CN101460486A - 6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的琥珀酸盐及其晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5－HT1A结合剂6－甲氧基－8－[4－(1－(5－氟)－喹啉－8－基－哌啶－4－基)－哌嗪－1－基]－喹啉的琥珀酸盐形式及其晶形、其药物组合物以及其使用方法。

Description

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的琥珀酸盐及其晶形
发明领域
本发明涉及5-HT1A结合剂6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的琥珀酸盐及其晶形、其药物组合物以及其使用方法。
发明背景
已知N-芳基-哌嗪衍生物结合5-HT1A受体，并可作为药物有效治疗各种中枢神经系统(CNS)病症，例如认知障碍、焦虑症和抑郁症。参见例如Childers等人，J.Med.Chem.，2005，48，3467；和美国专利号6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及WO 97/03982。其中，已发现某些N-芳基-哌嗪-哌啶化合物，包括6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(见式I)，其描述于WO 2006/135839，能调节5-HT1A受体的活性，可有效用于增强认知、治疗焦虑症和抑郁症以及其他CNS病症。
药物化合物通常与其他可药用成分组合，形成适合于所需给药模式的组合物。固体制剂通常要求所述药物化合物具有可操作的固态特性，例如对热和湿度稳定、易于操作，以及其他有利于制备固体剂型的特性。同时，也需要良好的水溶性，其通常转化为良好的生物利用度。因此，仍然需要比现有药物分子更稳定和更易溶解的固体形式。本文所述的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐和晶形满足了该要求。
Figure A200780021007D00091
发明概述
本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的琥珀酸盐，包括三琥珀酸盐。
本发明还提供了一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形，称为晶形A。
本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形，称为晶形B。
本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形，称为晶形C。
本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形，称为晶形D。
本发明还提供了包含本文所述盐和晶形的组合物。
本发明还提供了制备本文所述盐和晶形的方法。
本发明还提供了通过本文所述方法制备的盐和晶形。
本发明还提供了通过向患者施用治疗有效量的本文所述的盐或晶形或其组合物治疗5-HT1A相关疾病的方法。
本发明还提供了盐或晶形或其组合物，其在本文中用于治疗。
本发明还提供了盐或晶形或其组合物，其在本文中用于制备治疗用的药物。
附图简述
图1为晶形A的XRPD图谱。
图2为晶形B的XRPD图谱。
图3为晶形C的XRPD图谱。
图4为晶形D的XRPD图谱。
图5为晶形A的DSC和TGA数据。
图6为晶形B的DSC数据。
图7为晶形C的DSC数据。
图8为晶形D的DSC数据。
图9为晶形D的TGA数据。
发明详述
琥珀酸盐
本发明尤其提供了化合物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(见上述式I)的琥珀酸[CH2(O)(OH)-CH2C(O)(OH)]盐，包括三琥珀酸盐，其可以调节5-HT1A受体，并用于治疗CNS病症。本发明的盐可以是晶态的、无定形的或其组合。在某些实施方案里，所述盐是基本上为晶态的三琥珀酸盐。在进一步的实施方案中，所述晶态三琥珀酸盐的特征是具有特定的晶形，例如任何一种本文所描述的晶形。
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的三琥珀酸盐相对于其游离碱形式具有许多优点。例如，即使在表面活性剂存在下，游离碱在水性介质中溶解性相对较低(约0.4μg/mL)，表明其潜在的生物利用度较低。相反，所述三琥珀酸盐在水中比游离碱更容易溶解(1.2mg/mL)，从而其生物利用度高于游离碱。所述三琥珀酸盐的其他优点包括其结晶度，这一点帮助制备基本上纯的API，并且利于操作。
晶形
本文所用的“晶形”是指晶态物质的特定点阵结构。同一物质的不同晶形(例如6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐)通常具有不同的晶格点阵(例如晶胞)，由于其不同的晶格点阵，其通常具有不同的物理性质，在某些情况下，其具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格点阵可通过固态鉴别方法例如X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其他鉴别方法如差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、动态蒸汽吸附法(DVS)等，也可帮助鉴定晶形以及测定稳定性和溶剂/水的含量。
某种特定物质例如本发明的盐的不同晶形，可以包括所述物质的无水形式和溶剂化/水合形式，其中各种无水形式和溶剂化/水合形式通过不同的XRPD图谱进行区分，从而表明不同的晶格点阵。在某些例子中，单个晶形(例如通过单一XRPD图谱鉴定的)可含有不同的水或溶剂含量，不管水和/或溶剂的组成是否变化，其点阵基本上保持不变(见XRPD图谱)。
衍射点(峰)的XRPD图谱通常被认为是特定晶型的指纹图谱。众所周知，XRPD峰的相对强度在很大程度上根据特别是样品的制备技术、晶体粒度分布、所采用的不同滤波器、样品安装方法以及所用的特定仪器而变化。在某些例子中，可观察到新的峰，或者已有的峰可能消失，这取决于仪器类型或设置(例如，是否采用了镍滤波器)。本文所用的术语“峰”指具有的相对峰高/强度值至少为约4％最大峰高/强度值的反射。而且，仪器差异和其他因素也可影响2θ值。因此，峰的分配(如本文中所述)可以在加或减约0.2°(2θ)间变化，在XRPD部分本文所用的术语“基本上”表示其包含上述的差异。
同样，关于DSC、TGA或其他热力试验的温度读数可在约±3℃的范围内变化，其取决于仪器、具体设置、样品制备等。因此，具有“基本上”如任何附图中所示的DSC热分析图的本文所述晶形应当理解为包括这类差异。
本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的4种晶形。第一种晶形称为晶形A，被认为基本上是无水的，并且基本上不吸湿。晶形A按照图1中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图5中提供的DSC和TGA数据(见表2)进行表征。DSC曲线显示有一个单独的吸热峰，其中心位于约179℃，原因是发生了熔化。TGA数据显示，在约125℃以下时重量损失可基本上忽略不计，在约125℃至约300℃时，重量损失增加，其被认为是熔化和分解造成的。晶形A在室温和高相对湿度下稳定，但在环境条件下分散于水中数分钟后可以转化为晶形D(推定为水合物)。
第二种晶形称为晶形B，被认为基本上是无水的。晶形B按照图2中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图6中提供的DSC数据(见表2)进行表征。DSC曲线显示有一个中心位置在约142℃的吸热峰、一个中心位置在约149℃的放热峰以及第二个中心位置在约169℃的吸热峰，其被认为是由熔化/分解引起。当在THF和庚烷的混合物中于冰/水浴里搅拌2小时后，晶形B转化为晶形A。
第三种晶形称为晶形C，被认为是水合物。晶形C按照图3中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图7中提供的DSC数据(见表2)进行表征。DSC曲线显示第一个吸热峰中心位置在约81℃(可能是由于脱水造成)，第二个吸热峰中心位置在约188℃。
第四种晶形称为晶形D，被认为是水合物。晶形D按照图4中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图8中提供的DSC数据和图9中提供的TGA数据(见表2)进行表征。DSC曲线显示第一个吸热峰中心位置在约84℃，其被认为是脱水造成。在约158℃和约163℃观察到2个放热峰。在约172℃和约181℃观察到另外2个吸热峰，其被认为是分解造成。TGA数据显示在从约45℃至约100℃有约3.27％的重量损失，其对应于约1.5摩尔的水。在高于150℃时观察到额外的重量损失，其可能是由于分解造成。
4种晶形各自的XRPD峰和强度数据见下表1。仪器和收集参数在实施例中提供。强度以相对强度的形式提供，其中+++表示强度等于或大于最大强度的50％；++表示强度等于或大于最大强度的25％，但小于50％；+表示强度小于最大强度的25％。
表1
Figure A200780021007D00131
本文所述的4种晶形各自的物理性质在表2中进行了比较。
表2
 
晶形A 晶形B 晶形C 晶形D
XRPD选择的峰(°2θ)  7.3，8.1，10.2，16.9，17.3，17.7，22.4，23.2         7.1，8.7，14.5，16.1，17.9，21.0，23.3               8.0，10.7，16.1，18.7，19.1，21.9，22.7，23.1，24.7   11.0，14.1，15.0，19.3，20.3，20.7，27.3，28.3  
DSC(℃) 179(吸热) 143(吸热)149(放热)169(吸热) 81(吸热)188(吸热) 84(吸热)158(放热)163(放热)172(吸热)181(吸热)
TGA 低于125℃重量损失可忽略125℃-300℃显著重量损失(熔化/分解)  --- --- 45℃-100℃，3.27％重量损失150℃以上显著重量损失  
每种晶形的优点都显而易见。例如，晶形A的不吸湿性以及显著的热稳定性使得采用该晶形制备的固体药物制剂储存期相对较长。晶形B作为一种亚稳态的形式，预期具有比晶形A更好的溶解性，从而显示更好的生物利用度。晶形C和D作为水合物，能够在并非严格无水的条件下制备，并且允许在制备过程中采用较少的有害的水溶剂。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约8.1和约22.4处。在某些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约10.2处的特征峰。在另一些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约16.9处的特征峰。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约8.1处；以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约7.3，约10.2，约16.9，约17.3，约17.7，约22.4，约23.2，约26.5，约27.3以及约29.7。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
在某些实施方案中，本发明提供了晶形(晶形A)，其DSC热分析图在约179℃处有一个吸热峰。在另一些实施方案中，所述晶形的DSC图谱基本上如图5所示。在另一些实施方案中，所述晶形的TGA图谱基本上如图5中所示。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约7.1和约21.0处。在某些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约15.5处的特征峰。在另一些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约25.9处的特征峰。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约7.1处；以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约8.7，约14.5，约15.5，约16.1，约17.9，约19.3，约21.0，约23.3，约24.0以及约25.9。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
在某些实施方案中，本发明提供了晶形(晶形B)，其DSC热分析图基本上如图6所示。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约8.0和约10.7处。在某些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约16.1处的特征峰。在另一些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约23.1处的特征峰。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约10.7处；以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约8.0，约16.1，约18.7，约19.1，约21.9，约22.7，约23.1，约24.7，约26.0，约26.3，约26.9以及约32.5。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。
在某些实施方案中，本发明提供了晶形，其DSC热分析图基本上如图7所示。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约11.0和约27.3处。在另一些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约28.3处的特征峰。在另一些实施方案中，所述XRPD图谱还包含在约20.7处的特征峰。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约11.0处；以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约14.1，约15.0，约19.3，约20.3，约20.7，约22.0，约25.6，约27.3，约28.3以及约32.3。
在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。
在某些实施方案中，本发明提供了晶形，其DSC热分析图基本上如图8所示。
在某些实施方案中，本发明提供了晶形，其TGA图谱基本上如图9所示。
组合物
本发明还提供了组合物，其含有本发明的琥珀酸盐或晶形以及一种或多种其他成分。在某些实施方案中，所述组合物含有至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％重量百分比的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐。在某些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其含有至少一种活性药物成分，即6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐，以及至少一种可药用载体。
在某些实施方案中，所述组合物含有至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％重量百分比的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐，其具有晶形A、晶形B、晶形C或晶形D。在另一些实施方案中，晶形A、晶形B、晶形C或晶形D占组合物中6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐总重量的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
在某些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其含有至少一种活性药物成分，即具有晶形A、晶形B、晶形C或晶形D的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐，以及至少一种可药用的载体。在另一些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其含有至少一种活性药物成分，即具有晶形A的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐，和至少一种可药用的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物适合于口服施用。在某些实施方案中，所述组合物以缓释剂型的形式提供。
在某些实施方案中，所述组合物可以含有晶形A、晶形B、晶形C和晶形D的混合物或其任何亚组。组合物中不同晶形的存在可通过适当的谱学方法例如X射线粉末衍射来评价。
本发明的药物组合物还可以含有一种或多种其他活性药物组分(API)。例如，所述组合物可还包括一种或多种抗抑郁剂或抗焦虑剂。抗抑郁剂的类别包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂以及非典型性抗抑郁药。适合的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。适合的叔胺三环类和仲胺三环类包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。适合的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼和反苯环丙胺。适合的单胺氧化酶的可逆性抑制剂包括吗氯贝胺。适合的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛。适合的CRF拮抗剂包括WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO94/13676和WO 94/13677所述的那些化合物。适合的非典型抗抑郁剂包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。适合的NK-1受体拮抗剂包括在WO 01/77100中所述的那些。
能够与本发明的盐和晶形联合使用的抗焦虑剂包括苯并二氮杂
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类和5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，包括部分激动剂，以及CRF拮抗剂。适合的苯并二氮杂
Figure A200780021007D0019174403QIETU
类包括阿普唑仑、氯氮
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、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。适合的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。
在某些实施方案中，所述药物组合物以单位剂型的形式提供，例如片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。通过这些剂型，所述组合物进一步分成含有适量活性成分的单位剂量；该单位剂型可以是被包装的组合物。例如，被包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的囊剂。所述单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者可以是适量的任何包装形式的所述组合物。
所述的药物组合物可以按照可接受的制药方法制备，例如RemingtonsPharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编辑，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中描述的那些方法，其整体引入本文作为参考。可药用的载体是与制剂中其他成分相容的并且在生物学上是可接受的载体。
盐和晶形的制备
本发明的琥珀酸盐可以通过常规方法制备。例如，游离碱化合物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉可与适量的琥珀酸化合而形成琥珀酸盐。根据所需的盐，可以采用不同摩尔比的游离碱和酸。例如，可采用约1:1的游离碱:酸的比例产生单琥珀酸盐，采用约1:2的游离碱:酸的比例产生双琥珀酸盐，采用约1:3的游离碱:酸的比例产生三琥珀酸盐。化合可通过任何合适的方法进行。例如，可将游离碱在适当有机溶剂中的溶液与含有琥珀酸的不同有机溶剂的溶液混合。由于游离碱在水中和极性溶剂中的溶解度通常低于其琥珀酸盐，可以选择溶剂使得最终的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的琥珀酸盐在最终溶剂或溶剂混合物中的溶解性较差，从而帮助固体盐产物沉淀、分离和/或纯化。
晶形A可以通过从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的三琥珀酸盐的有机溶剂的溶液中沉淀制备，其基本上无水。合适的有机溶剂包括，例如脂肪族化合物(例如戊烷、己烷、庚烷等)、卤代脂肪族化合物(例如二氯甲烷)、芳香族化合物(例如苯、甲苯、吡啶、氯苯等)、酮类(例如丙酮、2-丁酮等)、醚类(乙醚、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丁醇等)等及其混合物。在某些实施方案中，所述有机溶剂含有二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或其混合物。术语“基本上无水”指含有约3％或更少的水、约2％或更少的水、约1％或更少水或约0.5％或更少水的有机溶剂(体积比)。在某些实施方案中，所述溶剂含有约0.5％体积比或更少的水。沉淀可以通过许多常规方法产生，包括降低溶液的温度、蒸发浓缩溶液(例如在空气下、在气流下、或在真空下)、种晶、加入反溶剂或任何所述技术的组合。在某些实施方案中，通过添加反溶剂(例如庚烷或其他脂肪族化合物)和/或降低溶液温度产生沉淀。在某些实施方案中，立即沉淀可以产生除晶形A以外的晶形；然而，溶液通过足够时间产生的沉淀可形成晶形A，因为其是热稳定的。
晶形B可以通过从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的三琥珀酸盐的有机溶剂的溶液中沉淀制备，其基本上无水。合适的有机溶剂包括上述列出的那些。在某些实施方案中，所述溶剂含有约0.5％体积比或更少的水。在某些实施方案中，所述有机溶剂含有四氢呋喃。沉淀可通过任何上述的方法产生。在某些实施方案中，通过添加反溶剂(例如庚烷或其他脂肪族化合物)和/或降低溶液温度产生沉淀。晶形B通常在其转化成另一种晶形例如晶形A之前进行分离。在某些实施方案中，晶形B从溶液中形成后立即分离。
晶形C可以通过使晶形A与水性溶剂相结合制备。在某些实施方案中，可将晶形A在水中搅拌足够时间以产生晶形C。用晶形C种晶可以进一步帮助制备所述晶形。
晶形D可以通过使晶形A与水性溶剂相结合制备。在某些实施方案中，可将晶形A在水和醇的混合物中搅拌足够时间以产生晶形D。在某些实施方案中，所述的醇为乙醇。用晶形D种晶可以进一步帮助制备所述晶形。
本发明还提供了通过任何本文所述的方法制备的晶形A、B、C和D。
组合物
本发明还提供了含有本发明的盐或晶形以及一种或多种其他成分的组合物。在某些实施方案中，所述组合物含有至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％重量百分比的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉琥珀酸盐。在某些实施方案中，所述的盐为三琥珀酸盐。
在某些实施方案中，所述组合物含有至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％重量百分比的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形A、晶形B、晶形C或晶形D。
在某些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其含有至少一种本发明的盐或晶形以及至少一种可药用载体。在另一些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其含有至少一种活性药物成分，即6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐或其水合物，以及至少一种可药用的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物适合于口服施用。在某些实施方案中，所述组合物以缓释剂型的形式提供。
可药用的赋形剂(载体)可以是液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体硅、尿素等。此外可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一项实施方案中，当施用于动物时，所述赋形剂是无菌的。赋形剂在生产和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物的污染。当所述化合物或其可药用盐通过静脉施用时，水是特别有用的赋形剂。盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，尤其是用于可注射溶液。赋形剂还可包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽、明胶、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明的组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
液态载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明的盐和晶形可溶于或混悬于可药用的液态载体例如水、有机溶剂、二者的混合物或可药用的油类或脂肪中。所述液态载体可含有其他合适的药用添加剂，包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和胃肠外施用的合适液态载体包括水(尤其是含有上述添加剂的，例如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体也可以是油酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体可用于胃肠外施用的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液态载体可以是卤代烃或其他可药用的抛射剂。
本发明的组合物可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、丹剂、胶囊剂、含液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳状剂、气雾剂、喷雾剂、悬液或任何其他适合使用的形式。在一项实施方案中，所述组合物为胶囊的形式。其他合适赋形剂的例子描述于Remington’s PharmaceuticalSciences 1447 1676(Alfonso R.Gennaro，编辑，第19版，1995)。
在一项实施方案中，本发明的盐和晶形按照常规方法制备成适合于人类口服的组合物。口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、含服剂、含锭、水性或油性混悬液或溶液、颗粒剂、粉剂、乳状剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服的组合物可含有一种或多种成分，例如甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃油；着色剂；以及防腐剂，以提供药用的可口制剂。在粉剂中，载体可以是精细粉碎的固体，它是与精细粉碎的化合物或化合物的可药用盐的混合物。在片剂中，化合物或化合物的可药用盐与具有必要压缩性质的载体按适合的比例混合，并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂可以含有多达约99％的所述盐或晶形。
胶囊剂可以含有化合物或化合物的可药用盐与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述的填充剂和/或稀释剂为例如可药用的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素(例如结晶纤维素与微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
片剂可以借助常规的压制、湿法造粒或干法造粒方法制备，并使用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂(包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂)。表面改性剂包括非离子的与阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。
当采用片剂或丸剂形式时，组合物可以被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长时间的持续作用。包围渗透活性驱动的化合物或化合物的可药用盐的选择性渗透膜也适合于口服给药的组合物。在后者的平台中，来自胶囊周围环境的液体可以被驱动性化合物吸取，后者溶胀，通过小孔置换该成分或成分组合物。这些递送平台可以提供基本为零级的递送曲线，与即时释放制剂的波峰曲线相反。也可以使用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一项实施方案中，赋形剂是药用级的。
在另一项实施方案中，所述盐和晶形可配制用于静脉内给药。通常，静脉内给药组合物包含无菌等渗含水缓冲液。若有必要，组合物也可以包括增溶剂。静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂，如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。一般而言，各成分被单独供应或者被混合在单元剂型中，例如在密封容器如标示活性成分量的安瓿或小药囊中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。若盐和晶形需要输注给药，可以用例如含有无菌药用级的水或盐水的输液瓶配药。若盐和晶形通过注射给药，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便可以在给药之前混合各成分。
在另一项实施方案中，所述盐和晶形可以利用透皮贴剂透皮给药。透皮给药包括透过机体表面和包括上皮与粘膜组织在内的机体通道内层的给药。可以使用这些盐和晶形以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(例如直肠或阴道栓剂)进行这类给药。
透皮给药可以利用含有本发明的盐或晶形以及载体的透皮贴剂来完成，所述载体对化合物或化合物的可药用盐为惰性、对皮肤无毒并且允许活性成分经由皮肤系统吸收进入血流。载体可以采取任意形式，如霜剂或软膏剂、糊剂、凝胶或封闭装置。霜剂或软膏剂可以是粘性液体或者水包油或油包水型半固体乳剂。由分散在石油或亲水性石油中、含有活性成分的可吸收粉末组成的糊剂也可能是适合的。多种封闭性装置可以用于将化合物或化合物的可药用盐释放入血流，例如覆盖含有化合物或化合物的可药用盐及含有或不含载体的储库的半透膜，或者含有活性成分的基质。
本发明的盐和晶形可以以常规栓剂形式被直肠或阴道给药。栓剂可以用常规材料制成，包括可可脂、加入或不加入蜡类以改变栓剂的熔点以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基质如各种分子量的聚乙二醇。
所述盐和晶形可以借助本领域普通技术人员已知的控释或缓释手段或递送装置进行给药。这类剂型可以用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，按不同比例使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供所需的释放曲线。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适控释或缓释制剂、包括本文所述那些制剂，用于本发明的活性成分。本发明因而涵盖适合于口服给药的单一单元剂型，例如但不限于适合控释或缓释的片剂、胶囊、软胶囊和小胶囊。
在一项实施方案中，控释或缓释组合物包含最小量的所述盐或晶形，以在最短时间内治疗或预防5-HT1A相关病症。控释或缓释组合物的优点包括延长药物活性、减少给药频率和增加所治疗动物的顺应性。另外，控释或缓释组合物可以有利地影响起效时间或其他特征，例如化合物或化合物的可药用盐的血药水平，因此能够减少不良副作用的发生。
控释或缓释组合物最初能够释放迅速产生所需治疗或预防效果的化合物量，并且逐渐和连续地释放其余量的化合物，以长时间地维持这种水平的治疗或预防效果。为了维持化合物或化合物的可药用盐在机体内的恒定水平，化合物或化合物的可药用盐可以按照一定速率从剂型中释放，该速率将代替被机体代谢和排泄的化合物或化合物的可药用盐的量。活性成分的控释或缓释可以受到各种条件的刺激，包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或利用度、水的浓度或利用度或者其他生理条件或化合物。
所递送的盐或晶形的量是有效治疗或预防5-HT1A相关病症的量。另外，可以任选地采用体外或体内测定法帮助鉴别最佳剂量范围。所采用的精确剂量也可以依赖于给药途径、病症、所治疗病症的严重性以及与所治疗的个体有关的各种身体因素，并且可以根据医师的判断来确定。可以历经不同时间段施用相等的剂量，包括但不限于大约每2小时、大约每6小时、大约每8小时、大约每12小时、大约每24小时、大约每36小时、大约每48小时、大约每72小时、大约每周、大约每两周、大约每三周、大约每月和大约每两月。与完整疗程相应的用药次数和频率将根据医师的判断来决定。本文所述有效剂量是指总的给药量；即如果给予一种以上的化合物，有效剂量对应于总的给药量。
有效治疗或预防5-HT1A相关病症的盐或晶形的量通常为约0.001mg/kg至约600mg/kg体重/天，在一项实施方案中为约1mg/kg至约600mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约10mg/kg至约400mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约10mg/kg至约200mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约10mg/kg至约100mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约1mg/kg至约10mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约0.001mg/kg至约100mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约0.001mg/kg至约10mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约0.001mg/kg至约1mg/kg体重/天。
在一项实施方案中，所述药物组合物是单位剂型，例如为片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬液、乳液、颗粒或栓剂。在这类形式中，组合物被细分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是被包装的组合物，例如被包装的粉剂、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的药囊。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这类组合物的包装形式。这类单位剂型可以含有约0.01mg/kg至约250mg/kg的剂量，并且可以以单次剂量或者在两个或多个分次剂量施用。剂量上的变化必然取决于所治疗患者的种属、体重与状况和患者对药物的个体反应。
在一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约1000mg。在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约500mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约250mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约100mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约50mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约25mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约10mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约5mg；在另一项实施方案中，单位剂型为约0.01至约10mg。
在某些实施方案中，组合物适合于口服施用和/或包含口服剂型。
所述盐和晶形在用于人类之前，可以通过体外或体内试验测定所需的治疗或预防活性。动物模型系统可以用于证明安全性和功效。
药物组合物可以按照可接受的药学方法如Remingtons PharmaceuticalSciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述制备，该文献整体引入本文作为参考。可药用的载体是与制剂中其他成分相容的并且在生物学上可接受的那些载体。
药物方法
本发明的盐和晶形是5-HT1A调节剂，其可用于治疗不同的5-HT1A相关疾病或病症的方法中，例如认知相关的病症或焦虑相关的病症。
认知相关的病症可包括认知功能的改善或认知缺陷的抑制。认知功能改善的实例非限制性地包括记忆改善和学习信息保留。因此，所述化合物可用于减缓记忆和认知的丧失、维持患有认知-相关病症的患者的独立功能。因而，本发明的盐和晶形可用于改善认知功能。其他认知相关病症的例子包括痴呆、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的认知缺陷、轻度认知损害和精神分裂症。
焦虑相关病症的例子包括注意力缺乏症、强迫症、药物成瘾、药物成瘾的戒断、经前情绪障碍、社交焦虑症、神经性厌食或神经性贪食。
本发明的盐和晶形还可用于治疗阿尔茨海默病。在某些实施方案中，治疗阿尔茨海默病的方法包括施用第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂是抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。
本发明的盐和晶形还可用于治疗轻度认知损害(MCI)。在某些实施方案中，治疗MCI的方法包括施用第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂是抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。
本发明的盐和晶形还可用于治疗抑郁症。在某些实施方案中，治疗抑郁症的方法包括施用第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂是抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。
本发明的盐和晶形还可用于治疗性功能障碍，例如与药物治疗(例如抗抑郁剂、抗精神病药或抗惊厥药)有关的性功能障碍。
在某些实施方案中，与性功能障碍有关的药物治疗包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀、西酞普兰、依地普仑草酸盐、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林)、三环抗抑郁剂(例如地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚或洛非帕明)、氨基酮类化合物(例如安非他酮)。在某些实施方案中，该药物是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺)、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑、度洛西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)(例如瑞波西汀)、5-HT1A部分激动剂(例如丁螺环酮)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奈法唑酮)、典型的抗精神病药或非典型的抗精神病药。这类抗精神病药的实例包括脂肪族的吩噻嗪、哌嗪吩噻嗪、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。这类药物的其他实例包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在某些情况下，该药物是抗惊厥剂，例如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或卡马西平。在某些情况下，需要治疗性功能障碍的患者被至少两种药物治疗，这些药物是抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药或其组合。
在本发明的某些实施方案中，性功能障碍包括阴茎勃起缺陷。
在某些实施方案中，所述盐和晶形在与药物治疗有关的性功能障碍的动物模型中，例如由抗抑郁药-诱发的性功能障碍的动物模型中能有效改善性功能障碍。
本发明的盐和晶形还可用于改善患者的性功能。
本文所用的术语“患者”指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，最优选人类。在某些实施方案中，患者需要治疗。
本文所用的术语“治疗有效量”指活性化合物或药物制剂的量，其引起组织、系统、动物、个体或人体中产生研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学响应，所述的响应包括一种或多种下述方式：
(1)预防疾病；例如预防个体的疾病、状况或病症，所述个体易患该疾病、状况或病症，但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学特征；
(2)抑制疾病；例如抑制个体的疾病、状况或病症，所述个体正经历或显示该疾病、状况或病症的病理学或症状学特征(即，阻止或减缓该病理学和/或症状学特征的进一步发展)；以及
(3)改善疾病；例如改善个体的疾病、状况或病症，所述个体正经历或显示该疾病、状况或病症的病理学或症状学特征(即，逆转该病理学和/或症状学特征)。
给药、组合物和剂型
本发明的盐和晶形可单独或作为组合物的成分给药，所述组合物包括生理学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可采用以下方法制备，其包括将所述化合物或化合物的可药用盐与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。混合可以采用公知的将化合物或化合物的可药用盐与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的方法完成。
本发明的药物组合物可以通过口服给药。本发明的盐和晶形也可通过任何其他方便的途径给药，例如输液或推注、通过上皮或粘膜内层(例如口服、直肠、阴道和肠粘膜等)吸收，并且可以与另一种治疗剂一起施用。给药可以是全身性的或局部的。可以采用多种已知的递药系统，包括包封入脂质体内、微粒、微囊和胶囊。
给药方法包括但不限于通过皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤局部给药。在某些例子中，给药导致化合物或化合物的可药用盐释放入血流。给药方式由医师来决定。
在一项实施方案中，所述盐和晶形通过口服施用。
在另一项实施方案中，本发明的盐和晶形通过静脉施用。
在另一项实施方案中，可能需要将本发明的盐和晶形进行局部给药。其可以通过下述方式实现：手术期间局部输注；局部涂药，例如外科手术后与创伤敷料联用；注射；通过导管；通过栓剂或灌肠剂；或通过植入的方法，所述植入物为多孔、非多孔或胶状物质，包括膜如硅橡胶膜或纤维。
在某些实施方案中，需要通过任何适当的途径将本发明的盐和晶形引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道系统，包括心室内、鞘内注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌肠和在外周神经附近注射。例如与储库如Ommaya储库相连的心室内导管可以帮助心室内注射。
也可以采用肺部给药，例如利用吸入器或雾化器和含有气雾剂的制剂，或者经由碳氟化合物或合成的肺用表面活性剂灌注。在某些实施方案中，盐和晶形可以用传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。
在另一项实施方案中，本发明化合物可以通过囊、特别是通过脂质体递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat等人，Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在另一项实施方案中，本发明的盐和晶形可以通过控释系统或缓释系统中递送(例如参见Goodson，in Medical Applications of ControlledRelease，卷2，115 138页(1984))。可以采用Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中论及的其他控释或缓释系统。在一项实施方案中，可以采用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J Med.321：574(1989))。在另一项实施方案中，可以采用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编辑，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Designand Performance(Smolen和Ball编辑，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：61(1983)；Levy等人，Science228：190(1935)；During等人，Ann.Neural.25：351(1989)；以及Howard等人，J.Neurosurg.71：105(1989))。
联合治疗
本发明的盐和晶形可与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂联合施用。其他治疗剂的有效量对于本领域技术人员来说是熟知的。本领域技术人员完全可以确定另一种治疗剂的最佳有效量范围。所述盐或晶形可以与另一种治疗剂叠加作用，或在一项实施方案中，可以协同作用。在本发明的一项实施方案中，当向动物施用另一种治疗剂时，所述盐或晶形的有效量低于未施用另一种治疗剂时的有效量。在此情况下，在不受理论束缚的条件下，认为所述盐或晶形可以与另一种治疗剂发挥协同作用。在有些情况下，需要治疗的患者正在接受一种或多种其他治疗剂的治疗。在有些情况下，需要治疗的患者正在接受至少两种其他治疗剂的治疗。
在一项实施方案中，所述的其他治疗剂选自一种或多种抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。可以与本发明活性化合物联合使用的抗抑郁剂类的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂和非典型的抗抑郁剂。适合的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。适合的叔胺三环类和仲胺三环类包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。适合的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼和反苯环丙胺。适合的单胺氧化酶的可逆抑制剂包括吗氯贝胺。适合用于本发明中的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑和度洛西汀。适合的CRF拮抗剂包括国际专利公开号WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677所述的那些化合物。适合的非典型的抗抑郁剂包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。适合的NK-1受体拮抗剂包括在国际专利公开号WO 01/77100中提到的那些。
能够与本发明活性化合物联合使用的抗焦虑剂非限制性地包括苯并二氮杂
Figure A200780021007D0019174403QIETU
类和5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，和促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯并二氮杂
Figure A200780021007D0019174403QIETU
类的例子包括阿普唑仑、氯氮
Figure A200780021007D0019174403QIETU
、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。适合的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂的例子包括丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。
能够与本发明活性化合物联合使用的抗精神病药非限制性地包括脂肪族的吩噻嗪、哌嗪吩噻嗪、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。这类药物的其他实例非限制性地包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在某些情况下，该药物是抗惊厥剂，例如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或卡马西平。
能够与本发明的活性化合物联合使用的认知增强剂包括但不限于：调节神经递质水平的药物(例如，乙酰胆碱酯酶或胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂或5-羟色胺受体拮抗剂)；调节可溶性Aβ水平、淀粉样原纤维形成或淀粉样蛋白斑负荷的药物(例如，γ-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂、抗体治疗和降解酶类)以及保护神经元完整性的药物(例如，抗氧化剂、激酶抑制剂、半胱天冬酶抑制剂和激素)。与本发明化合物联合给药的代表性的其他候选药物包括：胆碱酯酶抑制剂(例如，他克林
Figure A200780021007D00331
多奈哌齐
Figure A200780021007D00332
利斯的明
Figure A200780021007D00333
加兰他敏美曲磷酯、毒扁豆碱和石杉碱甲)；N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂和激动剂(例如，右美沙芬、美金刚、地卓西平马来酸盐(MK-801)、氙、瑞马西胺、依利罗地、金刚烷胺、D-环丝氨酸、非尔氨酯、艾芬地尔、CP-101606(辉瑞公司)、德芦西明和美国专利号6,821,985和6,635,270中所述的化合物)；安帕金类(例如环噻嗪、茴拉西坦、CX-516
Figure A200780021007D00335
CX-717、CX-516、CX-614和CX-691(Cortex制药公司，Irvine，CA)、7-氯-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪S，S-二氧化物(参见Zivkovic等人，1995，J.Pharmacol.Exp.Therap.，272：300-309；Thompson等人，1995，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7667-7671)；3-二环[2，2，1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物(Yamada等人，1993，J.Neurosc.13：3904-3915)；7-氟-3-甲基-5-乙基-1，2，4-苯并噻二嗪-S，S-二氧化物；以及美国专利号6,620,808和国际专利申请号WO 94/02475、WO 96/38414、WO 97/36907、WO 99/51240和WO 99/42456中所描述的化合物)；苯并二氮杂
Figure A200780021007D0019174403QIETU
类(BZD)/GABA受体复合物调节剂(例如普洛加胺、gengabine、扎来普隆和美国专利号5,538,956、5,260,331和5,422,355中所述的化合物)；5-羟色胺拮抗剂(例如，5-HT受体调节剂、5-HT1A拮抗剂或激动剂(包括但不限于来考佐坦和美国专利号6,465,482，6,127,357，6,469,007和6,586,436以及PCT公开号WO 97/03982中所述的化合物)和5-HT6拮抗剂(包括但不限于美国专利号6,727,236、6,825,212、6,995,176和7,041,695所述的化合物))；烟碱型化合物(例如烟酸)；毒蕈碱型化合物(例如呫诺美林、CDD-0102、西维美林、他沙利定、奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵和达非那新)；B型单胺氧化酶(MAO B)抑制剂(例如雷沙吉兰、司来吉兰、地普雷尼尔、拉扎贝胺、沙非酰胺、氯吉兰、帕吉林、N-(2-氨基乙基)-4-氯苯甲酰胺盐酸盐和N-(2-氨基乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑甲酰胺盐酸盐)；磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂(例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、咯利普兰、RO-20-1724、茶碱、登布茶碱、ARIFLO、CDP-840(三芳基乙烷)、CP80633(嘧啶酮)、RP73401(Rhone-Poulenc Rorer)、登布茶碱(史克必成公司)、阿罗茶碱(Almirall公司)、CP-77，059(辉瑞公司)、吡啶并[2，3-d]哒嗪-5-酮(Syntex公司)、EP-685479(拜耳公司)、T-440(Tanabe Seiyaku)和SDZ-ISQ-844(诺华公司))；G蛋白；通道调节剂；免疫治疗剂(例如，美国专利申请公开号US 2005/0197356和US 2005/0197379中所描述的化合物)；抗淀粉样蛋白药或降淀粉样蛋白药(例如巴匹珠单抗和美国专利号6,878,742或美国专利申请公开号US 2005/0282825或US 2005/0282826中所描述的化合物)；他汀类和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARS)调节剂(例如吉非贝齐
Figure A200780021007D00341
非诺贝特
Figure A200780021007D00342
马来酸罗格列酮
Figure A200780021007D00343
吡格列酮(ActosTM)、罗格列酮(AvandiaTM)、氯贝丁酯和苯扎贝特)；半胱氨酰蛋白酶抑制剂；高级糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂(例如氨基胍、吡多胺肌肽、吩嗪二胺、OPB-9195和替尼西坦)；直接或间接的嗜神经剂(例如，
Figure A200780021007D00344
吡拉西坦、奥拉西坦、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57：454))；β-分泌酶(BACE)抑制剂、α-分泌酶、嗜免疫剂、半胱天冬酶-3抑制剂、Src激酶抑制剂、组织型纤溶酶原激活物(TPA)的激活剂、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)调节剂、M4激动剂、JNK3抑制剂、LXR激动剂、H3拮抗剂和血管紧张素IV拮抗剂。其他认知增强剂非限制性地包括：乙酰-1-肉碱、胞磷胆碱、石杉碱、DMAE(二甲氨基乙醇)、假马齿苋提取物、鼠尾草提取物、L-α-甘油基磷酰胆碱、银杏和银杏提取物、长春西汀、DHA，益智药，包括苯基溴甲阿托品(Phenyltropin)、Pikatropin(来自Creative Compounds，LLC，Scott City，MO)、贝西吡啶、利诺吡啶、西波吡啶，雌激素和雌激素化合物、艾地苯醌、T-588(富山化学公司(Toyama Chemical)，日本)和FK960(藤泽制药有限公司(Fujisawa))。在美国专利号5,219,857、4,904,658、4,624,954和4,665,183中所描述的化合物也用作本文所述的认知增强剂。通过以上一种或多种机理起作用的认知增强剂也涵盖于本发明的范围之内。
在一项实施方案中，本发明的盐或晶形和认知增强剂发挥叠加作用，或者在一项实施方案中发挥协同作用。在一项实施方案中，向动物共同施用认知增强剂和本发明的盐或晶形时，本发明的盐或晶形的有效量低于没有给予认知增强剂时的有效量。在一项实施方案中，向动物共同施用认知增强剂和本发明的盐或晶形时，认知增强剂的有效量小于其没有给予本发明的盐或晶形时的有效量。在一项实施方案中，向动物共同施用认知增强剂和本发明的盐或晶形时，其剂量小于它们没有进行共同施用时的有效量。在这些情况下，在不受理论束缚的条件下，认为化合物或化合物的可药用盐和认知增强剂发挥协同作用。
在一项实施方案中，其他治疗剂是可用于治疗阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病有关的病症、例如痴呆的药物。用于治疗阿尔茨海默病的药物的例子非限制性地包括多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、美金刚和他克林。
在一项实施方案中，所述盐或晶形与至少一种其他治疗剂同时给药。
在一项实施方案中，可以施用组合物，在该组合物内包含有效量的所述盐或晶形以及有效量的至少一种其他治疗剂。
在另一项实施方案中，包含有效量的所述盐或晶形的组合物和包含有效量的其他治疗剂的另一种组合物可以同时施用。在另一项实施方案中，在施用有效量的其他治疗剂之前或之后施用有效量的盐或晶形。在此实施方案中，在施用所述盐或晶形的同时，其他治疗剂发挥其疗效，或者在施用其他治疗剂的同时，所述盐或晶形发挥其治疗或预防5-HT1A相关病症的预防性或治疗性的作用。
为了可以更加充分地理解本发明，提供下述实施例。应当理解的是，这些实施例仅用作说明目的，并不意味着以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(游离碱)的制备
步骤1：6-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉
将8-氨基-6-甲氧基喹啉(150.0g，0.862mol)和二(2-氯乙基)胺(219g，1.23mol)在6份体积(己醇体积相对于8-氨基-6-甲氧基喹啉的重量而言)的1-己醇(900mL)中的混合物加热至145℃，搅拌21小时。完成后，反应混合物冷却至50-60℃，缓慢加入507g的NaOH水溶液。将反应混合物冷却至25-30℃，加入乙酸异丙酯(750mL)。将所述混合物通过硅藻土层过滤澄清。接着分离水相。有机溶液用己二酸(126g，0.862mol)在乙酸异丙酯中的浆体(250mL)处理。所得混合物搅拌16小时，形成6-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉己二酸盐。过滤该己二酸盐，用乙酸异丙酯(2 x 150mL)洗涤，用氮气流干燥，获得6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉己二酸盐(186g，55％)，HPLC面积约97％，强度纯度88％，产率为51％。
为纯化所述盐，将580g粗的己二酸盐和2.8L甲醇混合，加热至65℃，获得深色溶液。在约63℃下，历经40分钟向该溶液中缓慢加入1.1升的乙酸异丙酯。混合物在63℃下搅拌约1小时，冷却至0-5℃。在0-5℃搅拌2小时后，过滤混合物，用300mL乙酸异丙酯洗涤，空气流干燥。产量395g，收率68.1％。
为使6-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉从其己二酸盐中释放出来，向2升的反应器中加入100g(0.257mol)所述己二酸盐，随后加入500mL二氯甲烷。向该混合物中加入100g水，随后缓慢加入41g的50％氢氧化钠溶液(在约15分钟内)，以维持溶液pH值为13-14的范围，若pH低于10，则加入氢氧化钠溶液是必要的。分离下层有机相，用一层活化的碱性氧化铝(100g，直径6.5cm x深度3cm)过滤。滤层用100mL乙酸异丙酯洗涤2次。在真空下(450-500mmHg)蒸馏的同时，向反应器中加入3 x 150mL甲苯，以使甲苯替换二氯甲烷，直至终体积为约135mL。蒸馏后得到一些白色固体沉淀，过滤除去该固体，滤饼用50mL甲苯洗涤。终体积为185mL，纯度97.56％，溶液浓度27.4％。
步骤2：8-溴-5-氟喹啉
向装有机械搅拌器、冷凝器、热电偶、挡板和氮气入口的2-L反应器中加入228g水、200g的2-溴-5-氟苯胺和80g的4-硝基苯酚。在20-120℃下，在10-30分钟内向混合物中加入96％的硫酸。混合物加热至135-140℃，在135-145℃下，历经2小时向反应器中加入194g甘油。加完后，将所述混合物在135-145℃保持1小时。冷却反应混合物至20-50℃以下，缓慢转移至含有1100g水和1210g甲苯的5-L反应器中。将2-L的反应器用300g水洗涤，洗涤液合并到5-L的反应器中。通过在20-40℃下加入约1233g(1370mL)氢氧化铵(28-30％的NH3)，将5-L反应器中的内容物pH值调节至pH8-10。混合物在室温下搅拌15分钟，过滤除去固体副产物，保留滤液。滤饼用400mL甲苯洗涤，合并所有滤液，加入到3-L的反应器中。向该3-L的反应器中加入约500mL的8.5％ KOH溶液，搅拌10分钟，除去下层水相。加入第二批500mL的8.5％ KOH溶液，搅拌混合物15分钟，除去下层水相。加入500mL水，搅拌15分钟，除去下层水相。将有机相加热共沸蒸馏除水和除去约100-200mL甲苯。获得透明溶液。产率：得到约178g的8-溴-5-氟喹啉，产率约75％。
或者，8-溴-5-氟喹啉可通过在140-150℃下历经1.5小时向硫酸(267mL)和水(114mL)中加入含有2-溴-5-氟苯胺(100g，1.0当量)、4-硝基苯酚(40g，0.54当量)和甘油(97g，2.0当量)的热混合物来制备。在最初的混合物中4-硝基苯酚的相对HPLC面积％为37.8％。通过样品显示，加入50％的上述混合原料后4-硝基酚为4.7％，全部原料加完后显示为5.0％。经后处理后的产率为87.5％，总杂质为0.29％。加入较少的4-硝基苯酚(0.46当量，34g)，也可以以可接受的产率成功地制备该中间体。
步骤3：1-(5-氟喹啉-8-基)哌啶-4-酮
向装有叶轮型搅拌器、冷凝器、热电偶和真空/氮气入口的5-L加套的圆柱形反应器中加入2L 15％的8-溴-5-氟喹啉的甲苯溶液，209g的1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。同时在一个500mL的埃伦迈厄烧瓶中制备16.5g(26.5mmol)的±-[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦]和6.08g(6.64mmol)三[μ-[(1，2-η:4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯在260g甲苯中的混悬液。将该新鲜制备的悬液加入所述的5-L反应器中，随后用170g甲苯清洗。随后向反应器中加入166g叔丁醇钠，用430g甲苯清洗。反应器真空脱气到低于125mmHg、随后通入氮气至大气压，进行3次。随后加热混合物至50-60℃，搅拌1小时，接着加热至65-75℃，在该温度下搅拌约10小时。混合物冷却至40-50℃，用800g水猝灭反应。分离下层水相，真空蒸馏将有机层的体积减至约1.5L。在25-30℃下向该残余物中加入2.28kg的20％的硫酸。混合物搅拌1小时，过滤净化，获得两相的滤液。分离水相并保留。向该水溶液中加入870g甲苯，并通过缓慢加入770g的50％氢氧化钠溶液中和混合物。分离下层水相，用600g甲苯萃取。合并有机层，通过真空蒸馏将反应物的体积减至约1L。残余物冷却至室温，加入480g甲苯。混合物加热至45-55℃，形成透明溶液，将其通过硅藻土/炭层过滤除去钯。真空蒸馏浓缩滤液至约0.7L，用620g庚烷稀释，冷却至-15至-5℃，形成浆体。过滤收集固体。产物在室温下通过空气流干燥。通常产率为约70％。
步骤4：6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉
在0℃至室温下，混合甲苯(118g)和三乙酰氧基硼氢化钠(44.5g)。向该混合物中加入预混合的6-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉(步骤1，160g，27.4重量％的甲苯溶液)和1-(5-氟喹啉-8-基)哌啶-4-酮(步骤3，41g)的甲苯溶液。所得混合物在约30℃搅拌2至3小时。加入KOH溶液(443g，9％的水溶液)以猝灭残余的三乙酰氧基硼氢化钠。加入庚烷(118g)促进产物进一步沉淀。接着过滤产物，用乙醇洗涤(2 x 100mL)。得到68g，86％。将该粗产物(67g)溶于586g二氯甲烷中，通过炭/硅藻土层除去钯。蒸馏除去二氯甲烷，同时缓慢加入400g乙醇。过滤所得浆体，用乙醇洗涤2次(65g+100g)。产物在55℃下于烘箱中干燥过夜。纯化回收获得59.9g，89.4％。
实施例2
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形A：方法1)
在100mL二氯甲烷(99.8％ HPLC)中搅拌6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(1.5089g)，获得游离碱的透明淡黄色溶液。将琥珀酸(99％；258.6mg)溶解于17mL丙酮(99％ HPLC)中。随后向20mL游离碱溶液中缓慢加入15.275mL所述琥珀酸溶液。未观察到立即沉淀。所得溶液在室温下蒸发干燥。固体通过粉末X射线衍射分析，鉴定为晶形A。
实施例3
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形A：方法2)
向100mL二氯甲烷溶液(99.8％ HPLC)中加入6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(1.5089g)，获得游离碱的透明淡黄色溶液。将琥珀酸(99％；258.6mg)溶解于17mL丙酮(99％ HPLC)中。随后向10.265mL琥珀酸溶液中加入10mL游离碱溶液。未观察到立即沉淀。所得溶液在室温下用磁力搅拌子经短时间搅拌后变混浊。所得浆体在室温下搅拌过夜，随后用0.2μm滤纸吸滤。所得灰白色的固体经粉末X射线衍射分析鉴定为晶形A。
实施例4
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形A：方法3)
向5mL四氢呋喃(THF)中加入6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(102.0mg)。所得浆体加热至约50℃获得透明溶液。在另一个小瓶中，将81.0mg琥珀酸(99％)混合于1.5mL的THF中。该酸的浆体用超声处理约1分钟，获得透明溶液。向游离碱溶液中加入该酸溶液，随后向3.25mL该混合溶液中加入3mL庚烷作为反溶剂。立即观察到沉淀，浆体在冰/水浴中搅拌约2小时，随后采用0.2μm滤纸真空过滤。固体经差示扫描量热法和粉末X射线衍射法鉴定，发现符合晶形A。
实施例5
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形B)
向5mL THF中加入6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(102.0mg)。将浆体加热至约50℃，获得透明的游离碱溶液。在另一个小瓶中，将81.0mg琥珀酸(99％)混合于1.5mL的THF中。该酸的浆体用超声处理约1分钟，获得透明溶液。向游离碱溶液中加入该酸溶液，随后将3.25mL该酸碱混合物转移至另一个小瓶中，将该小瓶置于冰/水浴中冷却。随后向该混合物中加入3mL庚烷作为反溶剂。立即观察到沉淀。将该浆体从冰水浴中移出，通过真空过滤分离固体。固体经粉末X射线衍射分析发现是晶态的，为晶形B。该样品进一步通过本文所述的差示扫描量热法进行分析，发现为无定形的。发现晶形B在THF和庚烷的混合物中于冰/水浴中混合约2小时后转化为晶形A。
实施例6
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形C)
向16.9mg三琥珀酸盐的晶形A(见实施例2)中加入水(HPLC；20mL)。混合物用超声处理约1分钟，获得浑浊液。溶液在室温下混合约13天。用0.2μm滤纸真空过滤从混浊液中分离固体。白色固体经粉末X射线衍射分析发现是晶态的，为晶形C。该样品进一步通过本文所述的差示扫描量热法进行鉴定，发现为水合的。
实施例7
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形D：方法1)
向晶形A中加入蒸馏水(200μL)。所得浆体迅速用小药铲混合，通过0.2μm滤纸真空过滤。固体经粉末X射线衍射分析发现是晶态的，为晶形D。该样品进一步通过差示扫描量热法进行分析，发现为水合的。
实施例8
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的制备(晶形D：方法2)
向14.4mg三琥珀酸盐的晶形A(见实施例3)中加入水(HPLC，1mL)和1mL乙醇(99％，HPLC)。振摇混合物获得透明溶液。溶液用装有0.2μm过滤头的注射器过滤，并在室温下蒸发至干。所得淡黄色粉末经粉末X射线衍射分析发现是晶态的，为晶形D。该样品同样通过差示扫描量热法鉴定。
实施例9
6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的1H NMR鉴定
质子核磁共振谱(1H NMR)是在装有5mm QNP探头的BrukerAdvance DRX-400MHz NMR仪上获得。将约5mg的样品溶于0.6mLDMSO-d6(99.9％D)中，含0.05％ TMS作为内标。通过对琥珀酸盐在2.42ppm处的峰面积进行积分并与6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的单峰面积比较，获得琥珀酸和游离碱的摩尔比来确定所述盐的化学计量学。按照实施例2和3制备的盐确认为三琥珀酸盐。使用游离碱和琥珀酸的分子量(471.57和118.09)进一步确认了反荷离子的百分比，其与三琥珀酸盐一致。见下表3。
表3
 
样品编号 反荷离子 酸/游离碱摩尔比 反荷离子重量％   M.W.
实施例1 游离碱 N/A NA 471.57
实施例2 三琥珀酸盐 2.9 42％ 825.87
实施例3 三琥珀酸盐 2.9 42％ 825.87
实施例10
X-射线粉末衍射(XRPD)的收集参数
X射线粉末衍射图谱在Rigaku Miniflex衍射系统(Rigaku MSC公司)上获得。粉末样品置于零背景的擦亮的硅样品架上。采用装有Ni Kβ滤片的0.45kW常规聚焦铜X射线管作为X射线光源，扫描速度为2度/分，2θ扫描范围3.00至40.00度。用Jade 6.0软件处理数据。
实施例11
差示扫描量热法(DSC)的参数
DSC数据用Q1000 DSC(TA instruments公司)采集。通常，将3-5mg样品置于密封的铝盘中(无小孔)。以10℃/分的加热速率在40-250℃加热样品。热流量数据用Universal Analysis软件(TA instruments公司)分析。
实施例12
热重分析(TGA)的参数
TGA数据用Q500热重分析仪(TA instruments公司)采集。将约5-20mg样品置于干净的铂盘中，在40mL/分的氮气流下，以10℃/分的速率从25℃加热至300℃。数据用Universal Analysis软件(TA instruments公司)分析。
除了本文中描述的那些以外，根据前述的说明，本发明的多种改变对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些改变也涵盖于所附的权利要求的范围之内。本申请中引用的各参考文献，包括所有的专利、专利申请和期刊文献在内，整体引入本文作为参考。

Claims (67)

1.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的琥珀酸盐。
2.如权利要求1所述的盐，其为三琥珀酸盐。
3.如权利要求1或2所述的盐，其为晶态。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的盐，其为无定形的。
5.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(o)表示的特征峰：在约8.1和约22.4处。
6.如权利要求5所述的晶形，其还包括以2θ表示的在约10.2处的特征峰。
7.如权利要求5或6所述的晶形，其还包括以2θ表示的在约16.9处的特征峰。
8.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ表示的在约8.1处的特征峰，以及至少3个以2θ(o)表示的特征峰，其位置选自：约7.3，约10.2，约16.9，约17.3，约17.7，约22.4，约23.2，约26.5，约27.3以及约29.7。
9.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
10.如权利要求5-9中任意一项所述的晶形，其DSC热分析图的特征为在约179℃处有一个吸热峰。
11.如权利要求5-10中任意一项所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图5所示。
12.如权利要求5-11中任意一项所述的晶形，其TGA图谱基本上如图5所示。
13.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(o)表示的特征峰：在约7.1和约21.0处。
14.如权利要求13所述的晶形，其还包括以2θ(o)表示的在约15.5处的特征峰。
15.如权利要求13或14所述的晶形，其还包括以2θ(o)表示的在约25.9处的特征峰。
16.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(o)表示的在约7.1处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约8.7，约14.5，约15.5，约16.1，约17.9，约19.3，约21.0，约23.3，约24.0以及约25.9。
17.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
18.如权利要求13-17中任意一项所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图6所示。
19.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(o)表示的特征峰：在约8.0和约10.7处。
20.如权利要求19所述的晶形，其还包括以2θ(o)表示的在约16.1处的特征峰。
21.如权利要求19或20所述的晶形，其还包括以2θ(o)表示的在约23.1处的特征峰。
22.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ表示的在约10.7处的特征峰，以及至少3个以2θ(o)表示的特征峰，其位置选自：约8.0，约16.1，约18.7，约19.1，约21.9，约22.7，约23.1，约24.7，约26.0，约26.3，约26.9以及约32.5。
23.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。
24.如权利要求19-23中任意一项所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图7所示。
25.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(o)表示的特征峰：在约11.0和约27.3处。
26.如权利要求25所述的晶形，其还包括以2θ表示的在约28.3处的特征峰。
27.如权利要求25或26所述的晶形，其还包括以2θ表示的在约20.7处的特征峰。
28.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(o)表示的在约11.0处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约14.1，约15.0，约19.3，约20.3，约20.7，约22.0，约25.6，约27.3，约28.3以及约32.3。
29.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。
30.如权利要求25-29中任意一项所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图8所示。
31.如权利要求25-30中任意一项所述的晶形，其TGA图谱基本上如图9所示。
32.制备如权利要求5-12中任意一项所述晶形(晶形A)的方法，其包括从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐在基本上无水的有机溶剂中的溶液中沉淀所述晶形。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述有机溶剂包含占约1％体积或更少的水。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中所述有机溶剂包括二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或其组合。
35.如权利要求32-34中任意一项所述的方法，其中通过添加反溶剂或降低温度或二者的组合来诱导所述沉淀。
36.制备如权利要求13-18中任意一项所述晶形(晶形B)的方法，其包括从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸盐在基本上无水的有机溶剂中的溶液中沉淀所述晶形。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述有机溶剂包含占约1％体积或更少的水。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中所述有机溶剂包括四氢呋喃。
39.如权利要求36-38中任意一项所述的方法，其中通过添加反溶剂或降低温度来诱导所述沉淀。
40.如权利要求36-39中任意一项所述的方法，该方法还包括在所述晶形转化为不同的晶形之前将其从反应混合物中分离。
41.制备如权利要求19-24中任意一项所述晶形的方法，该方法包括将晶形A在水中形成浆体。
42.制备如权利要求25-31中任意一项所述晶形的方法，该方法包括将晶形A在包含水和醇的混合物中形成浆体。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述的醇为乙醇。
44.按照权利要求32-43中任意一项所述的方法制备的晶形。
45.在需要其的患者中治疗5-HT1A相关病症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形。
46.如权利要求45所述的方法，其中5-HT1A相关病症是认知相关的病症或焦虑相关的病症。
47.如权利要求46所述的方法，其中认知相关的病症为痴呆、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的认知缺陷、轻度认知损害或精神分裂症。
48.如权利要求46所述的方法，其中焦虑相关的病症为注意力缺乏症、强迫症、药物成瘾、药物成瘾的戒断、经前情绪障碍、社交焦虑症、神经性厌食或神经性贪食。
49.在需要其的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形。
50.在需要其的患者中治疗轻度认知损害(MCI)的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形。
51.在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形。
52.如权利要求45-51中任意一项所述的方法，其还包括施用第二治疗剂。
53.如权利要求52所述的方法，其中第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
55.如权利要求54所述的方法，其中第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。
56.如权利要求52或53所述的方法，其中第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。
57.如权利要求56所述的方法，其中第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。
58.在需要其的患者中治疗与药物治疗有关的性功能障碍的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述药物治疗为抗抑郁药物治疗、抗精神病药物治疗或抗惊厥药物治疗。
60.在需要其的患者中改善性功能的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形。
61.一种组合物，其包含如权利要求1-31或44中任意一项所述的盐或晶形以及至少一种可药用的载体。
62.如权利要求61所述的组合物，其还包含第二治疗剂。
63.如权利要求62所述的组合物，其中所述第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。
64.如权利要求62或63所述的组合物，其中所述第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
65.如权利要求64所述的组合物，其中所述第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。
66.如权利要求62或63所述的组合物，其中所述第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。
67.如权利要求66所述的组合物，其中所述第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。
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