，0.6H)；7.30(s，0.4H)；7.68(s，0.6H)；7.69(s，0.4H)；8.25(br s，1H)；11.30(br s，1H).

MS-ESI：[M+H]⁺ 629

起始原料 D按照下述方案制备。

于0℃，向 A(3g；6.67mol)的DMF(10ml)溶液中依次加入二异丙基乙胺(1.74ml；10mmol，1.5equiv.)、 B(2.14g；8mmol，1.2equiv.)和HATU(3.04g；8mmol，1.2equiv.)。搅拌混合物过周末。减压除去DMF后加入饱和的NaHCO₃水溶液，用二氯甲烷萃取三次。盐水洗涤合并的有机层，MgSO₄干燥。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化(以80/20乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到 C(4.1g)。

收率：88％

¹H NMR光谱(DMSO-d₆)：1.16(d，3H)；1.20-1.35(m，4H)；1.40-1.55(m，5H)；1.49(s，6H)；2.26(s，6H)；2.93-3.34(m，6H)；3.40(m，1H)；4.05(s br，1H)；4.36(s，1H)；4.50(s br，1H)；6.74(s，1H)；6.85(s，1H)；7.04(s，2H)；7.17(m，2H)；7.25(m，4H)；7.38(m，4H)；7.83(m，1H)；11.23(s，1H).

MS-ESI：699[M+H]⁺

0℃，向 C(4.1g；5.87mmol)的二氯甲烷(20ml)的溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.21ml；11.74mmol，2equiv.)。2小时后加入1，8-二氨基萘(0.93g；5.87mmol，1equiv.)，搅拌反应混合物过夜。加入甲醇(20ml)，加热回流混合物45分钟。减压除去溶剂，加入饱和NaHCO₃水溶液，用二氯甲烷萃取四次。盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥。蒸发溶剂，残留物通过快速色谱纯化，以极性不断增高的NH₃ 3.5M-MeOH/CH₂Cl₂混合物(5-10％NH₃-MeOH)洗脱，得到 D(1.2g)，其无需进行任何进一步的表征便用于下一步骤。

收率：38％

MS-ESI：533[M+H]⁺

利用和实施例1的制备相似的方法，通过 D与相应的醛反应制备下列化合物：

实施例2

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1-甲氧基-2-(4-{吡咯烷-1-基羰基甲基}-哌嗪-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

室温下，向 E(247mg；0.40mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入DDQ(0.90mmol，2.24equiv.)。反应混合物于40℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，加入饱和NaHCO₃水溶液，用二氯甲烷萃取两次。蒸发溶剂，残留物通过快速色谱纯化，以极性不断增高的NH₃ 3.5M-MeOH/CH₂Cl₂混合物(2-6％ NH₃-MeOH)洗脱，得到实施例2，为橙色泡沫体(147mg)。

收率：57％

¹H NMR光谱(CDCl₃)：1.20-1.35(m，4H)；1.40-1.80(m，4H)；1.63(s，6H)；1.83(m，2H)；1.94(m，2H)；2.35(s，6H)；2.5-2.7(m，10H)；3.06(s，3H)；3.11(m，2H)；3.47(m，4H)；4.10-4.20(s br，1H)；4.65-4.75(s br，2H)；6.90(s，1H)；6.97(s，1H)；7.07(s，2H)；8.30(s，1H).

MS-ESI：646[M+H]⁺

起始原料E制备如下：

将F(0.182g；0.4mmol)、N-(吡咯烷子基羰基甲基)哌嗪(0.095g，0.48mmol)、NaI(0.072g；0.48mmol)和K₂CO₃(0.067g；0.48mmol)在乙腈(4ml)中的混合物在氮气氛围中80℃加热8小时。蒸发粗制混合物，并以梯度2-5％的3.5N NH₃-MeOH/二氯甲烷为洗脱剂进行快速色谱纯化，在乙醚/戊烷中研制后得到固体E。

收率：42％

¹H NMR(CDCl₃)：1.15-1.4(m，6H)；1.45-1.75(m，6H)；1.59(s，6H)；1.8-2(m，4H)；2.32(s，6H)；2.45-2.75(m，6H)；2.9-3(m，2H)；3.1(s，2H)；3.44-3.5(m，4H)；4-4.2(m，br，1H)；4.6-4.8(m，br，1H)；6.72(s，1H)；6.92(s，1H)；7.04(s，2H)；8.13(s，1H).

MS-ESI：616[M+H]⁺

中间体F制备如下：

于10℃、5分钟内，向氢化钠(44.6g；1.12mol)的DMF(700ml)悬浮液中加入5(290g；930mmol)的DMF(1L)溶液。将得到的橙色悬浮液升温到室温，搅拌2小时。在丙酮/冰浴中冷却所得溶液到-5℃，在1小时内加入8(201g；1.02mol)的DMF(1.4L)溶液。在此期间，另外加入DMF(1L)来活动化所形成的粘稠沉淀物。将得到的悬浮液升温到室温，搅拌过夜，HPLC随后显示没有残留原料。将悬浮液倒入水(6L)中，用乙醚(3×2L)萃取。合并有机萃取液，浓缩到大约3L，用水(4×1.5L)、饱和盐水溶液(1L)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干，以定量收率得到灰白色固体状的游离碱。于0℃、1小时内，向搅拌着的上述游离碱(150g；457mmol)在乙醚(1.2L)和庚烷(600ml)中的溶液内加入4.0MHCl的1，4-二烷溶液(145ml；570mmol)。过滤收集所产生的粘稠白色固体，用乙醚-庚烷混合物(1∶1，500ml)洗涤，干燥至恒重，得到21.HCl(160.3g)，白色固体。

收率：96％

MS-ESI：328[M+H]⁺

向搅拌着的21(141g；380mmol)的2-丁醇(1.3L)溶液中加入22(104g；540mmol)和氯化锌(106g；770mmol)。所得悬浮液于100℃加热8小时，HPLC随后显示无剩余起始原料。在旋转蒸发器上蒸发所得深棕色溶液至干。将得到的深棕色残留物溶于DCM(100ml)，过滤，滤液经快速色谱纯化，以DMF，乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到23(98g)，棕色固体。

收率：67％

MS-ESI：386[M+H]⁺

向搅拌着的23(98g；254mmol)在乙醇(1.8L)的溶液中加入1NNaOH(1.27L，1270mmol)。60℃加热所得溶液4小时，随后HPLC显示无剩余起始原料存在。冷却反应混合物到室温，在旋转蒸发器上除去乙醇。将得到的棕色溶液冷却到5℃，在快速搅拌下逐滴加浓HCl，将pH降至1。过滤收集产生的沉淀物，水洗(3×1L)至中性pH，在真空烘箱中50℃干燥至恒重，得到米色固体24(68.3g)。

收率：75％

MS-ESI：358[M+H]⁺

于0℃、15分钟内向24(35.7g；100mmol)和27(57g；150mmol)在DCM(1L)的搅拌溶液中加入DIPEA(70ml；406mmol)和固体HATU(57g；150mmol)，升温反应混合物到室温，搅拌2小时，随后HPLC显示无剩余的起始原料。反应混合物用饱和柠檬酸水溶液(350ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(350ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(350ml)和水(3×350ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发器上蒸发至干。将所得到油状残留物用乙酸乙酯(100ml)研制，过滤收集产生的沉淀物，在真空烘箱中于40℃干燥至恒重，得到28(31.4g)，米色固体。

收率：69％

MS-ESI：437[M+H]⁺

于0℃，向28(29.7g；68.1mmol)的DCM(700ml)搅拌溶液中逐滴加入纯亚硫酰氯(6ml；81.7mmol)。使混合物升温到室温，搅拌2小时，此时HPLC显示无剩余的起始原料。蒸发反应混合物，通过快速色谱纯化，以二氯甲烷，AcOEt(9∶1)洗脱，得到29，米色泡沫体。将该泡沫体与乙醚(100ml)一起研制，过滤收集产生的固体，乙醚(2×50ml)洗涤，在真空烘箱中40℃干燥至恒重，得到29，白色固体(26.5g)。

收率：85％

MS-ESI：454[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆)1.19-1.41(m，4H)；1.45-1.59(m，10H)；2.32(s，6H)；3.14(t，2H)；3.83(t，4H)；4.13(br s，1H)；4.43(br s，1H)；6.g9-6.93(两个重叠单峰，2H)；7.08(s，2H).

中间体胺27合成如下：

于0℃，向搅拌着的反式-4-氨基环己醇(300g；1.98mol)的异丙醇(3.5L)溶液中加入三乙胺(1.1L；7.92mol)，接着在30分钟内加入固体对甲苯磺酰氯(377g；1.98mol)。在60℃加热反应混合物2小时，随后HPLC显示无剩余的起始原料。冷却所得悬浮液到室温，过滤除去三乙胺盐酸盐沉淀物。利用旋转蒸发器蒸发滤液至干，得到无色油体，进而溶于乙酸乙酯(3L)，用0.5N HCl(800ml)、水(1.5L)洗涤，硫酸镁干燥。利用旋转蒸发器蒸发溶剂，得到25(456.5g)，白色结晶固体。

收率：86％

MS-ESI：270[M+H]⁺

在冰/丙酮浴中，于-10℃向搅拌着的25(600g；2.23mol)的THF(2L)溶液中加入三苯膦(700g；2.67mol)，接着在1.5小时内加入在THF(1.5L)中的偶氮二羧酸二叔丁酯(DTBAD)(564g；2.45mol)，加料期间保持内部温度低于10℃。移去冰/丙酮浴，1.5小时内使反应混合物的温度升至室温，HPLC随后显示无剩余的起始原料。蒸发反应混合物至干，残留物用热MeOH(2.8L)结晶。冷却所得结晶悬浮液到0℃，过滤收集结晶，用冷MeOH(2×200ml)洗涤，在真空烘箱中干燥至恒重，得到26(378.2g)，白色结晶固体，通常含有大约10％(w/w)的氧化三苯膦杂质。

收率：68％

MS-ESI：252[M+H]⁺

两批次独立操作：在氮气氛围中，于0℃、2小时内向搅拌着的26(380g；1.51mol)的THF(3L)溶液中加入丸状氢化铝锂固体(229.4g；6.04mol)。将所形成的灰色悬浮液升温到室温，搅拌4天，HPLC随后显示无剩余的起始原料。反应混合物用THF(1L)稀释，冷却到0℃，在快速搅拌下于2小时内加入硫酸钠十水合物固体。泡腾停止后，过滤所得悬浮液，滤液用气态HCl酸化，得到白色粘稠沉淀物，过滤收集，用THF(2×500ml)洗涤，干燥至恒重，得到108(第1批：86.8g；43％)(第2批：97.3g；49％)，白色固体。将第一次过滤得到的滤饼悬浮在6N NaOH(400ml)中，过滤。滤液用乙醚(4L)萃取。有机层用气态HCl酸化，得到白色粘稠沉淀物，过滤收集，用乙醚(2×500ml)洗涤，在真空烘箱中40℃干燥至恒重，得到27.HCl(105.9g)，白色固体。

收率：72％

¹H NMR(DMSO-d₆)1.57(m，4H)；1.86(m，4H)；4.12(s，2H)；8.80-9.05(brs，1H).

利用类似方法，还可以制备下列化合物：

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[1-甲氧基-2-(4-{4-甲氧基哌啶-1-基羰基}-哌嗪-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

实施例3

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基丁基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

向酸 G(0.164g，0.3毫摩尔)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(0.183g，0.48毫摩尔)、和二异丙胺(0.157ml，0.116g，0.9毫摩尔)。室温搅拌1小时后，加入胺 H(0.074g；0.9mmol)。搅拌过夜后，将混合物通过反相色谱纯化，使用梯度10-90％乙腈-水/(NH₄)₂CO₃ 2g/L洗脱，经蒸发和在乙醚/戊烷中研制后，得到实施例3，为一固体。

收率：50％

MS-ESI：646(M+H⁺).

¹H NMR(DMSOd₆)：0.84(t，3H)，1.15-1.35(m，6H)，1.35-1.75(m，16H)，1.85-2.00(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.31(s，6H)；2.8-3.05(m，4H)，4.00-4.60(m，3H)，6.8(s，1H)，6.91(s，2H)，6.91(d，2H)，7.09(s，2H)，7.27(s，1H)，7.75(m，1H).

起始原料G按照下述方案制备。

将29(4.55g；0.01mol)、4-乙氧基羰基哌啶(2.36g；0.015mol)、三乙胺(1.53ml；0.011mol)和NaI(1.5g；0.01mol)在DMA(45ml)中的混合物在氮气氛围中于110℃加热4小时。经乙酸乙酯萃取及蒸发后，将混合物通过快速色谱纯化，以梯度80-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到92。

收率：62％

¹H NMR(CDCl₃)：1.25(t，3H)；1.2-1.45(m，4H)；1.5-1.8(m，4H)；1.62(s，6H)；1.7-2(m，4H)；2.05-2.15(m，2H)；2.25-2.35(m，1H)；2.35(s，6H)；2.64-2.67(m，2H)；2.93-2.98(m，4H)；4.13(q，2H)；4.0-4.2(br m，1H)；4.6-4.8(br m，1H)；6.74(s，1H)；6.94(s，1H)；7.07(s，2H)；8.13(s，1H).

60℃加热92(3.61g；0.627mmol)在2N NaOH(5ml)和EtOH(100ml)中的溶液2小时。经二氯甲烷/甲醇(50/50)萃取及蒸发后，将残留物用乙醚研制，得到固体状的G。

收率：93％

¹H NMR(DMSOd₆，AcOH)：1.30(m，4H)；1.40-1.70(m，4H)；1.53(s，6H)；1.80-2.00(m，4H)；2.05(m，2H)；2.34(s，6H)；2.65(m，br，1H)；3.14(m，2H)；3.27(m，2H)；3.30-3.60(m，2H)；4.10(m，br，1H)；4.50(m，br，1H)；6.96(m，2H)；7.09(m，2H).

按照实施例3所述的类似方法，制备下列化合物。

实施例4

向 J(0.196g；0.33mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HATU(0.202g；0.53mml)和DIEA(0.117ml；0.67mmol)。室温搅拌混合物1小时；加入吗啉(0.059ml；0.67mmol)。进一步搅拌2小时后，将混合物通过反相色谱纯化，以梯度10-90％乙腈-H₂O/(NH₄)₂CO₃ 2g/l洗脱，经蒸发和在乙醚/戊烷中研制后，得到实施例4，为一固体。

收率：20％

¹H NMR(CDCl₃+乙酸)：1.21(s，6H)，1.2-1.45(m，4H)，1.45-1.65(m，2H)，1.64(s，6H)，1.60-1.85(m，6H)，2.00-2.10(m，1H)，2.36(s，6H)，2.65-2.85(m，2H)，3.22(s，4H)，3.6-3.80(m，10H)，4.2(s，1H)，4.75(s，1H)，6.85(s，1H)，6.97(s，1H)，7.02(s，2H)

起始原料制备如下：

F(参见实施例2)(1.93g；4.25mmol)、 K(1g；4.25mmol)和K₂CO₃在乙腈(12ml)和DMF(5ml)中的混合物90℃加热4小时。乙酸乙酯萃取后，蒸发有机层至干，得到泡沫体L。

收率：82％

¹H NMR(CDCl3)：1.12(s，3H)，1.27(t，3H)，(1.25-1.8，13H)，1.62(s，6H)，2.00(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)4.0-4.2(m，1H)，4.13(q，2H)，4.60-4.85(m，1H)，6.74(s，1H)，6.94(s，1H)，7.06(s，2H)，8.14(s，1NH).

在80℃用NaOH 2N(2.7ml；2.5.4mmol)处理 L(1.19g；1.93mmol)的乙醇(10ml)溶液过夜。蒸发至干，然后将残留物用EtAc/H₂O溶解；酸化水层，继用二氯甲烷萃取，得到固体 J。

收率：39％

¹H NMR(CDCl3)::1.19(d，6H)，1.32(s，6H)，1.2-2.3(m，11H)，2.4(s，6H)，2.50-2.65(m，2H)，3.00-3.65(m，8H)，4.00-4.30(m，1H)，4.50-4.85(m，1H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H)，7.04(s，1H)，7.10(s，1H)，8.32(1，NH)

实施例5

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{3-羟基吡咯烷-1-基羰基-1，1-二甲基亚甲基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

利用和实施例4所述类似的方法制备实施例5。

收率：16％

MS-ESI：646(M+H⁺).

¹H NMR(CDCl₃+乙酸)：1.21(s，6H)，1.2-2.00(m，14H)，1.63(s，6H)，2.00-2.20(s，1H)，2.36(s，6H)2.7-2.95(m，2H)，3.22(s，4H)3.5-3.9(m，6H)4.2(s，1H)，4.5(s，1H)，4.75(s，1H)，6.85(s，1H)，6.98(s，1H)，7.01(s，2H).

治疗应用

式(I)化合物以药物形式被提供用于拮抗患者例如男性和/或女性患者体中的促性腺激素释放激素(GnRH)活性。为此，式(I)化合物可以用作为药物制剂的一部分，其中还包括可药用的稀释剂或载体(例如水)。这种制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、乳剂(例如脂质体乳剂)、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂、混悬剂(例如水性或油性混悬剂)或溶液剂(例如水性或油性溶液)等形式。如果需要，所述制剂可以包含一种或多种其它物质，这些物质独立选自稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂、乳糖、硅酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂和乙二醇。

本发明化合物优选口服给药于患者，但其它给药途径也是可行的，诸如肠胃外或直肠给药。对于静脉内、皮下或肌内给药，患者可接受的日剂量为0.1mgkg^-1至30mgkg^-1(优选5mgkg^-1至20mgkg^-1)的本发明化合物，每天给药本发明化合物1-4次。静脉内、皮下和肌内的剂量可通过快速注射(a bolus injection)方式供给。或者，静脉内剂量可通过在一段时期内连续输注供给。另一方面，患者也可以接受与胃肠外给药日剂量大致相同的口服日剂量，每天施用这种组合物1-4次。合适的药物制剂是适合以单位剂型例如片剂或胶囊剂的形式口服给药的制剂，其中包含10mg-1g(优选100mg-1g)的本发明化合物。

为了有利于配制，可以使用缓冲剂，及可药用的共溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油或EtOH)或络合剂如羟基-丙基β环糊精。

本发明的一个方面涉及本发明化合物在减少患者垂体分泌LH和/或FSH方面的用途。在这一方面，所述减少是减少LH和FSH的生物合成和/或减少垂体释放LH和FSH。因此，本发明的化合物可以用于治疗性治疗和/或预防患者与性激素相关的状况。“预防”是指降低患者患染这种状况的危险性。“治疗”是指消灭患者的这种状况或减轻其严重程度。性激素相关状况的例子有：性激素依赖性癌症、良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢疾病、子宫纤维瘤、前列腺肥大、子宫肌瘤(myoma uteri)、多毛症和青春期早熟。性激素依赖性癌症例如包括：前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺细胞腺瘤。

本发明的化合物可以与用于治疗/预防性激素相关状况的其它药物和治疗联合使用。

如果配制成固定剂量，这种联合产物使用本文所述剂量范围内的本发明化合物以及批准剂量范围内的其它药物活性物质。当联合制剂不适宜时，可以考虑相继使用。

在医学肿瘤学领域，这类联合药物的实例包括含下列肿瘤治疗剂的联合药物：

i)抗血管生成剂(例如利诺胺(linomide)，整联蛋白ανβ3功能抑制剂、血管生长抑素(angiostatin)、内皮生长抑素(endostatin)、razoxin、沙利度胺(thalidomide))，并且包括血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)(例如，国际专利申请公开WO-97/22596，WO-97/30035，WO-97/32856和WO-98/13354中描述的那些，这些文献的全部内容在此通过援引被引入本文)；

ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和艾多昔芬)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)，来曲唑(letrazole)，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，抗孕激素剂，抗雄激素剂(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸环丙孕酮)，睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)，抗侵袭剂(antiinvasion agents)(例如金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能抑制剂)以及生长因子功能抑制剂(这类生长因子包括例如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这类抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；

iii)生物反应调节物(例如干扰素)

iv)抗体(例如依决洛单抗(edrecolomab))；

v)医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如抗代谢药(例如叶酸抗代谢物，像密都锭、氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶，嘌呤和腺嘌呤类似物，胞嘧啶阿拉伯糖苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像多柔比星，道诺霉素，表柔比星和伊达比星，丝裂霉素C，放线菌素D和普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(诸如氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲类和塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱以及紫杉醇类像泰素(taxol)和泰素蒂(紫杉萜)(taxotere))；酶类(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷蒂曲塞)；拓扑异构酶(例如表鬼臼毒素，如依托泊甙和替尼泊甙，安吖啶，托泊替康，依立替康(irinotecan))。

本发明的化合物还可以与外科手术或放射疗法联合使用。

测定

采用下面的体外测定法测定本发明化合物作为GnRH拮抗剂的能力。

使用大鼠垂体GnRH受体的结合测定

测定如下进行：

1.在含牛血清白蛋白(0.1％)、[I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙基酰胺-GnRH以及受试化合物的Tris.HCl缓冲液(pH 7.5，50mM)中温育由大鼠垂体组织制备的血浆膜粗品。4℃温育90分钟至2小时。

2.通过玻璃纤维滤器快速过滤并且反复洗涤。

3.使用γ-计数器测定结合放射性配体的膜的放射活性。根据该数据，可以求出受试化合物的IC₅₀，即50％抑制放射性配体与GnRH结合需要的化合物浓度。本发明化合物在1nM-5μM浓度下具有活性。

使用人类GnRH受体的结合测定

使用由表达人类GnRH受体的CHO细胞制备的膜粗品作为GnRH受体的来源。本发明化合物的结合活性以IC₅₀测定，即50％抑制[¹²⁵I]布舍瑞林(buserelin)与GnRH受体特异性结合需要的化合物浓度。[¹²⁵I]布舍瑞林(一种肽GnRH类似物)在这里用作受体的放射性标记配体。

抑制LH释放的测定

如由GnRH诱导的LH释放的减少所证明的，可以使用LH释放测定来说明化合物的拮抗活性。

垂体的制备

获自大鼠的垂体制备如下。适宜的大鼠是Wistar雄性鼠(150-200g)，在12小时光照/12小时黑暗周期下将它们置于恒温(例如25℃)中。断头处死大鼠，然后将垂体在灭菌条件下切除并放入含有汉氏平衡盐溶液(HBSS)的管内。垂体进一步加工如下。

1.以250xg离心5分钟；

2.吸出HBSS溶液；

3.将垂体转移到陪替氏培养皿中，然后用解剖刀切碎；

4.通过将切碎组织连续三次悬浮在含0.2％胶原酶和0.2％透明质酸酶的10ml等分液样HBSS中而转移到离心管内；

5.将管置于37℃水浴中，轻轻搅拌上述组织混悬液进行细胞分散；

6.利用吸量管抽吸20-30次，使未消化的垂体碎片沉降3-5分钟；

7.吸出悬浮细胞，然后以1200xg离心5分钟；

8.将细胞再悬浮在含有0.37％NaHCO₃、10％马血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸、1％谷酰胺和0.1％庆大霉素的DMEM细胞培养基中；

9.未消化的垂体碎片用30ml的胶原酶和透明质酸酶等分液样处理3次；

10.合并细胞悬浮液，稀释到3×10⁵细胞/ml的浓度；

11.在24孔盘的各孔中加入1.0ml上述悬浮液，细胞在潮湿的5％CO₂/95％空气氛围中37℃保持3-4天。

化合物的测试

将受试化合物溶于DMSO，在培养基中的最终浓度达到0.5％。

测定前1.5小时，将细胞用含0.37％NaHCO₃、10％马血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸(100X)、1％谷酰胺(100X)、1％青霉素/链霉素(每毫升各10,000单位)和25mM HEPES，pH 7.4的DMEM洗涤三次。临测定之前，将细胞再次用这种培养基洗涤两次。

然后，向两个孔中加入1ml含有试验化合物和2nM GnRH的新鲜培养基。对于其它的试验化合物(在希望测试多于一种化合物的情形下)，将这些加到其它相应的重复试验的孔中。然后于37℃温育3小时。

温育后，各孔按下所述进行分析：从孔中移去培养基，以2000xg离心该培养基15分钟除去微孔材料(cellular material)。移出上清液，使用双抗体放射免疫测定法测定LH含量。利用与适当对照组(不含试验化合物)比较来确定试验化合物是否能减少LH的释放。本发明化合物在1nM-5μM的浓度下具有活性。

Claims

1.式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药：

式(I)

其中：

R³选自式(IIa)至式(IId)的基团：

式(IIa) 式(IIb)

式(IIc) 式(IId)

R⁴选自氢，C_1-4烷基或卤素；

其中：

R¹⁴和R¹⁵选自：

(ii)当R⁵代表式III-a，III-b，III-i，III-l或III-m的基团时，基团NR¹⁴(-R¹⁵)又代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或

(iii)当R⁵代表结构III-e时，

R⁶和R^6a独立地选自氢，氟，任选取代的C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和 N，N-二C_1-6烷基氨基，或者R⁶和R^6a与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个原子的碳环，或者R⁶和R^6a与它们所连接的碳原子一起形成羰基；

或者，当A不是直接的化学键时，基团：

或者，基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

R⁷选自：氢或C_1-6烷基；

R⁸选自：

(i)氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，卤代C_1-6烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，羟基，羟基C_1-6烷基，氰基，N-C_1-4烷基氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基，C_1-6烷基-S(O_n)-，-O-R^b，-NR^bR^c，-C(O)-R^b，-C(O)O-R^b，-CONR^bR^c，NH-C(O)-R^b或-S(On)NR^bR^c，

(ii)硝基，当B为式(IV)基团且X为CH以及p为0时；

(iv)杂环基或杂环基C_1-6烷基，它们各自任选被至多4个独立选自R¹²或R¹³的取代基取代，其中在化学上容许的情况下，杂环基内的氮原子任选为它们的氧化(N→O，N-OH)态形式；

R¹²独立地选自：卤素，羟基，羟基C_1-6烷基，氧代，氰基，氰基C_1-6烷基，硝基，羧基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-4烷基，C_1-6烷氧基羰基C_0-4烷基，C_1-6烷酰基C_0-4烷基，C_1-6烷酰氧基C_0-4烷基，C_2-6链烯基，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基，芳基，芳基C_1-6烷基，杂环基，杂环基C_1-6烷基，氨基C_0-4烷基，N-C_1-4烷基氨基C_0-4烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基C_0-4烷基，氨基甲酰基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基C_0-2烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基氨基甲酰基C_0-2烷基，氨基羰基C_0-4烷基，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基，N，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基，C_1-6烷基-S(O)_n-氨基-C_0-4烷基-，芳基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-S(O)_n-氨基-C_0-2烷基-；C_1-6烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷酰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-；芳基羰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基C_0-2烷基-；R⁹’OC(O)(CH₂)_w-，R⁹”R¹⁰”N(CH₂)_w-，R⁹’R¹⁰’NC(O)(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰NC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，R⁹OC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，或卤素，其中w为0-4的整数，并且R⁹和R¹⁰独立地选自氢，C_1-4烷基，C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基，R⁹’和R¹⁰’独立地选自C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基，以及R⁹”和R¹⁰”为C_3-7碳环基；其中R¹²中的氨基或芳基任选被C_1-4烷基取代；

R¹³为-C(O)-R¹⁶；

R¹⁶选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；

R¹⁷为氢或C_1-4烷基；

A选自：

(i)直接的化学键；

(ii)任选取代的C_1-5亚烷基，其中的任选取代基独立地选自：羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-6烷基，羰基或羰基甲基；

(iii)3-7个原子的碳环；

或者，当R³为式(IIa)或(IIb)的基团时，基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

或者，当R³为式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)的基团时，基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

B选自：

(i)直接的化学键；

(ii)式(IV)的基团：

式(IV)

其中：

X选自N或CH，

其中R²³和R²⁴独立地选自：氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-6烷基，任选取代的含有3-7个原子的碳环，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-6烷基，或者R²³和R²⁴一起形成任选取代的含有3-9个原子的环，其中对于任何任选取代的基团R²³、R²⁴和C_1-6烷基基团R¹¹来讲，任选取代基选自R¹²和

其中K和R⁸如这里所定义；

或者基团-B-R⁸代表式(V)的基团：

式(V)；

或者基团：

或者基团：

形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；

或者基团：

K选自：直接键，-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2，or-(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；

其中每个R²¹和R²²基团独立选自氢、羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中Z为氧或为其中n如上定义的基团S(O)_n，并且R³⁰为氢或C_1-4烷基；

L选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

n为整数0-2；

p为整数0-4；

s，s1和s2独立选自整数0-4，并且

s1+s2小于或等于4；

条件是所述化合物必须含有至少一个下述基团：

(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或

(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为其中所定义的式(I)化合物，但条件是所述化合物要含有至少一个下列基团：

(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或

(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或

(vi)-(CH₂)_s1-或-(CH₂)_s2-中的CH₂基团被C_1-4烷基二取代；和/或

(vii)-(CH₂)_s1-或-(CH₂)_s2-部分为任选被-S(O)_nR³⁰取代的支链C_1-4烷基。

3.根据权利要求2的化合物，其中所述的式(I)化合物包括至少一个下列基团：

(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或

4.根据权利要求1的式(Id’)化合物，或其盐、溶剂化物或前药：

式(Id’)

其中：

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

式(IIc) 式(IId)

J为下式基团：-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，其中当s大于0时，所述亚烷基基团任选被1-2个选自R¹²的基团取代，

并且A、K、L、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁸和R¹²如式(I)化合物所定义。

5.根据权利要求4的化合物，其中L为氮杂环丁烷基，并且每个s基团为0。

6.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中，在式(I)中，R⁶或R^6a中至少一个选自C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和N，N-二-C_1-6烷基氨基。

7.根据权利要求6的化合物，其中所述R⁶或R^6a中的一个为C_1-6烷氧基。

8.式(Ie)的化合物，或其盐、溶剂化物或前药：

式(Ie)

其中：

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

式(IIc) 式(IId)

其中

K选自-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2-，或-(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；其中R¹⁷，n，s1和s2如权利要求1中定义，并且每个R²¹和R²²基团独立地选自氢，羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中的Z为氧或为其中n如上所述的基团S(O)_n，R³⁰为氢或C_1-4烷基，条件是至少一个基团R²¹或R²²是被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基；

并且A、J、L、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁸和R¹²如权利要求1中定义。

9.式(If)化合物或其盐、溶剂化物或前药：

式(Ie)

其中：

R³选自式(IIc)或式(IId)的基团：

式(IIc) 式(IId)

其中

K选自：-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2-，或-(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；其中R¹⁷，n，s1和s2如权利要求1中定义，并且每个R²¹和R²²基团独立地选自氢，羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中的Z为氧或为其中n如上所述的基团S(O)_n，R³⁰为氢或C_1-4烷基，条件是在同一个-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-中的R²¹和R²²二者都是C_1-4烷基；

10.选自以下的化合物：

2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-2-羟基-丙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-2-(1，1-二甲基-2-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基乙基)-4-[2-(4-{1-氨基甲酰基-3-羟基-丙基氨基羰基}-哌啶-1-基)乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和

或其盐、前药或溶剂化物。

11.选自以下的化合物：

12.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括选自(a)-(g)的步骤：-

(a)使式XXXII的化合物与式H-R³’的化合物反应，

其中X¹选自：