TW200808740A - Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof - Google Patents

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200808740 九、發明說明： t發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於5-ΗΤ1Α結合劑6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-5 喧琳-8-基-旅唆-4-基)-派嗓-1-基]-喧琳之琥珀酸鹽，及其之 結晶型，其之藥學組成物，以及使用其等之方法。 【先前技術3 發明背景 N-芳基-旅嗓(N-Aryl-piperazine)衍生物被知道會結合 10 至5-HT1A受體以及作為關於各種中樞神經系統(CNS)障礙 的治療之藥劑是有用的，例如：認知障礙、焦慮症，和憂 鬱症。參見，例如·· Childers，等人，J. MM. 2005, 48, 3467 ;和美國專利案號6,465,482; 6，127,357; 6,469,007 ;和 6,586,436，以及WO 97/03982。在此等之中，某些N-芳基-15哌嗪-哌啶化合物，包括·· 6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-α辰咬-4-基）-哌嗪―丨—基]—喹啉（參見式〗），其係w〇 2006/135839中被說明，已經發現會調節5_HTia受體的活性 以及，舉例而言，對於提高認知、治療焦慮，和治療憂鬱 症是有效的，除了其他的CNS障礙之外。 20 藥物化合物典型地被結合與其他的藥學上可接受的原 料以形成適合用於-種所欲的投藥模式之組成物。固體配 方常常要求藥學化合物具有可行的固態特性，例如：對熱 和濕度的安定性，容易操作，和促進固體劑量形式的製備 之其他的特性。同時，良好的水的溶解度，其常常轉變成 5 200808740 好的生物利料，亦是希望的。於是，對於現存的華物八 子之更妓且更可溶的固體形式存在有—種不間斷的^ 求。於文中說明的6_甲氧基邻仰都料_8_基_派:

發明概要 本發明提供6_甲氧基_8-[4_(1_(5_氟)_噎琳各基_派。定冰 基)♦秦-1-基]-啥侧一種琥王白酸鹽，包括_種三號崎鹽。 10 本發明進一步提供一種被稱為型A之6-甲氧基 _8-[4-(1-(5-氟)-喹啉_8_基-哌啶_4_基)_哌嗪小基卜喹啉三琥 ί白酸的結晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型Β之6_甲氧基 -8-[4-(1-(5-氟)-喹啉_8_基_哌啶_4_基)_哌嗪_丨_基卜喹啉三琥 15 珀酸的結晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型c之6_甲氧基 -8-[4-(1-(5-氟)-喹啉_8·基·哌啶_4_基>哌嗪_丨_基]_喹啉三琥 珀酸的結晶型。 本發明進一步提供一種被稱為型D之6_甲氧基 2〇各氟)_喹啉_8·基-派啶-4-基)-哌嗪小基]_啥琳三琥 6 200808740 ί白酸的結晶型。 本發明進一步提供包含本文中說明的該等鹽和結晶型 之組成物。 本發明進一步提供用於本文中說明的該等鹽和結晶型 5 的製備方法。 本發明進一步提供藉由文中所說明的製備方法所製備 的鹽和結晶型。 本發明進一步提供治療5-ΗΤ1Α相關疾病的方法，其係 藉由投藥一治療上有效量的一種如文中所說明的鹽或結晶 10 型，或是其等之組成物至一個病人。 本發明進一步提供一種如文中所說明的鹽或結晶型， 或其等之組成物供使用於療法中。 本發明進一步提供一種如文中所說明的鹽或結晶型， 或其等之組成物用於一種供使用於療法中的藥物之製備。 15 圖式簡單說明 第1圖描寫一種與型Α—致之XRPD圖形。 第2圖描寫一種與型B—致之XRPD圖形。 第3圖描寫一種與型C 一致之XRPD圖形。 第4圖描寫一種與型D—致之XRPD圖形。 20 第5圖描寫與型A—致之DSC和TGA數據。 第6圖描寫與型B—致之DSC數據。 第7圖描寫與型C一致之DSC數據。 第8圖描寫與型D—致之DSC數據。 第9圖描寫與型D—致之TGA數據。 7 200808740 ΙΛΓ 3 較佳實施例之詳細說明 琥珀酸鹽 5 10 15 20 «明提供，尤其，化合物6.mH句办仏奎 琳-8备錢|基)_旅嗪小基啥琳(參見以上的式⑽號 则聊錢叫ch_(q聊，包括：以_鹽^ 其能調節5·ΗΤ1Α受體以及在CNS障礙的治療上是有用:本 發明的鹽能是結晶狀的、非晶形，或是其等之'組合。於 一些實施财，該鹽係為—種實質結晶狀的三琥雖酸鹽。 於進-步的實施例巾，該結晶三伽酸鹽係特徵為具有一 種特定的結晶型，例如文中所說明的該等之任何_個。 卜甲氧基-8_[4仆(5-氟)_喧啉_8_基_派啶_4_基)_旅嗪小 土]圭琳之二琥珀酸鹽擁有很多超越游離驗(作⑶b批〇)形式 支"、、έ舉例而g，即便在界面活性劑存在的情況下，游 取於水性媒介内具有相對差的溶解度（大約0.4 pg/mL)， 表示出潛在差的生物利用率。相對地，三琥珀酸鹽是比游 離鹼更可溶於水中（1.2 mg/mL)的，以及具有超越游離鹼之 改善的生物利用率 。三琥珀酸鹽之其他的優點包括其之結 ’其有助於實質地純的API之製備且幫助操作。 結晶裂 如本文中所使用的，“結晶型”係表示提及一種晶質之 某種晶袼構形。相同的物質之不同的結晶型（例如·· 6-甲氧 義-8 [4·(1-(5_氣)_啥琳-8·基-旅17定-4-基)-略°秦-1-基]-喧淋二 峻）典型地具有不同的晶格（例如：單位晶胞（unit 8 200808740 C_，典型地具有歸因於其等之不同的晶格之不同的物理 性質，以及於一些例子中，具有不同的水或溶劑的含量。 不同的晶格能藉由固態特徵化方法，例如· J邓·错由X-射線粉 末繞射(XRPD)，而予以鑑定。其他的特徵化方法例士· 5示差掃描熱量分析儀(DSC)、熱重量分析儀（TGa)、動能 蒸氣吸附（DVS)，以及類似物，進一步幫助結晶型的鑑= 以及幫助決定安定性和溶劑/水含量。 一種特定的物質之不同的結晶型，例如：一種本發明 的鹽，能包括該物質之無水的形式和該物質之溶劑合 10 (solvated)/水合形式二者，該等無水的形式和溶劑合/水合形 式之各個係藉由不同的XRPD圖形而被互相區分，藉此表示 2同的晶格。於—些例子中，—種單_結晶型(例如··藉由 :種獨特的Xrpd圖形喊定的）能具有多變的水或溶劑含 里日日格貫質地維持不變(wXRPD圖形〉，儘管有關於水及 15 /或溶劑之組成的變化。 —的一種XRPD圖形（波峰）典型地被認為是一種特 的。曰曰型之指紋。XRP D波峰的相對強度能廣泛地變化是 二周：的’其係取決於，尤其，樣品的製備技術、結晶 、、刀佈使用的各種濾波器、樣品鑲埋程序，以及使 20 用的特定儀哭、 H 於一些例子中，新的波峰可以被觀察到或 ^見相波峰可能敎，取決於機器_誠設定(舉例而 a，是否一蘇\τ ·、上 1濾波器被使用或不被使用）。如本文中所使 用的，術古五“、丄〜 波峰”係提及具有最大波峰的高度/強度之至少 約4°/〇的相斜古+ 巧度/強度之一種反射。而且，儀器差異和其他 9 200808740 的因子能影響2-希塔（(9 )(2-theta)值。因而，波峰分配，例 如：本文中記述的那些，能變化加或減大約〇·2。希塔）， 以及術語“實質地”當於本文的XRPD之上下文中使用時係 表示包含上述的差異。 5 以相同的方式，關於DSC、TGA，或其他的熱實驗之 溫度項數能^:化大約土3 C ’取決於儀器、特定的設定、樣 。口的製備’專專。於疋’ 一種本文中記述的、具有一種DSC 溫度自記曲線(thermogram)“實質地，，如圖示中之任一個所 顯示的結晶型係被瞭解符合此等差異。 1〇 本發明提供甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉_8_基_哌啶_4_ 基)-哌嗪-1-基]•喹啉三琥珀酸的4種結晶型。第一種結晶 型，被稱為型A，據信係為實質無水的以及實質非吸濕的。 型A係根據第1圖的XRPD圖形（參見表丨的波峰數據）以及第 5圖中提供的DSC和TGA數據(參見表幻而被特徵化。DSC記 15錄顯不出一種中心位於大約179 °C之單一的吸熱線 (endotherm)，其係歸因於一種熔化的情況。tga數據顯示 出南至大約125 C實質上可以忽略的重量損失，以及接而自 大約125°C至大約30(TC較大的重量損失，其據信係對應於 溶化和分解的情況。型A被發現在室溫下是安定的以及是高 2〇的相對濕度，但是當於周遭的條件下被分散於水中歷時幾 分鐘時能轉變成為型D(推定地一種水合物）。 一種第二結晶型，被稱為型B，據信係為實質地無水 的。型B係根據第2圖的XRPD圖形（參見表1的波峰數據）以 及第6圖中提供的Dsc數據(參見表幻而被特徵化 。DSC記錄 10 200808740 顯不出中心位於大約142°C之一吸熱線，中心位於在大約 149°C的一放熱線，以及中心位於在大約1691：的第二吸熱 線，其係歸因於-種炼化/分解的情況。型B當在_冰/水浴 内、於一種THF和庚烧的混合物中被裝化歷時2小時的時候 5 似乎轉變成型A。 一種第三結晶型，被稱為型C，據信係為一種水合物。 型C係根據第3圖的XRPD圖形（參見表丨之波峰數據）以及第 7圖中長：供的DSC數據(參見表2)而被特徵化。DSC記錄顯示 出中心位在大約81°C的第一吸熱線（可能是一種脫水的情 10 況）以及中心位於大約188°C的第二吸熱線。 一種第四結晶型，被稱為型D，據信係為一種水合物。 型D係根據第4圖的XRPD圖形（參見表丨之波峰數據）以及第 8圖中提供的DSC數據和第9圖中提供的TGa數據(參見表2) 而被特徵化。DSC記錄顯示出中心位於在大約84。〇的第一 15 吸熱線，其據信係對應於脫水的情況。2條放熱線在大約158 °C和大約163°C被觀察到。2條額外的吸熱線在大約172它和 大約181°C被觀察到，其係歸因於分解。TGA數據顯示出自 大約45°C至大約100°C之大約3.27%的重量損失，其對應於 大約1.5莫耳的水。額外的重量損失在高於i5〇°c的溫度下 20 被觀察到，其可能是由於分解。 4種結晶型的各個所獲得之XRPD波峰和強度數據係被 提供於如下的表1中。儀器和收集參數係被提供於如下的實 施例中。強度係被提供為相對強度，藉此+++代表一種等於 或大於50%的最大強度的強度；++代表一種等於或大於25% 11 200808740 的最大強度但是低於50%最大強度的強度；以及+代表一 種低於25%的最大強度的強度。 表1 型A 型B 型C 型D 2-希塔 強度 2-希塔 強度 2-希塔 強度 2-希塔 強度 7.3 ++ 7.1 ++ 8.0 ++ 11.0 +++ 8.1 + 8.7 ++ 10.7 +++ 11.6 + 10.2 ++ 10.2 + 11.7 + 12.0 + 13.7 + 14.0 ++ 12.8 + 12.9 + 14.3 + 14.5 +++ 13.4 + 14.1 ++ 14.7 + 15.5 +++ 14.3 + 15.0 ++ 15,2 + 16.1 +++ 15.0 + 15.6 + 15.4 + 17.5 +++ 16.1 +++ 16.6 + 16.1 + 17.9 +++ 17.1 + 18.6 + 16.9 +++ 19.3 +++ 18.7 ++ 19.3 ++ 17.3 +++ 21.0 +++ 19.1 +++ 20.3 ++ 17.7 ++ 21.5 +++ 20.3 + 20.7 +++ 18.8 + 22.9 ++ 20.8 + 21.4 + 19.4 + 23.3 +++ 21.9 +++ 22.0 ++ 20.0 + 24.0 ++ 22.7 +++ 24.1 + 20.5 + 25.9 +++ 23.1 +++ 25.6 ++ 21.5 + 24.0 + 27.3 +++ 22.4 +++ 24.7 ++ 28.3 +++ 23.2 +++ 26.0 ++ 30.6 + 24.1 + 26.2 ++ 32.3 + 24.8 + 26.9 ++ 25.5 + 28.0 + 26.5 ++ 28.7 + 27.3 ++ 30.4 + 28.5 + 30.8 + 29.3 + 32.5 + 29.7 + 33.3 + 30.3 + 33.5 + 31.4 + 36.2 + 32.2 + 32.5 + 32.9 + 38.6 + 12 200808740 文中說明的4種結晶型的各個之選出的物理性質係於 表2中被比較。 表2 型A 型B 型C 型D XRPD 選出的波峰 (° 2-希塔） 7.3,8.1, 10.2, 16.9, 17.3, 17.7， 22.4, 23.2 7.1，8.7， 14.5, 16.1， 17.9, 21,0， 23.3 8.0,10?7Γ~~ 16.1，18.7 19.1,21.9, 22.7, 23.1， 24.7 11.0, 14.1, 15.0, 19.3, 20.3, 20.7, 27.3, 28.3 DSC (°C) Π9 (吸熱） 143 (吸熱） 149 (放熱） 169 (吸熱） 81 (吸熱） 188 (吸&) 84 (吸熱） 158 (放熱） 163 (放熱） 172 (吸熱） TGA 高至125°C可以 忽略的重量損失 介於125°C和300 自 45°C 至 100 。(：之3.27% 的重量損失 C之間的顯著的 重量損失（熔化 /分解） _ ------- 在150°C之上 的顯著的重 量損失

各結晶型的優點係容易地顯而易見。舉例而言，型A 5之非吸濕的性質與結合明顯的熱力學安定性將給予由此種 結晶型所製成的固體藥學配方相對長的耐儲時間。如同一 種亞穩的（meta-stable)形式的型b將被預期會具有超越型a 之改善的溶解度以及因而顯示出更好的生物利用率。如同 水合物之型C和D會具有能夠在非嚴格地無水的條件下被 10製備的優點，以及允許在製備的期間較少有危險的含水溶 劑的使用。 於些只轭例中，本發明提供6·甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)_ =啉-8-基-哌啶_4_基)_哌嗪_丨_基]_喹啉三琥珀酸之一種結 日日31。(型A) ’其具有一種X_射線粉末繞射圖形，其包含，就 15 2Θ(°)而言，在大約和大約22·4的特徵峰。於一些實施例 13 200808740 中，XRPD圖形進一步包含一種在大約10.2的特徵峰。於又 進一步的實施例中，XRPD圖形進一步包含一種在大約16.9 的特徵峰。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8_[4-(l-(5-氟)-5 啥琳-8-基-旅11定-4-基)-旅嗓-1 -基]-啥琳二破ίή酸之·^種結 晶型（型Α)，其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含，就 2Θ (°)而言，大約8.1之一種特徵峰，以及就2Θ而言，至少3 種選自於以下的特徵峰：大約7.3，大約10.2，大約16.9， 大約17.3，大約17.7，大約22.4，大約23.2，大約26.5，大 10 約27.3，和大約29.7。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基_8-[4-(1-(5-氟)-啥琳-8_基-旅咬-4-基)-喊嗪-1-基]-啥琳三琥珀酸之一種結 晶型（型Α)，其具有一種實質地如第1圖中所顯示的X-射線 粉末繞射圖形。 15 於一些實施例中，本發明提供具有一種DSC溫度自記 曲線之一種結晶型（型A)，其係特徵在於一種在大約179°C 的吸熱線波峰。於進一步的實施例中，該結晶型具有一種 實質地如第5圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。於又進一步 的實施例中，該結晶型具有一種實質地如第5圖中所顯示的 20 TGA 圖。 於一些實施例中，本發明提供6_甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)_ 口奎琳-8_基-略淀-4-基)_娘嗓-1-基]-喧琳三玻珀酸之一種結 晶型（型B)，其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含，就 2Θ (°)而言，在大約7.1和大約21.0的特徵峰。於一些實施例 14 200808740 中，XRPD圖形進一步包含一種在大約15.5的特徵峰。於進 一步的實施例中，XRPD圖形進一步包含一種在大約25.9的 特徵峰。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4_(l-(5-氟)-5 啥琳-8-基-旅咬-4-基)-旅唤-1-基]-啥琳三號珀酸之一種結 晶型（型B)，其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含一 種，就2Θ而言，大約7.1的特徵峰以及，就2Θ而言，至少3 種選自於以下的特徵峰··大約8.7，大約14.5，大約15.5， 大約16.1，大約17.9，大約19.3，大約21.0，大約23.3，大 10 約24.0，和大約25.9。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喧琳-8-基-旅咬-4-基）-旅唤-1 _基]-啥琳三琥珀酸之一種結 晶型（型B)，其具有一種實質地如第2圖中所顯示的X-射線 粉末繞射圖形。 15 於一些實施例中，本發明提供一種結晶型，其具有一 種實質地如第6圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-啥琳-8-基-旅咬-4-基)-紙嗓-1_基]•啥琳三琥珀酸之一種結 晶型（型C)，其具有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含，就 20 2Θ (°)而言，在大約8.0和大約10.7的特徵峰。於一些實施例 中，XRPD圖形進一步包含一種在大約16.1的特徵峰。於又 進一步的實施例中，XRPD圖形進一步包含一種在大約23.1 的特徵峰。 於一些實施例中，本發明提供6-甲氧基-8-[4-(1_(5-氟)- 15 200808740 口圭啉_8-基-哌啶-4_基)_哌嗪基]-喹啉三琥珀酸之一種結 曰曰型（型C)，其具有一種χ_射線粉末繞射圖形，其包含一 種，就2Θ而言，大約1〇·7的特徵峰以及，就2Θ而言，至少3 種遥自於以下的特徵峰：大約8 〇，大約161，大約18·7， 5大約19·1，大約2ΐ·9，大約22 7，大約23卜大約24 7，大 約26.0 ’大約26.3，大約26 9，和大約32 5。 於一些實施例中，本發明提供6_甲氧基_8-[4_(1_(5_氟)_ 土啉8-基-哌啶_4_基)_哌嗪基]_喹啉三琥珀酸之一種結 曰曰型（型C)，其具有一種實質地如第3圖中所顯示的χ_射線 10 粉末繞射圖形。 於些貫施例中，本發明提供一種結晶型，其具有一 種只質地如第7圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 於一些實施例中，本發明提供6_甲氧基_8_[4_(1_(5_氟)_ 15 =啉8基-哌啶_4_基）_哌嗪-卜基]_喹啉三琥珀酸之一種結 曰曰！（型D) ’其具有一種χ_射線粉末繞射圖形，其包含，就 —()而a，在大約11〇和大約27 3的特徵峰。於進一步的 貝化例中，XRPD圖形進_步包含_種在大約28.3的特徵 峰。於進-步的實施例中，XRPD圖形進一步包含一種在大 約20.7的特徵峰。 大於些貝施例中，本發明提供6_甲氧基_8·[4_(1-(5-氟)· 木8基哌π疋基）_哌嗪·丨-基卜喹啉三琥珀酸之一種結 晶型（型〇、，甘s + /、/、有一種X-射線粉末繞射圖形，其包含一 + ?尤加〇而吕，大約11·〇的特徵峰以及，就2Θ而言，至 (自於以下的特徵峰：大約14.1，大約15.0，大約 16 200808740 i9.3 ’大約2〇·3，大約2〇·7，大約22·0，大約25.6，大約27.3， 大約28·3，和大約32.3。 於一些實施例中，本發明提供6_甲氧基_8_[4-(1_(5-氟)_ 喹啉-8-基-哌啶一-基)—哌嗪啉三琥珀酸之一種結 曰曰51(型D) ’其具有一種實質地如第4圖中所顯示的χ_射線 粉末繞射圖形。 於一些實施例中，本發明提供一種結晶型，其具有一 種實質地如第8圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 於些貫施例中，本發明提供一種結晶型，其具有一 10種實質地如第9圖中所顯示的TGA圖形。 組成物 本lx明進一步提供含有本發明的一種琥珀酸鹽或結晶 型以及-或多種其他的成分之組成物。於一些實施例中， 該組成物含有以重量計至少約50%，至少約70%，至少約 15 80/〇 D約90%’至少約95%，至少約97%，至少約98力％， 至>'、勺98.1/〇 ’至少約98 2%，至少約98 ，至少約98 4%， 至>'、勺98·5/〇 ’至少約98·6〇/〇，i少約98u少約98 8%， 至>、、、勺98·9/0，至少約99·〇%，至少約99 ，至少約99 2〇/〇， 至夕、、勺99.3 /〇 ’至少約99·4%，至少約99 5%，至少約99 6%， 2〇至少約99.7〇/〇，至少約99.8%，或是至少約99.9%的6•甲氧基 氣）-噎琳基_旅咬冰基 >派唤小基]-啥啉三 琥则夂的1 些貫施例中，該組成物是一種藥學組成 物，其含有至少-種是卜曱氧基_8_[4_(1_(5婚喹琳冬基-哌口疋-4-基）-派嗪小基^㈣木三琥轴酸的活性藥學組份以 17 200808740 及至少一種藥學上可接受的載劑。 10 15 20 。於-些實施例中，該組成物含有以重量計至少約 5〇/❶’至少約70%，至少約8〇% ’至少約9〇%，至少約㈣， 至少約97%，至少約98.G%，至少約％％，至少物以， 至少約98.3%，至少物.4%，至少㈣篇，至少約議， 至少約98.7%，至少物·8%，至少親料，至少物心， 至少約99.丨％ ’至少軌2%，至少約％抓，至少物❿ 至少約99_5%，至少約99·6%，至少物.7%，至少約99 8%， 或是至少約99.9%的具有結晶型A、㈣、型C，或型D之卜 甲氧基-HMH5-氣)_喧琳_8_基_派咬_4_基)_娘嗓小基]-喧 琳三琥賴。於進一步的實施例中，結晶型A、型B、型c， 或型D構成以重量計至少約5G%，至少約7()%，至少細％， 至少約90% ’至少約95% ’至少約9?%，至少約98 〇%，。至 少約98.i%，至少約98.2% ’至少約98 3%，至少約98作， 至少約98.5%，至少約98.6%，至少約98 7%，至少約98 8%， 至少約98.9%，至少約99.0%，至少約99 1%，至少約99 ， 至少約99.3%，至少約99_4%，至少約99 5%，至少約99 6%， 至少約99.7%’至少約99.8%，或是至少約99 9%的存在於該 組成物内的總計的6_曱氧基_8_[4仆(5_氟)_噎淋_8_基-派咬 -4_基)-旅嗪_1_基]•嗤琳三琥珀酸。 於一些實施例中，該組成物是一種藥學組成物，其含 有至少一種活性藥學組份，其係為具有型A、型8、型C， 或型D之6-甲氧基_8_[4_(1_(5_氟）_喹啉-8-基_哌啶_4_基）_哌 嗪-1-基]-喹啉三琥珀酸，以及至少一種藥學上可接受的載 18 200808740 劑。於進-步的實施例中，該組成物是一種藥學組成物， 其含有至少-種是具有型A之卜曱氧基各㈣吵奸㈣ -8-基-哌u疋-4-基)-哌嗪·丨_基卜喹啉三琥珀酸的活性藥學組 份以及至少-種藥學上可接受的載劑。於一些實施例中， 5該藥學組成物係適合用於口服的投藥。於一些實施例中， 該組成物仙-㈣續轉放劑量形式的方式被提供。 於一些貝施例中，該等組成物能含有型A、型B、型C、 型D的混合物，或是其等之任何子集（subset)。於一種組成 物中不同的結晶型的存在能藉由一種適合的光譜法予以評 ίο 估，例如· X-射線粉末繞射。 本發明的藥學組成物能進一步含有一種或是多種額外 的活性藥學組份(APIs)。舉例而言，該等組成物能進一步包 括或夕種抗憂鬱劑或是抗焦慮劑。抗憂鬱劑的種類之實 例包括正腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑 15制劑（SSRIs)、NK·1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑 (MAOs)、可逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMAs)、血清素和正 月上腺素再及收抑制劑（ser〇t〇nin and n〇ra(jrenaiine reuptake inhibit〇rs)(SNRIs)、促腎上腺皮質素釋放因子(CRF) 拮抗劑、阿伐-腎上腺素受體拮抗劑，以及一種典型的抗憂 20鬱劑。適合的正腎上腺素再吸收抑制劑之實例包括三級胺 三環和二級胺三環。適合的三級胺三環和二級胺三環包括 阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明（clomipramine)、多塞平 (doxepin)、丙咪嗪（imipramine) 、 三 甲丙口米口秦 (trimipramine)、多舒平(dothiepin)、布區比林(butripyline)、 19 200808740 伊普°引11 朵（iprindole)、勞福口米唤(i〇feprainine)、去甲替林 (nortryptline)、普羅替林（protriptline)、阿莫沙平 (amoxapine)、地昔帕明（desipramine)和馬普替林 (maprotiline)。適合的選擇性血清素再吸收抑制劑包括氟西 5 汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluvoxaine)、帕羅西汀(par〇xetine) 和舍曲林(sertmline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包括異卡波 肼（isocarboxazid)、苯乙肼（pheneizine)，和反苯環丙胺 (tranylcyclopramine)。適合的可逆性單胺氧化酶抑制劑包括 嗎氣貝胺(moclobemide)。適合的血清素和正腎上腺素再吸 10 收抑制劑包括文拉法辛(venlafaxine)。適合的CRF拮抗劑包 括於 WO 94/13643，WO 94/13644，WO 94/13661，WO 94/13676，和WO 94/13677中說明的那些。適合的非典型抗 憂營劑包括安非他酮（bupropion)、链、奈法唾酮 (nefazodone)、曲唑酮（trazodone)和維絡沙嗓(viloxazine)。 15 適合的NK-1受體拮抗劑包括於WO 01/77100中說明的那 些。 能被用來組合以本發明的鹽和結晶型之抗焦慮劑包括 苯二氮平類(benzodiazepines)和血清素1A (5_HT1A)激動劑 或拮抗劑，包括：部分激動劑，和CRF拮抗劑。適合的苯 20 二氮平類包括阿普唾命（alprazolam)、氯氮卓 (chlordiazepoxide)、氯石肖西泮（clonazepam)、二鉀氯氮卓 (chlorazepate)、丹祈屏（diazepam)、哈拉西泮 (halazepam)、羅拉西泮（lorazepam)、奥沙西泮 (oxazepam)，和普拉西泮(prazedpam)。適合的5-HT1A受體 20 200808740 激動劑或拮抗劑包括丁螺環酮（buspirone)、氟辛克生 (flesinoxan)、吉哌隆（gepirone)和伊沙匹隆（ipsapir〇ne)。 於一些實施例中，藥學組成物係以單位劑量形式被提 供’例如：藥錠、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆 5粒’或是栓劑。於此形式中，該組成物係被再細分於含有 適當量的活性成分之單位劑量内；該單位劑量形式能被包 裝成組成物，舉例而言：小包的粉末、小瓶、安瓶、預充 填的針筒或是含有液體的小袋。單位劑量形式可以是，舉 例而言’ 一種膠囊或藥錠自身，或是其可以是於包裝形式 10之適當數目的任何此等組成物。 藥學組成物能依照可接受的藥學的程序予以製備，例 如’舉例而言，於尸Aarmacwiz.ca/iSc/⑼ca，17th edition，ed. Alfonoso R· Gennaro, Mack Publishing Company， Easton，PA (1985)中說明的那些，其係以其之全體被併入此 15 文中以作為參考資料。藥學上可接受的載劑是與配方中的 其他成分相容的以及是生物學上可接受的該等載劑。 鹽和結晶型的製備 本發明的琥珀酸鹽能根據例行的方法予以製備。舉例 而言，游離驗化合物6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喧琳-8-基-旅 20 唆_4_基)-派嗓-1-基]-啥琳能與一適當量的琥珀酸結合以形 成一種琥珀酸鹽。取決於所欲的鹽，游離鹼對酸之不同的 莫耳比率能被使用。舉例而言，一種大約1:1之游離鹼：酸 的莫耳比率能被使用以產生一種單琥珀酸鹽；一種大約1:2 之游離鹼：酸的莫耳比率能被使用以產生一種二琥珀酸 21 200808740 鹽；一種大約1:3之游離鹼：酸的莫耳比率能被使用以產生 一種三琥珀酸鹽。結合能藉由任何適合的方法來進行。舉 例而言，配於一種適合的有機溶劑内之一種游離鹼的溶液 能與配於一種不同的有機溶劑内之一種琥珀酸的溶液結 5合。因為該游離鹼典型地係比游離鹼的琥珀酸鹽形式較不 溶於含水性以及極性的溶劑内，溶劑能被選擇藉此由游離 鹼和琥珀酸之獨立的溶液之組合所形成的最後的溶劑或溶 劑混合物對於最後的6-曱氧基-8-[4-(1_(5_氟)_喹啉-8_基_哌 啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉之琥珀酸鹽係為一種差的溶劑， 10藉此有助於固體鹽類產物的沈澱、分離，及/或純化。 、、、口日日型A此藉由自配於有機溶劑内之&甲氧基 -8-[4_(l_(5-氟喹啉-8·基-哌啶-4_基）·哌嗪_1β基]·喹啉三 破拍酸的一種溶液之沈澱予以製備，該有機溶劑係實質地 無水的。適合的有機溶劑包括，舉例而言，脂肪族（例如： 15戍烧、己烧、庚烧，等等），鹵化的脂肪族(例如：二氯甲烧）， 芳香族（例如··苯、甲苯、，比,定、氯苯，等等），綱(例如·· 丙酮、2-丁_，等等(二乙_、四氫吱喃，等等），醇（例 如··甲醇、乙醇、丁醇，等等），和類似物以及其等之混合 物。於-些貫施例中，該有機溶劑含有二氯甲烧、丙嗣、 2〇四風吱口南，或是其等之混合物。術語“實質無水的，，係表示 提及含有於體積的基礎上大約3%的水或更少，大約以的 水或更少，大約1%的水或更少，或是大約〇·5%的水或更少 的有機溶劑。於一些實施例中，溶劑含有以體積計大約〇·5% 或更少的水。沈難藉由許多例行的方法的任一種予以誘 22 200808740 導，包括：降低溶液的溫度、藉由蒸發而濃縮溶液(例如： 在空氣下，在氣體流動下，或在真空下）、播種(seeding)、 抗溶劑的添加，或是任何此等技術的組合。於一些實施例 中，沈澱係藉由抗溶劑的添加（例如：庚烧或其他的脂肪族) 5 及/或溶液溫度的降低予以誘導。於一些實施例中，立即的 沈澱能導致除了型A之外的一種結晶型；然而，於物質被沈 澱的該溶液内之充分的時間經過能導致型A的形成，由於其 之推定的熱力學的安定性。 結晶型B能藉由自配於有機溶劑内之6-曱氧基 10 -8_[4-(l_(5 -氣）-啥琳-8-基-旅11 定-4 -基）-旅嗓_ 1 -基]-啥琳二 琥珀酸的一種溶液之沈澱予以製備，該有機溶劑係實質地 無水的。適合的有機溶劑包括以上所列出的那些。於一些 實施例中，溶劑含有以體積計大約0.5%或是更少的水。於 一些實施例中，有機溶劑含有四氫σ夫喃。沈殿藉由如上所 15 說明的方法的任一種予以誘導。於一些實施例中，沈澱係 藉由抗溶劑的添加（例如：庚烧或其他的脂肪族）及/或溶液 溫度的降低予以誘導。型Β典型地係在其之轉變成另一種結 晶型，例如：型A，之前被單離。於一些實施例中，型Β係 立即自其被形成的溶液中予以單離。 20 結晶型C能藉由結合型A與一種含水溶劑而製備。於一 些實施例中，型A能於水中予以漿化歷時一段充分的時間以 產生型C。以型C播種能進一步有助於該結晶型的製備。 結晶型D能藉由結合型A與一種含水溶劑而製備。於一 些實施例中，型A能於含有水和醇的一種的混合物中予以漿 23 200808740 化歷時-段充分的時間以形成結晶彻。於一些實施例中 該醇是乙醇。以型D_能進—步有助於騎晶型的製備。 本發明進-步提供藉由文中所說明的該等方法之任— 種所製備的結晶型A、B、C，和D。 5 組成物 本發明進-步提供含有本發明的一種鹽或結晶型以及 -或多種其他的成分之組成物。於_些實施例中，該組成 物含有以重量計至少約50%，至少約7〇%，至少約8〇%，至 少約90%，至少約95%，至少約97%，至少約魏，至少 1〇約98」％，至少約98.2%，至少約98·3%，至少約98·4%，至 少約98.5%，至少約98.6%，至少約98·7%，至少約98·8%， 至少約98.9%，至少約99.0%，至少約99丨％，至少約99 2%， 至少約99.3%，至少約99.4%，至少約99 5%，至少約99 6%， 至少約99.7%，至少約99.8%，或是至少約99·9%的義酸鹽 15 6·甲氧基-8-[4-(1-(5_敦)_啥啉_8_基“底啶|基旅嗪小基]· 喹啉。於一些實施例中，該鹽係為一種三琥珀酸鹽。 於一些實施例中，該組成物含有以重量計至少約 50%，至少約70%,至少約80%，至少約9〇%，至少約95〇/〇， 至少約97%，至少約98.0%，至少約981%，至少約98.2%， 20至少約98·3%，至少約98·4%，至少約98.5%，至少約98.6%， 至少約98.7%，至少約98.8%，至少約98.9%，至少約99.0%， 至少約99.1%，至少約99.2%，至少約99·3。/。，至少約99.4%， 至少約99.5%，至少約99.6%，至少約99·7%，至少約99.8%， 或是至少約99.9%的如型A、型Β、型C或型!)之6_甲氧基 24 200808740 5 10 15 20 邻仰如㈣8备终4南m 琥珀酸。 j 土外一 些實施例中，該組成物是_種藥學組成物，盆含 =的至少一種鹽或結晶型以及至少一種藥學上； 於進—步的實施例中’該級成物是-種藥學組 一種是”氧基，4卿 之活性継琳三琥崎鹽或其等之水合物 -此，二中及至少一種藥學上可接受的載劑。於 一二^列中’該藥學組成物係適合用於口服的投藥。於 方：提:中’該組成物係以-種持續性釋放劑量形式的 油：上:、Γ:賦形劑(載劑mx是液體，例如:水和 花生油、大豆由Γ植物’或合成來源的那些’例如： 劑可以是食鹽水，伯膠、明膠、 蛋白、膠體二氧化矽、 刀糊、滑石粉、角 定、增稠、潤滑，和著“^及^似物。此外，輔助、安 等賦形劑當被投藥至劑能被使用。於—實施例中，該 和儲存的條件下應該是安聽時是無菌的。_劑在製造 作用是保制。料化/的以及應該對於微生物的污染 受的鹽類被靜脈内投：或該化合物之-種藥學上可接 食鹽水溶液和含水葡=’水是—種_有用的賦形劑。 體的賦及甘油紐域被❹作為液 * 於可注射的溶液。賦形劑也包括澱 、备I Μ 士电、$丨士屯 μ 粉、葡萄糖、乳糖、蔗糠、明膠、麥芽、米 麵粉、白堊 25 200808740 一氧化矽凝膠、硬脂酸 ,. 更舳^鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯 化鈉、乾燥的脫脂牛奶 _ I /由、1，2-丙二基(propylene)、乙 ^ K乙醇以及類似物。本組成物，設若所欲的話， 3有車乂小里的濕潤或乳化劑，或是pH緩衝劑。 10 15 /夜體載齊hb被使用於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖浆， # SM |發_鹽和結晶型能被溶解或被懸浮於一種藥 學上可接錢祕制内，例如：水…财機溶劑、二 者的此合物，或是藥學上可接受的油或是脂肪。液體載劑 可以3有其他適合的藥學添加物，包括：助溶劑、乳化劑、 缓衝液、保存劑、增甜劑、調味劑、麟劑、增稠劑、顏 料、黏度調節劑、安定劑，或滲透壓調節劑。用於口服和 非經腸的投藥之適合的液體載劑的實例包括：水(特別含有 如上的添加物，例如：纖維素衍生物，包括··羧曱基纖維 素鈉溶液），醇（包括：單羥醇和多元醇，例如：乙二醇)和 其等之衍生物，以及油（例如：分餾的椰子油和花生油）。關 於#經肪的彳又藥，載劑也可以是一種含油的醋，例如··油 酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載劑係被使用於非 經腸的投藥之無菌的液體的形式組成物内。加壓的組成物 之液體載劑可以是鹵化的烴或其他的藥學上可接受的推進 20劑。 本組成物能採用溶液、懸浮液、乳劑、藥錠、藥片、 藥丸、膠囊、含有液體的膠囊、粉末、持續性釋放的配方、 栓劑、乳劑、氣溶膠、喷霧、懸浮液的形式，或是任何其 他適合使用的形式。於一個實施例中，該組成物係以一膠 26 200808740 囊的形式。適合的賦形劑之其他的實例係被說明於

Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed·，19th ed. 1995)中0 於一個實施例中，本發明的鹽和結晶型依照例行的程 5 序被配方為一種適宜用於口服的投藥至人類之組成物。口 服遞送的組成物可以是以舉例而言：藥鍵、錠劑（lozenge)、 口的形式、含片、水性或油性的懸浮液或溶液、顆粒、粉 末、乳劑、膠囊、糖漿，或是酏劑的形式。口服投藥的組 成物能含有一種或是多種製劑，舉例而言，增甜劑，例如： 10 果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調味劑，例如：薄荷、 冬月油’或樓桃；著色劑；以及保存劑，以提供一種藥學 上美味的製備。於粉末中，載劑可以是一種細小分離的固 體’其係為與細小分離的化合物或化合物之藥學上可接受 的鹽類之一種摻合物。於藥錠中，化合物或化合物之藥學 15上了接受的鹽類係以適合的比例與一種具有需要的壓縮性 質之載劑予以混合，以及被壓緊成所欲的形狀和大小。粉 末和藥錠可以含有高至大約99%的鹽或是結晶型。 膠囊可以含有化合物或化合物之藥學上可接受的鹽類 與惰性的填充物及/或稀釋劑之混合物，例如：藥學上可接 20文的澱粉(例如··玉米、馬鈐薯，或木薯澱粉），糖、人工增 甜劑、粉末化的纖維素(例如：結晶體和微晶纖維素）、麵粉、 明膠、膠，等等。 藥旋配方能藉由慣用的壓縮、濕法製粒，或乾法製粒 方法予以製作以及使用藥學上可接受的稀釋劑、結合劑、 27 200808740 潤滑劑 '崩解劑、表面修飾劑（包括：界面活性劑）、懸浮或 安定劑（包括，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烧基硫 酸鈉、滑石粉、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、 甲基纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維 5 素約、聚維酮(P〇lyvinylpyrrolidine)、藻酸、阿拉伯膠、黃 原膠、檸檬酸鈉、晶化複矽、碳酸鈣、甘胺酸、蔗糖、山 梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、 氯化鈉、低溶點蠟，和離子交換樹脂）。表面修飾劑包括非 離子和陰離子表面修飾劑。表面修飾劑之代表性的實例包 10 括’但不限於：泊洛沙姆(p〇l〇xamer)188、氯化苯二甲經銨、 硬脂酸約、西托史特爾醇(cet〇stearl alcohol)、聚西托醇乳 化蝶（cetomacrogol emuisifying wax)、脫水山梨醇酉旨 (sorbitan ester)、膠狀的二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸 鈉（80出11111加(160丫18111€&16)、矽酸鋁鎂，和三乙醇胺。 15 當係於藥旋或藥片形式時，該等組成物能被塗覆以延 遲腸胃道中的分解和吸收，藉此在一段延長的時間期間内 提供一種持續性的作用。環繞一種滲透作用驅動化合物或 化合物之一種藥學上可接受的鹽類之選擇性地滲透膜也適 合用於口服投藥的組成物。於此等後者的平台中，環繞膠 20囊、來自環境的液體能藉由該驅動化合物而被吸收，其膨 脹以經由一孔而排出該製劑或製劑組成物。此等遞送平台 能提供一種實質上零階遞送圖形而不是立即的釋放配方之 尖銳的圖形。一種時間延遲的材料，例如：甘油單硬脂酸 酯或甘油硬脂酸也能被使用。口服的組成物能包括標準的 28 200808740 賦形劑，例如：甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精 鈉、纖維素，和碳酸鎂。於一個實施例中，賦形劑是製藥 級的。 於另一個實施例中，該等鹽和結晶型能被配方用於靜 5 脈内的投藥。典型地，用於靜脈内的投藥之組成物包含無 菌的等滲壓含水緩衝液。當需要時，該等組成物也能包括 一種溶解劑。用於靜脈内的投藥之組成物能選擇性地包括 一種局部的麻醉劑，例如··利多卡因（lignocaine)以減輕注 射部位的疼痛。一般而言，該等成分不是獨立地就是被一 10 起混合於單位劑量形式内供應，舉例而言，於一種指出活 性劑的量之嚴密地密封的容器内，例如：一種安瓶或是小 袋，之一種乾燥的冷凍乾燥粉末或無水的濃縮物。當該等 鹽和結晶型係要藉由注入而被投藥時，其等能，舉例而言， 以一種含有無菌的製藥級的水或食鹽水之輸液瓶予以配 15 製。當該等鹽和結晶型係要藉由注射而被投藥時，用於注 射之無菌水的安瓶或食鹽水能係被提供的藉此該等成分能 在投藥之前被混合。 於另一個實施例中，該等鹽和結晶型能透過一種經皮 的貼片的使用而被經皮地投藥。經皮的投藥包括投藥通過 20 身體的表面以及身體通路的内層，包括：上皮和黏膜組織。 此等投藥能利用配於乳液、乳霜、泡泳、貼片、懸浮液、 溶液，和栓劑（例如：肛門或陰道）内之本發明的鹽和結晶型 來進行。 經皮的投藥能透過一種經皮的貼片的使用而被達成， 29 200808740 貯存器含有帶有或不帶有-種載劑之化合物或化合物之藥 學上可接受的鹽類，或是一種含有活性成分之基質。 本發明的鹽和結晶型可以以一種慣用的检劑的形式而 予以肛門或陰道地投藥。栓劑配方可以自傳統的材料製 15成’包括：可可油，有或沒有蠛的添加以改變栓劑的溶點， 和甘油。可溶於水的栓劑基料，例如：各種分子量的聚乙 二醇，也可以被使用。 其含有本發明的鹽或結晶型和一種載劑，該載劑對於該化 合物或該化合物之藥學上可接受的鹽類是惰性的，對於皮 膚是非毒性的，以及允許經由皮膚之用於全身性的吸收之 製劑的遞送進入血流中。該載劑可以採用任何數目的形 式例如.乳霜或軟τ、霄、凝膠，或封堵裂置。乳霜或 軟膏可以是水包油或油包水型之黏稠的液體或半^乳 劑。被分散於石油或親水的石油内之由吸收性粉末组成 的、含有該活性成分之膏也可以是適合的。各種的封堵裝 置可以被利用來釋放化合物或化合物之藥學上可接受的鹽 ίο類至灰流中，例如：覆蓋一種貯存器之—種半渗透膜，該 該等鹽和結晶型能藉由經控制釋放或持續性釋放手段 或是藉由遞送裝置予以投藥，其等係為本技藝中具有通常 技藝的那些人所知道的。此等劑量型能被利用以提供一種 或夕種活性成分之經控制的或持續性釋放，其係利用，舉 例而言，羥丙甲基纖維素、其他的聚合物基質、凝膠、滲 透膜、滲透系統、多層塗覆、微粒子、脂質體、微球體， 或是其等之-組合，以提供變化的比例之所欲的釋放曲 30 200808740 線。本技藝中具有技藝的那些人知道 續性釋放配方的經控制或持 匕万包括如文中所說明的那此，处〜 5 10 15 20 擇供用於本發明的活性成分。本發明“ μ易地被選 服投藥之單—單_量形式，例如，=含適合用於口 經控制或持續性釋放之_、膠囊、軟二適宜用於 (caplet)。 ，囊和橢圓錢劑 於一實施例中，一種經控制的 包含最^、旦臨 、’性釋放的組成物 已3取J里的鹽或結晶型以於 防-種5HT , 里的4間内治療或是預 物之㈣二 制的轉續轉放的組成 =:藥物的延長的活性、降低的劑量頻率，以及 =動物之增加的依從性。此外，經控制或緩慢釋放 的組成物能有利地影響作關始的相或其他的特性，例 如：化合物或化合物之-㈣學切接受的龍之血液的 位準，以及因而能降低不利的副作用的發生。 經控制的或持續性釋放的組成物最初能釋放迅速地產 生所欲的治療或預防的效力之—數量的化合物，以及於一 段延長的時間期間内逐漸地且持續地釋放其他量的化合物 此治療或預防的效力的位準。為了維持化合物或化合物之 一種藥學上可接受的鹽類於體内之固定的位準，化合物或 化合物之一種藥學上可接受的鹽類能以將取代化合物或化 合物之一種藥學上可接受的鹽類被代謝和自身體排泄的量 之速率、自该劑量型被釋放。一種活性成分的經控制的或 持績性釋放能被各種的條件刺激，包括但不限於，pH的改 變、溫度的改變、酵素的濃縮或可得性、水的濃縮或可得 31 200808740 性，或是其他的生理條件或化合物。 遞送的鹽或結晶型的量是對於治療或預防一種5-HT:a 相關的障礙有效的量。此外，活體外或活體内分析能選擇 性地被使用以協助確認最佳劑量範圍。要被使用之準確劑 5里也此取決於投藥的途徑、病況、要被治療的病況的嚴重 程度，和關於被治療的個體之各種的身體因素，以及能根 據一個健康照顧從事者的判斷來決定。均等劑量可以在各 種的時間期間内被投藥’包括，但不限於，大約每2小時， 大約每6小時，大約每8小時，大約每12小時，大約每24小 10 時，大約每36小時，大約每48小時，大約每72小時，大約 每週，大約每二週，大約每三週，大約每個月，以及大約 每二個月。對應於一種完整的療法過程之劑量的數目和頻 率將根據一個健康照顧從事者的判斷來決定。文中所說明 的有效劑量的數量係提及被投藥的總計數量；也就是，設 15 若多於一種化合物被投藥，有效劑量的數量係對應於被投 藥的總計數量。 對於治療或預防一種5-HT1A相關的障礙有效的鹽或結 晶型的量典型地總是落在每天自大約0.001 mg/kg至大約 600 mg/kg的體重的範圍，於一個實施例中，每天自大約1 20 mg/kg至大約600 mg/kg的體重，於另一個實施例中，每天 自大約10 mg/kg至大約400 mg/kg的體重，於另一個實施例 中，每天自大約10 mg/kg至大約200 mg/kg的體重，於另一 個實施例中，每天自大約10 mg/kg至大約100 mg/kg的體 重，於另一個實施例中，每天自大約1 mg/kg至大約10 mg/kg 32 200808740 的體重，於另一個實施例中，每天自大約0.001 mg/kg至大 約100 mg/kg的體重，於另一個實施例中，每天自大約0.001 mg/kg至大約10 mg/kg的體重，以及於另一個實施例中，每 天自大約0.001 mg/kg至大約1 mg/kg的體重。 5 於一個實施例中，藥學組成物係於單位劑量形式内， 例如··像一種藥錄：、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、 顆粒，或是栓劑。於此形式中，該組成物係被再細分於含 有適當量的活性成分之單位劑量内；該單位劑量形式能被 包裝成組成物，舉例而言：小包的粉末、小瓶、安瓶、預 10 充填的針筒或是含有液體的小袋。單位劑量形式可以是， 舉例而言，一種膠囊或藥錠自身，或是其可以是於包裝形 式之適當數目的任何此等組成物。此單位劑量形式可以含 有自大約0.01 mg/kg至大約250 mg/kg，以及可以以一種單 一的劑量或是以二或更多分隔的劑量被提供。劑量上的變 15 異必定會發生，其係端視於被治療的病人的種(species)、體 重和病況以及病人對藥物的個別反應。 於一個實施例中，單位劑量形式是大約0.01至大約 1000 mg。於另一個實施例中，單位劑量形式是大約0.01至 大約500 mg;於另一個實施例中，單位劑量形式是大約0.01 20 至大約250 mg ;於另一個實施例中，單位劑量形式是大約 0.01至大約100 mg ;於另一個實施例中，單位劑量形式是 大約0.01至大約50 mg ;於另一個實施例中，單位劑量形式 是大約0.01至大約25 mg ;於另一個實施例中，單位劑量形 式是大約0.01至大約10 mg ;於另一個實施例中，單位劑量 33 200808740 形式是大約0.01至大約5 mg ;以及於另一個實施例中，單 位劑量形式是大約0.01至大約10 mg。 於一些實施例中，組成物係適合用於口服的投藥及/或 包含一種口服劑量形式。 5 該等鹽和結晶型能在被使用於人類之前、於活體外或 活體内分析所欲的治療或預防的活性。動物模式系統能被 使用來展現安全和效力。 藥學組成物能依照可接受的藥學的程序予以製備，例 如，舉例而言，被說明於Remingtons Pharmaceutical 10 Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company，Easton，PA (1985)中的那些，其係以其 之全體被併入此文中以作為參考資料。藥學上可接受的載 劑是與配方中的其他成分相容的以及是生物學上可接受的 載劑。 15 製藥方法 本發明的鹽和結晶型是5_ΗΤ1Α調節子，其等在治療各 種5-HT1A相關的疾病或障礙的方法中是有用的例如：認 知相關的障礙或焦慮相關的障礙。 認知相關的障礙能包括改善認知的功能或是抑制認知 20缺損。認知的功能改善之實例包括，不限於 學習的資气L > m ^ t ^ ^ /〜留。於是，該等化合物對於延緩記憶和認 及斜於維持受到-種認知相關的障礙折磨的病 =自主功能是有用的。於是本發明的鹽和結晶型對於 ?…功能是有用的。認知相關的障礙之其他的實例包 34 200808740 括療呆症、帕金林氏症、了丁頓氏症(Huntington’s disease)、 阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、與阿茲海默症有關的認 知缺損、輕度認知功能障礙，以及精神分裂症。 焦慮相關的障礙之實例包括注意力缺陷症、強迫症、 5物質成癮（substance addiction)、物質成瘾的戒斷、經前不 悅症(premenstrual dysphoric disorder)、社交焦慮症、神經 性厭食症，和神經性暴食症。 本發明的鹽和結晶型進一步對於治療阿茲海默症是有 用的。於一些實施例中，用於治療阿茲海默症的方法包括 10投藥一種第二治療劑。於一些實施例中，該第二治療劑是 一種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、一種抗精神病劑，或是一 種認知增強劑。 本發明的鹽和結晶型進一步對於治療是有用的輕度認 知功能障礙(MCI)是有用的。於一些實施例中，用於治療的 15方法MCI包括投藥一種第二治療劑。於一些實施例中，該 第二治療劑是一種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、-種抗精神 病劑，或是一種認知增強劑。 本發明的鹽和結晶型進—步對於治療憂.症是有用 的。於-些實施例中，用於治療的方法憂營症包括投藥一 20種第二治療劑。於_些實施例中，該第二治療劑是一種抗 憂鬱劑、-種抗焦慮劑、一種抗精神病劑，或是一種認知 增強劑。 本發明的鹽和結晶型進一步對於治療性功能障礙是有 用的，例如·與藥物治療有關的性功能障礙(例如：以-種 35 200808740 抗憂鬱劑、一種抗精神病劑，或一種抗驚厥劑）。 於某些貫施例中，與性功能障礙有關的藥物治療涉及 一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)(舉例而言，氟西 汀、西酞普蘭（dtalopram)、草酸依地普崙（escital〇pram 5 oxalate)、馬來酸氣伏沙明（fluvoxamine maleate)、帕羅西 汀，或是舍曲林），一種三環抗憂鬱劑（舉例而言，地昔帕 明、阿米替林、阿莫西平（amoxipine)、氣米帕明、多塞 平、丙咪嗪、去曱替林、普羅替林(protriptyline)、三甲丙 咪唤、多舒平、布替林(butriptyline)、伊普吲哚，或勞福 10 咪唤）’ 一種胺酮類化合物（舉例而言，安非他酮）。於一些 實施例中，該藥物是一種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)(舉例 而言，苯乙肼、異卡波肼，或反苯環丙胺 (tmnylcypromine))，一種血清素和正腎上腺素再吸收抑制 劑（SNRI)(舉例而言，文拉法辛、奈法唑酮、米那普备 15 (milnacipran)、度洛西丁（duloxetine))，一種正腎上腺素再 吸收抑制劑（NRI)(舉例而言，瑞波西汀(reboxetine))，一 種部分的5_HT1A激動劑（舉例而言，丁螺環酮），一種 5-HT2A受體拮抗劑（舉例而言，奈法唑酮），一種典型的抗 精神病藥物，或是一種非典型的抗精神病藥物。此等抗精 20 神病藥物之實例包括脂族啡σ塞讲（aliphatic phethiazine)，一 種旅嗓啡°塞啡(piperazine phenothiazine)，一種苯丁酮，一 種經取代的苯甲醯胺，以及一種硫黃σ票呤(thi〇xanthine)。 此等藥物之額外的實例包括：就旅π定醇(haloperidol)、奥 氮平（olanzapine)、氯氮平（clozapine)、利培酮 36 200808740 (risperidone)、哌迷清（pimozide)、阿利哌唑（aripiprazol)， 和齊拉西酮(ziprasidone)。於一些情況中，該藥物是一種 抗驚厥劑，例如：苯巴比妥（Phenobarbital)、二苯妥因 (phenytoin)、撲米酮（primidone)，或是卡馬西平 5 (carbamazePine)。於一些情況中，需要治療性功能障礙的 病人係以至少2種藥物予以治療，其等係為抗憂鬱藥物、 抗精神病藥物、抗驚厥劑藥物，或其等之一組合。 於本發明的一些實施例中，性功能障礙包含一種陰莖 勃起的不全(deficiency in penile erection)。 1〇 於一些實施例中，該等鹽或結晶型對於改善於一種與 藥物治療有_性功能障礙的動物模式巾之性功能障礙是 有效的，舉例而言，於-種抗憂鬱藥物誘發的性功能障礙 模式之性功能障礙的一種動物模式中。 本發明的鹽和結晶型進-步地對於改善一個病人體内 15之性功能是有用的。 如本文中所使用的，術語“病人，，係提及任何動物，包 括.喝乳動物’較佳地小鼠、大鼠、其他㈣齒動物、兔、 句客田豬、牛、綿羊、馬，或靈長類，以及最佳地人類。 於些實施例中，病人是於需要治療的。 《如本文中所使用的，片語“治療上有效量”係提及於一種 、且、、哉系統、動物、個體或人類中引起生物學上或醫學上 =反應之活性化合物或藥學_量，其係—個研究者、留大 醫、醫師或其他的臨床醫師所探㈣，該反應包括以 一或多種： 37 200808740 (1) 預防疾病；舉例而言，於一個個體體内預防一種疾 病、病況或障礙，該個體可能傾向於感染該疾病、病況或 障礙，但是尚未經歷或是顯示該疾病的病變或症候； (2) 抑制疾病；舉例而言，於一個個體體内抑制一種疾 5 病、病況或障礙，該個體係經歷或是顯示該疾病、病況或 障礙的病變或症候（換言之，阻止或緩慢病變及/或症候進一 步的發展）；以及 (3) 改善疾病；舉例而言，於一個個體體内改善一種 疾病、病況或障礙，該個體係經歷或是顯示該疾病、病況 10 或障礙的病變或症候（換言之，反轉病變及/或症候）。 投藥、組成物，和劑量形式 本發明的鹽和結晶型能純的被投藥或是作為包含一種 生理上可接受的載劑或載體之一種組成物的一組份被投 藥。本發明的一種藥學組成物能利用一種方法予以製備， 15 其包含混合該化合物或該化合物之一種藥學上可接受的鹽 類和一種生理上可接受的載劑、賦形劑，或稀釋劑。混合 能利用用於混合一種化合物或化合物之一種藥學上可接受 的鹽類和一種生理上可接受的載劑、賦形劑，或稀釋劑之 熟知的方法來達成。 20 本藥學組成物能被口服地投藥。本發明的鹽和結晶型 也能藉由任何其他的方便的途徑予以投藥，舉例而言，藉 由注入或彈丸式注射，藉由經由上皮或黏膜皮膚的内襯之 吸收(例如··口服的、肛門的、陰道的，和小腸黏膜，等等） 以及可以與另一種治療劑一起被投藥。投藥可以是全身性 38 200808740 或局α卩的。各種已知的遞送系統，包括：封進脂質體、微 粒子、Μ膠囊，和膠囊内部可以被使用。 才又藥的方法包括，但不限於：皮内的、肌肉内的、腹 膜内的、靜脈内的、皮下的、鼻内的、硬腦膜上的、口服 5的舌下的、大腦内的、陰道内的、經皮的、肛門的，藉 由吸入’或局部地，特別地至耳朵、鼻子、眼睛，或皮膚。 於一些例子中，投藥將導致化合物或化合物之一種藥學上 可接受的鹽類之釋放於血流内。投藥的模式留給執行者的 判斷力。 0 於一個實施例中，本發明的鹽和結晶型被口服地投藥。 於另一個實施例中，本發明的鹽和結晶型被靜脈内地 投藥。 於另一個實施例中，局部地投藥本發明的鹽和結晶型 可能是所欲的。此可以以下方式予以達成，舉例而言，在 15手術的期間藉由局部的注入，局部施加，例如：在手術後 結合-種傷口敷料，藉由注射，用一種導管，用一種检劑 或灌腸(edema)，或是用一種植入物，該植入物是一種多孔 的、無孔的，或凝膠狀的材料，包括：膜，例如：石夕橡膠 膜(sialastic membranes)，或是纖維。 20 於某些貫施例中，藉由任何適合的途徑導入本發明的 鹽和結晶型進人中柩神經系統、循環系統或腸胃道可能是 所欲的，該途徑包括：腦室内、腦脊髓膜内（―離 射、脊椎旁注射、硬職上妓射、«，以及藉由鄰近 周邊神經躲射。駭⑽財㈣由，舉例而言，被連 39 200808740 接至一種貯存器，例如：〆種歐馬亞貯存器（Ommaya reservoir)之一種腦室内導管來協助。 肺的投藥也能被使用，例如：藉由一種吸入器或噴霧 器的使用，以及與一種氣溶膠化劑的配方，或是經由一種 5 碳氟化合物或合成的肺的界面活性劑之灌注。於某些實施 例中，鹽和結晶型可以被配方的為一種栓劑，以傳統的黏 合劑和賦形劑，例如：三酸甘油酯。 於另一個實施例中，本發明的鹽和結晶型可以於一種 囊胞中被遞送，尤其一種脂質體（參見Langei·, Science 10 249:1527-1533 (1990)和 Treat 等人，Liposomes in the

Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)) 〇 於又另一個實施例中，本發明的鹽和結晶型可以於一 種經控制的釋放系統或持續性釋放系統予以遞送(參見，例 15 士口： Goodson，in Medical Applications of Controlled Release， vol. 2，pp· 115 138 (1984))。由 Langer的評論，Science 249:1527 1533 (1990)，中討論的其他的經控制或持續性釋 放的系統能被利用。於一個實施例中，一種唧筒能被利用 (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. 20 Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald等人，Surgery 88:507 (1980);和Saudek et al·，N. Engl· J Med. 321:574 (1989))。於另一個實施例中，聚合的材料能被利用（參見 Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds.? 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug 40 200808740

Product Design and Performance (Smolen and Ball eds·， 1984); Ranger and Peppas5 J. Macromol. Sci. Rev. Macromol.

Chem· 2:61 (1983); Levy等人，Science 228:190 (1935); During等人，Ann· Neural· 25:351 (1989);以及Howard等人， 5 J· Neurosurg. 71:105 (1989)) 〇 組合療法 本發明的鹽和結晶型可以被組合以一種治療上有效量 的一或多種另外的治療劑而投藥至一個病人。另外的治療 劑的有效量對於本技藝中具有技藝的那些人是熟知的。決 1〇定其他的治療劑之最佳的有效量範圍是在有技藝的技術者 的權限之内。鹽或結晶型和其他的治療劑之可以可加成地 作用或是，於一個實施例中，協同地作用。於本發明的一 貫施例中，當另一種治療劑被投藥至一種動物，鹽或結晶 型的有效量係少於其他的治療劑不被投藥的情況下所要的 15有效量。於此情況下，不願被理論所束缚，據信鹽或結晶 型和其他的治療劑可以協同地作用。於一些情況中，需要 治療的病人係以一或多種其他的治療劑予以治療。於一些情況 中，需要治療的病人係以至少2種其他的治療劑予以治療。 於一個實施例中，其他的治療劑係選自於以下的一或 夕種抗支鬱剤、抗焦慮劑、抗精神病劑，或認知增強劑。 月匕被使用以與本發明的活性化合物組合之抗憂營劑的種類 之實例包括：正腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再 吸收抑制劑（SSRIs)、购受體括抗劑、單胺氧化酶抑制劑 (MA〇S)、可逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMAs)、血清素和1 41 200808740 腎上腺素再吸收抑制劑（SNRIs)、促腎上腺皮質素釋放因子 (CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑，以及非典型的抗憂 鬱劑。適合的正腎上腺素再吸收抑制劑包括三級胺三環和 二級胺三環。適合的三級胺三環和二級胺三環包括阿米替 5 林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、多舒平、 布替林、伊普吲哚、勞福咪嗪、去甲替林、普羅替林、阿 莫沙平、地昔帕明和馬普替林。適合的選擇性血清素再吸 收抑制劑包括氟西丁、西酜普蘭（citolopram)、依地普备 (escitalopram)、氟伏沙明、帕羅西汀，和舍曲林。單胺氧 10 化酶抑制劑之實例包括異卡波肼、苯乙肼，和反苯環丙胺。 - 適合的可逆性單胺氧化酶抑制劑包括嗎氣貝胺。適合於本 發明中使用之血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑包括文拉 法辛、奈法唑酮、米那普崙，和度洛西汀。適合的CRF拮 抗劑包括於國際專利公開案號WO 94/13643, WO 94/13644, 15 WO 94/13661，WO 94/13676和WO 94/13677中說明的該等 化合物。適合的非典型的抗憂鬱劑包括安非他酮、鋰、奈 法啥酮、曲唾酮，和維絡沙嗪。適合的NK-1受體拮抗劑包 括國際專利公開案WO 01/77100提及的那些。 能被使用以組合以該等本發明的活性化合物之抗焦慮 20劑包括’但不限於，苯二氮平類和血清素ΙΑ (5-HT1A)激動 劑或拮抗劑’特別是5_HT1a部分激動劑，以及促腎上腺皮 質素釋放因子(CRF)拮抗劑。適合的苯二氮平類之實例包括 阿普唑侖、氯氮卓、氯硝西泮、二鉀氣氮卓、丹祈屏、哈 拉西泮、羅拉西泮、奥沙西泮，和普拉西泮(prazepam)。適 42 200808740 合的5-HT1a^體激動劑或拮抗劑之實例包括丁螺環_、氟 辛克生、吉派隆，和伊沙匹隆。 能被使用以組合以該等本發明的活性化合物之抗精神 病A]包括仁不限於，啡嘍讲(aliphatic ，一種旅。秦 5啡噻畊，一種苯丁_，一種經取代的苯甲醯胺，以及一種硫 黃嗓呤。此等藥物之額外的實例包括，但不限於，氟旅σ定醇、奥 氮平、氯氮平、利培酮、派迷清、阿利旅。坐，以及齊拉西_。於 一些情況中’該藥物是一種抗驚厥劑，例如：苯巴比妥、二笨 妥因、撲米酮，或卡馬西平。 10 能被使用以組合以該等本發明的活性化合物之認知增 強劑包括，不限於，調節神經遞質的位準之藥物（例如：乙 醯膽鹼酯酶或膽鹼酯酶抑制劑，膽鹼能受體激動劑或血清 素受體拮抗劑），調節可溶的Αβ，澱粉狀蛋白纖維的形成， 或澱粉狀蛋白斑負擔（amyloid plaque burden)的位準之藥物 15 (例如··丫-分泌酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑、抗體療法，和 降解酵素），以及保護神經元的完整之藥物（例如：抗氧化 劑、激酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶(caspase)抑制劑，和激 素）。與本發明的化合物共投藥的其他代表性的候選藥物包 括膽驗酯酶抑制劑（例如：他可林(tacrine) (COGNEX®)、多 20 奈哌齊（donepezil) (ARICEPT®)、酒石酸卡巴拉汁 (rivastigmine) (EXELON⑧）加蘭他敏（galantamine) (REMINYL®)、美曲膦酯（metrifonate)、毒扁豆鹼 (physostigmine)，和石杉鹼甲（Huperzine A))，N-甲基-D-天 冬胺酸鹽（NMDA)拮抗劑和激動劑（例如··右美沙芬 43 200808740 (dextromethorphan)、美金鋼(memantine)、馬來酸地佐環平 (dizocilpine maleate) (MK-801)、氙、瑞馬西胺 (remacemide)、依利羅地(eliprodil)、金剛胺（amantadine)、 D-環絲胺酸(D-cycloserine)、非氨酉旨（felbamate)、艾芬地爾 5 (ifenprodil)、CP-101606 (Pfizer)、德路西明（Delucemine)， 以及於美國專利案號6,821,985和6,635,270中說明的化合 物），安帕凱恩斯（ampakines)(例如：環°塞°秦(cyclothiazide)、 阿尼西坦（aniracetam)、CX-516 (Ampalex®)、CX-717、 CX-516、CX-614，和 CX-691 (Cortex Pharmaceuticals，Inc. 10 Irvine，CA)，7_氯-3-甲基-3-4-二氫-2H_1，2,4·苯并硫二氮枰 S，S-二氧化物（參見Zivkovic等人，1995, 乂 P/zarmaco/.Ex/?· 77^，叩.，272:300-309; Thompson等人，1995，尸roe.偷"· ⑽，92:7667-7671)，3-雙環[2,2，1]庚-5-烯-2-基 -3,4- 一鼠-2H· 1，2,4 -本弁硫二氣梓-7-石黃酿胺-1，1 -二乳 15 化物（Yamada，等人，1993，/· 13:3904-3915)，7- 氟-3-甲基-5-乙基-1，2,4-苯并硫二氮枰-S，S-二氧化物，以及 於美國專利案號6,620,808和國際專利申請案案號WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240，和 WO 99/42456中說明的化合物），苯二氮平(BZD)/GABA受體 20 複合物調節子（例如：普羅加比（progabide)、精加並 (gengabine)、扎來普隆（zaleplon)，以及於美國專利案號 5,538,956, 5,260,331，和5,422,355 中說明的化合物）；血清 素拮抗劑（例如：5HT受體調節子、511丁^拮抗劑或激動劑 (包括，不限於，樂口柔坦(lecozotan)以及於美國專利案號 44 200808740 6,465,482，6，127,357，6,469,007，和 6,586,436，以及於 PCT公開案號WO 97/03982中說明的化合物）和5-HT6拮抗 劑（包括，不限於，於美國專利案號6,727,236, 6,825,212, 6,995，176，和7,041，695 中說明的化合物)）；於驗(nicotinics) 5 (例如··於驗酸(niacin));毒蕈驗(muscarinics)(例如：佔諾 美林(xanomeline)、CDD-0102、西維美林(cevimeline)、他 沙利定（talsaclidine)、奥西步丁（oxybutin)、托特羅定 (tolterodine)、丙旅維林(propiverine)、曲司氣錄（tropsium chloride)和達非那新(darifenacin));單胺氧化酶B型（MAO B) 10 抑制劑（例如：雷沙吉蘭（rasagiline)、司來吉蘭 (selegiline)、丙炔苯丙胺（deprenyl)、拉礼貝胺(lazabemide)、 沙芬酰胺（safinamide)、氯吉靈（clorgyline)、巴吉林 (pargyline)、N-(2-胺乙基)-4-氣苯甲醯胺鹽酸，和N_(2-胺乙 基）-5(3-氟苯基）-4_噻唑甲醯胺鹽酸 15 (N-(2-aminoethyl)-5(3-fluorophenyl)-4-thiazolecarboxamide hydrochloride));構酸二酯（PDE) IV抑制劑（例如：羅氟司特 (roflumilast)、阿羅茶鹼(arofylline)、西洛司特(cilomilast)、

17各利普蘭（rolipram)、RO-20-1724、茶驗(theophylline)、登 布茶鹼(denbufylline)、ARIFLO、ROFLUMILAST、CDP-840 20 ( — 種三-芳基乙烧）CP80633 (—種口密咬酮(pyrimidone))、RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer)、登布茶鹼（SmithKline Beecham)、阿羅茶鹼（Almirall)、CP-77,059 (Pfizer)、吡啶 [2,3d]塔。井-5_ 酮（pyrid[2,3d]pyridazin-5-ones)(Syntex)、 EP-685479 (Bayer), T-440 (Tanabe Seiyaku)，和 45 200808740 SDZ-ISQ-844 (Novartis)) ; G蛋白；通道調控劑；免疫治療 劑（例如：於美國專利申請案公開案號US 2005/0197356和 US 2005/0197379中說明的化合物）；抗-澱粉狀蛋白或澱粉 狀蛋白降低劑（例如：巴皮紐入碼(bapineuzumab)和於美國 5 專利案號6,878,742或美國專利申請案公開案號US 2005/0282825或US 2005/0282826中說明的化合物）；施德丁 (statins)和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators activated receptor)(PPARS)調節子(例如：吉非 羅齊（gemfibrozil) (LOPID®)、非諾貝特（fenofibrate) 10 (TRICOR®)、馬來酸羅格列酮（rosiglitazone maleate) (AVANDIA®)、匹格歹酮(pioglitazone) (Actos™)、羅格列酮 (rosiglitazone)(AvandiaTM)、氯貝丁酯（clofibrate)和苯扎貝特 (bezafibrate));半胱胺醯基蛋白酶抑制劑；高度糖化的終產 物之受體（RAGE)的一種抑制劑（例如：胺胍 15 (aminoguanidine)、吡啶草醯胺肌肽（pyridoxaminem carnosine)、啡讲二胺(phenazinediamine)、OPB-9195，和替 尼司坦(tenilsetam));直接或間接的親神經劑（例如：腦活 素（Cerebrolysin㊣）、吼拉西坦（piraCetam)、奥拉西坦 (oxiracetam) > AIT-082 (Emilieu，2000, Arch. Neurol 2〇 57:454));貝它分泌酶(BACE)抑制劑，cx-分泌酶，免疫親 合素(immimophilins)，半胱胺酸蛋白酶-3抑制劑，Src激酶 抑制劑，組織血纖維蛋白溶酶原激活劑（TPA)之活化劑， AMPA (阿伐-胺-3-羥基-5-甲基-4-異噚唑丙酸)調節子，M4 激動劑，JNK3抑制劑，LXR激動劑，H3拮抗劑，以及血管 46 200808740 收縮素ιν拮抗劑。其他的認知增強劑包括，不限於，乙醯 -1-肉驗(acetyl-1-carnitine)，胞二磷膽鹼(citicholine)，石杉 驗’ DMAE (二曱胺基乙醇）’過長沙(Bacopa monneiri)萃取 物’鼠尾草萃取物，L-阿伐甘油填酿基膽素（L-alpha 5 glyceryl phosphoryl choline)，銀杏（Ginko biloba)和銀杏萃 取物’長春西丁（Vinpocetine)，DHA，奴脫皮克（nootropics)， 其包括：芬尼曲平(Phenyltropin)、皮卡曲平(Pikatropin)(來 自 Creative Compounds，LLC，Scott City，MO)、貝西口比口定 (besipirdine)、利諾0比咬（linopirdine)、西波 口比 口定 10 (sibopirdine)、雌激素和雌激素的化合物，艾地苯 (idebenone)，T_588 (Toyama Chemical，Japan)，以及FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd·)。於美國專利案號 5,219,857, 4,904,658, 4,624,954和4,665，183 中說明的化合 物作為文中所說明的認知增強劑也是有用的。經由以上的 15 機轉之一或多種的認知增強劑也落在本發明的範疇之内。 於一個實施例中，本發明的鹽或結晶型和認知增強劑 可加成地作用或是，於一個實施例中，協同地作用。於一 個實施例中，在一種認知增強劑和本發明的一種鹽或結晶 型係被共投藥至一種動物的情況下，本發明的鹽或結晶型 20 的有效量係少於該認知增強劑不被投藥的情況下所要的有 效量。於一個實施例中，在一種認知增強劑和本發明的一 種鹽或結晶型被共投藥至一種動物的情況下，該認知增強 劑的有效量係少於本發明的鹽或結晶型不被投藥的情況下 所要的有效量。於一個實施例中’一種認知增強劑和本發 47 200808740 明的一種鹽或結晶型係以少於其等不被共投藥所要的有效 量之劑量而被共投藥至一種動物。於此等情況下，不願被 理論所束缚，據信化合物或化合物之一種藥學上可接受的 鹽類和認知增強劑係協同地作用。 5 於一個實施例中，其他的治療劑是一種對於治療阿兹 海默症或是與阿茲海默症關聯的病況，例如··癡呆症，有 用的製劑。對於治療阿茲海默症有用的製劑之實例包括， 不限於，多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀、加蘭他敏、美金鋼， 和他可林。 10 於一個實施例中，該鹽或結晶型係與至少一種另外的 治療劑並存地被投藥。 於一個實施例中，一種組成物可以被投藥，其包含一 有效量的鹽或結晶型以及一有效量的至少一種於同樣的組 成物之内的另外的治療劑。 15 於另一個實施例中，一種包含一有效量的鹽或結晶型 之組成物以及一種包含一有效量的一種另外的治療劑之獨 立的組成物可以並存地被投藥。於另一個實施例中，一有 效虽的鹽或結晶型係在一有效量的一種另外的治療劑之投 藥的之荊或之後被投藥。於此實施例中，該鹽或結晶型係 20被投藥而其他的治療劑發揮其之治療效力，或是其他的治 療劑被投藥而該鹽或結晶型發揮其之對於治療或預防一種 5-HT1A相關的障礙之預防或治療的效力。 為了本文中所揭示的本發明可以更有效地被瞭解，實 施例係被提供如下。應該瞭解此等實施例只是為了說明的 48 200808740 目的以及以任何方式不被解釋成限制本發明。 實施例 實施例1 6-甲氧基-8-[4_(l-(5-氟)_喹啉-8-基-哌啶·4_基)-哌嗪-1-基卜 5 喹啉(游離鹼)的製備 步驟1 · 6-曱氧-8-(1-旅嗓基）υ奎琳 一種 1_己醇（900 mL)的8-胺-6-甲氧喹啉（150.0 g，0.862 mol)和雙(2·氣乙基）胺（2丨9 g，1.23 mol)，於6部分，（己醇的 體積對8-胺-6-甲氧喹啉的重量）之混合物被加熱至145艺 10以及被攪拌歷時21小時。當完成時，該反應混合物被冷卻 至50 - 60 C以及507 g的含水NaOH溶液被緩慢地添加。該 反應混合物被冷卻至25 - 30°C以及乙酸異丙酯（750 mL)被 添加。該混合物係經由一種矽藻土（Celite)襯墊淨化。水相 接而被分離。有機溶液係以一種配於乙酸異丙酯(25〇mL)中的 15己二酸（126 g，0·862 mo1)淤漿予以處理。形成的混合物被攪 拌歷時16小時以形成6-甲氧哌嗪基）喹啉己二酸鹽 (adipate salt)。己二酸鹽被過濾且以乙酸異丙酯（2χ15〇 mL) 予以清洗以及藉由氮氣流予以乾燥以提供6•甲氧_8_哌嗪 基’淋（186 g，55%產率）的己二酸鹽，具有〜97% HPLC面 20 積，88%強度純度於51%產率。 關於鹽的純化，580 g的粗製己二酸鹽和2.8 L的甲醇被 混合且被加熱至65°C以及一種暗色的溶液被得到。在大約 63 C下、1.1升的乙酸異丙酯在4〇 min的期間内被緩慢地倒 入至此溶液。該混合物在大約63它予以攪拌歷時大約丨 49 200808740 及被冷卻至0-5°C。在0-5°C歷時2小時的攪拌之後，該混合 物被過濾且以300 mL的乙酸異丙酯予以清洗以及以氣流予 以乾燥。產率，395 g，68.1%的回收產率。 為了自其之己二酸鹽釋放6-甲氧-8-(1-哌嗪基）喹啉， 5 1〇〇 g (0.257 mol)的己二酸鹽（adipate salt)係被添加至一種 2-L反應器内，接著500 mL的二氯甲烧的添加。100 g的水 被添加接著緩慢(於大約内15 min)的添加41 g的50%氫氧化 鈉溶液至此混合物内以維持pH於13-14的範圍内，設若pjj 低於10，視需要添加氫氧化鈉溶液。有機底層被分離以及 10 經由一種活化的鹼性氧化鋁襯墊(1〇〇 g，6.5 cm直徑X 3 cm深 度)過濾。該襯墊係以100 mL的乙酸異丙酯予以清洗2次。二 氯甲烷係藉由在真空下(450至500 mm Hg)蒸餾而被甲苯取 代，而3x150 mL的甲苯係被添加至該反應器内直到最終體 積是大約135 mL為止。一些白色固體在蒸餾之後沈殿出， 15 該固體藉由過濾被移除，濾餅(filter cake)以50 mL的甲苯予 以清洗。最終體積，185 mL，純度97.56%，溶解強度27.4%)。 步驟2: 8-溴-5-氟喹啉 一種裝備有一種機械攪拌器、一種冷凝器、一種熱麵、 一種隔板，和氮氣入口之2-L反應器被裝填以228 g的水、2〇〇 2〇 g的2->臭-5-氟本胺和80 g的4-石肖基紛。在20-120°C之下、於 10-30 min内裝填96%硫酸至此混合物中。該混合物被加熱 至135-140°C以及194 g的甘油在135-145Ϊ下、於2小時内被 1填至該反應器内。該混合物在添加之後被保持在 C歷時1小時。該反應混合物被冷卻至低於2〇_5〇°c且緩慢 50 200808740 地被轉移至一種含有1100 g的水和1210 g的甲苯之5-L反應 器。該2-L反應器係以300 g的水予以清洗以及洗出物係被結 合至該5-L反應器。該5-L反應器内之内容物的pH係藉由在 20-40°C、添加大概 1233 g (1370 mL)的氫氧化銨(28-30 % 5 NH3)而調節至pH 8-10。該混合物在室溫下被攪拌歷時15 min以及該固體副產物被濾除，而該濾液被保留。濾餅係以 400 mL的甲苯予以清洗且全部的濾液係被結合以及被裝填 至一種3-L反應器。大約500 mL的8.5% KOH溶液被裝填至 該3-L反應器且被攪拌歷時1〇 min以及底部水層被倒掉。一 10 種第二部分的500 mL的8.5% KOH溶液係被添加且該混合 物被攪拌歷時15 min以及底部水層被分離。水500 mL係在 底部水層被分離之前被添加以及被攪拌歷時15 min。有機 層被加熱以蒸餾大約100-200 mL的甲苯以共沸地移除水。 一種澄清的溶液被得到。產率：大約178 g的8-溴_5-氟喹 15 琳，〜75%。 任擇地’8-溴_5-氟喹啉係藉由在14〇-150。(：、於1.5小時 内添加一種含有2_溴-5-氟笨胺（i〇〇g，ι·〇 eq)、4-硝基酚 (40g，〇·54 eq)，和甘油（97 g，2.0 eq)之溫熱的混合物至硫酸 (267 mL)和水（114 mL)中來製備。起始的混合物藉由相對的 20 HPLC面積％而顯示出37.8%的4-硝基酚。樣品在添加50% 的混合的起始材料之後立即顯示出4.7%的4-硝基酚，以及 在添加全部的材料之後立即顯示出5.0%。根據檢查產率是 ^ f有總叶不純物0.29¾。較少的（〇·4ό eq，34 g)4-硝 基酚的添加也成功地以可接受的產率生產有興趣的中間 51 200808740 物。 步驟3: 1-(5-氟啥琳基)被淀-4-酮 一種裝備有一種葉輪塑式授拌器、冷凝器、熱搞，和 真空/氮氣入口之5丄套殼圓筒狀反應器被裝填2-L，8-溴-5· 5 氟喹啉之的曱苯溶液，209 g的1，4-二氧-8-氮螺[4.5]癸 烧。同時於一種500-mL愛倫美氏燒瓶内，一種16.5 g (26.5 mmol)±-[l，i’_雙萘]_2，二基雙I；聯苯_鱗的懸浮液，以及配 於 260 g 的甲苯之 6.08 g (6.64 mmol)參 以-[(1，2門:4,5_11)_(1£，4£)-1，5-聯苯-1，4-戊二烯-3-酮]]二鈀 10被製備。此新鮮製造的懸浮液被裝填至該5-L反應器，接著 170 g的曱苯的沖洗。166 g的第三丁基醇鈉接而被裝填至該 反應器接著以430 g的甲苯沖洗。該反應器藉由真空以去除 氣體至低於125 mmHg以及接而以氮氣充滿至大氣3倍。該 混合物接而被加熱至50_6(rc且被攪拌歷時lh，以及接而加 15熱至65_75且在此溫度下攪拌歷時大約10小時。該混合物被 々卻至40_50 C以及接而以800 g的水予以猝冷。下部水層被 分離以及有機層的體積藉由真空蒸餾而被降低的至大約 1·5 1-2.28 kg的20%硫酸在25-3(rc下被裝填至此殘餘物 中。該混合物被授拌歷時-小時且藉由過滤予以淨化以及 2〇得到-種雙相的濾、液。水相被分離以及保留。甲苯87〇g係 被添加至水溶液以及該混合物藉由緩慢地添加谓g的5〇% 氮氧化納溶液而被中和。下部水層被分離以及以6〇〇g的甲 苯予以萃取。有機層被結合以及反應體積藉由真空蒸館而 被降低至大約1L。殘餘物被冷卻至室溫以及彻㈣甲苯被 52 200808740 裝填。該混合物被加熱至45-55°C以形成一種澄清的溶液， 其係經由一種矽藻土/木炭襯墊過濾以移除鈀。該濾液藉由 真空蒸餾被濃縮至大約0.7 L以及以620 g庚烷予以稀釋，被 冷部至-15至-5°C以形成一種淤漿。固體係藉由過濾予以收 5集。產物係藉由氣流在室溫下予以乾燥。典型的產率是大 約 70%。 步驟4·· 6-甲氧基_8_[4_(1_(5_氟)_喹啉-8_基_哌啶_4_基)_哌嗪 -1-基]-喧琳 甲本（118 g)、二乙自胜氧基侧氮化納（44.5 g)在〇°c至室溫 10下被混合。一種預混合6-甲氧-8·(1-略嗪基)啥啉（步驟i，160 g，配於甲苯内27.4 wt%)和1-(5-氟喹啉_8_基)旅啶-4-酮（步 驟3，41 g)的甲苯溶液被倒至此混合物内。形成的混合物在 大約30 C被攪拌歷時2至3小時。KOH溶液(443 g 9%配於水 中）被倒入以猝冷殘餘的三乙醯氧基棚氫化納。庚烧（118 g) 15被添加以進一步沈澱產物。產物接而被過濾以及以乙醇 (2xl00 ml)予以清洗。產率68 g，86%。此粗產物(67 g)係被 溶解於586 g二氯甲烷以及通經一種木炭/矽藻土襯墊以移 除I巴。一氯甲烧被蒸餾移除，而4〇〇 g的乙醇在同時緩慢地 被添加。形成的於漿被過濾以及以乙醇予以清洗2次（65 g 20 +10()幻。產物在551下、於烘箱中被乾燥隔夜。純化回收 產率 59.9 g，89.4%。 實施例2 6·甲氧基-8_[4-(1·(5_氟)·啥啉I基旅啶心基)旅嗪·基卜 喹啉三琥珀酸鹽的製備(型Α:方法1} 53 200808740 6-曱氧基_8·[4-(1-(5-氟)-喹啉-8_基-娘啶-4_基)_哌嗪-1-基]-喹啉（1.5089 8)於1〇〇 mL的二氯甲烷中被漿化(99.8% HPLC)以得到一種澄清的淡黃色游離鹼的溶液。琥珀酸 (99%; 258.6 mg)被溶解於17 mL的丙酮（99% HPLC)内。接 5而15·275 mL的琥拍酸溶液被緩慢地添加至20 mL的游離鹼 溶液内。沒有觀察到立即的沈澱。形成的溶液被允許在室 溫下蒸發至乾燥。固體係藉由粉末χ_射線繞射予以分析以 及被發現是具有型Α之結晶。 實施例3 10 甲氧基丨4-(lle(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1_基卜 喹啉三琥珀酸鹽的製備(型A:方法2) 6·曱氧基-ΗΜΐ-(5-氟)-喹啉·8·基-旅啶-4-基)-哌嗪小 基]-啥琳（1.5089 g)係被加入至1〇〇 mL的二氯甲烧(99.8% HPLC)中以得到一種澄清的淡黃色的游離鹼溶液。琥珀酸 15 (99%; 258·6 mg)係被溶解於 17 mL的丙酮（99% HPLC)内。 繼而，10 mL的游離鹼的溶液被添加至1〇.265 mL的琥珀酸 溶液内。沒有觀察到立即的沈澱。形成的溶液在以一種磁 性擾拌棒在室溫下攪拌短的時間期間之後變得混濁。形成 的淤漿在室溫下被攪拌隔夜以及繼而利用〇 · 2 μ m濾紙予以 20抽吸過濾。灰白色固體係藉由粉末X-射線繞射予以分析以 及被發現是具有型A之結晶。 實施例4 6-甲氧基_8-[4_(1_(5-氟)_喹啉-8-基·哌啶-4-基)哌嗪-1-基卜 喹啉三琥珀酸鹽的製備(型A:方法3) 54 200808740 6-甲氧基-8-[4-(H5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喧琳（102.0 mg)被添加至5 mL的四氫。夫喃（THF)内。形 成的淤漿被加熱至大概50°C以得到一種澄清的溶液。一種 獨立的小瓶，81.0 mg的琥珀酸(99%)於1.5 mL的THF中被漿 5 化。酸於漿被超音波震盪歷時大概1分鐘以得到一種澄清的 溶液。酸溶液係被添加至游離驗溶液内。繼而，3 mL的庚 烷被添加至3·25 mL的溶液混合物内作為抗溶劑。觀察到立 即的沈澱且淤漿於冰/水浴内被攪拌歷時大概2小時，以及 繼而在真空下利用〇·2 μπι濾紙予以過濾。固體係藉由示差 10 掃描熱量分析儀和粉末X-射線繞射予以特徵化，其與型A 一致。 實施例5 6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)啥琳-8-基-旅咬_4_基)_旅嗓-1_基】· 喹啉三琥珀酸鹽的製備(型B) 15 6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)_喧琳-8-基-旅咬-4-基)-旅嘻-1- 基]-喹啉（102.0 mg)被添加至5 mL的THF内。淤漿被加熱至 大概50 °C以得到一種澄清的游離驗溶液。一種獨立的小 瓶，81.0 mg的琥珀酸(99%)於1.5 mL的THF中被漿化。酸淤 漿被超音波震盪歷時大概1分鐘以得到一種澄清的溶液。酸 20 溶液係被添加至游離鹼溶液内。接而3.25 mL的酸和鹼混合 物被轉移至一種獨立的小瓶以及該小瓶係於冰/水浴内被 冷卻。接而3 mL的庚烷被添加至混合物内作為抗溶劑。觀 察到立即的沈澱。淤漿自冰/水浴被移除以及固體係藉由真 空過濾予以單離。固體係藉由粉末X-射線繞射予以分析以 55 200808740 及被發現是具有型B之結晶。此樣品進一步如文中所說明的 藉由不差掃描熱量分析儀予以特徵化以及似乎是無水的。 當於冰/水浴内、於一種THF和庚烷的混合物中予以漿化的 歷時大約2小時之時，型b被發現轉變成型a。 5 實施例6 6-甲氧基-8-[4-(1_(5_氟)·啥琳各基-旅咬-4-基)-旅唤小基】-喹啉三琥珀酸鹽的製備(型c)

水(HPLC; 20 mL)係被添加至16.9 mg的三琥珀酸型A 内（參見實施例2)。該混合物被超音波震盪歷時大概1分鐘 10 成為一種混濁的溶液。該溶液在室溫下被漿化歷時大概13 天。固體係藉由利用0·2 μιη濾紙之真空過濾而使用自混濁 的溶液中單離。白色固體係藉由粉末X-射線繞射予以分析 以及被發現是具有型C之結晶。此樣品進一步如文中所說明 的藉由示差掃描熱量分析儀予以特徵化以及似乎是含水 15 的。 實施例7 6-甲氧基-8-[4_(1_(5-氣)-啥琳-8-基-旅咬基)-旅唤·1·基】· 養啉三琥珀酸鹽的製備(型D;方法1) 蒸餾水(200 μί)被添加至型Α内。形成的淤漿迅速地以 20 一種抹刀混合以及繼而利用一種〇·2 μηι濾紙予以真空過 濾。固體係藉由粉末X-射線繞射予以分析以及被發現是具 有型D之結晶。此樣品進一步如文中所說明的藉由示差掃描 熱量分析儀予以特徵化以及似乎是含水的。 實施例8 56 200808740 6-曱氧基·8-【4-(1-(5-氟)-喹啉-8_基·哌啶-4-基)-哌嗪-1-基卜 喹啉三琥珀酸盥的製備(塑D;方法2) 水(HPLC，1 mL)和1 mL的乙醇(99%，HPLC)係被添加 至14.4 mg的三琥珀酸型A(參見實施例3)内。該混合物被搖 5 動以得到一種澄清的溶液。該溶液利用一種安裝一種0.2 μιη之有過濾膜之吸管尖的針筒予以過濾以及被允許在室 溫下蒸發至乾燥。回收的淡黃色的粉末藉由粉末X-射線繞 射予以分析以及被發現具有型D之結晶。該固體也藉由示差 掃描熱量分析儀予以特徵化。 10 實施例9 6-甲氧基-8-丨4_(1_(5_氟)_嘆琳-8_基-旅咬·4_基)派嗓·1_基】· 喹啉三琥珀酸鹽之1H NMR的特徵化 質子核磁共振NMR)光譜係於一種裝備有一種5 mm QNP探針之Bruker Advance DRX_400 MHz NMR光譜儀 15 上得到。大約5 mg樣品係被溶解於0.6 mL DMSO-A (99.9% D)，其含有0·05% TMS作為一種内部參考。該等鹽 之化學計量學係藉由積分琥珀酸在2.42 ppm之波峰面積來 決定，以及比較其與6-甲氧基·8_[4-(1-(5-氟)-喹啉各基·旅 唆-4-基)-派嗓-1-基]-啥琳之獨特的波峰面積以得到琥轴酸 20 對游離鹼之莫耳比率。根據實施例2和3製備的該等鹽被確 認為三琥ίό酸鹽。抗衡離子的百分比利用游離驗的471 57 和琥珀酸的118.09的分子量而被進一步的確認，以及係與一 種三琥珀酸鹽一致。參見以下的表4。 表3 57 200808740 樣品代號 抗衡離子 酸/游離鹼的 莫耳比率 wt%抗衡離子 M.W. 實施例1 游離鹼 N/A NA 471.57 實施例2 三琥珀酸 2.9 42% 825.87 實施例3 三琥珀酸 2.9 42% 825.87 實施例ίο X-射線粉末繞射(XRPD)收集參數 X-射線粉末繞射圖形係於一種Rigaku Miniflex Diffraction System(Rigaku MSC inc·)上得到。粉末樣品係被 5 放置於一種零背景拋光矽樣品支架上。一種0.45 kW之標準 聚焦銅X射線管，其裝備有一種Ni Κβ濾波器、以2度/分鐘 自3.00至40.00度2-希塔的速度掃瞄，係被使用來作為X射線 來源。數據處理係利用傑德(Jade)6.0軟體來進行。 實施例11 10 示差掃描熱量分析儀(DSC)參數 DSC數據係利用一種Q1000 DSC(TA儀器）來收集。典型 地，3-5 mg的樣品被放置於一種嚴密地密封的鋁鍋（無針孔） 内。該樣品係以10°C/min升降溫速度而被加熱至40-250°C。 熱流數據係利用全球分析軟體(Universal Analysis software) 15 (ΤΑ儀器）予以分析。 實施例12 熱重量分析儀(TGA)參數 TGA數據係利用一種Q500熱重量分析儀(ΤΑ儀器）來收 集。大約5-20 mg的樣品被放置於一種乾淨的白金鍋上，以 20 及於一種40 mL/min N2流下、以10°C/min被加熱至25 °C至 300 °C。數據係利用全球分析軟體（Universal Analysis 58 200808740 software) (ΤΑ儀器）予以分析。 由前述的說明，本發明的各種修飾，除了文中所說明 的那些之外，對於本技藝中具有技藝的那些人將是明顯 的。此等修飾也意欲落在附隨的申請專利範圍的範疇之 5 内。於本申請案内舉出的各參考文件，包括：全部的專利、 專利申請案，以及期刊文獻係以其之全體被併入此文中以 作為參考資料。 I：圖式簡單說明1 第1圖描寫一種與型Α—致之XRPD圖形。 10 第2圖描寫一種與型B—致之XRPD圖形。 第3圖描寫一種與型C 一致之XRPD圖形。 第4圖描寫一種與型D—致之XRPD圖形。 第5圖描寫與型A—致之DSC和TGA數據。 第6圖描寫與型B—致之DSC數據。 15 第7圖描寫與型C 一致之DSC數據。 第8圖描寫與型D—致之DSC數據。 第9圖描寫與型D—致之TGA數據。 【主要元件符號說明】 (無） 59

Claims (1)

1. 200808740 十、申請專利範圍： L —種6-甲氧基_8-[4_(1-(5_氟)喧琳冬基_娘咬冬基)_派嗪 -1-基]-喹啉的琥珀酸鹽。 2·如申請專利範圍第丨項之鹽類，其係為一種三琥珀酸鹽。 3·如申請專利範圍第域2項之鹽類，其係為結晶狀的。 4·如申請專利範圍第1或2項之鹽類，其係為無水的。 5·種6_甲氧基-8-[4_(1-(5-氟)』奎啉各基-旅啶_4-基)_派嗪 小基]_喧啉三琥珀酸之結晶型（型A)，其具有一種乂_射 線粉末繞射圖形，其包含，就2e (。）而言，在大約81和 大約22.4的特徵峰。 6·如申請專利範圍第5項之結晶型，其進一步包含，就20 (。) 而言，在大約1〇·2之一種特徵峰。 7·如申請專利範圍第6項之結晶型，其進一步包含，就2Θ(。) 而言，在大約16.9之一種特徵峰。 8·種6_甲氧基氟)-啥琳-8·基-旅咬-4-基)_旅嗪 七基]-喧啉三琥轴酸之結晶型（型Α)，其具有一種χ•射 線粉末繞射圖形，其包含，就20而言，大約81的一種特 徵峰，以及就2Θ(。）而言，至少3種選自於以下的特徵峰·· 大約7.3，大約10.2，大約16.9，大約17.3，大約17.7， 大約22.4，大約23.2，大約26·5，大約27.3，和大約29 7。 9· 一種6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喧琳-8-基-旅咬-4-基)-派唤 小基]-啥啉三琥珀酸之結晶型（型Α)，其具有_種實質 地如第1圖中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 10·如申請專利範圍第5項之結晶型，其具有一種Dsc溫度 200808740 自記曲線，其係特徵在於在大約179°C之一種吸熱線波 峰0 11. 如申請專利範圍第5項之結晶型，其具有一種實質地如 第5圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 12. 如申請專利範圍第5項之結晶型，其具有一種實質地如 第5圖中所顯示的TGA數據(profile)。 13. —種6-甲氧基-8-[4-(l-(5-亂)-哇琳-8-基-σ辰咬-4-基)-派嗓 -1-基]-喹啉三琥珀酸之結晶型（型Β)，其具有一種X-射 線粉末繞射圖形，其包含，就2Θ η而言，在大約7.1和 大約21.0之特徵峰。 14. 如申請專利範圍第13項之結晶型，其進一步包含，就2Θ (°)而言，在大約15.5之一種特徵峰。 15. 如申請專利範圍第14項之結晶型，其進一步包含，就2Θ (°)而言，在大約25.9之一種特徵峰。 16. —種6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4·基)-哌嗪 -1-基]•喹啉三琥珀酸之結晶型（型Β)，其具有一種X-射 線粉末繞射圖形，其包含，就2Θ (°)而言，大約7.1的一 種特徵峰，以及就2Θ而言，至少3種選自於以下的特徵 峰：大約8.7,大約14.5,大約15.5,大約16.1，大約17.9， 大約19.3，大約21.0，大約23.3，大約24.0，和大約25.9。 17. —種6-甲氧基-8-[4_(1-(5_氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)·哌嗪 -1-基]-喹啉三琥珀酸之結晶型（型Β)，其具有一種實質 地如第2圖中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 18. 如申請專利範圍第13項之結晶型，其具有一種實質地如 61 200808740 第6圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 19· 一種6-甲氧基-8-[4·(1-(5-氟)-喹啉_8_基·哌啶_4-基)-哌嗪 -1·基]-喧啉三琥ίό酸之結晶型（型C)，其具有一種χ-射 線粉末繞射圖形，其包含，就2Θ (。）而言，在大約8 〇和 大約10.7之特徵峰。 2〇·如申請專利範圍第19項之結晶型，其進一步包含，就20 (°)而言，在大約16·1之一種特徵峰。 21.如申請專利範圍第2〇項之結晶型，其進一步包含，就 (°)而言，在大約23.1之一種特徵峰。 22· —種6-甲氧基喹啉_8_基_哌啶_4_基)_哌嗪 -1-基]-喹啉三琥珀酸之結晶型（型c)，其具有一種1射 線粉末繞射圖形，其包含，就2Θ而言，大約1〇·7的一種 特徵峰，以及就2Θ(。）而言，至少3種選自於以下的特徵 峰：大約8.0,大約16·!，大約18.7,大約19」，大約21 9， 大約22.7，大約23」，大約24.7，大約26·〇，大約26·3， 大約26.9，和大約32.5。 23· -種6-甲氧基-8-[4-(1·(5·氟)·啥琳·8·基jK基卜辰嗪 小基]_啥啉三琥ίό酸之結晶型（型C)，其具有一種實質 地如弟3圖中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 申請專利範圍第19項之結.晶型，其具有—種實質地如 第7圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 25· -種6-甲氧基各[4-(1-(5-氟)-嗤琳·8备旅咬|基)_旅嗪 小基]-啥啉三琥轴酸之結晶型（型D)，其具有一種χ—射 線粉末繞射圖形，其包含，就2Θ (。）而言，在大約ιι〇 62 200808740 和大約27.3之特徵峰。 26. 如申請專利範圍第25項之結晶型，其進一步包含，就2Θ (°)而言，在大約28.3之一種特徵峰。 27. 如申請專利範圍第26項之結晶型，其進一步包含，就2Θ (°)而言，在大約20·7之一種特徵峰。 28. —種6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-喹啉三琥珀酸之結晶型（型D)，其具有一種X-射 線粉末繞射圖形，其包含，就2Θ Π而言，大約11.0的一 種特徵峰，以及就2Θ而言，至少3種選自於以下的特徵 峰：大約14.1，大約15.0,大約19.3,大約20.3,大約20.7， 大約22.0，大約25.6，大約27.3，大約28.3，和大約32.3。 29. —種6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氣)-啥琳-8-基-派咬-4-基)-略嗓 -1-基]-喹啉三琥珀酸之結晶型（型D)，其具有一種實質 地如第4圖中所顯示的X-射線粉末繞射圖形。 30. 如申請專利範圍第25項之結晶型，其具有一種實質地如 第8圖中所顯示的DSC溫度自記曲線。 31. 如申請專利範圍第25項之結晶型，具有一種實質地如第 9圖中所顯示的TGA數據。 32. —種用於製備如申請專利範圍第5、8，或9項之結晶型 (型A)的方法，其包含自一種配於有機溶劑内之6-甲氧基 -8-[4-(1-(5_氟)-啥琳-8-基-娘咬-4-基)-旅唤-1_基]口查琳 三琥珀酸的溶液中沈澱該結晶型，其係實質地無水的。 33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該有機溶劑包含以 體積計大約1%或是更少的水。 63 200808740 34. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該有機溶劑包含二 氣甲烧、丙酮、四氫σ夫喃，或是其等之組合。 35. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該沈澱係藉由抗溶劑 的添加或溫度的降低，或是二者之一種組合予以誘導的。 36· —種藉由如申請專利範圍第32項之方法予以製備的結 晶型。 37. —種用於製備的該如申請專利範圍第13、16，或17項之 結晶型（型Β)的方法，其包含自一種配於有機溶劑内之 6-甲氧基-8-[4-(1-(5 -氣）-啥琳-8-基-旅咬-4 -基）-娘唤-1 _ 基]-喹啉三琥珀酸的溶液中沈澱該結晶型，其係實質地 無水的。 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該有機溶劑包含以 體積計大約1%或是更少的水。 39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該有機溶劑包含四 氫呋喃。 40. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該沈澱係藉由抗溶 劑的添加或溫度的降低予以誘導的。 41. 如申請專利範圍第37項之方法，其進一步包含在該結晶 型之轉變成一種不同的結晶型之前，自該反應混合物單 離該結晶型。 42. —種藉由如申請專利範圍第37項之方法製備的結晶型。 43. —種用於製備如申請專利範圍第19、22,或23項之結晶 型的方法，其包含於水中漿化型A。 44. 一種藉由如申請專利範圍第43項之方法製備的結晶型。 64 200808740 45· 一種用於製備如申請專利範圍第25、28,或29項之結晶 型的方法，其包含於一種包含水和一種醇的混合物内漿 化型A。 46·如申請專利範圍第45項之方法，其中該醇是乙醇。 47. —種藉由如申請專利範圍第衫項之方法製備的結晶型。 48·種用於在需要其之一個病人體内治療一種5_1^丁^相 關的P早礙的方法，該方法包含投藥一種治療上有效量的 一種如申請專利範圍第1或2項之鹽，或是一種如申請專 利範圍第5、13、19，或25項之結晶型至該病人。 49·如申請專利範圍第48項之方法，其中該5_hTia相關的障 礙疋一種$忍知相關的障礙或一種焦慮相關的障礙。 50·如申請專利範圍第49項之方法，其中該認知相關的障礙是 癡呆症、帕金森氏症、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、 阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、與阿茲海默症有關的認 知缺損、輕度認知功能障礙，或是精神分裂症。 51·如申請專利範圍第49項之方法，其中該焦慮相關的障礙 是注意力缺陷症、強迫症、物質成瘾（substance addiction)、物質成癌的戒斷、經别不悅症(premenstrual dysphoric disorder)、社交焦慮症、神經性厭食症，或神 經性暴食症。 52. 如申清專利範圍弟49項之方法’其進一步包含投藥•種 第二治療劑。 53. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該第二治療劑是一 種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認知 65 200808740 增強劑。 54. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該第二治療劑是一 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 55. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該第二治療劑是氟 西汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertaline)、氯硝西泮 (clonazepam)、丹祈屏（diazepam)、丁螺環酉同（buspirone)、 氟旅咬醇(haloperidol)、奥氮平（olanzapine)，或氯氮平 (clozapine) 〇 56. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該第二治療劑是一 種膽驗酯酶抑制劑。 57. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該第二治療劑是他 可林(tacrine)、多奈旅齊（donepezil)、酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmine)，或力σ 蘭他敏(galantamine)。 58. —種供用於需要其之一個病人體内治療阿茲海默症的 方法，該方法包含投藥一種治療上有效量的一種如申請 專利範圍第1或2項之鹽，或是一種如申請專利範圍第 5、13、19，或25項之結晶型至該病人。 59. 如申請專利範圍第58項之方法，其進一步包含投藥一種 第二治療劑。 60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該第二治療劑是一 種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認知 增強劑。 61. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該第二治療劑是一 66 200808740 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 ( 如申請專利範圍第59項之方法，其中該第二治療劑是氟 西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、丹祈 屏、丁螺環酮、氟哌啶醇、奥氮平，或氯氮平。 63. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該第二治療劑是一 種膽鹼酯酶抑制劑。 64. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該第二治療劑是他 可林、多奈旅齊、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏。 65. —種供用於需要其之一個病人體内治療輕度認知功能 障礙(MCI)的方法，該方法包含投藥一種治療上有效量 的一種如申請專利範圍第1或2項之鹽，或是一種如申請 專利範圍第5、13、19，或25項之結晶型的化合物至該 病人。 66. 如申請專利範圍第65項之方法，其進一步包含投藥一種 第二治療劑。 67. 如申請專利範圍第66項之方法，其中該第二治療劑是一 種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認知 增強劑。 68. 如申請專利範圍第66項之方法，其中該第二治療劑是一 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 69. 如申請專利範圍第66項之方法，其中該第二治療劑是氟 西汀、II伏沙明、帕羅西、;丁、舍曲林、氯頌西泮、丹祈 屏、丁螺環酮、氟哌啶醇、奥氮平，或氯氮平。 70. 如申請專利範圍第66項之方法，其中該第二治療劑是一 67 200808740 種膽鹼酯酶抑制劑。 71.如申請專利範㈣66項之方法，其中該第二治療劑是他 可林、多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏。 72·種供用於需要其之—個病人體内治療憂蕾症的方 法，該方法包含«-㈣紅有效㈣—種如申請專 利範圍第1或2項之鹽，或是—種如中請專職圍第5、 U、19,或25項之結晶型至該病人。 73^申請專利範圍第72項之方法，其進—步包含投藥一種 第二治療劑。 X如申/#專利範圍第73項之方法，其中該第二治療劑是一 重抗支鬱Μ、-種抗焦慮劑、抗精神病劑，或—種認知 治療劑是一 如申明專利範圍第73項之方法，其中該第 種選擇性血清素再吸收抑制劑。 76=申請專利範圍第73項之方法，其中該第二治療劑是說 丁、氟伏㈣、帕羅时、舍轉、氯硝西泮、丹析 屏、丁螺環_、氟輕醇、奥氮平，或氯氮平。 ==利範圍第73項之方法，其中該第二治療劑是一 種膽驗g曰酶抑制劑。 78·如申請專利範圍第73項 可姑夕夬 夭”中该第一治療剤是他 79 _夕不、哌齊、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏。 ’：：τ需要其之—個病人體内治療與性功能障礙 有闕的樂物治療的方法 效吾66 一 # 々万凌匕3叙樂一種治療上有 種如申請專利範圍第域2項之鹽，或是一種如 200808740 申請專利範圍第5、13、19,或25項之結晶型至該病人。 80. 如申請專利範圍第79項之方法，其中該藥物治療是抗憂 鬱藥物治療、抗精神病藥物治療，或抗驚厥劑藥物治療。 81. —種於需要其之一個病人體内改善性功能的方法，該方 法包含投藥一有效量的一種如申請專利範圍第1或2項 之鹽，或是一種如申請專利範圍第5、13、19，或25項 之結晶型至該病人。 82. —種組成物，其包含一種如申請專利範圍第1或2項之 鹽，或是如申請專利範圍第5、13、19，或25項之結晶 型以及至少一種藥學上可接受的載劑。 83. 如申請專利範圍第82項之組成物，其進一步包含一種第 二治療劑。 84. 如申請專利範圍第83項之組成物，其中該第二治療劑是 一種抗憂鬱劑、一種抗焦慮劑、抗精神病劑，或一種認 知增強劑。 85. 如申請專利範圍第83項之組成物，其中該第二治療劑是 一種選擇性血清素再吸收抑制劑。 86. 如申請專利範圍第83項之組成物，其中該第二治療劑是 氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、丹 祈屏、丁螺環酮、氟哌啶醇、奥氮平，或氯氮平。 87. 如申請專利範圍第83項之組成物，其中該第二治療劑是 一種膽驗S旨酶抑制劑。 88. 如申請專利範圍第83項之組成物，其中該第二治療劑是 他可林、多奈旅齊、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏。 69