JPH07285915A - グリセリン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents
グリセリン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤Info
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- JPH07285915A JPH07285915A JP8176694A JP8176694A JPH07285915A JP H07285915 A JPH07285915 A JP H07285915A JP 8176694 A JP8176694 A JP 8176694A JP 8176694 A JP8176694 A JP 8176694A JP H07285915 A JPH07285915 A JP H07285915A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は異なる不飽和脂肪酸から誘導さ
れるアシル基を示し、Ｒ 1およびＲ2のうち一方のアシル
基はエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸か
ら誘導されるアシル基を示し、もう一方のアシル基はジ
ホモ−γ−リノレン酸から誘導されるアシル基を示
す）、で表わされるグリセリン誘導体。 【効果】 このグリセリン誘導体は血小板凝集抑制作用
を有し、血栓性疾患あるいは血小板凝集の関与する動脈
硬化症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の治
療もしくは予防する薬剤として有効に使用することがで
きる。
れるアシル基を示し、Ｒ 1およびＲ2のうち一方のアシル
基はエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸か
ら誘導されるアシル基を示し、もう一方のアシル基はジ
ホモ−γ−リノレン酸から誘導されるアシル基を示
す）、で表わされるグリセリン誘導体。 【効果】 このグリセリン誘導体は血小板凝集抑制作用
を有し、血栓性疾患あるいは血小板凝集の関与する動脈
硬化症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の治
療もしくは予防する薬剤として有効に使用することがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はグリセリン誘導体および
それを含有する血小板凝集抑制剤に関するものである。
本発明によって提供されるグリセリン誘導体は有機化学
的に合成された新規化合物であり、血小板凝集抑制作用
を有する。従って、血小板凝集に起因する疾患、例えば
血栓性疾患あるいは血小板凝集が関与する動脈硬化症、
高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の治療および
予防に有効である。
それを含有する血小板凝集抑制剤に関するものである。
本発明によって提供されるグリセリン誘導体は有機化学
的に合成された新規化合物であり、血小板凝集抑制作用
を有する。従って、血小板凝集に起因する疾患、例えば
血栓性疾患あるいは血小板凝集が関与する動脈硬化症、
高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の治療および
予防に有効である。
【０００２】
【従来の技術】エイコサペンタエン酸あるいはドコサヘ
キサエン酸は、鰯、鯖、秋刀魚等の海産性魚油に含まれ
ている不飽和脂肪酸である。これら魚油は数え切れない
程の脂肪酸トリグリセリドを含有している。一方、ジホ
モ−γ−リノレン酸は菌体の油脂の成分である。又、ジ
ホモ−γ−リノレン酸は哺乳類においてプロスタグラン
ジンＥ1の前駆体となる不飽和脂肪酸である。プロスタ
グランジンＥ1には抗血小板作用のみならず血圧降下作
用等が知られている。
キサエン酸は、鰯、鯖、秋刀魚等の海産性魚油に含まれ
ている不飽和脂肪酸である。これら魚油は数え切れない
程の脂肪酸トリグリセリドを含有している。一方、ジホ
モ−γ−リノレン酸は菌体の油脂の成分である。又、ジ
ホモ−γ−リノレン酸は哺乳類においてプロスタグラン
ジンＥ1の前駆体となる不飽和脂肪酸である。プロスタ
グランジンＥ1には抗血小板作用のみならず血圧降下作
用等が知られている。
【０００３】陸上に生育する植物の油にはエイコサペン
タエン酸とかドコサヘキサエン酸は含有されていない。
従って、植物油からは勿論のこと、魚油あるいは菌体の
油脂からもエイコサペンタエン酸あるいはドコサヘキサ
エン酸を含有する一般式（Ｉ）で示される単一なトリグ
リセリドを分離精製することは不可能と云わねばならな
い。
タエン酸とかドコサヘキサエン酸は含有されていない。
従って、植物油からは勿論のこと、魚油あるいは菌体の
油脂からもエイコサペンタエン酸あるいはドコサヘキサ
エン酸を含有する一般式（Ｉ）で示される単一なトリグ
リセリドを分離精製することは不可能と云わねばならな
い。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】本発明者らは、エイコサペン
タエン酸あるいはドコサヘキサエン酸を含有し、且つグ
リセロールの１位および３位に同一の不飽和脂肪酸から
誘導されるアシル基がついている対称性トリグリセリド
の合成を鋭意研究し、それらのトリグリセリドが血小板
凝集抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至ったのである。
タエン酸あるいはドコサヘキサエン酸を含有し、且つグ
リセロールの１位および３位に同一の不飽和脂肪酸から
誘導されるアシル基がついている対称性トリグリセリド
の合成を鋭意研究し、それらのトリグリセリドが血小板
凝集抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至ったのである。
【０００５】従って、本発明は新規なトリグリセリド誘
導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤を提供する
ことを目的とする。
導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤を提供する
ことを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、本発明
の上記目的および利点は、一般式（Ｉ）
の上記目的および利点は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1およびＲ2は異なる不飽和脂肪
酸から誘導されるアシル基を示し、Ｒ 1およびＲ2のうち
一方のアシル基はエイコサペンタエン酸またはドコサヘ
キサエン酸から誘導されるアシル基を示し、もう一方の
アシル基はジホモ−γ−リノレン酸から誘導されるアシ
ル基を示す）
酸から誘導されるアシル基を示し、Ｒ 1およびＲ2のうち
一方のアシル基はエイコサペンタエン酸またはドコサヘ
キサエン酸から誘導されるアシル基を示し、もう一方の
アシル基はジホモ−γ−リノレン酸から誘導されるアシ
ル基を示す）
【０００９】で表わされるグリセリン誘導体および上記
式（Ｉ）で表わされるグリセリン誘導体を含有する血小
板凝集抑制剤によって達成される。
式（Ｉ）で表わされるグリセリン誘導体を含有する血小
板凝集抑制剤によって達成される。
【００１０】上記式（Ｉ）で表わされるグリセリン誘導
体は、血小板凝集に起因する疾患、即ち血栓性疾患、動
脈硬化症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の
治療もしくは予防剤として有用である。
体は、血小板凝集に起因する疾患、即ち血栓性疾患、動
脈硬化症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の
治療もしくは予防剤として有用である。
【００１１】上記式（Ｉ）で表わされるグリセリン誘導
体の具体例は、上記式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2の定
義並びに以下に記述する実施例の化合物から明らかであ
ろう。上記式（Ｉ）で表わされる本発明のグリセリン誘
導体は、例えば以下のようにして製造することができ
る。
体の具体例は、上記式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2の定
義並びに以下に記述する実施例の化合物から明らかであ
ろう。上記式（Ｉ）で表わされる本発明のグリセリン誘
導体は、例えば以下のようにして製造することができ
る。
【００１２】本発明のトリグリセリド誘導体は、第一工
程としてジヒドロキシアセトンとジホモ−γ−リノレン
酸またはエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン
酸とを、好ましくはジヒドロキシアセトン１モル当りこ
れらの不飽和脂肪酸を１.９〜２.２モルの割合で、縮合
反応させ、１,３−ジアシルオキシ−２−プロパノンを
得る。縮合反応させるときに用いられる好ましい縮合剤
としてはＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを挙
げることができる。
程としてジヒドロキシアセトンとジホモ−γ−リノレン
酸またはエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン
酸とを、好ましくはジヒドロキシアセトン１モル当りこ
れらの不飽和脂肪酸を１.９〜２.２モルの割合で、縮合
反応させ、１,３−ジアシルオキシ−２−プロパノンを
得る。縮合反応させるときに用いられる好ましい縮合剤
としてはＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを挙
げることができる。
【００１３】第二工程では、該１,３−ジアシルオキシ
−２−プロパノンを還元反応させ、１,３−ジアシルグ
リセリドを得る。還元剤としてはＮａＢＨ4（水素化ホ
ウ素ナトリウム）が好ましく用いられる。
−２−プロパノンを還元反応させ、１,３−ジアシルグ
リセリドを得る。還元剤としてはＮａＢＨ4（水素化ホ
ウ素ナトリウム）が好ましく用いられる。
【００１４】第三工程では、該１,３−ジアシルグリセ
リドと、第一工程で用いた不飽和脂肪酸とは異なる不飽
和脂肪酸とを、好ましくは１,３−ジアシルグリセリド
１モル当り不飽和脂肪酸を０.９５〜１.１モルの割合
で、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて
縮合反応させ、前記式（Ｉ）で示される１,２,３−トリ
アシルグリセリドが得られる。第一工程および第三工程
共に反応触媒としてジメチルアミノピリジンが好適に用
いられる。
リドと、第一工程で用いた不飽和脂肪酸とは異なる不飽
和脂肪酸とを、好ましくは１,３−ジアシルグリセリド
１モル当り不飽和脂肪酸を０.９５〜１.１モルの割合
で、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて
縮合反応させ、前記式（Ｉ）で示される１,２,３−トリ
アシルグリセリドが得られる。第一工程および第三工程
共に反応触媒としてジメチルアミノピリジンが好適に用
いられる。
【００１５】本発明のトリグリセリド誘導体はプロスタ
グランジンＥ1の前駆体となるジホモ−γ−リノレン酸
を含有している。プロスタグランジンＥ1には抗血小板
作用のみならず血圧降下作用等が知られている。従って
本発明のトリグリセリド誘導体は血栓性疾患または動脈
硬化症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症の治療
もしくは予防剤として有利に使用される。その投与量は
一般に成人一日量は５０ｍｇ〜２,０００ｍｇであり、
必要により１〜３回に分けて投与することができる。投
与方法は、好ましくは経口あるいは静注である。
グランジンＥ1の前駆体となるジホモ−γ−リノレン酸
を含有している。プロスタグランジンＥ1には抗血小板
作用のみならず血圧降下作用等が知られている。従って
本発明のトリグリセリド誘導体は血栓性疾患または動脈
硬化症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症の治療
もしくは予防剤として有利に使用される。その投与量は
一般に成人一日量は５０ｍｇ〜２,０００ｍｇであり、
必要により１〜３回に分けて投与することができる。投
与方法は、好ましくは経口あるいは静注である。
【００１６】本発明の化合物は経口製剤とする場合、通
常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合され、カプセ
ル剤、錠剤、顆粒剤に製剤化される。また、本発明の化
合物はサイクロデキストリンで包接し安定化することが
できる。本発明のトリグリセリド誘導体を静注する場
合、例えばトリグリセリド誘導体、注射用蒸留水、精製
卵黄レシチンおよびグリセリンを分散させ、加圧乳化す
ることにより乳剤として調製することができる。勿論、
乳剤を調製する場合、該トリグリセリド誘導体に精製大
豆油を混合して用いることができる。
常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合され、カプセ
ル剤、錠剤、顆粒剤に製剤化される。また、本発明の化
合物はサイクロデキストリンで包接し安定化することが
できる。本発明のトリグリセリド誘導体を静注する場
合、例えばトリグリセリド誘導体、注射用蒸留水、精製
卵黄レシチンおよびグリセリンを分散させ、加圧乳化す
ることにより乳剤として調製することができる。勿論、
乳剤を調製する場合、該トリグリセリド誘導体に精製大
豆油を混合して用いることができる。
【００１７】
【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
【００１８】実施例１（式［ＩＩ］化合物の製造） （１）ジヒドロキシアセトン二量体２１０ｍｇ（１.１
７ｍＭ）を塩化メチレン５.０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液にアルゴン雰囲気下、ドコサヘキサエン酸１.５２
ｇ（４.７ｍＭ）を塩化メチレン３.０ｍｌに溶かした溶
液、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ（０.５ｍ
Ｍ）を塩化メチレン０.５ｍｌに溶かした溶液、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド１.０３ｇ（５.０ｍＭ）を塩
化メチレン３.０ｍｌに溶かした溶液を順次加え、室温
で６時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧
乾固した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−塩化メチレン（１：１）溶出画分より、
１,３−ビス（４,１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサ
エノイル）−２−プロパノン１.３８ｇを得た。このも
のの物理化学的データは以下のとおりである。
７ｍＭ）を塩化メチレン５.０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液にアルゴン雰囲気下、ドコサヘキサエン酸１.５２
ｇ（４.７ｍＭ）を塩化メチレン３.０ｍｌに溶かした溶
液、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ（０.５ｍ
Ｍ）を塩化メチレン０.５ｍｌに溶かした溶液、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド１.０３ｇ（５.０ｍＭ）を塩
化メチレン３.０ｍｌに溶かした溶液を順次加え、室温
で６時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧
乾固した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−塩化メチレン（１：１）溶出画分より、
１,３−ビス（４,１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサ
エノイル）−２−プロパノン１.３８ｇを得た。このも
のの物理化学的データは以下のとおりである。
【００１９】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３０
１４、１７４７。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２４
Ｈ）、４.７４（ｓ、４Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５
Ｈｚ、６Ｈ）。
１４、１７４７。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２４
Ｈ）、４.７４（ｓ、４Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５
Ｈｚ、６Ｈ）。
【００２０】（２）（１）で得られた１,３−ビス（４,
１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサエノイル）−２−
プロパノン９７８ｍｇ（１.４ｍＭ）をテトラヒドロフ
ラン１０.０ｍｌに溶かし、氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム２０ｍｇ（０.５ｍＭ）を加え、１時間反応させ
た。反応後氷水に注ぎ、２Ｎ塩酸１.０ｍｌを加えた
後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥
後減圧乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−塩化メチレン（１：４）溶出画分よ
り、１,３−ビス（４,１０,１３,１６,１９−ドコサヘ
キサエノイル）グリセリン６１１ｍｇを得た。このもの
の物理化学的データは以下のとおりである。
１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサエノイル）−２−
プロパノン９７８ｍｇ（１.４ｍＭ）をテトラヒドロフ
ラン１０.０ｍｌに溶かし、氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム２０ｍｇ（０.５ｍＭ）を加え、１時間反応させ
た。反応後氷水に注ぎ、２Ｎ塩酸１.０ｍｌを加えた
後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥
後減圧乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−塩化メチレン（１：４）溶出画分よ
り、１,３−ビス（４,１０,１３,１６,１９−ドコサヘ
キサエノイル）グリセリン６１１ｍｇを得た。このもの
の物理化学的データは以下のとおりである。
【００２１】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３４
４７、３０１３、１７４１。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２４
Ｈ）、０.９８（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、６Ｈ）。
４７、３０１３、１７４１。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２４
Ｈ）、０.９８（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、６Ｈ）。
【００２２】（３）（２）で得られた１,３−ビス（４,
１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサエノイル）−グリ
セリン４４８ｍｇ（０.６３ｍＭ）、ジホモ−γ−リノ
レン酸１９４ｍｇ（０.６３ｍＭ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン１０ｍｇ（０.０８ｍＭ）を塩化メチレン５.
０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド１４０ｍｇ（０.６８ｍＭ）を塩化メチ
レン１.０ｍｌに溶かした溶液を加え室温で１夜反応さ
せた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧乾固した後、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
塩化メチレン（１：１）溶出画分より、下記式［ＩＩ］
で示される１,３−ビス（４,１０,１３,１６,１９−ド
コサヘキサエノイル）−２−（８,１１,１４−エイコサ
トリエノイル）グリセリン４１１ｍｇを得た。このもの
の物理化学的データは以下のとおりである。
１０,１３,１６,１９−ドコサヘキサエノイル）−グリ
セリン４４８ｍｇ（０.６３ｍＭ）、ジホモ−γ−リノ
レン酸１９４ｍｇ（０.６３ｍＭ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン１０ｍｇ（０.０８ｍＭ）を塩化メチレン５.
０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド１４０ｍｇ（０.６８ｍＭ）を塩化メチ
レン１.０ｍｌに溶かした溶液を加え室温で１夜反応さ
せた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧乾固した後、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
塩化メチレン（１：１）溶出画分より、下記式［ＩＩ］
で示される１,３−ビス（４,１０,１３,１６,１９−ド
コサヘキサエノイル）−２−（８,１１,１４−エイコサ
トリエノイル）グリセリン４１１ｍｇを得た。このもの
の物理化学的データは以下のとおりである。
【００２３】
【化４】
【００２４】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３０
１３、１７４５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、３１
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、６Ｈ）、０.８９
（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）：１０００（Ｍ+）、６７３。
１３、１７４５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、３１
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、６Ｈ）、０.８９
（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）：１０００（Ｍ+）、６７３。
【００２５】実施例２（式［ＩＩＩ］化合物の製造） （１）エイコサペンタエン酸とジヒドロキシアセトン二
量体とを実施例１（１）と同様の方法で縮合させ、１,
３−ビス（５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノ
イル）−２−プロパノンを得た。このものの物理化学的
データは以下のとおりである。
量体とを実施例１（１）と同様の方法で縮合させ、１,
３−ビス（５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノ
イル）−２−プロパノンを得た。このものの物理化学的
データは以下のとおりである。
【００２６】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３０
１３、１７４４。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２０
Ｈ）、４.７５（ｓ、４Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５
Ｈｚ、６Ｈ）。
１３、１７４４。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２０
Ｈ）、４.７５（ｓ、４Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５
Ｈｚ、６Ｈ）。
【００２７】（２）（１）で得られた１,３−ビス（５,
８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノイル）−２−
プロパノンを実施例１（２）と同様の方法で還元し、
１,３−ビス（５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタ
エノイル）グリセリンを得た。このものの物理化学的デ
ータは以下のとおりである。
８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノイル）−２−
プロパノンを実施例１（２）と同様の方法で還元し、
１,３−ビス（５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタ
エノイル）グリセリンを得た。このものの物理化学的デ
ータは以下のとおりである。
【００２８】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３４
４７、３０１３、１７４１。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２０
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、６Ｈ）。
４７、３０１３、１７４１。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２０
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、６Ｈ）。
【００２９】（３）（２）で得られた１,３−ビス（５,
８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノイル）グリセ
リンとジホモ−γ−リノレン酸とを実施例１（３）と同
様の方法で縮合させ、下記式［ＩＩＩ］で示される１,
３−ビス（５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノ
イル）−２−（８,１１,１４−エイコサトリエノイル）
グリセリンを得た。このものの物理化学的データは以下
のとおりである。
８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノイル）グリセ
リンとジホモ−γ−リノレン酸とを実施例１（３）と同
様の方法で縮合させ、下記式［ＩＩＩ］で示される１,
３−ビス（５,８,１１,１４,１７−エイコサペンタエノ
イル）−２−（８,１１,１４−エイコサトリエノイル）
グリセリンを得た。このものの物理化学的データは以下
のとおりである。
【００３０】
【化５】
【００３１】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３０
１３、１７４６。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２７
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、６Ｈ）、０.８９
（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：９４８（Ｍ+）、６４７。
１３、１７４６。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２７
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、６Ｈ）、０.８９
（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：９４８（Ｍ+）、６４７。
【００３２】実施例３（式［ＩＶ］化合物の製造） （１）ジホモ−γ−リノレン酸とジヒドロキシアセトン
二量体とを実施例１（１）と同様の方法で縮合させ、
１,３−ビス（８,１１,１４−エイコサトリエノイル）
−２−プロパノンを得た。このものの物理化学的データ
は以下のとおりである。
二量体とを実施例１（１）と同様の方法で縮合させ、
１,３−ビス（８,１１,１４−エイコサトリエノイル）
−２−プロパノンを得た。このものの物理化学的データ
は以下のとおりである。
【００３３】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３０
１２、１７４６。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３６（ｍ、１２
Ｈ）、４.７５（ｓ、４Ｈ）、０.８９（ｔ、Ｊ＝６.９
Ｈｚ、６Ｈ）。
１２、１７４６。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３６（ｍ、１２
Ｈ）、４.７５（ｓ、４Ｈ）、０.８９（ｔ、Ｊ＝６.９
Ｈｚ、６Ｈ）。
【００３４】（２）（１）で得られた１,３−ビス（８,
１１,１４−エイコサトリエノイル）−２−プロパノン
を実施例１（２）と同様の方法で還元し、１,３−ビス
（８,１１,１４−エイコサトリエノイル）グリセリンを
得た。このものの物理化学的データは以下のとおりであ
る。
１１,１４−エイコサトリエノイル）−２−プロパノン
を実施例１（２）と同様の方法で還元し、１,３−ビス
（８,１１,１４−エイコサトリエノイル）グリセリンを
得た。このものの物理化学的データは以下のとおりであ
る。
【００３５】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３４
６７、３０１２、１７４３。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３６（ｍ、１２
Ｈ）、０.８９（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ）。
６７、３０１２、１７４３。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３６（ｍ、１２
Ｈ）、０.８９（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ）。
【００３６】（３）（２）で得られた１,３−ビス（８,
１１,１４−エイコサトリエノイル）グリセリンとエイ
コサペンタエン酸とを実施例１（３）と同様の方法で縮
合させ、下記式［ＩＶ］で示される１,３−ビス（８,１
１,１４−エイコサトリエノイル）−２−（５,８,１１,
１４,１７−エイコサペンタエノイル）グリセリンを得
た。このものの物理化学的データは以下のとおりであ
る。
１１,１４−エイコサトリエノイル）グリセリンとエイ
コサペンタエン酸とを実施例１（３）と同様の方法で縮
合させ、下記式［ＩＶ］で示される１,３−ビス（８,１
１,１４−エイコサトリエノイル）−２−（５,８,１１,
１４,１７−エイコサペンタエノイル）グリセリンを得
た。このものの物理化学的データは以下のとおりであ
る。
【００３７】
【化６】
【００３８】ＩＲ（ｎｅａｔ）νmax（ｃｍ-1）：３０
１２、１７４５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２３
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ）、０.８９
（ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、６Ｈ）。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：９５２（Ｍ+）。
１２、１７４５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５.３８（ｍ、２３
Ｈ）、０.９７（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ）、０.８９
（ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、６Ｈ）。 ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：９５２（Ｍ+）。
【００３９】実施例４（試験例） 血小板凝集抑制作用 ３.８％クエン酸ナトリウム溶液１容とウサギ頸動脈よ
り採血した血液９容とを混和した。該血液を室温で遠心
分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ：２０万個／μｌ）
を得た。該ＰＲＰ９９μｌをキュベットに入れ、次いで
検体のエーテル−エタノール１０％溶液を１μｌ加え、
５分間３７℃でインキュベートした後、凝集惹起剤であ
るアラキドン酸溶液１１μｌを添加し、血小板凝集を測
定した。アラキドン酸（３００μＭ）によって誘起され
る血小板凝集に対する検体の５０％抑制濃度（ＩＣ50）
を測定した。表１にその測定結果を示した。アスピリン
および大豆油を比較例として用いた。
り採血した血液９容とを混和した。該血液を室温で遠心
分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ：２０万個／μｌ）
を得た。該ＰＲＰ９９μｌをキュベットに入れ、次いで
検体のエーテル−エタノール１０％溶液を１μｌ加え、
５分間３７℃でインキュベートした後、凝集惹起剤であ
るアラキドン酸溶液１１μｌを添加し、血小板凝集を測
定した。アラキドン酸（３００μＭ）によって誘起され
る血小板凝集に対する検体の５０％抑制濃度（ＩＣ50）
を測定した。表１にその測定結果を示した。アスピリン
および大豆油を比較例として用いた。
【００４０】
【表１】
【００４１】この表から明らかなように、本発明のグリ
セリド誘導体に血小板凝集抑制活性を見い出したが、大
豆油は活性が無かった。
セリド誘導体に血小板凝集抑制活性を見い出したが、大
豆油は活性が無かった。
【００４２】実施例５（製剤例） （１）製剤例１：軟カプセル 化合物ＩＩＩ １００ｍｇが１カプセルに充填成型され
るようにゼラチン皮膜液処方を用い、室温でロータリー
カプセル機で成型を行い、洗浄、乾燥し軟カプセルとす
る。ゼラチン皮膜液処方としては、ゼラチン１.１ｋ
ｇ、グリセリン０.３ｋｇ、メチルパラベン２.２ｇ、プ
ロピルパラベン０.５５ｇ、黄色５号０.５５ｇ、精製水
０.９ｋｇが用いられる。
るようにゼラチン皮膜液処方を用い、室温でロータリー
カプセル機で成型を行い、洗浄、乾燥し軟カプセルとす
る。ゼラチン皮膜液処方としては、ゼラチン１.１ｋ
ｇ、グリセリン０.３ｋｇ、メチルパラベン２.２ｇ、プ
ロピルパラベン０.５５ｇ、黄色５号０.５５ｇ、精製水
０.９ｋｇが用いられる。
【００４３】（２）製剤例２：乳剤−１ 化合物ＩＩ ４００ｇ、精製卵黄レシチン４８ｇ、オレ
イン酸２.０ｇ、グリセリン１００ｇ、０.１Ｎ−苛性ソ
ーダ４０ｍｌをホモミキサーで分散させた後、注射用蒸
留水を加え、全容量を４ｌとする。該注射用蒸留水を乳
化機を用いて乳剤とする。
イン酸２.０ｇ、グリセリン１００ｇ、０.１Ｎ−苛性ソ
ーダ４０ｍｌをホモミキサーで分散させた後、注射用蒸
留水を加え、全容量を４ｌとする。該注射用蒸留水を乳
化機を用いて乳剤とする。
【００４４】実施例６（急性毒性） ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物ＩＩ、ＩＩＩお
よびＩＶのＬＤ50の値はいずれも５ｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。
急性毒性試験を行った。本発明の化合物ＩＩ、ＩＩＩお
よびＩＶのＬＤ50の値はいずれも５ｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば、新規なグリセリン誘導
体（Ｉ）およびそれを含有する血小板凝集抑制剤が提供
される。本発明の上記化合物は血小板凝集抑制作用を有
し、血栓性疾患あるいは血小板凝集の関与する動脈硬化
症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の治療も
しくは予防する薬剤として有効に使用することができ
る。
体（Ｉ）およびそれを含有する血小板凝集抑制剤が提供
される。本発明の上記化合物は血小板凝集抑制作用を有
し、血栓性疾患あるいは血小板凝集の関与する動脈硬化
症、高血圧症あるいは高トリグリセリド血症等の治療も
しくは予防する薬剤として有効に使用することができ
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は異なる不飽和脂肪酸から誘導さ
れるアシル基を示し、Ｒ 1およびＲ2のうち一方のアシル
基はエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸か
ら誘導されるアシル基を示し、もう一方のアシル基はジ
ホモ−γ−リノレン酸から誘導されるアシル基を示
す）、で表わされるグリセリン誘導体。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は異なる不飽和脂肪酸から誘導さ
れるアシル基を示し、Ｒ 1およびＲ2のうち一方のアシル
基はエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸か
ら誘導されるアシル基を示し、もう一方のアシル基はジ
ホモ−γ−リノレン酸から誘導されるアシル基を示
す）、で表わされるグリセリン誘導体を含有する血小板
凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8176694A JPH07285915A (ja) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | グリセリン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8176694A JPH07285915A (ja) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | グリセリン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07285915A true JPH07285915A (ja) | 1995-10-31 |
Family
ID=13755589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8176694A Withdrawn JPH07285915A (ja) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | グリセリン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07285915A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008153220A1 (ja) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Suntory Holdings Limited | 血管疾患の予防又は治療剤 |
-
1994
- 1994-04-20 JP JP8176694A patent/JPH07285915A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008153220A1 (ja) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Suntory Holdings Limited | 血管疾患の予防又は治療剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010703 |