CN101466701A

CN101466701A - 6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形

Info

Publication number: CN101466701A
Application number: CNA200780021279XA
Authority: CN
Inventors: J·J·比克斯勒; J·K·梁
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2009-06-24
Also published as: CA2653682A1; BRPI0713101A2; MX2008015257A; EP2029577A2; AR061300A1; AU2007258507A1; JP2009539855A; WO2007146116A2; TW200811144A; US20080119481A1; WO2007146116A3; PE20080366A1

Abstract

本发明涉及5－HT_1A结合剂6－甲氧基－8－[4－(1－(5－氟)－喹啉－8－基－哌啶－4－基)－哌嗪－1－基]－喹啉的晶形、其药物组合物以及其使用方法。

Description

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形

发明领域

本发明涉及5-HT_1A结合剂6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形、其药物组合物以及其使用方法。

发明背景

已知N-芳基-哌嗪衍生物结合5-HT_1A受体，并可作为药物有效治疗各种中枢神经系统(CNS)病症，例如认知障碍、焦虑症和抑郁症。参见例如Childers等人，J.Med.Chem.，2005，48，3467；和美国专利号6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及WO 97/03982。其中，已发现某些N-芳基-哌嗪-哌啶化合物，包括6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(见式I)，其描述于WO 2006/135839，能调节5-HT_1A受体的活性，可有效用于例如增强认知、治疗焦虑症和抑郁症以及其他CNS病症。

药物化合物通常与其他可药用成分组合，形成适合于所需给药模式的组合物。固体制剂通常要求所述药物化合物具有可操作的固态特性，例如对热和湿度稳定、易于操作，以及其他有利于制备固体剂型的特性。因此，仍然需要比现有药物分子和中间体更稳定的形式以及制备所述形式的方法。本文所述的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形满足了该要求。

发明概述

本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形。

本发明还提供了一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形A。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形B。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形C。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形D。

本发明还提供了另一种6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形，称为晶形E。

本发明还提供了包含本文所述晶形的组合物。

本发明还提供了制备本文所述晶形的方法。

本发明还提供了通过本文所述制备方法制备的晶形。

本发明还提供了用于治疗的本文所述晶形。

本发明还提供了用于制备治疗用的药物的本文所述晶形。

附图简述

图1为晶形A的XRPD图谱。

图2为晶形B的XRPD图谱。

图3为晶形C的XRPD图谱。

图4为晶形D的XRPD图谱。

图5为晶形E的XRPD图谱。

图6为晶形A、B、C、D和E对应的DSC曲线。

发明详述

晶形

本发明提供了化合物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(参见上文中的式I)，其可以调节5-HT_1A受体并用于治疗中枢神经系统病症。

本文所用的“晶形”指晶态物质的特定点阵结构。同一物质的不同晶形(例如6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉)通常具有不同的晶格点阵(例如晶胞)，由于其不同的晶格点阵，其通常具有不同的物理性质，在某些情况下，其具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格点阵可通过固态鉴别方法例如X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其他鉴别方法如差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、动态蒸汽吸附法(DVS)等，也可帮助鉴定晶形以及测定稳定性和溶剂/水的含量。

特定物质的不同晶形可包括所述物质的无水形式和溶剂化/水合形式，各种无水形式和溶剂化/水合形式通过不同的XRPD图谱(或者在单晶x射线衍射中的不同晶胞)彼此进行区分，从而具有不同的晶格点阵。在某些例子中，单一的晶形(例如通过单一XRPD图谱鉴定的)可具有不同的水或溶剂含量，尽管水和/或溶剂的组成发生了变化，但其点阵基本上保持不变(见XRPD图谱)。

衍射点(峰)的XRPD图谱通常被认为是特定晶型的指纹图谱。众所周知，XRPD峰的相对强度在很大程度上依赖特别是样品的制备技术、晶体粒度分布、所采用的不同滤波器、样品安装方法以及所用的特定仪器而变化。在某些例子中，可观察到新的峰，或者已有的峰可能消失，这取决于仪器类型或设置(例如，是否采用了镍滤波器)。本文所用的术语“峰”指具有的相对峰高/强度值至少为约4％最大峰高/强度值的反射。而且，仪器差异和其他因素也可影响2θ值。因此，峰的分配(例如本文中所述)可以在加或减约0.2°(2θ)间变化，在本文XRPD部分所用的术语“基本上”表示其包含上述的差异。

同样，关于DSC、TGA或其他热力试验的温度读数可在约±3℃的范围内变化，其取决于仪器、具体设置、样品制备等。因此，具有“基本上”如任何附图中所示的DSC热分析图的本文所述晶形应当理解为包括这类差异。

本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉游离碱的5种晶形。第一种晶形称为晶形A，被认为基本上是无水和未溶剂化的，并且熔点约196℃。晶形A按照图1中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图6中提供的DSC数据进行表征。DSC曲线显示有一个单一的吸热峰，其中心位置在约196℃，原因是发生了熔化。

第二种晶形称为晶形B，被认为是水合物。晶形B按照图2中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图6中提供的DSC数据进行表征。DSC曲线显示有一个中心位置在约97℃的宽吸热峰，一个中心位置在约122℃的放热峰；以及中心位置在约196℃的尖锐吸热峰。

第三种晶形称为晶形C，被认为基本上是无水和未溶剂化的。晶形C按照图3中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图6中提供的DSC数据进行表征。DSC曲线显示一个中心位置在约192℃的尖锐吸热峰。

第四种晶形称为晶形D，被认为是溶剂化物。晶形D按照图4中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图6中提供的DSC数据进行表征。DSC曲线显示第一个宽吸热峰中心位置在约188℃，其被认为是脱水造成。另一个宽吸热峰中心位置在约192℃。

第五种晶形称为晶形E，被认为是溶剂化物。晶形E按照图5中的XRPD图谱(峰数据见表1)和图6中提供的DSC数据进行表征。DSC曲线显示中心位置在约185℃的宽的平峰以及在189℃和196℃的宽吸热峰。

下表1提供了5种晶形各自的XRPD峰和强度数据。仪器和收集参数在实施例中提供。强度以相对强度的形式提供，+++表示强度等于或大于最大强度的50％；++表示强度等于或大于最大强度的25％，但小于50％；+表示强度小于最大强度的25％。

表1

每种晶形的优点都显而易见。例如，晶形A的高熔点显示高稳定性，从而使采用该晶形制备的固体药物制剂的储存期相对较长。具有较低熔点的晶形C，预计具有更好的溶解性，从而显示更好的生物利用度。晶形B作为水合物，具有能够在非严格无水的条件下进行制备的优点，允许在制备过程中采用较少的有害的水性溶剂。晶形D和E可以在制备晶形A或其它无水的、未溶剂化的晶形中用作中间体。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形A，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约9.6和约13.1处，并且具有特征为在约196℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约22.6处的特征峰。在另外的实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约24.0处的特征峰。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含至少3个以2θ(°)表示的特征峰，其位置选自：约9.6，约13.1，约22.6，约24.0，约19.5以及约20.3，并且具有特征为在约196℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉晶形(晶形A)，其具有特征为在约196℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

在某些实施方案中，本发明提供了如权利要求6所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图6中所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约9.0和约15.9处。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约22.4处的特征峰。在另一些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约25.2处的特征峰。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的在约9.0处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约12.6，约13.4，约15.9，约22.4以及约25.2。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。

在某些实施方案中，本发明提供了晶形(晶形B)，其DSC热分析图基本上如图6中所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约9.6和约13.1处，并且具有特征为在约192℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约22.4处的特征峰。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约23.8处的特征峰。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含至少3个以2θ(°)表示的特征峰，其位置选自：约9.6，约13.1，约15.7，约19.4，约22.4，约22.8，约23.8，并且具有特征为在约192℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其具有特征为在约192℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

在某些实施方案中，本发明提供了晶形(晶形C)，其DSC热分析图基本上如图6所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约12.2和约12.8处。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约13.0处的特征峰。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约19.6处的特征峰。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的在约12.2处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约12.8，约13.0，约18.8，约19.6，约22.4。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其DSC热分析图基本上如图6中所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约12.3和约19.7处。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约18.9处的特征峰。在某些实施方案中，所述图谱还包含以2θ(°)表示的在约21.8处的特征峰。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的在约12.3处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约12.9，约18.9，约19.7，约21.8，约22.1。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。

在某些实施方案中，本发明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其DSC热分析图基本上如图6中所示。

晶形的制备

本发明的晶形可以通过常规方法制备，所述方法为例如通过从包含6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的溶液或6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉在有机溶剂、水或其混合物中的浆体中沉淀所述晶形来制备。沉淀可以通过任何合适的方法，例如通过冷却、减少溶剂体积(例如蒸发)或加入反溶剂(如蒸发扩散、分层扩散、直接混合等)来进行。可以通过过滤来收集固体，干燥，并按照常规方法分析。

晶形A可以通过从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉在多种有机溶剂中的溶液中沉淀来制备。合适的有机溶剂包括，例如脂肪族化合物(例如戊烷、己烷、庚烷等)、卤代脂肪族化合物(例如二氯甲烷)、芳香族化合物(例如苯、甲苯、吡啶、氯苯等)、酮类(例如丙酮、2-丁酮、甲基乙基酮等)、醚类(乙醚、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇、丁醇、2-丙醇等)、乙酸酯类(例如乙酸甲酯)等及其混合物。可以通过许多常规方法来引起沉淀，包括例如降低溶液温度、通过蒸发(例如在空气中、在气流下或在真空下)浓缩溶液、种晶、加入反溶剂或者任何这些方法的组合。在某些实施方案中，通过蒸发引起沉淀。

晶形B可以通过从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉在DMSO或类似溶剂中的溶液中沉淀来制备。可以通过加入充当反溶剂的水来引起沉淀。

晶形C可以通过从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉在酮(例如甲基乙基酮)和二噁烷的混合物中的溶液中沉淀来制备。可以通过蒸发溶剂来引起沉淀。

晶形D可以通过从6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉在乙酸酯例如乙酸乙酯中的溶液中沉淀来制备。例如，可以通过蒸发来引起沉淀。

可以将晶形A在升高的温度下(例如约℃40至约60℃，如约50℃)在有机溶剂如四氢呋喃中混合形成浆体来制备晶形E。

本发明还提供了通过任何本文所述方法制备的晶形A、B、C、D和E。

组合物

本发明还提供了组合物，其含有本发明的晶形以及一种或多种其它成分。在某些实施方案中，所述组合物含有至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％重量百分比的本发明的晶形或其混合物。

在某些实施方案中，所述组合物含有至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％重量百分比的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D或晶形E，或其混合物。

在某些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其含有至少一种本发明的晶形和至少一种可药用载体。在某些实施方案中，所述药物组合物适合于口服施用。在某些实施方案中，所述组合物以缓释剂型的形式提供。

可药用的赋形剂(载体)可以是液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体硅、尿素等。此外可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一项实施方案中，当施用于动物时，所述赋形剂是无菌的。赋形剂在生产和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物的污染。当所述化合物或其可药用盐通过静脉施用时，水是特别有用的赋形剂。盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，尤其是用于可注射溶液。赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽、明胶、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明的组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

液态载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明的晶形可溶于或混悬于可药用的液态载体例如水、有机溶剂、二者的混合物或可药用的油类或脂肪中。所述液态载体可含有其他合适的药用添加剂，包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和胃肠外施用的合适液态载体包括水(尤其是含有上述添加剂的，例如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体也可以是油酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体可用于胃肠外施用的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液态载体可以是卤代烃或其他可药用的抛射剂。

本发明的组合物可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、丹剂、胶囊剂、含液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳状剂、气雾剂、喷雾剂、悬液或任何其他适合使用的形式。在一项实施方案中，所述组合物为胶囊的形式。其他合适赋形剂的例子描述于Remington’s PharmaceuticalSciences 1447 1676(Alfonso R.Gennaro，编辑，第19版，1995)。

在一项实施方案中，本发明的晶形按照常规方法制备成适合于人类口服的组合物。口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、含服剂、含锭、水性或油性混悬液或溶液、颗粒剂、粉剂、乳状剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服的组合物可含有一种或多种成分，例如甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃油；着色剂；以及防腐剂，以提供药用的可口制剂。在粉剂中，载体可以是精细粉碎的固体，它是与精细粉碎的化合物或化合物的可药用盐的混合物。在片剂中，化合物或化合物的可药用盐与具有必要压缩性质的载体按适合的比例混合，并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂可以含有多达约99％的所述盐或晶形。

胶囊剂可以含有化合物或化合物的可药用盐与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述的填充剂和/或稀释剂为例如可药用的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素(例如结晶纤维素与微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。

片剂可以借助常规的压制、湿法造粒或干法造粒方法制备，并使用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂(包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂)。表面改性剂包括非离子的与阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。

当采用片剂或丸剂形式时，组合物可以被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长时间的持续作用。包围渗透活性驱动的化合物或化合物的可药用盐的选择性渗透膜也适合于口服给药的组合物。在后者的平台中，来自胶囊周围环境的液体可以被驱动性化合物吸取，后者溶胀，通过小孔置换该成分或成分组合物。这些递送平台可以提供基本为零级的递送曲线，与即时释放制剂的波峰曲线相反。也可以使用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一项实施方案中，赋形剂是药用级的。

在另一项实施方案中，所述晶形可配制用于静脉内给药。通常，静脉内给药的组合物包含无菌等渗含水缓冲液。若有必要，组合物也可以包括增溶剂。静脉内给药的组合物可以任选地包含局部麻醉剂，如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。一般而言，各成分被单独供应或者被混合在单元剂型中，例如在密封容器如标出活性成分量的安瓿或小药囊中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。若晶形需要输注给药，可以用例如含有无菌药用级的水或盐水的输液瓶配药。若盐和晶形通过注射给药，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便可以在给药之前混合各成分。

在另一项实施方案中，所述晶形可以利用透皮贴剂透皮给药。透皮给药包括透过机体表面和包括上皮与粘膜组织在内的机体通道内层的给药。可以使用所述的盐和晶形以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(例如直肠或阴道栓剂)进行这类给药。

透皮给药可以利用含有本发明的盐或晶形以及载体的透皮贴剂来完成，所述载体对化合物或化合物的可药用盐为惰性、对皮肤无毒并且允许活性成分经由皮肤系统吸收进入血流。载体可以采取任意形式，如霜剂或软膏剂、糊剂、凝胶或封闭装置。霜剂或软膏剂可以是粘性液体或者水包油或油包水型半固体乳剂。由分散在石油或亲水性石油中、含有活性成分的可吸收粉末组成的糊剂也可能是适合的。多种封闭性装置可以用于将化合物或化合物的可药用盐释放入血流，例如覆盖含有化合物或化合物的可药用盐及含有或不含载体的储库的半透膜，或者含有活性成分的基质。

本发明的晶形可以以常规栓剂形式被直肠或阴道给药。栓剂可以用常规材料制成，包括可可脂、加入或不加入蜡类以改变栓剂的熔点以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基质如各种分子量的聚乙二醇。

所述晶形可以借助本领域普通技术人员已知的控释或缓释手段或递送装置进行给药。这类剂型可以用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，按不同比例使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供所需的释放曲线。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适控释或缓释制剂、包括本文所述那些制剂，用于本发明的活性成分。因此，本发明涵盖适合于口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合控释或缓释的片剂、胶囊、软胶囊和小胶囊。

在一项实施方案中，控释或缓释组合物包含能在最短时间内治疗或预防5-HT_1A相关病症的最小量的所述盐或晶形。控释或缓释组合物的优点包括延长药物活性、减少给药频率和增加所治疗动物的顺应性。另外，控释或缓释组合物可以有利地影响起效时间或其他特征，例如化合物或化合物的可药用盐的血药水平，因此能够减少不良副作用的发生。

控释或缓释组合物最初能够释放迅速产生所需治疗或预防效果的化合物量，并且逐渐和连续地释放其余量的化合物，以长时间地维持这种水平的治疗或预防效果。为了维持化合物或化合物的可药用盐在机体内的恒定水平，化合物或化合物的可药用盐可以按照一定速率从剂型中释放，其将代替被机体代谢和排泄的化合物或化合物的可药用盐的量。活性成分的控释或缓释可以受到各种条件的刺激，包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或利用度、水的浓度或利用度或者其他生理条件或化合物。

所递送的晶形的量是有效治疗或预防5-HT_1A相关病症的量。另外，可以任选地采用体外或体内测定法帮助鉴别最佳剂量范围。所采用的精确剂量也可以依赖于给药途径、病症、所治疗病症的严重性以及与所治疗的个体有关的各种身体因素，并且可以根据医师的判断来确定。可以历经不同时间段施用相等的剂量，包括但不限于大约每2小时、大约每6小时、大约每8小时、大约每12小时、大约每24小时、大约每36小时、大约每48小时、大约每72小时、大约每周、大约每两周、大约每三周、大约每月和大约每两月。与完整疗程相应的用药次数和频率将根据医师的判断来决定。本文所述有效剂量是指总的给药量；即如果给予一种以上的化合物，有效剂量对应于总的给药量。

有效治疗或预防5-HT_1A相关病症的晶形的量通常为约0.001mg/kg至约600mg/kg体重/天，在一项实施方案中为约1mg/kg至约600mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约10mg/kg至约400mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约10mg/kg至约200mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约10mg/kg至约100mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约1mg/kg至约10mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约0.001mg/kg至约100mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约0.001mg/kg至约10mg/kg体重/天，在另一项实施方案中为约0.001mg/kg至约1mg/kg体重/天。

在一项实施方案中，所述药物组合物是单位剂量形式，例如为片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬液、乳液、颗粒或栓剂。在这类形式中，组合物被细分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以是被包装的组合物，例如被包装的粉剂、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的药囊。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这类组合物的包装形式。这类单位剂量形式可以含有约0.01mg/kg至约250mg/kg的剂量，并且可以以单次剂量或者两个或多个分次剂量施用。剂量上的变化必然取决于所治疗患者的种属、体重与状况和患者对药物的个体反应。

在一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约1000mg。在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约500mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约250mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约100mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约50mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约25mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约10mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约5mg；在另一项实施方案中，单位剂量形式为约0.01至约10mg。

在某些实施方案中，所述组合物适合于口服施用和/或包含口服剂型。

所述晶形在用于人类之前，可以通过体外或体内试验测定所需的治疗或预防活性。动物模型系统可以用于证明安全性和功效。

药物组合物可以按照可接受的药学方法如Remingtons PharmaceuticalSciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述制备，该文献整体引入本文作为参考。可药用的载体是与制剂中其他成分相容的并且在生物学上可接受的那些载体。

药物方法

本发明的晶形是5-HT_1A调节剂，其在治疗多种5-HT_1A相关疾病或病症、例如认知相关的病症或焦虑相关的病症的方法中是有用的。

本文所用的术语“5-HT_1A相关病症”表示通过5-HT_1A受体介导的病症。在某些实施方案中，5-HT_1A相关病症是阻止5-HT_1A受体活化将对其有益的病症。在其他实施方案中，5-HT_1A相关病症是激活5-HT_1A受体将对其有益的病症。在一项实施方案中，5-HT_1A相关病症影响中枢神经系统(即CNS相关病症)。示例性的5-HT_1A相关病症包括但不限于抑郁症、单发性或复发性严重抑郁、心境恶劣障碍、抑郁性神经症与神经官能性抑郁症，忧郁症性抑郁包括厌食、体重减轻、失眠、早醒或精神运动性阻抑；非典型性抑郁(或反应性抑郁)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激动或易激惹，季节性情感障碍、儿童抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁和产后抑郁；双相情感障碍或躁狂性抑郁、例如I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环型情感障碍；行为障碍；破坏性行为障碍；注意力与学习障碍，例如注意力缺陷多动症(ADHD)和诵读困难；与智力低下、孤独症、综合性精神发育障碍和行为障碍有关的行为紊乱；焦虑症，例如伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症史的广场恐怖症、特异性恐怖例如特异性动物恐怖、社交焦虑、社交恐怖、强迫症、应激障碍，包括创伤后紧张症和急性紧张症，和泛化性焦虑症；边缘性人格障碍；精神分裂症和其他精神病，例如精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、感应性精神病、伴有妄想或幻觉的精神病、焦虑的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁症；与精神病性精神障碍有关的心境障碍，如与双相情感障碍有关的急性躁狂和抑郁；与精神分裂症、物质-诱发的精神病、感应性精神病和由普通医学病症引起的精神病有关的心境障碍；谵妄、痴呆与遗忘和其他认知障碍或神经变性疾病，如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知损害(MCI)、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其他痴呆，例如由HIV疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅病引起的或者由多重病因引起的痴呆；与神经病症有关的认知缺陷，包括例如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默病；运动障碍，例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉挛状态、图雷特综合征、斯科特综合征、麻痹(PALSYS)和肌强直运动不能综合征；锥体束外运动障碍，如药物-诱发的运动障碍，例如精神安定药-诱发的帕金森症、精神安定药恶性综合征、精神安定药-诱发的急性张力失调、精神安定药-诱发的急性静坐不能、精神安定药-诱发的迟发性运动障碍和药物-诱发的姿势性震颤；化学品依赖和成瘾(例如对酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂

类、烟碱或苯巴比妥依赖或成瘾)；行为成瘾，如对赌博成瘾；和眼部病症，如青光眼和缺血性视网膜病；与药物治疗有关的性功能障碍(例如与SSRI有关的性功能障碍)。

5-HT_1A相关病症的一种非限制性实例是认知相关的病症(例如认知功能障碍)。示例性的认知相关病症非限制性地包括轻度认知损害(MCI)、痴呆、谵妄、遗忘症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、记忆障碍包括与抑郁有关的记忆缺陷、老年性痴呆、阿尔茨海默病的痴呆，与神经病症、包括例如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症(以及其他精神病如偏执狂和躁狂抑郁病)有关的认知缺陷或认知功能障碍；在精神分裂症中的认知功能障碍、注意力与学习障碍如注意力缺陷症(例如注意力缺陷多动症(ADHD))和诵读困难，与发育障碍如唐氏综合征和脆性X综合征有关的认知功能障碍，执行功能丧失、学习信息丧失、血管性痴呆、精神分裂症、认知衰退、神经变性病症和其他痴呆，例如由HIV疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅病或者由多重病因引起的痴呆。认知相关病症还非限制性地包括与MCI和痴呆例如Lewy小体、血管性痴呆和中风后痴呆有关的认知功能障碍。与手术操作、创伤性脑损伤或中风有关的认知功能障碍也可以按照本发明加以治疗。

5-HT_1A相关病症的另一种非限制性实例是焦虑相关的病症。示例性的焦虑相关病症非限制性地包括泛化性焦虑症、注意力缺陷症、注意力缺陷多动症、强迫症、物质成瘾、药物、酒精或烟碱成瘾的戒除、恐慌症、恐慌发作、创伤后紧张症、经前情绪障碍、社会焦虑症、进食紊乱如神经性厌食和神经性贪食、血管舒缩潮红和恐怖，包括社交恐怖、广场恐怖和特异性恐怖。物质成瘾非限制性地包括毒品、酒精或烟碱成瘾。

在某些实施方案中，认知相关的病症可包括认知功能的改善或认知缺陷的抑制。认知功能改善的实例非限制性地包括记忆改善和学习信息保留。因此，所述化合物可用于延缓记忆和认知的丧失、维持患有认知相关病症的患者的独立功能。因而，本发明的盐和晶形可用于改善认知功能。其他认知相关病症的例子包括痴呆、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的认知缺陷、轻度认知损害和精神分裂症。

在某些实施方案中，焦虑相关病症的例子包括注意力缺乏症、强迫症、物质成瘾、物质成瘾的戒除、经前情绪障碍、社交焦虑症、神经性厌食或神经性贪食。

本发明的晶形还可用于治疗阿尔茨海默病。在某些实施方案中，治疗阿尔茨海默病的方法包括施用第二治疗剂。在某些实施方案中，第二治疗剂是抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

本发明的晶形还可用于治疗轻度认知损害(MCI)。在某些实施方案中，治疗MCI的方法包括施用第二治疗剂。在某些实施方案中，第二治疗剂是抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

本发明的晶形还可用于治疗抑郁症。在某些实施方案中，治疗抑郁症的方法包括施用第二治疗剂。在某些实施方案中，第二治疗剂是抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

本发明的晶形还可用于治疗性功能障碍，例如与药物治疗(例如抗抑郁剂、抗精神病药或抗惊厥剂)有关的性功能障碍。

在某些实施方案中，与性功能障碍有关的药物治疗包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀、西酞普兰、依地普仑草酸盐、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林)、三环抗抑郁剂(例如地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚或洛非帕明)、氨基酮类化合物(例如安非他酮)。在某些实施方案中，该药物是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺)、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑、度洛西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)(例如瑞波西汀)、5-HT_1A部分激动剂(例如丁螺环酮)、5-HT_2A受体拮抗剂(例如奈法唑酮)、典型的抗精神病药或非典型的抗精神病药。这类抗精神病药的实例包括脂肪族的吩噻嗪、哌嗪吩噻嗪、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。这类药物的其他实例包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在某些情况下，该药物是抗惊厥药，例如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或卡马西平。在某些情况下，需要治疗性功能障碍的患者被至少两种药物治疗，这些药物是抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药或其组合。

在本发明的某些实施方案中，性功能障碍包括阴茎勃起缺陷。

在某些实施方案中，所述晶形在与药物治疗有关的性功能障碍的动物模型中，例如由抗抑郁药-诱发的性功能障碍的动物模型中能有效改善性功能障碍。

本发明的晶形还可用于改善患者的性功能。

本文所用的术语“患者”指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，最优选人类。在某些实施方案中，患者需要治疗。

本文所用的术语“治疗有效量”指活性化合物或药物制剂的量，其能引起组织、系统、动物、个体或人体中产生研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学响应，所述的响应包括一种或多种下述方式：

(1)预防疾病；例如预防个体的疾病、状况或病症，所述个体易患该疾病、状况或病症，但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学特征；

(2)抑制疾病；例如抑制个体的疾病、状况或病症，所述个体正经历或显示该疾病、状况或病症的病理学或症状学特征(即，阻止或减缓该病理学和/或症状学特征的进一步发展)；以及

(3)改善疾病；例如改善个体的疾病、状况或病症，所述个体正经历或显示该疾病、状况或病症的病理学或症状学特征(即，逆转该病理学和/或症状学特征)。

给药、组合物和剂型

本发明的晶形可单独或作为组合物的成分给药，所述组合物包括生理学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可采用以下方法制备，其包括将所述化合物或化合物的可药用盐与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。混合可以采用公知的将化合物或化合物的可药用盐与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的方法完成。

本发明的药物组合物可以通过口服给药。本发明的晶形也可通过任何其他方便的途径给药，例如输液或推注、通过上皮或粘膜内层(例如口服、直肠、阴道和肠粘膜等)吸收，并且可以与另一种治疗剂一起施用。给药可以是全身性的或局部的。可以采用多种已知的递药系统，包括包封入脂质体内、微粒、微囊和胶囊。

给药方法包括但不限于通过皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤局部给药。在某些例子中，给药导致化合物或化合物的可药用盐释放入血流。给药方式由医师来决定。

在一项实施方案中，本发明的晶形通过口服施用。

在另一项实施方案中，本发明的晶形通过静脉施用。

在另一项实施方案中，可能需要将本发明的晶形进行局部给药。其可以通过例如下述方式实现：手术期间局部输注；局部涂药，例如外科手术后与创伤敷料联用；注射；通过导管；通过栓剂或灌肠剂；或通过植入的方法，所述植入物为多孔的、非多孔的或胶状物质，包括膜如硅橡胶膜或纤维。

在某些实施方案中，需要通过任何适当的途径将本发明的晶形引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道系统，包括心室内、鞘内注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌肠和在外周神经附近注射。例如，与储库如Ommaya储库相连的心室内导管可以帮助心室内注射。

也可以采用肺部给药，例如利用吸入器或雾化器和含有气雾剂的制剂，或者经由碳氟化合物或合成的肺用表面活性剂灌注。在某些实施方案中，所述晶形可以用传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。

在另一项实施方案中，本发明的晶形可以通过囊、特别是通过脂质体递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat等人，Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。

在另一项实施方案中，本发明的晶形可以通过控释系统或缓释系统递送(例如参见Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，卷2，115138页(1984))。可以采用Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中论及的其他控释或缓释系统。在一项实施方案中，可以采用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.ReL Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery88：507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.JMed.321：574(1989))。在另一项实施方案中，可以采用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编辑，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编辑，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：61(1983)；Levy等人，Science228：190(1935)；During等人，Ann.Neural.25：351(1989)；以及Howard等人，J.Neurosurg.71：105(1989))。

联合治疗

本发明的晶形可与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂联合施用于患者。其他治疗剂的有效量对于本领域技术人员来说是熟知的。本领域技术人员完全可以确定另一种治疗剂的最佳有效量范围。所述晶形可以与另一种治疗剂叠加作用，或在一项实施方案中，可以协同作用。在本发明的一项实施方案中，当向动物施用另一种治疗剂时，所述晶形的有效量低于未施用另一种治疗剂时的有效量。在此情况下，在不受理论束缚的条件下，认为所述晶形可以与另一种治疗剂发挥协同作用。在有些情况下，需要治疗的患者正在接受一种或多种其他治疗剂的治疗。在有些情况下，需要治疗的患者正在接受至少两种其他治疗剂的治疗。

在一项实施方案中，所述的其他治疗剂选自一种或多种抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。可以与本发明活性化合物联合使用的抗抑郁剂类的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂和非典型的抗抑郁剂。适合的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。适合的叔胺三环类和仲胺三环类包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。适合的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼和反苯环丙胺。适合的单胺氧化酶的可逆抑制剂包括吗氯贝胺。适合用于本发明中的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑和度洛西汀。适合的CRF拮抗剂包括国际专利公开号WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677所述的那些化合物。适合的非典型的抗抑郁剂包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。适合的NK-1受体拮抗剂包括在国际专利公开号WO 01/77100中提到的那些。

能够与本发明活性化合物联合使用的抗焦虑剂包括但不限于苯并二氮杂

类和5-羟色胺1A(5-HT_1A)激动剂或拮抗剂、尤其是5-HT_1A部分激动剂，以及促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯并二氮杂

类的例子包括阿普唑仑、氯氮、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。适合的5-HT_1A受体激动剂或拮抗剂的例子包括丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。

能够与本发明活性化合物联合使用的抗精神病药非限制性地包括脂肪族的吩噻嗪、哌嗪吩噻嗪、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。这类药物的其他实例非限制性地包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在某些情况下，该药物是抗惊厥剂，例如苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或卡马西平。

能够与本发明的活性化合物联合使用的认知增强剂包括但不限于：调节神经递质水平的药物(例如，乙酰胆碱酯酶或胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂或5-羟色胺受体拮抗剂)；调节可溶性Aβ水平、淀粉样原纤维形成或淀粉样蛋白斑负荷的药物(例如，γ-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂、抗体治疗和降解酶类)以及保护神经元完整性的药物(例如，抗氧化剂、激酶抑制剂、半胱天冬酶抑制剂和激素)。与本发明化合物联合给药的代表性的其他候选药物包括：胆碱酯酶抑制剂(例如，他克林(

)、多奈哌齐()、利斯的明()、加兰他敏(

)、美曲磷酯、毒扁豆碱和石杉碱甲)；N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂和激动剂(例如，右美沙芬、美金刚、地卓西平马来酸盐(MK-801)、氙、瑞马西胺、依利罗地、金刚烷胺、D-环丝氨酸、非尔氨酯、艾芬地尔、CP-101606(辉瑞公司)、德芦西明和美国专利号6,821,985和6,635,270中所述的化合物)；安帕金类(例如环噻嗪、茴拉西坦、CX-516(

)、CX-717、CX-516、CX-614和CX-691(Cortex制药公司，Irvine，CA)、7-氯-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪S，S-二氧化物(参见Zivkovic等人，1995，J.Pharmacol.Exp.Therap.，272：300-309；Thompson等人，1995，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7667-7671)；3-二环[2，2，1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物(Yamada等人，1993，J.Neurosc.13：3904-3915)；7-氟-3-甲基-5-乙基-1，2，4-苯并噻二嗪-S，S-二氧化物；以及美国专利号6,620,808和国际专利申请号WO 94/02475、WO 96/38414、WO 97/36907、WO 99/51240和WO 99/42456中所描述的化合物)；苯并二氮杂

类(BZD)/GABA受体复合物调节剂(例如普洛加胺、gengabine、扎来普隆和美国专利号5,538,956、5,260,331和5,422,355中所述的化合物)；5-羟色胺拮抗剂(例如，5-HT受体调节剂、5-HT_1A拮抗剂或激动剂(包括但不限于来考佐坦和美国专利号6,465,482，6,127,357，6,469,007和6,586,436以及PCT公开号WO 97/03982中所述的化合物)和5-HT₆拮抗剂(包括但不限于美国专利号6,727,236、6,825,212、6,995,176和7,041,695所述的化合物))；烟碱型化合物(例如烟酸)；毒蕈碱型化合物(例如呫诺美林、CDD-0102、西维美林、他沙利定、奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵和达非那新)；B型单胺氧化酶(MAO B)抑制剂(例如雷沙吉兰、司来吉兰、地普雷尼尔、拉扎贝胺、沙非酰胺、氯吉兰、帕吉林、N-(2-氨基乙基)-4-氯苯甲酰胺盐酸盐和N-(2-氨基乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑甲酰胺盐酸盐)；磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂(例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、咯利普兰、RO-20-1724、茶碱、登布茶碱、ARIFLO、CDP-840(三芳基乙烷)、CP80633(嘧啶酮)、RP 73401(Rhone-Poulenc Rorer)、登布茶碱(史克必成公司)、阿罗茶碱(Almirall公司)、CP-77,059(辉瑞公司)、吡啶并[2，3-d]哒嗪-5-酮(Syntex公司)、EP-685479(拜耳公司)、T-440(Tanabe Seiyaku)和SDZ-ISQ-844(诺华公司))；G蛋白；通道调节剂；免疫治疗剂(例如，美国专利申请公开号US 2005/0197356和US 2005/0197379中所描述的化合物)；抗淀粉样蛋白药或降淀粉样蛋白药(例如巴匹珠单抗和美国专利号6,878,742或美国专利申请公开号US 2005/0282825或US 2005/0282826中所描述的化合物)；他汀类和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARS)调节剂(例如吉非贝齐

非诺贝特

马来酸罗格列酮

吡格列酮(Actos^TM)、罗格列酮(Avandia^TM)、氯贝丁酯和苯扎贝特)；半胱氨酰蛋白酶抑制剂；高级糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂(例如氨基胍、吡多胺肌肽、吩嗪二胺、OPB-9195和替尼西坦)；直接或间接的嗜神经剂(例如，

吡拉西坦、奥拉西坦、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57：454))；β-分泌酶(BACE)抑制剂、α-分泌酶、嗜免疫剂、半胱天冬酶-3抑制剂、Src激酶抑制剂、组织型纤溶酶原激活物(TPA)的激活剂、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)调节剂、M4激动剂、JNK3抑制剂、LXR激动剂、H3拮抗剂和血管紧张素IV拮抗剂。其他认知增强剂非限制性地包括：乙酰-1-肉碱、胞磷胆碱、石杉碱、DMAE(二甲氨基乙醇)、假马齿苋提取物、鼠尾草提取物、L-α-甘油基磷酰胆碱、银杏和银杏提取物、长春西汀、DHA，益智药，包括苯基溴甲阿托品(Phenyltropin)、Pikatropin(来自Creative Compounds，LLC，Scott City，MO)、贝西吡啶、利诺吡啶、西波吡啶，雌激素和雌激素化合物、艾地苯醌、T-588(富山化学公司(Toyama Chemical)，日本)和FK960(藤泽制药有限公司(Fujisawa))。在美国专利号5,219,857、4,904,658、4,624,954和4,665,183中所描述的化合物也用作本文所述的认知增强剂。通过以上一种或多种机理起作用的认知增强剂也涵盖于本发明的范围之内。

在一项实施方案中，本发明的晶形和认知增强剂发挥叠加作用，或者在一项实施方案中，发挥协同作用。在一项实施方案中，向动物共同施用认知增强剂和本发明的晶形时，本发明的晶形的有效量低于没有给予认知增强剂时的有效量。在一项实施方案中，向动物共同施用认知增强剂和本发明的晶形时，认知增强剂的有效量小于其没有给予本发明的晶形时的有效量。在一项实施方案中，向动物共同施用认知增强剂和本发明的晶形时，其剂量小于它们没有进行共同施用时的有效量。在这些情况下，在不受理论束缚的条件下，认为化合物或化合物的可药用盐和认知增强剂发挥协同作用。

在一项实施方案中，其他治疗剂是可用于治疗阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病有关的病症、例如痴呆的药物。用于治疗阿尔茨海默病的药物的例子非限制性地包括多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、美金刚和他克林。

在一项实施方案中，所述晶形与至少一种其他治疗剂同时给药。

在一项实施方案中，可以施用组合物，在该组合物内包含有效量的所述晶形以及有效量的至少一种其他治疗剂。

在另一项实施方案中，包含有效量的所述晶形的组合物和包含有效量的其他治疗剂的另一种组合物可以同时施用。在另一项实施方案中，在施用有效量的其他治疗剂之前或之后施用有效量的所述晶形。在此实施方案中，在施用所述晶形的同时，其他治疗剂发挥其疗效，或者在施用其他治疗剂的同时，所述晶形发挥其治疗或预防5-HT_1A相关病症的预防性或治疗性作用。

为了可以更充分地理解本发明，提供下述实施例。应当理解的是，这些实施例仅用作说明目的，并不意味着以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(晶形A)的制备

步骤1：5-氟-8-氯喹啉

向(5.0g)2-氯-5-氟苯胺(市售的，6.0g)、甘油(6.0g)和间硝基苯磺酸钠盐(11.0g)的混合物中逐滴加入20mL的70％硫酸。将反应温度升至140℃持续2小时。然后冷却该混合物，倒在冰水上并经硅藻土过滤。用NaOH中和滤液并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥并在旋转蒸发仪中浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法用100％CH₂Cl₂纯化，得到3.7g目的产物，为黄色固体；MP＝74-76℃；MS(ES)m/z(相对强度)：182(M+H)⁺(100)。

步骤2：8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-5-基)-5-氟喹啉

向5-氟-8-氯喹啉(步骤1，1.12g)在20mL无水四氢呋喃的溶液中加入0.085g的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃，0.085g)、叔丁醇钠(0.83g)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(CYMAP，0.036g)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺-4，5-癸烷(1.05g)。将该混合物在氮气氛下回流6小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，经硅藻土过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。然后粗产物经快速色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯纯化，得到0.700g目的产物，为棕色油；MS(ES)m/z(相对强度)：289(M+H)⁺(100)。

步骤3：1-(5-氟喹啉-8-基)哌啶-4-酮

将8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-5-基)-5-氟喹啉(步骤2，2.1g)在10mL1:1的四氢呋喃/2N的HCl水溶液中的溶液于室温下搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，用1N的NaOH水溶液碱化，并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩，得到1.68g目的产物，为黄色固体，其纯度足以用于进行后续反应；MS m/z＝245[M+H]⁺。

步骤4：8-氯-6-羟基喹啉

向一个安有机械搅拌器、回流冷凝器的500mL的3颈烧瓶中依次加入硫酸亚铁(2.0g)、4-氨基-3-氯苯酚盐酸化物(6.4g，市售)、硝基苯(2.9mL)和硼酸(3.0g)的甘油(16g)溶液。然后在冷却下逐滴加入浓硫酸(9mL)。移去冰浴，换成油浴，并将该混合物小心加热至120℃持续2小时，然后加热至150℃并在此温度下持续搅拌20小时。冷却后，将该反应物倒在碎冰上，并用K₂CO₃中和所得溶液。滤出所分离的产物，为淡棕色固体，用水和己烷洗涤并在真空炉(35℃)中干燥过夜，得到7g(77％)目的产物。MS(ES)m/z(相对强度)：180(M++-H，100)。

步骤5：8-氯-6-甲氧基喹啉

向3.3g的8-氯-6-羟基喹啉(步骤4，3.3g)在二甲基甲酰胺的溶液中加入K₂CO₃(3.8g)，随后加入碘甲烷(5.2g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水并用CH₂Cl₂萃取该水性混合物。合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。粗产物经快速色谱法在硅胶上用100％CH₂Cl₂纯化，得到2.2g目的产物，为米色固体；MP＝74-75℃；MS(ES)m/z(相对强度)：194(M+H)⁺(100)。

步骤6：6-甲氧基-8-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌嗪-1-基]喹啉

向8-氯-6-甲氧基喹啉(步骤5，2.7g)在无水四氢呋喃的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd₂(dba)₃，0.064g)、叔丁醇钠(1.9g)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(CYMAP，0.08g)和叔丁氧基羰基哌嗪(3.4g)。将该混合物在氮气氛下回流5小时。然后冷却该反应物至室温，用乙醚稀释，经硅藻土过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。粗产物经快速色谱法用100％CH₂Cl₂纯化，得到4.0g目的产物，为米色固体；mp＝92-93℃；MS(ES)m/z(相对强度)：344(M⁺+H)(100)。

步骤7：6-甲氧基-8-哌嗪-1-基喹啉

向6-甲氧基-8-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌嗪-1-基]喹啉(步骤6，4.0g)在20mL二噁烷的溶液中加入10mL的4N HCl/二噁烷。在室温下搅拌该混合物过夜。所得沉淀经真空过滤收集，溶于水中，用氢氧化钠水溶液中和并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩，得到2.8g目的产物，为米色固体；MP＝105-107℃；MS(ES)m/z(相对强度)：244(M+H)⁺(100)。

步骤8：6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉

将1-(5-氟-喹啉-8-基)-哌啶-4-酮(步骤3，4.1g)和6-甲氧基-8-哌嗪-1-基喹啉(步骤7，4.3g)在20mL无水甲醇中搅拌。然后加入1.1当量(1.2gm)氰基硼氢化钠，将该反应物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，得到7.4g黄色固体。粗产物经制备型HPLC(4％乙醇的己烷溶液)纯化。过滤所得溶液并除去滤液中的溶剂(经旋转蒸发)，得到1.27g黄色固体，经XRPD鉴定为晶形A。MS[M+H]+472.2。m.p.198℃。纯度94-98％。

实施例2

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的制备(晶形B)

将6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形A溶于DMSO中。在加入水(反溶剂)后产生灰白色粉末沉淀。经真空过滤收集固体并在空气中干燥。通过XRPD鉴定为晶形B。

实施例3

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的制备(晶形C)

将6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形A溶于甲基乙基酮和二噁烷的1:1的混合物中。在环境条件下、在敞开的容器中蒸发溶剂，得到片状晶体，通过XRPD鉴定为晶形C。

实施例4

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的制备(晶形D)

将6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形A溶于乙酸乙酯中。在环境条件下、在敞开的容器中蒸发溶剂，得到黄色棱柱形晶体，通过XRPD鉴定为晶形D。

实施例5

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的制备(晶形E)

将6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形A在四氢呋喃中于50℃下混合成浆体约48小时。所得固体通过XRPD鉴定为晶形E。

实施例6

粉末X-射线衍射

粉末X射线衍射图谱在Rigaku Miniflex衍射系统(Rigaku MSC公司)上获得。粉末样品置于零背景的擦亮的硅样品架上。采用装有Ni Kβ滤片的0.45kW常规聚焦的铜X射线管作为X射线光源，扫描速度1度/分，2θ扫描范围3.00至40.00度。在某些实例中，使用了2度/分的更快的扫描速率。数据用Jade 6.0软件处理。

实施例7

差示扫描量热法

DSC数据用Q1000 DSC(TA instruments公司)采集。通常，将3-5mg样品置于密封的铝盘中(无小孔)。以10℃/分的加热速率在40℃-300℃加热样品。热流量数据用Universal Analysis软件(TA instruments公司)分析。

除了本文中描述的那些以外，根据前述的说明，本发明的各种改变对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些改变也涵盖于所附的权利要求的范围之内。本申请中引用的各参考文献，包括所有的专利、专利申请和期刊文献在内，都整体引入本文作为参考。

Claims

1.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约9.6和约13.1处，并且具有特征为在约196℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

2.如权利要求1所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约22.6处的特征峰。

3.如权利要求2所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约24.0处的特征峰。

4.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱包含至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约9.6，约13.1，约22.6，约24.0，约19.5以及约20.3，并且具有特征为在约196℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

5.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。

6.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其具有特征为在约196℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

7.如权利要求6所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图6中所示。

8.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约9.0和约15.9处。

9.如权利要求8所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约22.4处的特征峰。

10.如权利要求9所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约25.2处的特征峰。

11.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的在约9.0处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约12.6，约13.4，约15.9，约22.4以及约25.2。

12.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形B)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。

13.如权利要求12所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图6所示。

14.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约9.6和约13.1处，并且具有特征为在约192℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

15.如权利要求14所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约22.4处的特征峰。

16.如权利要求15所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约23.8处的特征峰。

17.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱包含至少3个以2θ(°)表示的特征峰，其位置选自：约9.6，约13.1，约15.7，约19.4，约22.4，约22.8，约23.8，并且具有特征为在约192℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

18.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。

19.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形C)，其具有特征为在约192℃处的一个吸热峰的DSC热分析图。

20.如权利要求19所述的晶形，其DSC热分析图基本上如图6所示。

21.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约12.2和约12.8处。

22.如权利要求21所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约13.0处的特征峰。

23.如权利要求22所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约19.6处的特征峰。

24.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的在约12.2处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约12.8，约13.0，约18.8，约19.6，约22.4。

25.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。

26.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其DSC热分析图基本上如图6所示。

27.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的特征峰：在约12.3和约19.7处。

28.如权利要求27所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约18.9处的特征峰。

29.如权利要求28所述的晶形，其还包含以2θ(°)表示的在约21.8处的特征峰。

30.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其X射线粉末衍射图谱包含以2θ(°)表示的在约12.3处的特征峰，以及至少3个以2θ表示的特征峰，其位置选自：约12.9，约18.9，约19.7，约21.8，约22.1。

31.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其X射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。

32.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其DSC热分析图基本上如图6中所示。

33.在需要其的患者中治疗5-HT_1A相关病症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-32中任意一项所述的晶形。

34.如权利要求33所述的方法，其中5-HT_1A相关病症为认知相关的病症或焦虑相关的病症。

35.如权利要求34所述的方法，其中认知相关的病症为痴呆、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的认知缺陷、轻度认知损害或精神分裂症。

36.如权利要求34所述的方法，其中焦虑相关的病症为注意力缺乏症、强迫症、物质成瘾、物质成瘾的戒除、经前情绪障碍、社交焦虑症、神经性厌食或神经性贪食。

37.如权利要求34所述的方法，其还包括施用第二治疗剂。

38.如权利要求37所述的方法，其中第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

39.如权利要求37所述的方法，其中第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

40.如权利要求37所述的方法，其中第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。

41.如权利要求37所述的方法，其中第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。

42.如权利要求37所述的方法，其中第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。

43.在需要其的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-32中任意一项所述的晶形。

44.如权利要求43所述的方法，其还包括施用第二治疗剂。

45.如权利要求44所述的方法，其中的第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

46.如权利要求44所述的方法，其中第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

47.如权利要求44所述的方法，其中第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。

48.如权利要求44所述的方法，其中第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。

49.如权利要求44所述的方法，其中第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。

50.在需要其的患者中治疗轻度认知损害(MCI)的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-32中任意一项所述的晶形。

51.如权利要求50所述的方法，其还包括施用第二治疗剂。

52.如权利要求51所述的方法，其中第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

53.如权利要求51所述的方法，其中第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

54.如权利要求51所述的方法，其中第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。

55.如权利要求51所述的方法，其中第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。

56.如权利要求51所述的方法，其中第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。

57.在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-32中任意一项所述的晶形。

58.如权利要求57所述的方法，其还包括施用第二治疗剂。

59.如权利要求58所述的方法，其中第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

60.如权利要求58所述的方法，其中第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

61.如权利要求58所述的方法，其中第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。

62.如权利要求58所述的方法，其中第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。

63.如权利要求58所述的方法，其中第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。

64.在需要其的患者中治疗与药物治疗有关的性功能障碍的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-32中任意一项所述的晶形。

65.如权利要求64所述的方法，其中所述的药物治疗是抗抑郁药物治疗、抗精神病药物治疗或抗惊厥药物治疗。

66.在需要其的患者中改善性功能的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-32中任意一项所述的晶形。

67.一种组合物，其包含如权利要求1-32中任意一项所述的晶形以及至少一种可药用的载体。

68.如权利要求67所述的组合物，其还包含第二治疗剂。

69.如权利要求68所述的组合物，其中所述第二治疗剂为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药或认知增强剂。

70.如权利要求68所述的组合物，其中所述第二治疗剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

71.如权利要求68所述的组合物，其中所述第二治疗剂为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。

72.如权利要求68所述的组合物，其中所述第二治疗剂为胆碱酯酶抑制剂。

73.如权利要求68所述的组合物，其中所述第二治疗剂为他克林、多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏。