TW200811144A - Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline - Google Patents

Description

200811144 九、發明說明： 【發明所屬^技術領域】 發明領域 本發明係關於5-ΗΤ1Α結合劑6-甲氧基-8-[4-( 1 -(5-氟)-5喹啉基-哌啶基)-哌嗪-1-基]-喹啉的結晶型，及其之藥 學組成物，以及使用其等之方法。 C先前技術3 發明背景 N-芳基-哌嗪(N-Aryl_piperazine)衍生物被知道會結合 10 至5-HT1A受體以及作為關於各種中樞神經系統(CNS)障礙 的治療之藥劑是有用的，例如：認知障礙、焦慮症，和憂 鬱症。參見，例如：Childers，等人，J. Med. 2005, 48, 3467 ;和美國專利案號 6,465,482; 6，127,357; 6,469,007 ;和 6,586,436，以及WO 97/03982。在此等之中，某些N-芳基 15 -哌嗪-哌啶化合物，包括：6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹琳-8_ 基-哌啶-4-基）-哌嗪-1_基]-喹啉（參見式〗），其係w〇 2006/135839中被說明，已經發現會調節5-11丁1八受體的活 性以及，舉例而言，對於提高認知、治療焦慮，和治療憂 鬱症是有效的，除了其他的CNS障礙之外。 2〇 藥物化合物典型地被結合與其他的藥學上可接受的原 料以形成適合用於一種所欲的投藥模式之組成物。固體配 方常常要求藥學化合物具有可行的固態特性，例如：對熱 和濕度的安定性’容易操作，和促進固體劑量形式的製備 之其他的特性。同時，良好的水的溶解度，其常常轉變成 5 200811144 好的生=用率，亦是希望的。於是，對於現存的藥物分 更可/谷的固體开^式存在有一種不間斷的需 求。於文中說明的6_甲氧基·Η4·(1·(5.氟)_料_8_基餐 -4-基)-旅嗪]_基]_噎琳之結晶型係針對此目標。 5

【韻^明内容】 10 發明概要 本發明提供6-甲氧基-8_[4_(1-(5_氟)_喹啉_8_基_哌啶_4_ 基)-旅嗪-1-基]-喹琳的結晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型Α之6_甲氧基 8 [4 (1-(5-氟)-喹琳_8_基_哌啶_4_基)_σ底嗪_丨_基]_喹琳的結 15 晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型B之6-甲氧基 _8-[4_(1-(5-氟)_喹啉_8_基_哌啶_4_基)―哌嗪-丨—基卜喹啉的結 晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型C之6_甲氧基 20 -8-[4-(1-(5_氟)_喹琳冬基-π底啶-4-基)-旅嗪_1_基]_啥琳的結 晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型D之6-甲氧基 6 200811144 -8-[4-(l-(5-氟)-啥琳-8-基-。底。定_4_基)-旅唤_1_基]-啥淋的結 晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型E之6-甲氧基 -8-[4-( 1 -(5 -氣)-喧琳-8-基-旅ϋ定-4-基)-13底嗓-1 -基]-喧；1淋的結 5 晶型。 本發明進一步提供包含本文中說明的該等結晶型之組 成物。 本發明進一步提供用於本文中說明的該等結晶型的製 備方法。 10 本發明進一步提供藉由文中所說明的製備方法所製備 的結晶型。 本發明進一步提供本文中說明的該等結晶型供使用於 療法中。 本發明進一步提供如文中所說明的該等結晶型用於一 15 種供使用於療法中的藥物之製備。 圖式簡單說明 第1圖描寫一種與型A—致之XRPD圖形。 第2圖描寫一種與型B—致之XRPD圖形。 第3圖描寫一種與型C 一致之XRPD圖形。 20 第4圖描寫一種與型D—致之XRPD圖形。 第5圖描寫一種與型E—致之XRPD圖形。 第6圖描寫與型八、：8、（：、0，和£一致之08(：記錄。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 7 200811144 結晶型 本發明提供化合物6-曱氧基冬氟>喧琳_8_基· 哌啶-4-基)—哌嗪-丨_基；μ喹啉（參見以上的式〇的結晶型，其 能調節5-HT1A受體以及在CNS障礙的治療上是有用的。 5 如本文中所使用的，“結晶型，，係表示提及一種晶質之 某種晶格構形。相同的物質之不同的結晶型（例如：6_甲氧 基-8-[4-(1-(5-銳)-啥琳_8-基_,辰咬_4_基p底嗪小基]啥啉)典 型地具有不同的晶格(例如··單位晶胞(unit cell))，典型地 具有歸因於其等之不同的晶格之不同的物理性質，以及於 10 一些例子中，具有不同的水或溶劑的含量。不同的晶格能 藉由固態特徵化方法，例如：藉由x_射線粉末繞射(XRPD)， 而予以鑑定。其他的特徵化方法，例如：示差掃描熱量分 析儀(DSC)、熱重量分析儀(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)， 以及類似物，進一步幫助結晶型的鑑定以及幫助決定安定 15 性和溶劑/水含量。 一種特定的物質之不同的結晶型能包括該物質之無水 的形式和該物質之溶劑合(solvated)/水合形式二者，該等無 水的形式和溶劑合/水合形式之各個係藉由不同的XRPD圖 形而被互相區分（或不同的單位晶胞s in the case of single 20 crystal X-ray crystallography)，藉此表示不同的晶格。於一 些例子中，一種單一結晶型（例如：藉由一種獨特的XRPE) 圖形而鑑定的）能具有多變的水或溶劑含量，晶格實質地維 持不變(如XRP D圖形），儘管有關於水及/或溶劑之組成的變化。 反射的一種XRPD圖形（波峰）典型地被認為是一種特 8 200811144 定的結晶型HXRPD波峰的相對強度能廣泛地變化是 A人周的’其係取決於，尤其，樣品的製備技術、結晶 尺寸的分佈、使用的各種渡波器、樣品鑲埋程序，以及使 用的特定儀器。 5 是現存的波峰可 於一些例子中，新的波峰可以被觀察到或 能消失，取決於機器的種類或設定(舉例而 口疋否種Νι濾波器被使用或不被使用）。如本文中所使 用的’術語“波峰”係提及具有最大波峰的高度/強度之至少 約4%的相對高度/強度之一種反射 的因子能影響2-希塔（0)(2-theta)值 。而且，儀器差異和其他 因而，波峰分配，例 1〇如：本文中記述的那些，能變化加或減大約〇.2(2_希塔）， 以及術語“實質地，，當於本文的XRPD之上下文中使用時係 表示包含上述的差異。 以相同的方式，關於DSC、TGA，或其他的熱實驗之 溫度讀數能變化大約±rc，取決於儀器、特定的設定、樣 15品的製備，等等。於是，一種本文中記述的、具有一種dsc 溫度自記曲線(thermogram)"實質地，，如圖示中之任一個所 顯示的結晶型係被瞭解符合此等差異。 本發明提供6-甲氧基-8_[4_(1-(5_氟)_喹啉_8_基-哌啶_4_ 基)-哌嗪-1-基]-喹啉游離鹼的5種結晶型。第一種結晶型， 20被稱為型A，據信係為實質無水的以及未溶劑合的、具有大 約196°C的熔點。型A係根據第1圖的XRpD圖形（參見表1的 波峰數據）以及第6圖中提供的DSC數據而被特徵化。DSc 記錄顯示出一種中心位於大約196它之單一的吸熱線 (endotherm)，其係歸因於一種熔化的情況。 9 200811144 種弟一結晶型’被稱為型B，據信係為一種水合物。 型B係根據第2圖的XRPD圖形（參見表丨之波峰數據）以及第 6圖中提供的DSC數據而予以特徵化。DSC記錄顯示出一種 在大約97°C之寬廣的吸熱線；一種在大約122°C之放熱線； 5以及一種在大約196°C之陡的吸熱線。 一種第三結晶型，被稱為型C，據信係為實質地無水以 及未溶劑合的。型C係根據第3圖的xrpd圖形（參見表1之波 峰數據）以及第6圖中提供的DSC數據而予以特徵化。DSC 記錄顯示出一種中心位於大約^二它之陡的吸熱線。 1〇 一種第四結晶型，被稱為型D，據信是一種溶劑合物。 型D係根據第4圖的XRPD圖形（參見表1之波峰數據）以及第 6圖中提供的DSC數據而予以特徵化。DSC記錄顯示出一種 中心位在大約188°C之第一寬廣的吸熱線，其據信係對應於 一種去溶劑化(desolvation)的情況，以及另一種在大約19yc 15 之寬廣的吸熱線。 一種第五結晶型，被稱為型E，據信是一種溶劑合物。 型E係根據第5圖的X RP D圖形（參見表1之波峰數據）以及第 6圖中提供的DSC數據而予以特徵化。DSC記錄顯示出在 185°C之一種寬廣的肩部以及在189。〇和196它之寬廣的吸 20熱線。 5種結晶型的各個所獲得之XRPD波峰和強度數據係被 提供於如下的表1中。儀器和收集參數係被提供於如下的實 靶例中。強度係被提供為相對強度，藉此+++代表一種等於 或大於50%的最大強度的強度；++代表一種等於或大於25% 200811144 的最大強度但是低於50%最大強度的強度；以及+代表一種 低於25%的最大強度的強度。 表1 型A 型Β 型D 型E 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 7.7 + 9.0 +++ 9.6 ++ 9.5 + 7.3 + 9.6 ++ 12.6 ++ 10.4 + 10.5 + 7.5 + 10.4 + 13.4 ++ 13.1 +++ 12.2 +++ 9.8 + 13.1 +++ 15.9 +++ 14.3 + 12.8 ++ 12.3 +++ 14.7 + 17.9 + 14.7 + 13.0 + 12.9 ++ 15.0 + Γ20.3 + 15.7 ++ 14.3 + 14.6 + 15.8 + 20.9 + 17.6 + 14.9 + 15.0 + 17.1 + 22.4 +++ 18.5 + 15.6 + 16.8 + 17.7 + 25.2 +++ 19.4 +++ 16.7 + 17.2 + 18.4 + 30.3 卜+ 20.2 ++ 17.1 + 18.9 ++ 19.0 + 21.5 + 17.6 + 19.7 +++ 19.5 ++ 22.4 +++ 18.8 + 20.4 + 20.3 Ο 1 C ++ 22.8 +++ 19.6 + 20.7 + 21.5 + 23.8 +++ 20.2 + 21.3 + 22.0 + 24.4 + 20.7 + 21.8 ++ 22.6 〇 O f\ +++ ---------- 25.1 + 21.6 + 22.1 ++ Ζό.Ό Ηh 26.9 + 21.9 + 22.8 + 24.0 +++ — 28.7 + 22.4 + 23.4 + 24.5 25.2 + + --— 29.5 + 22.9 + 24.0 + 25.7 07 Ο + 29.8 31.6 + + 23.9 24.3 + + 24.7 25 5 + _L 29.0 〇 Q Ο + + — 24.6 25 Ί + 4- 25.9 \ + .〇 30.1 + + —--- 26.6 丁 + ^ 0 · ό 26.8 + + 30.9 Ο 1 Q + --- 26.9 9δ q + I 27.4 Π + j 1 .y 32.1 + + — Ζδ · ο 29.6 十 + Π .1 29.5 + + *----- ------- 31.2 + 30.8 +~~ -— 31.4 + -- 31.6 32.3 + — + ~~~~-- 33.1 + ---- ------ 33.9 + 35.7 +~~ --— 36.3 + ----- 36.7 + ------ ——— --- ----- 37.4 + — — 38.2 + ~~~—---- 39.1 +'~ 各結晶型的優點係容县 之

高溶點暗讀㈣安定性，糾易見。舉例而言，型A 错此給予由此種結晶型所製 11 200811144 成的固體藥學配方相對長的耐儲時間。具有一種較低的溶 ”、、占之型c將被翻會具有更好的溶解度以及因而顯示出更 好的生物利用率。如同一種水合物之型B會具有能夠在非嚴 才。地無水的條件下被製備的優點，以及允許在製備的期間 5車乂夕有危險的含水溶劑的使肖。型可以是在型A或是 員卜的,、、、水的、未溶劑合的形式之製備中有㈣中間物。 犬於一些貫施例中，本發明提供6_甲氧基_8_[4_(1_(5-氟)-呈 基辰^疋基)-哌嗪-1-基]-喹啉之一種結晶型A，其 /、有種X-射線粉末繞射圖形，其包含，就w(。)而言，在 、_大約13.丨的特徵峰，以及具有一種DSC溫度自記 其係特徵在於—種在大約196°C的吸熱峰 。於一些實 施例中，該圖形推 7運一步包含，就20(。）而言，在大約22.6的 一種特徵峰。於足& 、乃外的實施例中，該圖形進一步包含，就2 0 (。)而言，在大約％ 15 20 、勺24.0的一種特徵峰。 _ $ &例中’本發明提供6-甲氧基_8-[4-(1_(5-氟)-σ奎琳-8-基-π底喷」 、 基)-ϋ辰嗓-1 -基]-啥淋的結晶型（型Α) ’其具 ?尤θ()而言包含至少3種特徵峰之一種X-射線粉末繞 射圖形，該等係 恭特徵峰選自於：大約9.6，大約13.1，大約

22.6，大約24 π，丄 • 大約19.5，和大約20.3，以及具有一種DSC 溫度自記曲繞，计 其係特徵在於一種在大約196°C的吸熱峰。 於一些f y h 、列中’本發明提供6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-11 奎琳-8-基-13底 疋4-基）_哌嗪喹啉之一種結晶型（型 Α) ’其具有一籍每 搜只貝地如第1圖中所顯示的X-射線粉末繞射 圖形。 12 200811144 於-些實施例中’本發明提供卜甲氧基邻_(1_(5_氣)_ 啥琳冬基-旅咬冰基).秦+基]-喧琳之一種結晶型（型 A) ，其具有-種DSC溫度自記曲線，其係特徵在於一種在 大約196°C的吸熱峰。 5 於一些實_中，本發明提供-種如申請專利範圍第6 項之結晶型，其具有—種實質地如第6圖中所顯示的DSC溫 度自記曲線。 於一些貫施例中，本發明提供6_甲氧基_8_[4_(1_(5_氟)_ 喹啉-8-基-哌啶-4-基）-哌嗪-丨—基卜喹啉之一種結晶型（型 10 B)其具有種χ_射線粉末繞射圖形，其包含，就M(。） 而言，在大約9.0和大約15·9的特徵峰。於一些實施例中， 該圖形進—步包含，就2以。)而言，在大約22.4的-種特徵 峰。於進-步的實施例中，該圖形進一步包含，就2 θ(。） 而言’在大約25·2的一種特徵峰。 15 於些見施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)_ 喹啉基-哌啶基）_哌嗪-1-基l·喹啉之一種結晶型（型 )一、有種X-射線粉末繞射圖形，其包含一種，就Μ (。） 而。大約9.0的特徵峰以及，就而言，至少3種選自於 以下的特徵峰·大約12·6，大約13·4，大約ΐ5·9，大約m 20 和大約25.2。 於些κ施例中，本發明提供甲氧基-8_[4-(1-(5_氟)_ 唾琳各基·旅K基)一娘嗪-1-基如木之一種結晶型（型 B) 其具#種實質地如第2圖中所顯示的射線粉末繞射 圖形。 13 200811144 於-些實_巾，本發a供—種結晶型（刺，其具 有-種實質地如第6圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。〜、 10 15 20 於一些貫施例中，本發明提供卜甲氧基I㈣氣 喧琳_8如底。定·4_基辰嗪基]-啥嘛之-種結晶型（型 5 C) ’其具有—種Χ·射線粉末繞射圖形，其包含，謂（。） 而言，在大約9.6和大約13.1的特徵峰，以及具有一種DSC 溫度自記㈣’其係特徵在於—種在大則饥的吸熱峰。 於-些實施例中，該圖形進一步包含—種，就2Θ(。)而言， 在大約22.4的特徵峰。於一些實施例中，該圖形盆進一步 包含-種’就2Θ(。)而言，在大約23 8的特徵峰。 於二貝把例中，本發明提供6_甲氧基邻_(卜(5_氣)_ ㈣各基⑽·4·基)“终1·基]料之-種結晶型（型 C) ’其具有_歡·射線粉末繞射圖形，其包含，㈣⑺ 而言’至少3種選自於以下的特徵峰：大約96，大約131， 大約⑴，大約心，大約22.4,大約⑽，大約23 8，·以 及具有-種DSC溫度自記曲線，其係特徵在於 192X：的吸熱峰。 徑牡八、、]

於-些實施例中，本發明提供㈣氧基邻仰-氣)_ °圭啉-8-基-哌啶_4_基X 苴目士 ^展秦小基]-喹啉之一種結晶型（型 圖形Γ有—種^地如第3圖中所顯示的X·射線粉末繞射 於-些實施例中’本發明提供6•甲氧基邻仰 口圭琳-8-基-哌啶_4_基 …其具有—種咖^自心都㈣之—種結晶型⑶ /皿又自δ己曲線，其係特徵在於一種在 14 200811144 大約192°C的吸熱峰。 於一些實施例中，本發明提供一種結晶型（型C)，其具 有一種實質地如第6圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-5 啥淋-8-基-娘°定-4-基）-旅嘻-1 -基]-ΰ奎琳之一種結晶型（型 D)，其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含，就20 Γ) 而言，在大約12.2和大約12.8的特徵峰。於一些實施例中， 該圖形進一步包含一種，就20 (°)而言，在大約13.0的特徵 峰。於一些實施例中，該圖形進一步包含一種，就20 (°) 10 而言，在大約19.6的特徵峰。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-啥琳-8-基-旅唆-4-基）-略嗓-l -基]-啥琳之一種結晶型（型 D)，其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含一種，就2 0(°)而言，大約12.2的特德l峰以及，就2Θ而言，至少3種選 15 自於以下的特徵峰：大約12.8，大約13.0，大約18.8，大約 19.6，大約22.4。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[‘(1-(5-氟)-嗜琳-8-基-113底ϋ定-4-基）-旅嘻-1-基]-啥琳之一種結晶型（型 D)，其具有一種實質地如第4圖中所顯示的X-射線粉末繞射 20 圖形。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-啥琳-8-基-旅咬-4-基）-旅嘻-1 -基]-啥琳之一種結晶型（型 D)，其具有一種實質地如第6圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)- 15 200811144 °圭琳-8-基-略α定-4-基)-旅嗓-1-基]-嗜琳之一種結晶型（型 Ε) ’其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含，就20 (。) 而言，在大約12.3和大約19.7的特徵峰。於一些實施例中， 該圖形進一步包含一種，就20(。）而言，在大約18.9的特徵 5峰。於一些實施例中，該圖形其進一步包含一種，就20⑺ 而吕’在大約21.8的特徵峰。 於一些實施例中，本發明提供6_甲氧基-8_[‘(1_(5•氟 喹啉-8-基-哌啶_4_基）_哌嗪基]_喹啉之一種結晶型（型 Ε) ’其具有一種Χ_射線粉末繞射圖形，其包含一種，就 1〇 ()而5，大約12·3的特徵峰以及，就20而言，至少3種選 自於以下的特徵峰：大約12 9，大約18 9，大約19 7，大約 21.8，大約22.1。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基_8_[各(1气5-氟)_ 土啉-8-基-哌啶基>哌嗪基]-喹啉之一種結晶型（型 15 E)’其具有一種實質地如第5圖中所顯示的χ_射線粉末繞射 圖形。 於一些實施财，本發明提供6_甲氧基·8_[4_(ι_(54)_ ㈣各基+定+基备1-基]-口查琳之-種結晶型（型 Ε)，其具有-種實質地如第6圖中所顯示的⑽溫度自記曲線。 2〇 結晶型的製備 本^明的結晶型能藉由例行的方法予以製備，例如··藉 由自種a有卜甲氧基邻-(吵氟)-喹琳m定| 基)-旅嗓_!•基㈣的溶液沈㈣結晶型或是漿化配於一 種有機溶劑”卜或其等之混合物内之固體"氧基 16 200811144 -8-[4-(1-(5-氣)-啥琳-8-基-0底0定-4-基)-略唤-1-基]-啥琳。沈 殿能藉由任何適合的手段予以進行，例如：藉由冷卻、降 低溶劑體積（例如：蒸發），或是抗溶劑的添加（例如：蒸汽 擴散、層擴散、直接混合，等等）。固體能藉由過濾予以收 5 集，乾燥，以及根據例行的方法予以分析。 結晶型A能藉由自配於各種有機溶劑内之6-甲氧基 -8-[4-(1-(5-氣)-17奎琳-8-基-旅ϋ定-4-基)-°底°秦-1-基]奎琳的一 種溶液之沈澱予以製備。適合的有機溶劑包括，舉例而言， 脂肪族（例如··戊烷、己烷、庚烷，等等），鹵化的脂肪族（例 10 如··二氣甲烧），芳香族（例如：苯、甲苯、呢唆、氯苯， 等等），酮（例如：丙酮、2-丁酮，丁酮，等等），醚（二乙醚、 四氫σ夫喃，等等），醇(例如：甲醇、乙醇、丁醇，2-丙醇， 等等），乙酸酯（acetates)(例如：乙酸甲酯），和類似物以及 其等之混合物。沈澱能藉由許多例行的方法的任一種予以 15 誘導，包括：降低溶液的溫度、藉由蒸發而濃縮溶液(例如： 在空氣下，在氣體流動下，或在真空下）、播種(seeding)、 抗溶劑的添加，或是任何此等技術的組合。於一些實施例 中，沈澱係藉由蒸發予以誘導。 結晶型B能藉由自配於DMSO或相似的溶劑内之6-甲氧 20 基- 8-[4-(l -(5-氣)-喧琳-8-基-旅咬-4-基)-旅嗓-1 -基]-啥t林的 一種溶液的沈澱予以製備。沈;殿能藉由水的添加予以誘 導，水係作用為一種抗溶劑。 結晶型C能藉由自沈澱配於一種酮（例如丁酮）和二氧陸 圜（dioxane)的混合物内之6-甲氧基-8-[4-( 1 -(5-氟）-喹啉-8- 17 200811144 基-旅唆-4-基）-略嗓-1-基]-啥淋的一種溶液的沈澱予以製 備。沈澱能藉由溶劑的蒸發予以誘導。 結晶型D能藉由自配於一種乙酸酯，例如：乙酸乙酯内 之6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟）-喧琳-8·基-旅唆-4-基）-旅喚-1-5 基]-喹啉的一種溶液的沈澱予以製備。沈澱能，舉例而言， 藉由蒸發予以誘導。 結晶型E能藉由在升高的溫度(例如：大約40至大約60°C， 例如··大約50°C)下聚化配於一種有機溶劑，例如：四氫吱 喃内之型A予以製備。 10 本發明進一步提供藉由文中所說明的該等方法之任一 種所製備的結晶型A、B、C、D，和E。 組成物 本發明進一步提供含有本發明的結晶型以及一或多種 其他的成分之組成物。於一些實施例中，該組成物含有以 15 重量計至少約50%，至少約70%，至少約80%，至少約90%， 至少約95%，至少約97%，至少約98.0%，至少約98.1%，至 少約98.2%，至少約98.3%，至少約98.4%，至少約98.5%， 至少約98.6%，至少約98.7%，至少約98.8%，至少約98.9%， 至少約99.0%，至少約99.1%，至少約99.2%，至少約99.3%， 20 至少約99.4%，至少約99.5%，至少約99.6%，至少約99.7%， 至少約99.8%，或是至少約99.9%的本發明的一種結晶型或 是其等之混合物。 於一些實施例中，該組成物含有以重量計至少約 50%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95%， 18 200811144 至少約97%，至少約98.0%，至少約98.1%，至少約98.2%， 至少約98.3%，至少約98.4%，至少約98.5%，至少約98.6%， 至少約98.7%，至少約98.8%，至少約98.9%，至少約99.0%， 至少約99.1%，至少約99.2%，至少約99.3%，至少約99.4%， 5 至少約99.5%，至少約99.6%，至少約99.7%，至少約99.8%， 或是至少約99.9%的如同型A、型B、型C、型D，或型E之 6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氣)-啥琳-8-基-派11定-4-基)-旅唤-1-基]-喹啉，或是其等之混合物。 於一些實施例中，該組成物是一種藥學組成物，其含 10 有至少一種本發明的結晶型以及至少一種藥學上可接受的 載劑。於一些實施例中，該藥學組成物係適合用於口服的 投藥。於一些實施例中，該組成物係以一種持續性釋放劑 量形式的方式被提供。 藥學上可接受的賦形劑（載劑）可以是液體，例如：水 15 和油，包括：石油、動物、植物，或合成來源的那些，例 如：花生油、大豆油、礦物油、芝麻油以及類似物。該等 賦形劑可以是食鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石 粉、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素以及類似物。此外，輔 助、安定、增稠、潤滑，和著色劑能被使用。於一實施例 20 中，該等賦形劑當被投藥至一種動物時是無菌的。賦形劑 在製造和儲存的條件下應該是安定的以及應該對於微生物 的污染作用是保護的。當該化合物或該化合物之一種藥學 上可接受的鹽類被靜脈内投藥時，水是一種特別有用的賦 形劑。食鹽水溶液和含水葡萄糖以及甘油溶液也能被使用 19 200811144 作為液體的賦形劑，特別地用於可注射的溶液。賦形劑也 包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠，麥芽、米、麵 粉、白堊、石夕膠、硬脂酸納、甘油單硬脂酸醋、滑^粉、 氯化鈉、乾燥的脫脂牛奶、甘油、u_丙二"美 5 (Pr〇Pylene)、乙二醇、水、乙醇以及類似物。本組成^ 设若所欲的話，也能含有較小量的濕潤或乳化劑，或是 緩衝劑。 疋p 液體載劑能被使用於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿， 和酏劑。本發明的鹽和結晶型能被溶解或被懸浮於—種藥 1〇學上可接受的液體載劑内，例如：水、一種有機溶劑、^ 者的混合物，或是藥學上可接受的油或是脂肪。液體納 可以含有其他適合的藥學添加物，包括：助溶劑、乳化劑"、 緩衝液、保存劑、增甜劑、調味劑、懸浮劑、增㈣:顏 料、黏度調節劑、安定劑，或滲透壓調節劑。用於^服和 15非經腸的投藥之適合的液體載劑的實例包括：水(特別含= 如上的添加物，例如：纖維素衍生物，包括：緩甲基^唯 素鈉溶液）’醇（包括：單羥醇和多元醇，例如：乙二醇)和 其等之衍生物，以及油(例如：讀的椰子油和花生油)°。關 於非經腸的投藥’載劑也可以是一種含油的醋，例如··油 20酸乙醋和肉豆蔻酸異丙醋。無菌的液體載劑係被使用於非 、經腸的投藥之無菌的液體的形式组成物内。加壓的組成物 之液體載劑可以是函化的烴或其他的藥學上可接受的推進劑。 本組成物能採用溶液、懸浮液、乳劑、藥錠、藥片、 藥丸、膝囊、含有《的«、粉末、持續性釋放的配方、 20 200811144 栓劑、乳劑、氣溶膠、喷霧、懸浮液的形式，或是任何其 他適合使用的形式。於一個實施例中，該組成物係以一膠 囊的形式。適合的賦形劑之其他的實例係被說明於 Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447 1676(Alfonso R· 5 Gennaro, ed·，19th ed· 1995)中。 於一個實施例中，本發明的結晶型依照例行的程序被 配方為一種適宜用於口服的投藥至人類之組成物。口服遞 送的組成物可以是以舉例而言：藥錠、錠劑（lozenge)、口 的形式、含片、水性或油性的懸浮液或溶液、顆粒、粉末、 10 乳劑、膠囊、糖漿，或是酏劑的形式。口服投藥的組成物 月b含有一種或是多種製劑，舉例而言，增甜劑，例如··果 糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調味劑，例如：薄荷、 冬青油，或櫻桃；著色劑；以及保存劑，以提供一種藥學 上美味的製備。於粉末中，載劑可以是一種細小分離的固 15 體，其係為與細小分離的化合物或化合物之藥學上可接受 的鹽類之一種摻合物。於藥錠中，化合物或化合物之藥學 上可接受的鹽類係以適合的比例與一種具有需要的壓縮性 質之载劑予以混合，以及被壓緊成所欲的形狀和大小。粉 束和藥錠可以含有高至大約99%的鹽或是結晶型。 膠囊可以含有化合物或化合物之藥學上可接受的鹽類 與惰性的填充物及/或稀釋劑之混合物，例如：藥學上可接 人的凝粉(例如·玉米、馬鈴薯，縣薯殺粉广糖、人工增 甜劑、粉末化的纖維素(例如：結晶體和微晶纖維素）、麵粉、 明膠、膠，等等。 21 200811144 藥錠配方能藉由慣用的壓縮、濕法製粒，或乾法製粒 方法予以製作以及使用藥學上可接受的稀釋劑、結"合劑、 潤滑劑、崩解劑、表面修飾劑（包括：界面活性劑）、懸料 安定劑（包括，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫 5酸鈉、滑石粉、糖、乳糖、糊精、殿粉、明膠、纖維素、 甲基纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維 素角、聚維酮(?0^_1烈打〇1丨(1^)、藻酸、阿拉伯膠、黃 原膠、檸檬酸鈉、晶化複矽、碳酸鈣、甘胺酸、蔗糖、山 梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、 1〇氯化鈉、低溶點蠟，和離子交換樹脂）。表面修飾劑包括非 離子和陰離子表面修飾劑。表面修飾劑之代表性的實例包 括’但不限於：泊洛沙姆(p〇l〇xamer)188、氯化苯二甲羥銨、 硬脂酸鈣、西托史特爾醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇乳 化虫鼠（cetomacrogol emulsifying wax)、脫水山梨醇醋 15 (sorbitan ester)、膠狀的二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸 鈉（80(1丨11111〇1〇(16〇7181^316)、矽酸鋁鎂，和三乙醇胺。 當係於藥錠或藥片形式時，該等組成物能被塗覆以延 遲腸胃道中的分解和吸收，藉此在一段延長的時間期間内 提供一種持續性的作用。環繞一種滲透作用驅動化合物或 2〇 化合物之^一種樂學上可接受的鹽類之選擇性地渗透膜也適 合用於口服投藥的組成物。於此等後者的平台中，環繞膠 囊、來自環境的液體能藉由該驅動化合物而被吸收，其膨 脹以經由一孔而排出該製劑或製劑組成物。此等遞送平台 能提供一種實質上零階遞送圖形而不是立即的釋放配方之 22 200811144 尖銳的圖形。一種時間延遲的材料，例如：甘油單硬脂酸 酯或甘油硬脂酸也能被使用。口服的組成物能包括標準的 賦形劑，例如：甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精 鈉、纖維素，和碳酸鎂。於一個實施例中，賦形劑是製藥 5 級的。 於另一個實施例中，該等結晶型能被配方用於靜脈内 的投藥。典型地，用於靜脈内的投藥之組成物包含無菌的 等滲壓含水緩衝液。當需要時，該等組成物也能包括一種 溶解劑。用於靜脈内的投藥之組成物能選擇性地包括一種 10 局部的麻醉劑，例如：利多卡因（lignocaine)以減輕注射部 位的疼痛。一般而言，該等成分不是獨立地就是被一起混 合於單位劑量形式内供應，舉例而言，於一種指出活性劑 的量之嚴密地密封的容器内，例如：一種安瓶或是小袋， 之一種乾燥的冷凍乾燥粉末或無水的濃縮物。當該等鹽和 15 結晶型係要藉由注入而被投藥時，其等能，舉例而言，以 一種含有無菌的製藥級的水或食鹽水之輸液瓶予以配製。 當該等鹽和結晶型係要藉由注射而被投藥時，用於注射之 無菌水的安瓶或食鹽水能係被提供的藉此該等成分能在投 藥之前被混合。 20 於另一個實施例中，該等結晶型能透過一種經皮的貼 片的使用而被經皮地投藥。經皮的投藥包括投藥通過身體 的表面以及身體通路的内層，包括：上皮和黏膜組織。此 等投藥能利用配於乳液、乳霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶 23 200811144 液，和栓劑(例如：肛門或陰道）内之本發明的鹽和結晶型來 進行。 經皮的投藥能透過-種經皮的貼片的使用而被達成， 其含有本發明的鹽或結晶型和一種載劑，該载劑對於該化 5合物或該化合物之藥學上可接受的鹽類是惰性的，對於皮 膚是非毒性的，以及允許經由皮膚之用於全身性的吸收之 製劑的遞送進人血流中。該載劑可以採用任何數目的形 式，例如：乳霜或軟膏、膏、凝膠，或封堵裝置。乳霜或 軟膏可以是水包油或油包水型之黏稠的液體或半固體乳 H)劑。被分散於石油或親水的石油内之由吸收性粉末組成 的、含有該活性成分之膏也可以是適合的。各種的封堵裝 置可以被利用來釋放化合物或化合物之藥學上可接受的鹽 類至血流中’例如：覆蓋一種貯存器之—種半渗透膜，該 貯存器含有帶有或不帶有-種載劑之化合物或化合物之藥 15學上可接受的鹽類，或是一種含有活性成分之基質。、 本發明的結晶型可以以-種慣用的拾劑的形式而予以 肛門或陰道地投藥。栓劑配方可以自傳統的材料製成，包 括：可可油，有或沒有躐的添加以改變检劑的溶點，和甘 油。可溶於水的栓劑基料，例如：各種分子量的聚乙二醇， 2〇 也可以被使用。 該等結晶型能藉由經控制釋放或持續性釋放手段或是 藉由遞送裝置予以投藥，其等係為本技藝中具有通常技藝 的那些人所知道的。此等劑量型能被利用以提供一種或多 種活性成分之經控制的或持續性釋放，其係，舉例而 24 200811144 曰’搜丙甲基纖維素、其他的聚合物基質、凝膠、滲透膜、 滲透系統、多層塗覆、微粒子、脂質體、微球體，或是其 ' 一、、且5 ’以提供變化的比例之所欲的釋放曲線。本技 藝中具有技藝的那些人知道的適合的經控制或持續性釋放 配方’包括如文中所說明的那些，能容易地被選擇供用於 本毛明的活性成分。本發明因而包含適合用於口服投藥之 甲 tm 早位劑量形式，例如，但不限於，適宜用於經控制或 、、、釋放之藥錠、膠囊、軟膠囊，和橢圓鍵劑(caplet)。 ι〇 _於一貫施例中，一種經控制的或持續性釋放的組成物 包3取小量的鹽或結晶型以於最小量的時間内治療或是預 防種5_HT1A相關的障礙。經控制的或持續性釋放的組成 物之優點包括藥物的延長的活性、降低的劑量頻率，以及 被/Π療的動物之增加的依從性。此外，經控制或緩慢釋放 1的組成物能有利地影響作用開始的時間或其他的特性，例 ★、化口物或化合物之一種藥學上可接受的鹽類之血液的 位準，以及因而能降低不利的副作用的發生。 、、二控制的或持續性釋放的組成物最初能釋放迅速地產 生所欲的治療或預防的效力之一數量的化合物，以及於一 〜段延長的時間期間内逐漸地且持續地釋放其他量的化合物 』2治療或預防的效力的位準。為了維持化合物或化合物之 -種藥學上可接受的鹽類於體内之固定的位準，化合物或 化合物之-種藥學上可接受的鹽類能以將取代化合物或化 物之種藥孥上可接受的鹽類被代謝和自身體排泄的量 、、率自知丨里型被釋放。—種活性成分的經控制的或 25 200811144 持績性釋放能被各種的條件刺激，包括但不限於，阳的改 變、溫度的改變、酵素的濃縮或可得性、水的濃縮或可得 性，或是其他的生理條件或化合物。 遞送的結晶型的量是對於治療或肋相關 5的障礙有效的量。此外，活體外或活體内分析能選擇性地 被使用以協助確認最佳劑量範圍。要被使用之準確劑量也 能取決於投藥的途徑、病況、要被治療的病況的嚴重程度， 和關於被治療的個體之各種的身體因素，以及能根據一又個 健康照顧從事者的判斷來決定。均等劑量可以在各種的時 10間期間内被投藥，包括，但不限於，大約每2小時，大約每 6小時，大約每8小時，大約每12小時，大約每24小時，大 約每36小時，大約每48小時，大約每72小時，大約每週， 大約每二週，大約每三週，大約每個月，以及大約每二個 月。對應於一種完整的療法過程之劑量的數目和頻率將根 15據一個健康照顧從事者的判斷來決定。文中所說明的有改 劑量的數量係提及被投藥的總計數量；也就是，設若多於 一種化合物被投藥，有效劑量的數量係對應於被投藥的總 計數量。 對於治療或預防一種5-ΗΤ1Α相關的障礙有效的結晶型 20 的量典型地總是落在每天自大約0.001mg/kg至大約 6〇〇mg/kg的體重的範圍，於一個實施例中，每天自大約 lmg/kg至大約600mg/kg的體重，於另一個實施例中，每天 自大約10mg/kg至大約400mg/kg的體重，於另一個實施例 中，每天自大約10mg/kg至大約200mg/kg的體重，於另一個 26 200811144 實施例中’每天自大約l〇mg/kg至大約lOOmg/kg的體重，於 另一個實施例中，每天自大約lmg/kg至大約l〇mg/kg的體 重，於另一個實施例中，每天自大約O.OOlmg/kg至大約 100mg/kg的體重，於另一個實施例中，每天自大約 5 0.001mg/kg至大約10mg/kg的體重，以及於另一個實施例 中，每天自大約0.001mg/kg至大約lmg/kg的體重。 於一個實施例中，藥學組成物係於單位劑量形式内， 例如：像一種藥錠、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、 顆粒，或是栓劑。於此形式中，該組成物係被再細分於含 10有適當量的活性成分之單位劑量内；該單位劑量形式能被 包裝成組成物，舉例而言：小包的粉末、小瓶、安瓶、預 充填的針筒或是含有液體的小袋。單位劑量形式可以是， 舉例而言，一種膠囊或藥錠自身，或是其可以是於包裝形 式之適當數目的任何此等組成物。此單位劑量形式可以含 15 有自大約〇.〇lmg/kg至大約250mg/kg，以及可以以一種單一 的劑量或是以二或更多分隔的劑量被提供。劑量上的變異 必定會發生，其係端視於被治療的病人的種(species)、體重 和病況以及病人對藥物的個別反應。 於一個實施例中，單位劑量形式是大約〇〇1至大約 20 l000mg。於另一個實施例中，單位劑量形式是大約〇.〇1至 大約500mg ;於另一個實施例中，單位劑量形式是大約〇 〇1 至大約250mg ;於另一個實施例中，單位劑量形式是大約 〇.〇1至大約lOOmg;於另一個實施例中，單位劑量形式是大 、、、勺0·01至大約50nig ’於另一個實施例中，單位劑量形式是 27 200811144 大約0.01至大約25mg ;於另一個實施例中，單位劑量形式 是大約0.01至大約10mg ;於另一個實施例中，單位劑量形 式是大約0.01至大約5mg;以及於另一個實施例中，單位劑 量形式是大約0.01至大約l〇mg。 5 於一些實施例中，組成物係適合用於口服的投藥及/ 或包含一種口服劑量形式。 該等結晶型能在被使用於人類之前、於活體外或活體 内分析所欲的治療或預防的活性。動物模式系統能被使用 來展現安全和效力。 10 藥學組成物能依照可接受的藥學的程序予以製備，例 如’舉例而言，被說明於Remingtcms Pharmaceutical Sciences, 17th edition，ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company，Easton，PA (1985)中的那些，其係以其 之全體被併入此文中以作為參考資料。藥學上可接受的載 15 劑是與配方中的其他成分相容的以及是生物學上可接受的 載劑。 製藥方法 本發明的結晶型是5-HT1A調節子，其等在治療各種 5-1*1丁1八相關的疾病或障礙的方法中是有用的，例如：認知 2〇 相關的障礙或焦慮相關的障礙。 如本文中所使用的術語“5-HTlA相關的障礙，，係提及一 種經由5-HT1A受體媒介的病況。於—些實施例中，一種 5-HT1A相關的障礙是預防5_ht1a受體的活化會是有利的一 種病況。於其他的實施例中，-種5_HTia相關的障礙是活 28 200811144 化5-ΗΤ1Α受體會是有利的一種病況。於一個實施例中，一 種5-：»丁^相關的障礙影響中樞神經系統(換言之，一種CNS 相關的障礙）。5-11丁1八相關的障礙之實例包括，不限於，憂 鬱症、單次發作或復發性重鬱症、輕鬱症（dysthymic 5 disorder)、憂鬱性精神官能症和精神官能性憂鬱症、抑鬱型 憂鬱症(melancholic depression)，包括：厭食症、體重減少、 不眠症、早醒型失眠(early morning waking)或是精神運動性 遲緩；一種典型的憂鬱症（或反應性憂鬱症）包括：增加的食 慾、嗜睡症，精神運動激躁或是易怒、季節影響性的障礙、 10 兒童憂鬱症、虐待兒童誘發的憂鬱症(child abuse induced depression)和產後憂鬱症；雙極性情感障礙(bipolar disorder) 或躁鬱症，舉例而言，第一型雙極性情感障礙(bipolar I disorder)，第二型雙極性情感障礙(bipolar II disorder)和循 環性情感障礙(cyclothymic disorder);行為障礙；破壞性行 15 為障礙；注意力和學習障礙，例如：注意力缺陷過動症 (ADHD)和識字困難；與智力遲鈍有關的行為的紊亂，孤獨 症，廣泛性發展障礙和行為障礙；焦慮症，例如：伴隨或 未伴隨懼曠症的恐慌症，未伴隨恐慌症歷史的懼曠症，特 定的恐懼症，舉例而言，特定的動物恐懼症，社交焦慮， 20 社交恐懼症，強迫症，壓力症候群，包括：創傷後壓力症 候群和急性壓力症候群，以及一般性的焦慮症；邊緣性人 格障礙；精神分裂症和其他的精神病，舉例而言，類精神 分裂症（schizophreniform disorders)，分裂情感性障礙 (schizoaffective disorders)，妄想症，暫時性精神病，共享 29 200811144 型精神病，伴隨妄想或幻覺的精神病，焦慮之精神病發作， 與焦慮有關的精神病，精神情緒障礙，例如··重度憂鬱症 (severe major depressive disorder);與情緒障礙有關的精神 病，例如·急性躁鬱，和與憂鬱症有關的雙極性情感障礙，· 5與情緒障礙有關的精神分裂症，物質引發的精神病，共享 型精神病，和由於一般醫療病況之精神病；精神錯亂，癡 呆症，和失憶以及其他的認知或神經退化障礙，例如··帕 金森氏症(PD) ’ 亨丁頓氏症(Huntington，s disease)(HD)，阿 兹海默症(Alzheimer’s disease)，老人癡呆症，阿茲海默型 10的癡呆症，輕度認知功能障礙(MCI)，記憶力障礙，執行功 能的喪失，血管性癡呆症，以及其他的癡呆症，舉例而言， 由於HIV疾病，頭部創傷，帕金森氏症，亨丁頓氏症、皮 克氏病（Pick s disease) ’ 庫賈氏病（Creutzfeldt Jakob

disease)，或是由於多重病因；與神經學的病況有關的認知 15缺損，包括：舉例而言，帕金森氏症(PD)，亨丁頓氏症(HD)， 阿茲海默症；動作障礙，例如：運動不能，運動困難，包 括·豕族陣發性運動困難，痙攣（Spasticities)，妥瑞症 (Tourette’s syndrome)，史高特症（Scott syndr〇me)，pALSYS 和失動-僵硬症候群；錐體外運動障礙（extra-pyraniidal 20 movementdisorders)，例如：藥物引發的動作障礙，舉例而 5 ’抗精神病藥物引起的帕金森氏症(neUr〇leptic_incJuced Parkinsonism)，抗精神病藥物惡性症候群（neur〇ieptic malignant syndrome)，抗精神病藥物引起的急性不自主運動 (neuroleptic-induced acute dystonia)，抗精神病藥物引起的 30 200811144 二14靜坐困難，抗精神病藥物引起的遲發性不自主運動 痛弓1起的姿勢性顏抖；化學性依賴和成瘾（例如：對酒 精、海洛因、古柯鹼、苯二氮平類(benzodiazepi—、尼： 丁’或苯巴比妥之依賴或成瘾）；行為成癱，例如··對 5成痛；以及眼睛障礙，例如：青光眼和缺血性視網膜病變、； 與性功能障礙有關的藥物治療(例如··與性功能障礙有關的 SSRI，s) 〇 一種5-HTl A相關的障礙之一個非限制性的實例是一種 為知相關的障礙(例如：認知功能障礙）。認知相關的障礙之 1〇實例包括，不限於，輕度認知功能障礙(MCI)，;廄呆症，精 神錯亂，失憶障礙，阿茲海默症，帕金森氏症，亨丁頓氏 症，記憶力障礙，包括：與記憶損害有關的憂營症，老人 癡呆症，阿㈣默症的癡呆症，與神經學的病況有關的認 知缺損或認知功能障礙，包括：舉例而言，帕金森氏症 15 (PD)，予丁頓氏症(HD)，阿茲海默症，憂鬱症和精神分裂 症（以及其他的精神病，例如：妄想症和抑鬱症）；精神分裂 症之認知功能障礙，注意力和學習障礙，例如：注意力缺 陷症（例如：注意力缺陷過動症(ADHD))和識字困難，與認 知功能障礙有關的發展性障礙，例如：唐氏症和又染色體脆 20弱症(Fra§ile X syndrome)，執行功能的喪失，學習的資訊 之喪失，血管性癡呆症，精神分裂症，認知衰退，神經退 化障礙，以及其他的癡呆症，舉例而言，由於HIV疾病，頭 部創傷，帕金森氏症，亨丁頓氏症、皮克氏病，庫賈氏病， 或是由於多重病因。認知相關的障礙也包括，不限於，盥 31 200811144 MCI和癡呆症有關的認知功能障礙，例如：路易氏體(Lewy Body)，血管，和中風後癡呆症。與外科程序、創傷性腦損 傷或中風有關的認知功能障礙也可以依照本發明予以治療。 一種5-ΗΊΠa相關的障礙之另一個非限制性的實例是一 5 種焦慮相關的障礙。焦慮相關的障礙之實例包括，不限 於，一般性的焦慮症，注意力缺陷症，注意力缺陷過動 症，強迫症，物質成瘾（substance addiction)，藥物的戒 斷，酒精或是尼古丁成癮，恐慌症，恐慌發作，創傷後壓 力症候群，經前不悅症（premenstrual dysphoric disorder)， 10 社交焦慮症，飲食障礙，例如：神經性厭食症和神經性暴 食症，血管舒張潮紅（vasomotor flushing)，和恐懼症，包 括：社交恐懼症、懼曠症，和特定的恐懼症。物質成癮包 括，不限於，藥物、酒精或尼古丁成瘾。 於一些實施例中，認知相關的障礙能包括改善認知的 15 功能或是抑制認知缺損。認知的功能改善之實例包括，不 限於，記憶改善和學習的資訊之滯留。於是，該等化合物 對於延緩記憶和認知的喪失以及對於維持受到一種認知相 關的障礙折磨的病人之自主功能是有用的。於是，本發明 的鹽和結晶型對於改善認知功能是有用的。認知相關的障 20 礙之其他的實例包括癡呆症、帕金森氏症、亨丁頓氏症 (Huntington’s disease)、阿兹海默症（Alzheimer’s disease)、 與阿茲海默症有關的認知缺損、輕度認知功能障礙，以及 精神分裂症。 32 200811144 於一些實施例中，焦慮相關的障礙包括注意力缺陷 症、強迫症、物質成瘾（substance addiction)、物質成瘾的 戒斷、經前不悅症（premenstrual dysphoric disorder)、社交 焦慮症、神經性厭食症，和神經性暴食症。 5 本發明的鹽和結晶型進一步對於治療阿茲海默症是有 用的。於一些實施例中，用於治療阿茲海默症的方法包括 投藥一種第二治療劑。於一些實施例中，該第二治療劑是 一種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、一種抗精神病劑，或是一 種認知增強劑。 10 本發明的結晶型進一步對於治療是有用的輕度認知功 能障礙(MCI)是有用的。於一些實施例中，用於治療的方法 MCI包括投藥一種第二治療劑。於一些實施例中，該第二 治療劑是一種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、一種抗精神病 劑，或是一種認知增強劑。 15 本發明的結晶型進一步對於治療憂鬱症是有用的。於 一些實施例中，用於治療的方法憂鬱症包括投藥一種第二 治療劑。於一些實施例中，該第二治療劑是一種抗憂鬱劑、 一種抗焦慮劑、一種抗精神病劑，或是一種認知增強劑。 本發明的結晶型進一步對於治療性功能障礙是有用 20 的，例如··與藥物治療有關的性功能障礙(例如··以一種抗 憂鬱劑、一種抗精神病劑，或一種抗驚厥劑）。 於某些實施例中，與性功能障礙有關的藥物治療涉及 一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)(舉例而言，氟西汀 (fluoxetine)、西酞普蘭（cital〇pram)、草酸依地普崙 33 200811144 (escitalopram oxalate)、馬來酸氟伏沙明（fluvoxamine maleate)、帕羅西汀（paroxetine)，或舍曲林（sertraline))， 一種三環抗憂鬱劑（舉例而言，地昔帕明（desipramine)、阿 米替林（amitriptyline)、阿莫西平（amoxipine)、氯米帕明 5 (clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗓(imipramine)、 去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、三甲丙 咪嗪（trimipramine)、多舒平（dothiepin)、布替林 (butriptyline)、伊普叫丨π朵（iprin(j〇le)，或勞福味嗪 (lofepramine))，一種胺酮類化合物（舉例而言，安非他酮 10 (bupropion))。於一些實施例中，該藥物是一種單胺氧化酶 抑制劑（MAOI)(舉例而言，苯乙肼、異卡波肼 (isocarboxazid) ’ 或反苯環丙胺（tranyiCypromine))，一種血 清素和正腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)(舉例而言，文拉 法辛（venlafaxine)、奈法唑酮（nefaz〇d〇ne)、米那普崙 15 (milnaciPran)、度洛西汀（duloxetine))，一種正腎上腺素再 吸收抑制劑(NRI)(舉例而言，瑞波西汀(reboxetine))，一種 部分的5-HT1A激動劑（舉例而言，丁螺環酮（buspir〇ne))， 種5-HT2A受體括抗劑（舉例而言，奈法峻酿j)，一種典型 的抗精神病藥物，或是一種非典型的抗精神病藥物。此等 20抗精神病藥物之實例包括脂族啡噻讲(aliphatic phethiazine)， 種口辰嘻啡σ塞讲(piperazine phenothiazine)，一種苯丁酉同， 一種經取代的苯甲醯胺，以及一種硫黃嗓呤 (thi〇xanthine)。此等藥物之額外的實例包括··氟旅唆醇 (halopendol)、奥氮平(〇lanzapine) ' 氯氮平(d〇zapine)、利 34 200811144 培酮（risperidone)、哌迷清（pimozide)、阿利哌唑 (aripiprazol)，和齊拉西酮(ziprasid〇ne)。於一些情況中， 該藥物是一種抗驚厥劑，例如··苯巴比妥 (Phenobarbital)、二苯妥因（phenytoin)、撲米 _ 5 (primidone)，或是卡馬西平（carbamazepine)。於一些情況 中，需要治療性功能障礙的病人係以至少2種藥物予以p 療，其等係為抗憂鬱藥物、抗精神病藥物、抗驚厥劑藥 物，或其等之一組合。 於本發明的一些實施例中，性功能障礙包含一種陰贫 10 勃起的不全(deficiency in penile erection)。 於-些實施例中，該等結晶型對於改善於一種與藥物 治療有關的性功能障礙的動物模式中之性功能障礙是有效 的’舉例而言，於-種抗憂f藥物誘發的性功能障礙模式 之性功能障礙的一種動物模式中。 15本發明的結晶型進一步地對於改善-個病人體内之性 功能是有用的。 如本文中所使用的，術語“病人，，係提及任何動物，包 括：哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他㈣齒動物、兔、 20 狗1奋豬、牛、綿羊、馬，或靈長類，以及最佳地人類。 於些貝施例中，病人是於需要治療的。 如本文情使㈣，片語“治療上錢量”倾及於一種 、、且、、哉、线、動物、個體或人類Μ起生物學上或 的反應之活性化合物或藥學劑的量，其係一個研究者、獸 35 200811144 醫、醫師或其他的臨床醫師所探索的’該反應包括以下的 一或多種： ⑴預防疾病·’舉例而言，於—個個體體内預防一種疾 病、病況或障礙，_體可縫向於錢誠病、病況或 障礙，但是尚未經歷或是顯示該疾病的病變或症候； (2)抑制疾病，舉例而言，於—個個體體内抑制一種疾 病、病況或障礙，該铺係賴或是顯捕疾病、病況或 障礙的病變或症候(射之，阻止或緩慢病變及/或症候進_ 步的發展）；以及 ίο (3)改善疾病’舉例而言，於-個個體體内改善—種疾 病、病況或障礙，該個體係經歷或是顯示該疾病、病況或 障㈣病變或症候(換言之，反轉病變及/或症候）。 投藥、組成物，和劑量形式 15 20 本發明的結晶型能純的被投藥或是作為包含一種生理 上可接受的載劑或載體之—種組成物的_組份被投藥。本 ，明的-種藥學組成物能種方法予以製備，其包人 2該化合物或該化合物之—種藥學上可接受的鹽類和: 理上可接受的载劑、賦形劑，或稀 用於混合-種化合物或化合物之_種藥學上可接典=用 和—種生理上可贼的_ ^幾頰 方法來達成。 謂_之热知的 樂學組成物能被口服地投藥。本發 =何其他的方便的途徑予以投藥，舉：言 4丸式注射’藉由經由上皮或黏膜皮膚的内襯之吸收 36 200811144 (例如··口服的、肛門的、陰道的，和小腸黏膜，等等）以及 可以與另_種治療劑一起被投藥。投藥可以是全身性或局 部的。各種已知的遞送系統，包括：封進脂質體、微粒子、 微膠囊，和膠囊内部可以被使用。 5 投藥的方法包括，但不限於：皮内的、肌肉内的、腹 膜内的、靜脈内的、皮下的、鼻内的、硬腦膜上的、口服 的、舌下的、大腦内的、陰道内的、經皮的、肛門的，藉 由吸入，或局部地，特別地至耳朵、鼻子、眼睛，或皮膚。 於一些例子中，投藥將導致化合物或化合物之一種藥學上 10可接受的鹽類之釋放於血流内。投藥的模式留給執行者的 判斷力。 於一個實施例中，本發明的結晶型被口服地投藥。 於另一個實施例中，本發明的鹽和結晶型被靜脈内地 投藥。 15 於另一個貫施例中，局部地投藥本發明的結晶型可能 是所欲的。此可以以下方式予以達成，舉例而言，在手術 的期間藉由局部的注入，局部施加，例如：在手術後結合 -種傷口敷料，藉由注射，用—種導管，用—種栓劑或灌 腸(edema) ’或是用—種植入物，該植入物是一種多孔的、 20無孔的或4膠狀的材料，包括：膜，例如：石夕橡膠膜他 membranes)，或是纖維。 於某一貝施例中，藉由任何適合的途徑導入本發明的 孤和、、、口日日里進入中樞砷經系統、循環系統或腸胃道可能是 所々人的K工L括·腦室内、腦脊髓膜内（i血加⑽注 37 200811144 射、脊椎旁注射、硬腦膜上的注射、灌腸，以及藉由鄰近 周邊神經的注射。腦室内注射玎以藉由，舉例而言，被連 接至一種貯存器，例如：〆種歐馬亞貯存器（Ommaya reservoir)之一種腦室内導管來協助。 5 肺的投藥也能被使用，例如：藉由一種吸入器或喷霧 器的使用，以及與一種氣溶膠化劑的配方，或是經由一種 碳氟化合物或合成的肺的界面活性劑之灌注。於某些實施 例中，結晶型可以被配方的為一種栓劑，以傳統的黏合劑 和賦形劑，例如：三酸甘油S旨。 10 於另一個實施例中，本發明的結晶型可以於一種囊胞 中被遞送，尤其一種脂質體（參見Langer，Science 249:1527-1533(1990)和 Treat 等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。 15 於又另一個實施例中，本發明的結晶型可以於一種經 控制的釋放系統或持續性釋放系統予以遞送（參見，例 如：Goodson，in Medical Applications of Controlled Release， vol. 2，pp. 115 138(1984))。由 Langer 的評論，Science 249:1527 1533(1990)，中討論的其他的經控制或持續性釋 20 放的系統能被利用。於一個實施例中，一種唧筒能被利用 (Langer, Science 249:1527-1533(1990); Sefton, CRC Crit.

Ref· Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald等人，Surgery 88:507(1980);和 Saudek et al·，N. Engl· J Med· 321:574(1989))。於另一個實施例中，聚合的材料能被利用 38 200811144 5 (參見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds·，1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds·， 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem· 2:61(1983); Levy 等人，Science 228:190(1935); During 等人，Ann· Neural. 25:351(1989);以及 Howard 等 人，J· Neurosurg· 71:105(1989))。 組合療法 10 本發明的結晶型可以被組合以一種治療上有效量的一 或多種另外的治療劑而投藥至一個病人。另外的治療劑的 有效量對於本技藝中具有技藝的那些人是熟知的。決定其 他的治療劑之最佳的有效量範圍是在有技藝的技術者的權 15 限之内。結晶型和其他的治療劑之可以可加成地作用或 是，於一個實施例中，協同地作用。於本發明的一實施例 中，當另-種治療劑被投藥至一種動物，結晶型的有效量 20 係少於其他的治療劑不被投_情況下所要的有效量。於 此情況下，㈣被理論所束缚，據信結晶型和其他的治療 劑可以協同地作用。於_些情況中，需要治療的病人係以 -或多種其⑽治_予崎療。於—些情財，需要治療的 病人係以至少_其他的治療劑予以治療。 於一個實施例中，其他的治療劑係選自於以下的一種 或多種:抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑，或認知增強 劑。能被使用以與本發明的活性化合物組合之抗憂f劑的 種類之實例包括：正腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清 39 200811144 素再吸收抑制劑(SSRIs)、NK-l受體拮抗劑、單胺氧化酶抑 制劑(MAOs)、可逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMAs)、血清素 和正腎上腺素再吸收抑制劑（SNRls)、促腎上腺皮質素釋放 因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑，以及非典型的 5抗憂鬱劑。適合的正腎上腺素再吸收抑制劑包括三級胺三 環和二級胺三環。適合的三級胺三環和二級胺三環包括阿 米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗓、三甲丙咪嗪、多舒 平、布替林、伊普吲哚、勞福咪嗪、去甲替林、普羅替林、 阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明和馬普替林(maprotiline)。 10適合的選擇性血清素再吸收抑制劑包括氟西汀、西酞普蘭 (citolopram)、依地普备（escitai〇pram)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、帕羅西、;丁，和舍曲林。單胺氧化酶抑制劑 之貫例包括異卡波肼、苯乙肼，和反苯環丙胺。適合的可 逆性單胺氧化酶抑制劑包括嗎氯貝胺(mocl〇bemide)。適合 15於本發明中使用之血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑包括 文拉法辛、奈法唑酮、米那普崙，和度洛西汀。適合的Crf 拮抗劑包括於國際專利公開案號WO 94/13643，WO 94/13644, WO 94/13661，WO 94/13676和 WO 94/13677 中說 明的該等化合物。適合的非典型的抗憂鬱劑包括安非他 2〇 酮、鐘、奈法唾酮、曲唾酮（trazodone)，和維絡沙唤 (viloxazine)。適合的NK-1受體拮抗劑包括國際專利公開案 WO 01/77100提及的那些。 能被使用以組合以該等本發明的活性化合物之抗焦慮 劑包括，但不限於，苯二氮平類和血清素丨八卩-^八)激動 40 200811144 劑或拮抗劑，特別是5-ΗΤ1Α部分激動劑，以及促腎上腺皮 質素釋放因子(CRF)拮抗劑。適合的苯二氮平類之實例包括 阿普唾侖（alprazolam)、氯氮卓（chlordiazepoxide)、氯硝西 泮（clonazepam)、二鉀氯氮卓（chlorazepate)、丹祈屏 5 (diazepam)、哈拉西泮（halazepam)、羅拉西泮（lorazepam)、 奥沙西泮（oxazepam)，和普拉西泮（prazepam)。適合的 5-HT1A受體激動劑或拮抗劑之實例包括丁螺環酮、氟辛克 生（flesinoxan)、吉派隆（gepirone)和伊沙匹隆（ipsapirone)。 能被使用以組合以該等本發明的活性化合物之抗精神 1〇 病劑包括’但不限於，啡嗔^井(aliphatic phethiazine)，一種。底嗪 啡噻啡，一種苯丁酮，一種經取代的苯甲醯胺，以及一種琉 黃嘌呤。此等藥物之額外的實例包括，但不限於，氟哌啶醇、奥 氮平、氯氮平、利培酮、哌迷清、阿利哌唑，以及齊拉西_。於 一些情況中，該藥物是一種抗驚厥劑，例如：苯巴比妥、二笨 is 妥因、撲米類I ,或卡馬西平。 能被使用以組合以該等本發明的活性化合物之認知增 強劑包括，不限於，調節神經遞質的位準之藥物（例如··乙 醯膽驗酯酶或膽驗酯酶抑制劑，膽驗能受體激動劑或血清 素受體拮抗劑），調節可溶的Αβ，澱粉狀蛋白纖維的形成， 20 或澱粉狀蛋白斑負擔（amyloid plaque burden)的位準之藥物 (例如：γ-分泌酶抑制劑、β_分泌酶抑制劑、抗體療法，和 降解酵素），以及保護神經元的完整之藥物（例如：抗氧化 劑 '激酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶(caspase)抑制劑，和激 素）。與本發明的化合物共投藥的其他代表性的候選藥物包 41 200811144 括膽鹼酯酶抑制劑（例如：他可林(tacrine)(COGNEX®)、多 奈σ辰齊（donepezilXARICEPT®)、酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmineXEXELON®)加蘭他敏(galantamine)(REMINYL®) 、美曲膦 S旨（metrifonate)、毒爲豆驗(physostigmine)，和石 5 杉鹼甲（Huperzine A))，N-曱基-D·天冬胺酸鹽(NMDA)拮抗 劑和激動劑（例如··右美沙芬（dextromethorphan)、美金 鋼（memantine)、馬來酸地佐環平（dizocilpine maleate) (MK-801)、氤、瑞馬西胺（remacemide)、依利羅地 (eliprodil)、金剛胺（amantadine)、D-環絲胺酸 10 (D-cycloserine)、非氨酉旨（felbamate)、艾芬地爾（ifenprodil)、 CP-101606 (Pfizer)、德路西明（Delucemine)，以及於美國專 利案號6,821，985和6,635,270中說明的化合物），安帕凱恩斯 (ampakines)(例如：環嗟唤（cyclothiazide)、阿尼西坦 (aniracetam)、CX-516(Ampalex®)、CX-717、CX-516、 15 CX_614，和 CX，691(Cortex Pharmaceuticals，Inc· Irvine， CA)，7-氯-3-甲基-3-4-二氳·2Η-1，2,4_苯并硫二氮枰 S，S-二 氧化物（參見 Zivkovic 等人，1995， TTzerap·，272:300-309; Thompson等人，1995，ZVoc. Λ^，/· dead &z·· ^/似，92:7667-7671)，3-雙環[2,2，1]庚-5-烯-2-基 20 -6_氯-3,4-二氮-2H-1，2,4-苯弁硫二氮抒-7_績酿胺_1，1_二氧 化物（Yamada，等人，1993，J. 13:3904-3915)，7_ 氣-3-曱基-5-乙基-1，2,4-苯弁硫二氮梓-S，S-二氧化物’以及 於美國專利案號6,620,808和國際專利申請案案號WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240，和 42 200811144 WO 99/42456中說明的化合物），苯二氮平(BZD)/GABA受體 複合物調節子（例如：普羅加比（progabide)、精加並 (gengabine)、扎來普隆（zaleplon)，以及於美國專利案號 5,538,956, 5,260,331，和5,422,355 中說明的化合物）；血清 5 素拮抗劑（例如·· 5HT受體調節子、511丁^拮抗劑或激動劑 (包括，不限於，樂口柔坦(lecozotan)以及於美國專利案號 6,465,482, 6，127,357, 6,469,007，和6,586,436，以及於PCT 公開案號WO 97/03982中說明的化合物）和5-HT6拮抗劑（包 括，不限於，於美國專利案號6,727,236，6,825,212, 1〇 6,995，176，和7,041，695 中說明的化合物））；於驗(nicotinics) (例如：於驗酸(niacin));毒蕈驗(muscarinics)(例如··佔諾 美林(xanomeline)、CDD-0102、西維美林(cevimeline)、他 沙利定（talsaclidine)、奥西步丁（oxybutin)、托特羅定 (tolterodine)、丙口底維林(propiverine)、曲司氯銨（tropsium 15 chloride)和達非那新(darifenacin));單胺氧化酶8型（MAO B) 抑制劑(例如：雷沙吉蘭(rasagiline)、司來吉蘭（selegiline)、 丙快苯丙胺（deprenyl)、拉扎貝胺（lazabemide)、沙芬酰胺 (safinamide)、氯吉靈（clorgyline)、巴吉林(pargyline)、Ν·(2-胺乙基）-4-氯苯甲醯胺鹽酸，和Ν-(2-胺乙基）-5(3_氟苯 20 基)-4-σ塞唾曱醯胺鹽酸(N-(2-aminoethyl)-5(3-fluorophenyl) -4_thiazolecarboxamide hydrochloride));填酸二S旨（PDE)IV 抑制劑（例如：羅氟司特(roflumilast)、阿羅茶驗(arofylline) 、西洛司特(cil〇milast)、咯利普蘭（rolipram)、R〇-2(M 724、 茶鹼(theophylline)、登布茶鹼（denbufylline)、ARIFLO、 43 200811144 ROFLUMILAST、CDP-840(—種三-芳基乙烷)CP80633(—種 口密口定_(pyrimidone))、RP 73401(Rhone-Poulenc Rorer)、登 布茶驗（SmithKline Beecham)、阿羅茶驗（Almirall)、 CP-77,059(Pfizer)、卩比唆[2,3d]塔讲-5-酮（pyrid[2,3d] 5 pyridazin-5-ones)(Syntex)、EP-685479(Bayer)，T_440(Tanabe Seiyaku) ’ 和 SDZ-ISQ-844(Novartis)) ; G蛋白；通道調控 劑；免疫治療劑（例如：於美國專利申請案公開案號US 2005/0197356和US 2005/0197379中說明的化合物）；抗-殿 粉狀蛋白或澱粉狀蛋白降低劑（例如：巴皮紐入碼 10 (bapineuzumab)和於美國專利案號6,878,742或美國專利申 請案公開案號US 2005/0282825或US 2005/0282826中說明 的化合物）；施德丁（statins)和過氧化物酶體增殖物激活受體 (peroxisome proHferators activated receptor)(PPARS)調節子 (例如：吉非羅齊（gemflbrozilXLOPID®)、非諾貝特 15 (fenofibrate)(TRICOR®)、馬來酸羅格列酮（rosiglitazone maleate)(AVANDIA⑧）、匹格列 _(pi〇glitazone)(ActosTM)、羅 格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)、氯貝丁酯（dofibrate)和苯 扎貝特(bezafibrate));半胱胺醯基蛋白酶抑制劑；高度糖化 的終產物之受體（RAGE)的一種抑制劑（例如：胺胍 20 (aminoguanidine)、吡啶草醯胺肌肽（pyrid〇xaminem carnosine)、啡啡二胺(phenazinediamine)、OPB-9195，和替 尼司坦(tenilsetam));直接或間接的親神經劑（例如：腦活素 (Cerebrolysin )、〇比拉西坦(piracetam)、奥拉西坦(oxiracetam) 44 200811144 、AIT-082(Emilieu，2000, drc/2. TVewro/· 57:454));貝它分泌 酶（BACE)抑制劑，α-分泌酶，免疫親合素 (immunophilins)，半胱胺酸蛋白酶_3抑制劑，Src激酶抑制 劑，組織血纖維蛋白溶酶原激活劑（TPA)之活化劑， 5 AMPA(阿伐-胺-3-羥基-5-曱基-4-異嘮唑丙酸)調節子，M4 激動劑，JNK3抑制劑，LXR激動劑，H3拮抗劑，以及血管 收縮素IV拮抗劑。其他的認知增強劑包括，不限於，乙醯 •1-肉驗(acetyl-1-carnitine)，胞二構膽驗(citicholine)，石杉 驗，DMAE(二甲胺基乙醇），過長沙(Bacopa monneiri)萃取 10 物，鼠尾草萃取物，L-阿伐甘油填酿基膽素(L-alpha glyceryl phosphoryl choline)，銀杏（Ginko biloba)和銀杏萃取物，長 春西丁（Vinpocetine)，DHA，奴脫皮克(nootropics)，其包括： 芬尼曲平(Phenyltropin)、皮卡曲平(Pikatropin)(來自 Creative Compounds，LLC，Scott City, MO)、貝西口比口定（besipirdine)、 15 利諾°比唆(linopirdine)、西波°比唆(sibopirdine)、雌激素和雌 激素的化合物，艾地苯(idebenone)，T-588(Toyama Chemical， Japan)，以及FK960(Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.)。於 美國專利案號 5,219,857, 4,904,658, 4,624,954和 4,665，183 中說明的化合物作為文中所說明的認知增強劑也是有用 20 的。經由以上的機轉之一或多種的認知增強劑也落在本發 明的範疇之内。 於一個實施例中，本發明的結晶型和認知增強劑可加 成地作用或是，於一個實施例中，協同地作用。於一個實 施例中，在一種認知增強劑和本發明的一種結晶型係被共 45 200811144 投藥至一種動物的情況下，本發明的結晶型的有效量係少 於該認知增強劑不被投藥的情況下所要的有效量。於一個 實施例中，在一種認知增強劑和本發明的一種結晶型被共 投藥至一種動物的情況下，該認知增強劑的有效量係少於 5本發明的結晶型不被投藥的情況下所要的有效量。於一個 貫施例中，一種認知增強劑和本發明的一種結晶型係以少 於其專不被共投藥所要的有效量之劑量而被共投藥至一種 動物。於此等情況下，不願被理論所束缚，據信化合物或 化合物之一種藥學上可接受的鹽類和認知增強劑係協同地 10 作用。 於一個貫施例中，其他的治療劑是一種對於治療阿茲 海默症或是與阿茲海默症關聯的病況，例如：癡呆症，有 用的製劑。對於治療阿茲海默症有用的製劑之實例包括， 不限於，多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀、加蘭他敏、美金鋼， 15 和他可林。 於一個實施例中，該結晶型係與至少一種另外的治療 劑並存地被投藥。 於一個實施例中，一種組成物可以被投藥，其包含一 有效量的結晶型以及一有效量的至少一種於同樣的組成物 2〇 之内的另外的治療劑。 於另一個實施例中，一種包含一有效量的結晶型之組 成物以及一種包含一有效量的一種另外的治療劑之獨立的 組成物可以並存地被投藥。於另一個實施例中，一有效量 的結晶型係在一有效量的一種另外的治療劑之投藥的之前 46 200811144 或之後被投藥。於此實施例中，該結晶型係被投藥而其他 的冶療劑發揮其之治療效力，或是其他的治療劑被投藥而 該結晶型發揮其之對於治療或預防一種5_HTia相關的障礙 之預防或治療的效力。 5 為了本文中所揭示的本發明可以更有效地被瞭解，實 施例係被提供如下。應該瞭解此等實施例只是為了說明的 目的以及以任何方式不被解釋成限制本發明。 實施例 實施例1 10 6-甲氧基-8·[4_(1_(5-氟)-喹啉-8-基-旅啶-4-基)_哌嗪小基]_ 喹琳(型Α)的製備 步驟1 : 5-氟-8氯喹啉 20mL的70%硫酸逐滴地被添加至（5.〇g)2-氯-5·氣苯胺 (商業上可得的，6.0g)、甘油（6.0g)和間硝基苯績酸鈉鹽 15 (ll.〇g)的一種混合物中。反應溫度被提高至140°C歷時2h。 混合物繼而被冷卻，被倒於冰水上以及經由矽藻土（Celite) 予以過濾。濾液以NaOH予以中和以及以CH2C12予以萃取。 被組合的有機層係於無水的MgS04上予以乾燥以及透過一 種減壓濃縮機(rotary evaporator)予以濃縮。粗產物係藉由 20 於矽膠上、利用100% CH2C12之閃蒸層析法予以純化以提供 3.7g的一種黃色固體之所欲的產物；MP=74-76。(3 ; MS(ES)m/z(相對強度）：182(M+H)+(100)。 步驟2 : 8-(1，4-二氧-8-氮螺[4,5]癸-5-基)-5-氟啥琳 47 200811144 〇·085§的參（二苯亞甲基丙酮）二鈀(0)(Pd2(dba)3, 0.085 g)、第三丁基醇鈉（〇.83g)、2-二環己膦基-2，-(N，N-二甲基 胺）-聯苯(CYMAP，〇.〇3化），和1，4_二氧各氮螺_4,5_癸烷 (l，4-dioxo-8-azaspir〇-4,5-decane)(1.05g)係被添加至配於 5 2〇11^的無水的四氫呋喃内之5-氟-8-氯喹啉（步驟1，1.12g) 的一種洛液中。混合物於一種氮氣氛圍下被回流歷時6小 時。反應混合物接而被冷卻至室温，以醚予以稀釋，經由 矽藻土予以過濾以及透過一減壓濃縮機予以濃縮。粗材料 接而藉由於矽膠上、利用己烷/乙酸乙酯之閃蒸層析法予以 10純化以提供〇.7〇〇g的如一種棕色油之所欲的產物； MS(ES)m/z(相對強度）：289(M+H)+(100)。 步驟3 : 1-(5-氟啥琳-8-基)略咬-4-_ 配於10mL的1 : 1四氫呋喃/2N含水HC1之8-(1,4-二氧-8-氮螺[4,5]癸-5-基)-5-氟喹啉（步驟2，2.1g))的一種溶液在室 15溫下被攪拌隔夜。反應混合物以水予以稀釋，以1N含水 NaOH使成為鹼性以及以CH2C12T以萃取。組合的有機層係 於無水的MgS〇4上予以乾燥，被過濾以及透過一減壓濃縮 機予以濃縮，以提供如一種黃色固體之L68g的所欲的產 物’其係相當純的以使用於隨後的反應中；MS 20 m/z=245[M+H]+ 〇 步驟4 : 8-氯-6-經基啥琳 依序以硫酸亞鐵(2.0g)、4-胺-3-氯酚鹽酸(6.4g，商業上 可得的）、硝基苯（2.9mL)和一種配於甘油（16g)内之硼酸 (3.0g)溶液添加至裝備有一種機械攪拌器、一種回流冷凝器 48 200811144 之500mL三頸燒瓶中。接而濃縮的硫酸(9mL)伴隨冷卻逐滴 地被添加。冰浴被移除且由一種油浴取代，以及該混合物 小心地被加熱至120°C歷時2小時，接而在150°C下以及維持 在此溫度下攪拌歷時20小時。在冷卻之後，反應被倒於壓 5碎的冰上以及形成的溶液係以K2C〇3予以中和。產物析出為 一種淡棕色固體，其被濾除，以水和己烷清洗以及於一種 真空烘箱（3 5 °c )内予以乾燥隔夜提供7g(77%)的所欲的產 物。MS(ES)m/z(相對強度）：i80(m++_h，100)。 步驟5 : 8·氯-6-曱氧喧琳 10 K2C03(3.8g)，接著碘甲烧(5.2g)被添加至配於二甲基 甲醯胺内之一種3.3g的8-氯-6-羥基喹啉（步驟4，3.3g)的溶 液内。混合物在室溫下被攪拌隔夜。水繼而係被添加以及 該含水混合物以CHAl2予以萃取。組合的有機層係於無水 的MgS〇4上予以乾燥，過濾以及透過一減壓濃縮機予以濃 15 縮。粗材料係藉由於矽膠上、利用100% CH2C12之閃蒸層析 法予以純化，以提供如一種米黃色固體之2.2g的所欲的產 物；MP=74-75°C ;MS(ES)m/z(相對強度）：194(Μ+Η)+(1〇〇)。 步驟6 : 6_甲氧-8-[l-(第三丁氧基羰基)-4_哌嗪基]喹啉 參(二苯亞曱基丙酮）二I巴(0)(Pd2(dba)3，0.064g)、第三 20 丁基醇鈉（1.9g)、2-二環己膦基·2’-(Ν，Ν-二曱基胺）聯笨 (CYMAP，0.08g)和第三丁氧基魏基旅^(piperazineXS.Ag) 係被添加至配於無水的四氫呋喃内之一種8_氣-6-曱氧喹嘴 (步驟5，2.7g)的混合物中。該混合物在一種氮氣氛圍之下 被回流歷時5小時。反應接而被冷卻至室溫，以醚予以稀 49 200811144 釋，經由矽藻土予以過濾以及透過一減壓濃縮機予以濃 縮。粗材料係藉由利用100% CH2C12之閃蒸層析法予以純化 以提供如一種米黃色固體之4.0g的所欲的產物；mp=92-93 °C ; MS(ES)m/z(相對強度）：344(M++H)(100)。 5 步驟7 : 6-甲氧-8_旅嗪基喧琳(6-Methoxy-8_piperazinoquinoline) 配於20mL的dDioxane内之的10mL的4N HC1/二氧陸圜 係被添加至一種6-甲氧各[1_(第三丁氧基羰基>4-哌嗪基] 喹啉(步驟6，4.0g)的溶液内。混合物在室溫下被攪拌隔夜。 形成的沈殿藉由真空過濾予以收集，被溶解於水中，以含 10 水氫氧化鈉予以中和以及以CHfU予以萃取。組合的有機 層於無水的NajCU上予以乾燥，過濾以及透過一減壓濃縮 機予以濃縮以提供如一種米黃色固體之2jg的所欲的產 物 ’ MP=105-107 C ; MS(ES)m/z(相對強产）· 244(M+H)+(100)。 15步驟8 : 6_曱氧基444-0-(5-氟)_喹啉-8-基-哌啶_4_基)_哌嗪 -1 -基]-啥琳 , 1-(5-氟-喹啉-δ-基)-哌啶-4-酮（步驟3，41幻和6_甲氧8 旅嗪基喹啉(步驟7，4.3g)係於20mL的無水甲醇中授掉。接 而l.leq(1.2gm)的氰硼氫化鈉係被添加以及反庶係在^ 20 下被攪拌隔夜。溶劑被除去且該殘餘物於 ^ 、文乙酯中取起 以及以水予以清洗。有機層於無水的硫酸鈉上予以乾坎 過濾以及被除去成為一種黃色固體，捂相^ 1 ’ 七、7.4§。粗產物係 藉由製備型HPLC(配於己烷内之4〇/0乙醇^ ^ ;卞以純化。形成的

溶液被過濾以及溶劑自該濾液被除去（葬A 馈田減壓濃縮）以產 50 200811144 生1.27g的黃色固體，其係藉由XRPD而被特徵化為型A。 MS[M+H]+472.2· m.p· i98°C。純度94-98%。 實施例2 6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹琳_8_基-旅。定_4_基)·派嗪七基]_ 5 喹啉(型Β)的製備 6-曱氧基-8_[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗓七 基]-啥琳型Α係被溶解於dmSO内。當水抗溶劑之加入時， 一種灰白色的粉末沈澱。固體係藉由真空過濾予以收集以 及被晾乾。乾燥的固體係藉*XRpD而被特徵化為型β。 10 實施例3 6_甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉_8_基-哌啶基)_哌嗪4_ 基]-喹啉(型C)的製備 6_甲氧基冬[4仆(5_氟)_啥啉各基-旅啶_4-基)_旅嗪小 基]圭啉型A係被溶解於一種丁酮和二氧陸圜的丨：丨的混合 15 ^内。當於周遭的條件下溶劑於—種開口的小瓶内蒸發 2片狀結晶被得到’其等係藉*XRpD而被特徵化為型C。 實施例4 甲氧基-8-[4-〇(5遗)_啥琳_8一基“辰咬冰基)♦秦_卜 啥嘴(型D)的製備 20 氧土 _H4-(1_(5D_啥啉_8_基_旅啶_4_基)_旅嗪七 基]-啥琳型A係被溶解於乙酸乙_内。當於周遭的條件下溶 ==種開π的小瓶㈣發時，黃㈣稜柱結晶被得到， /、專係藉由XRPD而被特徵化為型〇。 實施例5 51 200811144 6-甲氧基-8_[4-(l-(5-氟)H8_基-π辰唆_4_基)_旅唤小基]_ 喹啉(型Ε)的製備 6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-唾琳-8-基_旅咬_4_基)-略唤-1-基]-啥琳型Α係在50°C下、於四氳°夫喃中被漿化歷時大約48 5 小時。形成的固體係藉由XRPD而被特徵化為型ε。 實施例6 粉末X-射線繞射 粉末X-射線繞射圖形係於一種Rigaku Miniflex Diffraction System(Rigaku MSC inc.)上得到。粉末樣品係被 10 放置於一種零背景拋光石夕樣品支架上。一種〇.45kW之標準 聚焦銅X射線管，其裝備有一種Ni Κβ渡波器、以1度/分鐘 自3.00至40.00度2-希塔的速度掃瞄，係被使用來作為X射線 來源。於一些例子中，應用較快的掃瞄速度2度/分鐘。數 據處理係利用傑德(Jade)6.0軟體來進行。 15 實施例7 示差掃描熱量分析儀 DSC數據係利用一種(^1000 DSC(TA儀器）來收集。典 型地’ 3-5mg的樣品被使用於一種嚴密地密封的鋁鍋（無針 孔)内。該樣品係以l〇°C/min升降温速度而被加熱至40-300°C。 2〇熱流數據係利用全球分析軟體（Universal Analysis software)(TA儀器）予以分析。 由前述的說明，本發明的各種修飾，除了文中所說明 的那些之外’對於本技藝中具有技藝的那些人將是明顯 的。此等修飾也意欲落在附隨的申請專利範圍的範疇之 52 200811144 内。於本申請案内舉出的各參考文件，包括：全部的專利、 專利申請案，以及期刊文獻係以其之全體被併入此文中以 作為參考資料。 t圖式簡單說明3 5 第1圖描寫一種與型A—致之XRPD圖形。 第2圖描寫一種與型B—致之XRPD圖形。 第3圖描寫一種與型C 一致之XRPD圖形。 第4圖描寫一種與型D—致之XRPD圖形。 第5圖描寫一種與型E—致之XRPD圖形。 10 第6圖描寫與型A、B、C、D，和E—致之DSC記錄 【主要元件符號說明】 (無） 53

Claims (1)

1. 200811144 十、申請專利範圍： 1. 一種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-喹啉之結晶型（型A)，其具有一種X-射線粉末繞 射圖形，其包含，就20(°)而言，在大約9.6和大約13.1 之特徵峰，以及具有一種DSC溫度自記曲線，其係特徵 在於一種在大約196°C之吸熱峰。 2. 如申請專利範圍第1項之結晶型，其進一步包含，就20(°) 而言，在大約22.6之一種特徵峰。 3. 如申請專利範圍第2項之結晶型，其進一步包含，就20(°) 而言，在大約24.0之一種特徵峰。 4. 一種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氣)-啥琳-8-基-旅ϋ定-4-基)-派唤 -1-基]-喹啉之結晶型（型Α)，其具有一種X-射線粉末繞 射圖形，其包含，就2 0 (。）而言，至少3種選自於以下的 特徵峰：大約9.6，大約13.1，大約22_6，大約24.0，大 約19.5,和大約20.3,以及具有一種DSC溫度自記曲線， 其係特徵在於一種在大約196°C之吸熱峰。 5. 一種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8_基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]_喹啉之結晶型（型A)，其具有一種實質地如第1圖 中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 6·該結晶型（型A)of 6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌 。定-4-基)-痕嘻-1 -基]-17查琳，其具有一種DSC溫度自記曲 線，其係特徵在於一種在大約196°C之吸熱峰。 7.如申請專利範圍第6項之結晶型，其具有一種實質地如 第6圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 54 200811144 8. -種6-甲氧基-8.[4仆(5如啥琳冬基士定_4_基)_娘嘻 小基]_喧奴結晶型⑽），其具有—種X-射線粉末繞 射圖形’其包含，就2Θ(。)而言，在大約9〇和大約159 之特徵峰。 9. 如申請專利範圍第8項之結晶型，其進一步包含，就2θ(。） 而言，在大約22.4之一種特徵峰。 10·如申請專利範圍第9項之結晶型，其進一步包含，就μ (。） 而言，在大約25.2之一種特徵峰。 U·-種6-甲氧基邻-㈣-氟).啥琳_8如底唆·4舟派嗪 -1-基]-噎琳之結晶型（型Β)，其具有—修射線粉末繞 射圖形’其包含’就2Θ(。)而言，大約9〇的一種特徵峰 以及，就2Θ而言，至少3種選自於以下的特徵峰：大約 U.6,大約13.4,大約15 9，大約22 4，和大約25 2。 12· -種6_甲氧基_8_[4_(1_(5_氟)_喹琳冬基_派咬冰基)·娘嗪 -1-基]-啥琳之結晶型（型B) ’其具有一種實質地如第2圖 中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 13=申請專利範圍第12項之結晶型，其具有一種實質地如 第6圖中所顯示的dsc溫度自記曲線。 14.-種6_甲氧基冬[4_(1_(5_氟)_喹淋_8_基_派咬冰旬♦秦 基]-啥琳之結晶型（型C) ’其具有一種χ_射線粉末繞 射圖形，其包含，就2Θ(。）而言，在大約96和大約η」 的特徵峰’以及具有-種DSC溫度自記曲線，其係特徵 在於一種在大約192°C的吸熱峰。 15·如申請專利範圍第14項之結晶型，其進一步包含，就20(。） 55 200811144 而言，在大約22.4之一種特徵峰。 16.如申請專利範圍第15項之結晶型，其進一步包含，就2 0 (°) 而言，在大約23.8之一種特徵峰。 17· —種6-曱乳基-8-[4-(l-(5-氣)-p奎琳-8-基-略咬-4-基)-略°秦 -1-基]-喹啉之結晶型（型C)，其具有一種X-射線粉末繞 射圖形，其包含，就20 (°)而言，至少3種選自於以下的 特徵峰：大約9.6，大約13.1，大約15.7，大約19.4，大 約22.4，大約22.8，大約23.8，以及具有一種DSC溫度自 記曲線，其係特徵在於一種在大約192°C的吸熱峰。 18. —種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-喹啉之結晶型（型C)，其具有一種實質地如第3圖 中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 19. 一種6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-喹啉之結晶型（型C)，其具有一種DSC溫度自記曲 線，其係特徵在於一種在大約192°C的吸熱峰。 20. 如申請專利範圍第19項之結晶型，其具有一種實質地如 弟6圖中所顯不的D S C溫度自記曲線。 21· —種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氣)-唾琳-8-基-旅ϋ定-4-基)-旅嗓 -1-基]-喹啉之結晶型（型D)，其具有一種X-射線粉末繞 射圖形，其包含，就2 0 (°)而言，在大約12.2和大約12.8 之特徵峰。 22. 如申請專利範圍第21項之結晶型，其進一步包含，就20 (°) 而言，在大約13.0之一種特徵峰。 23. 如申請專利範圍第22項之結晶型，其進一步包含，就2 0 (°) 56 200811144 而言，在大約19.6之一種特徵峰。 24. —種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1 -基]-啥琳之結晶型（型D) ’其具有一種X-射線粉末繞 射圖形，其包含，就20(°)而言，在大約12.2的一種特 徵峰以及，就20而言，至少3種選自於以下的特徵峰： 大約12.8，大約13.0，大約18.8，大約19.6，大約22.4。 25· —種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-喹啉之結晶型（型D)，其具有一種實質地如第4圖 中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 26. 一種6-甲氧基-8-[4-( 1-(5-氣)-p奎琳-8-基-旅ϋ定-4-基)-旅嘻 -1-基]-喹啉之結晶型（型D)，其具有一種實質地如第6圖 中所顯示的DSC溫度自記曲線。 27. —種6_曱氧基-8_[4-(l-(5-氣奎琳-8-基-°底°定-4-基)-派唤 -1-基]-喹啉之結晶型（型Ε)，其具有一種X-射線粉末繞射 圖形，其包含，就20(°)而言，在大約12.3和大約19.7 之特徵峰。 28. 如申請專利範圍第27項之結晶型，其進一步包含，就2 6> (°) 而言，在大約18.9之一種特徵峰。 29. 如申請專利範圍第28項之結晶型，其進一步包含，就26» (°) 而言，在大約21.8之一種特徵峰。 30. —種6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-喹啉之結晶型（型Ε)，其具有一種X-射線粉末繞射 圖形，其包含，就20(°)而言，在大約12.3的一種特徵 峰以及，就20而言，至少3種選自於以下的特徵峰：大 57 200811144 約12·9，大約18·9，大約19 7，大約21 8，大約22」。 31. -種6-甲氧基 _1_基]-喹啉之結晶型（型E)，其具有一種實質地如第5圖 中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 32· —種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-啥淋_8_基^底。定_4_基)底唤 -1_基]-喹啉之結晶型（型Ε)，其具有一種實質地如第6圖 中所顯示的DSC溫度自記曲線。 33· —種方法供用於需要其之一個病人體内治療一種 5_HT1A相關的障礙的方法，該方法包含投藥一種治療上 有效量的申請專利範圍第1至32項中任一項之一種結晶 型至該病人。 34.如申請專利範圍第33項之方法，其中該5-町以相關的障 礙是一種認知相關的障礙或一種焦慮相關的障礙。 35·如申請專利範圍第34項之方法，其中該認知相關的障礙 是礙呆症、帕金森氏症、亨丁頓氏症（Huntington’s disease)、阿兹海默症（Alzheimer’s disease)、與阿兹海默 症有關的認知缺損、輕度認知功能障礙，或是精神分裂症。 36·如申請專利範圍第34項之方法，其中該焦慮相關的障礙 疋注意力缺陷症、強迫症、物質成瘾（substance addiction)、物質成瘾的戒斷、經前不悅症(premenstruai dysphoric disorder)、社交焦慮症、神經性厭食症，或是 神經性暴食症。 37.如申請專利範圍第34項之方法，其進一步包含投藥一種 第二治療劑。 58 200811144 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該第二治療劑是一 種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認知 增強劑。 39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該第二治療劑是一 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 40. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該第二治療劑是氟 西汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertaline)、氯石肖西泮 (clonazepam)、丹祈屏（diazepam)、丁螺環酮（buspirone)、 獻旅唆醇(haloperidol)、奥氮平（olanzapine)，或氯氮平 (clozapine) 〇 41. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該第二治療劑是一 種膽驗酯酶抑制劑。 42. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該第二治療劑是他 可林(tacrine)、多奈略齊（donepezil)、酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmine)，或力口 蘭他敏(galantamine)。 43. —種供用於需要其之一個病人體内治療阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)的方法，該方法包含投藥一種治療 上有效量的申請專利範圍第1至32項中任一項之一種結 晶型至該病人。 44. 如申請專利範圍第43項之方法，其進一步包含投藥一種 第二治療劑。 45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該第二治療劑是一 種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認知 59 200811144 增強劑。 46·如申料職圍第44項之方法，其中該H療劑是一 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 47·如申請專職圍第44項之方法’其巾該第二治療劑是氣 西卜氟伏沙明、帕羅时、舍曲林、氯硝西泮、丹祈 屏、丁螺環酮、氟哌啶醇、奥氮平，或氣 吼如申請專雜㈣44項之方法，射該;：：_是_ 種膽鹼酯酶抑制劑。 49·如申請專職圍第44項之方法，其巾該第二治療劑是他 可林、多奈°底齊、酒石酸卡巴拉>、丁，或是加蘭他敏。 5〇.—種供用於於需要其之—個病人體内治療輕度認知功 2障礙(Μα)的方法，該方法包含投藥—種治療上有效 量的申請專觀圍W射任—項之—種結晶型至 !:申請專利範圍第50項之方法，其進—步包含投藥-種 弟—治療劑。 52.如申請專利範圍第51項之方法，其中該第二治療劑是一 :二憂.劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認知 增強劑。 53.2請專利範圍第51項之方法，其中該第二治療劑是一 種遙擇性血清素再吸收抑制劑。 、 %如申請專利範圍第叫 西汁、氟伏沙明、帕羅耐、舍^為':轉劑是氣 # . - 曲林、虱硝西泮、丹祈 螺摘、鼠派°定醇、奥氮平，或氯氮平。 60 200811144 Μ.如申請專利範圍第51項之方法，其中該第二治療劑是一 種膽驗醋酶抑制劑。 •二申凊專利|&圍第51項之方法，其中該第二治療劑是他 可林、多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏。 57·種供用於需要其之一個病人體内治療憂營症的方 ，’該方法包含投藥—種治療上有效量的_請專利範圍 第1至32項中任一項之一種結晶型至該病人。 58. 如申請專利範圍第57項之方法，其進一步包含投藥一種 弟一治療劑。 59. m請專利範圍第58項之方法，其中該第二治療劑是一 抗及參？I1!種抗焦慮劑、抗精神病劑，或是一種認 知增強劑。 6〇.如申請專利範圍第58項之方法，其中該第二治療劑是一 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 61·如申請專利範圍第58項之方法，其中該第二治療劑是氣 西》丁、氟伏沙明、帕羅西》、丁、舍曲林、氯墙西泮、丹祈 屏、丁螺環酮、氟哌啶醇、奥氮平，或 62·如申請專利範圍第58項之方法，其中該第二治療劑是一 種膽鹼醋酶抑制劑。 63_如申請專利範圍第58項之方法，其中該第二治療劑是他 &可林、多奈旅齊、石酸卡巴拉江，或加蘭他敏。 64·:種供用於需要其之—個病人體内治療與性功能障礙 有關的藥物治療的方法，該方法包含投藥—種治療上有 效量的申請專利範圍第】至32項中任一項之一種姓曰 61 200811144 型至該病人。 65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中該藥物治療是抗憂 鬱藥物治療、抗精神病藥物治療，或抗驚厥劑藥物治療。 66. —種於需要其之一個病人體内改善性功能的方法，該方 法包含投藥一種治療上有效量的申請專利範圍第1至32 項中任一項之一種結晶型至該病人。 67. —種組成物，其包含一種申請專利範圍第1至32項中任 一項之結晶型以及至少一種藥學上可接受的載劑。 68. 如申請專利範圍第67項之組成物，其進一步包含一種第 二治療劑。 69. 如申請專利範圍第68項之組成物，其中該第二治療劑是 一種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認 知增強劑。 70. 如申請專利範圍第68項之組成物，其中該第二治療劑是 一種選擇性血清素再吸收抑制劑。 71. 如申請專利範圍第68項之組成物，其中該第二治療劑是 氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯确西泮、丹 祈屏、丁螺環酮、氟哌啶醇、奥氮平，或氯氮平。 72. 如申請專利範圍第68項之組成物，其中該第二治療劑是 一種膽驗酯酶抑制劑。 73. 如申請專利範圍第68項之組成物，其中該第二治療劑是 他可林、多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏。 62